LEQVIO 284 MG OLDATOS INJEKCIÓ ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐBEN

Farmakoterápiás csoport: lipidszintet módosító anyagok, egyéb lipidszintet módosító anyagok, ATC kód: C10AX16

Hatásmechanizmus

Az inklizirán koleszterinszint-csökkentő hatású, kétszálú rövid interferáló ribonukleinsav (siRNS), amely a kódoló szálon triantennáris N-acetil-galaktózaminnal (GalNAc) konjugált annak érdekében, hogy a májsejtek könnyebben felvehessék. A májsejtekben az inklizirán RNS-interferencia révén a proprotein-konvertáz szubtilizin/kexin 9 enzimet kódoló mRNS katalitikus lebomlását okozza. Ennek hatására fokozódik az LDL-C-receptorok reciklizálása és kifejeződése a májsejtek felszínén, ami növeli az LDL-C felvételét és csökkenti a keringő LDL-C szintjét.

Farmakodinámiás hatások

Az inklizirán 284 mg-os dózisának egyszeri subcutan alkalmazása után a beadást követő 14 napon belül vált megfigyelhetővé az LDL-C szintjének csökkenése. Az LDL-C szintjének 49–51%-os átlagos csökkenését figyelték meg 30–60 nappal a beadást követően. Az LDL-C szintje még a 180. napon is körülbelül 53%-kal alacsonyabb volt.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Klinikai vizsgálatokban és egyes közleményekben az inklizirán 284 mg-os dózisa helyett az azzal

egyenértékű 300 mg inklizirán-nátrium só szerepel.

Az inklizirán hatásosságát három, III. fázisú vizsgálatban értékelték atheroscleroticus szív- és érrendszeri betegségben (ASCVD) (koszorúérbetegség, cerebrovascularis betegség vagy perifériás artériás betegség) szenvedő, ASCVD-vel egyenértékű kockázatnak kitett (2-es típusú cukorbetegség, familiáris hypercholesterinaemia, vagy a Framingham illetve azzal egyenértékű kockázati pontszám alapján legalább 20% valamilyen cardiovascularis történés 10 éven belüli bekövetkezésének kockázata) és/vagy familiáris hypercholesterinaemiában (FH) szenvedő felnőtt betegeknél. A betegek sztatint szedtek a maximális tolerált dózisban, a lipidszintet módosító egyéb kezeléssel vagy a nélkül, azonban további LDL-C-szintcsökkentésre volt szükségük (nem érték el a kezelési céljukat). A betegek hozzávetőlegesen 17%-a nem tolerálta a sztatinokat. A betegeknek 284 mg inkliziránt vagy placebót adtak be subcutan injekcióban az 1. napon, a 90. napon, a 270. napon és a 450. napon. A betegeket az 540. napig követték.

Az inklizirán szív- és érrendszeri morbiditásra és mortalitásra kifejtett hatását még nem állapították meg.

A III. fázisú összevont elemzésben a subcutan alkalmazott inklizirán már a 90. napon 50% és 55% közötti mértékben csökkentette az LDL-C-szintet (1. ábra), és ez a hatás fennmaradt a hosszú távú kezelés során. Az LDL-C szintjének maximális csökkenését a 150. napon, egy második alkalmazást követően érték el. Az LDL-C szintjének csekély mértékű, de statisztikailag szignifikánsan fokozott, 65%-ig terjedő csökkenését összefüggésbe hozták az alacsonyabb kiindulási LDL-C-szintekkel (hozzávetőlegesen <2 mmol/l [77 mg/dl]), a PCSK9 magasabb kiindulási értékével, valamint a nagyobb sztatindózisokkal és sztatinintenzitással.

1. ábra Az LDL-C-szint százalékban kifejezett változásának átlaga inkliziránnal kezelt primer hypercholesterinaemiás és kevert dyslipidaemiás betegeknél, placebóval összehasonlítva (összevont elemzés)

   Százalékos változás átlaga a kiinduláshoz képest

   Inklizirán ^Placebo

   Hónapok

A betegek száma

Placebo Inklizirán

ASCVD és ASCVD-vel egyenértékű kockázat

Két vizsgálatot végeztek ASCVD és ASCVD-vel egyenértékű kockázat esetén (ORION-10 és ORION-11). A betegek sztatinokat szedtek a maximális tolerált dózisban, a lipidszintet módosító egyéb kezeléssel (például ezetimibbel) vagy anélkül, azonban további LDL-C-szint csökkentésre volt szükségük. Az LDL-C-szint csökkenése várhatólag javítja a szív- és érrendszeri kimeneteleket, így az elsődleges összetett végpontok mindegyik vizsgálatban a következők voltak: az LDL-C-szint

százalékos változása a kiindulástól az 510. napig placebóval összehasonlítva, valamint az LDL-C-szint eltelt idő szerint korrigált százalékos változása a kiinduláshoz képest a 90. nap és az 540. nap között, hogy megbecsülhető legyen az LDL-C-szintre az idő függvényében kifejtett összesített hatás.

Az ORION-10 multicentrikus, kettős vak, véletlen besorolásos, placebokontrollos, 18 hónapos vizsgálat volt, amelyet 1561 ASCVD-ben szenvedő beteg részvételével végeztek.

Az átlagéletkor kiinduláskor 66 év volt (tartomány: 35–90 év), a résztvevők 60%-a volt ≥65 éves, 31%-a volt nő, 86%-a fehér bőrű, 13%-a fekete bőrű, 1%-a ázsiai és 14%-a spanyol/latino etnikumú. Az LDL-C-szintek kiindulási átlaga 2,7 mmol/l (105 mg/dl) volt. A résztvevők 69%-a szedett nagy intenzitású sztatinokat, 19%-uk szedett közepes intenzitású sztatinokat, 1%-uk szedett kis intenzitású sztatinokat, 11%-uk pedig nem szedett sztatint. A leggyakrabban alkalmazott sztatinok az atorvasztatin és a rozuvasztatin voltak.

Az inklizirán szignifikánsan, 52%-kal csökkentette az LDL-C-szint (százalékban kifejezett) átlagát a kiindulástól az 510. napig (95%-os CI: –56%, –49%; p<0,0001) (2. táblázat).

Az inklizirán ezen kívül szignifikánsan, 54%-kal csökkentette az LDL-C-szint eltelt idő szerint korrigált változásának átlagát a placebóhoz képest a 90. nap és az 540. nap között (95%-os CI: –56%, –51%; p<0,0001). A további eredményeket lásd a 2. táblázatban.

1. táblázat A lipidparaméterek kiinduláshoz képest bekövetkezett változása és eltérése a placebótól az ORION-10 vizsgálat 510. napján

   Kezelési csoport	LDL-C	Összkolesz-terin	Non-HDL-C	Apo-B	Lp(a)*
   Kiindulási átlagérték mg/dl-ben**	105	181	134	94	122
   510. nap (a kiinduláshoz képest bekövetkezett változás átlaga, %)
   Placebo (n=780)	1	0	0	–2	4
   Inklizirán (n=781)	–51	–34	–47	–45	–22
   Különbség a placebóhoz képest (LS átlaga)(95%-os CI)	–52(–56, –49)	–33(–35, -31)	–47(–50, –44)	–43(–46, –41)	–26(–29, –22)
   *Az 540. napon; az Lp(a) értékei százalékos változásának mediánja**Az Lp(a) kiindulási átlagértéke nmol/l-ben

   Az 510. napon az inkliziránnal kezelt ASCVD-s betegek 84%-a érte el az LDL-C-szint <1,8 mmol/l (70 mg/dl) célértékét, míg ez az arány csak 18% volt a placebóval kezelt betegeknél.

   Az összes alcsoportban megfigyelték az LDL-C-szint kiindulástól az 510. napig bekövetkezett százalékos változásának, valamint az LDL-C-szint eltelt idő szerint korrigált, a kiinduláshoz képest a

   90. nap és az 540. nap között bekövetkezett százalékos változásának állandó és statisztikailag szignifikáns (p<0,0001) csökkenését, amely független volt a kiindulási demográfiai jellemzőktől, a betegség kiindulási jellemzőitől (beleértve a nemet, az életkort, a testtömegindexet, a rasszt és a kiindulási sztatin-kezelést), a társbetegségektől és a földrajzi régióktól.

   Az ORION-11 nemzetközi, multicentrikus, kettős vak, véletlen besorolásos, placebokontrollos,

   18 hónapos vizsgálat volt, amelyet 1617 ASCVD-s vagy ASCVD-vel egyenértékű kockázatnak kitett beteg részvételével végeztek. A betegek több mint 75%-a kapott nagy intenzitású sztatin alapkezelést, 87%-uk szenvedett ASCVD-ben és 13%-uknál állt fenn ASCVD-vel egyenértékű kockázat.

   Az átlag életkor kiinduláskor 65 év volt (tartomány: 20–88 év), a résztvevők 55%-a volt ≥65 éves, 28%-a volt nő, 98%-a fehér bőrű, 1%-a fekete bőrű, 1%-a ázsiai és 1%-a spanyol/latino etnikumú. Az LDL-C-szint kiindulási átlaga 2,7 mmol/l (105 mg/dl) volt. A résztvevők 78%-a szedett nagy intenzitású sztatinokat, 16%-uk szedett közepes intenzitású sztatinokat, 0,4%-uk szedett kis intenzitású sztatinokat, 5%-uk pedig nem alkalmazott sztatint. A leggyakrabban alkalmazott sztatinok az atorvasztatin és a rozuvasztatin voltak.

   Az inklizirán szignifikánsan, 50%-kal csökkentette az LDL-C-szint (százalékban kifejezett) átlagát a kiindulástól az 510. napig (95%-os CI: –53%, –47%; p<0,0001) (3. táblázat).

   Az inklizirán ezen kívül szignifikánsan, 49%-kal csökkentette az LDL-C-szint a kiindulási értékhez képest az eltelt idő szerint korrigált, a kiinduláshoz viszonyított százalékos változásának átlagát (95%-os CI: –52%, –47%; p<0,0001) a placebóhoz képest a 90. nap és az 540. nap között. A további eredményeket lásd a 3. táblázatban.

2. táblázat A lipidparaméterek kiinduláshoz képest bekövetkezett, százalékos változása és eltérése a placebótól az ORION-11 vizsgálat 510. napján

   Kezelési csoport	LDL-C	Összkolesz-terin	Non-HDL-C	Apo-B	Lp(a)*
   Kiindulási átlagérték mg/dl-ben**	105	185	136	96	107
   510. nap (a kiinduláshoz képest bekövetkezett változás átlaga, %)
   Placebo (n=807)	4	2	2	1	0
   Inklizirán (n=810)	–46	–28	–41	–38	–19
   Különbség a placebóhoz képest (LS átlaga)(95%-os CI)	–50(–53, –47)	–30(–32, -28)	–43(–46, –41)	–39(–41, –37)	–19(–21, –16)
   *Az 540. napon; az Lp(a) értékei százalékos változásának mediánja**Az Lp(a) kiindulási átlagértéke nmol/l-ben

   Az 510. napon az inkliziránnal kezelt ASCVD-ben szenvedő betegek 82%-a érte el az LDL-C-szint

   <1,8 mmol/l (70 mg/dl) célértékét, míg ez az arány csak 16% volt a placebóval kezelt betegeknél. Az ASCVD-vel egyenértékű kockázatnak kitett betegeknél az inkliziránnal kezeltek 78%-a érte el az LDL-C-szint <2,6 mmol/l (100 mg/dl) célértékét, míg ez az arány csak 31% volt a placebóval kezelt betegeknél.

   Az összes alcsoportban megfigyelték az LDL-C-szint kiindulástól az 510. napig bekövetkezett százalékos változásának, valamint az LDL-C-szint eltelt idő szerint korrigált, a kiinduláshoz képest a

   90. nap és az 540. nap között bekövetkezett százalékos változásának állandó és statisztikailag szignifikáns (p<0,05) változását, amely független volt a kiindulási demográfiai jellemzőktől, a betegség kiindulási jellemzőitől (beleértve a nemet, az életkort, a testtömegindexet, a rasszt és a kiindulási sztatin-kezelést), a társbetegségektől és a földrajzi régióktól.

   Heterozigóta familiáris hypercholesterinaemia

   Az ORION-9 nemzetközi, multicentrikus, kettős vak, véletlen besorolásos, placebokontrollos,

   18 hónapos vizsgálat volt, amelyet 482 heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiás (HeFH) beteg részvételével végeztek. Az összes beteg sztatinokat szedett a maximális tolerált dózisban, a lipidszintet módosító egyéb kezeléssel (például ezetimibbel) vagy anélkül, azonban további LDL-C-szint-csökkentésre volt szükségük. A HeFH diagnózisát vagy genotípus-meghatározással, vagy klinikai kritériumok alapján („biztos FH” a Simon Broome vagy a WHO/Dutch Lipid Network kritériumok szerint) állították fel.

   Az elsődleges összetett végpontok a következők voltak: az LDL-C-szint százalékos változása a kiindulástól az 510. napig placebóval összehasonlítva, valamint az LDL-C-szint eltelt idő szerint korrigált százalékos változása a kiinduláshoz képest a 90. nap és az 540. nap között, hogy megbecsülhető legyen az LDL-C-szintre az idő függvényében kifejtett összesített hatás. A másodlagos kulcsfontosságú végpontok a következők voltak: az LDL-C-szint abszolút változása a kiindulástól az

   510. napig, az LDL-C-szint eltelt idő szerint korrigált százalékos változása a kiinduláshoz képest a

   90. nap és az 540. nap között, valamint a PCSK9, az összkoleszterinszint, az Apo-B és a non-HDL-C koleszterin százalékos változása a kiindulástól az 510. napig. További másodlagos végpontok voltak az inkliziránra adott egyéni válasz, valamint azon betegek százalékos aránya, akik elérték az ASCVD náluk fennálló kockázatának megfelelő általános lipidcélértéket.

   Az átlag életkor kiinduláskor 55 év volt (tartomány: 21–80 év), a résztvevők 22%-a volt ≥65 éves, 53%-a volt nő, 94%-a fehér bőrű, 3%-a fekete bőrű, 3%-a ázsiai és 3%-a spanyol/latino etnikumú. Az LDL-C-szintek kiindulási átlaga 4,0 mmol/l (153 mg/dl) volt. A résztvevők 74%-a szedett nagy intenzitású sztatinokat, 15%-uk szedett közepes intenzitású sztatinokat, 10%-uk pedig nem alkalmazott sztatint. A betegek 52%-át kezelték ezetimibbel. A leggyakrabban alkalmazott sztatinok az atorvasztatin és a rozuvasztatin voltak.

   Az inklizirán szignifikánsan, 48%-kal csökkentette az LDL-C-szint (százalékban kifejezett) átlagát a kiindulástól az 510. napig (95%-os CI: –54%, –42%; p<0,0001) (4. táblázat).

   Az inklizirán ezen kívül szignifikánsan, 44%-kal csökkentette az LDL-C-szint eltelt idő szerint korrigált változásának átlagát a 90. nap és az 540. nap között (95%-os CI: –48%, –40%; p<0,0001). A további eredményeket lásd a 4. táblázatban.

3. táblázat A lipidparaméterek kiinduláshoz képest bekövetkezett átlagos, százalékos változása és eltérése a placebocsoport értékeitől az ORION-9 vizsgálat 510. napján

   Kezelési csoport	LDL-C	Összkolesz-terin	Non-HDL-C	Apo-B	Lp(a)*
   Kiindulási átlagérték mg/dl-ben**	153	231	180	124	121
   510. nap (a kiinduláshoz képest bekövetkezett változás átlaga, %)
   Placebo (n=240)	8	7	7	3	4
   Inklizirán (n=242)	–40	–25	–35	–33	–13
   Különbség a placebóhoz képest (LS átlaga)(95%-os CI)	–48(–54, –42)	–32(–36, –28)	–42(–47, –37)	–36(–40, –32)	–17(–22, –12)
   *Az 540. napon; az Lp(a) értékei százalékos változásának mediánja**Az Lp(a) kiindulási átlagértéke nmol/l-ben

   Az 510. napon az inkliziránnal kezelt ASCVD-s betegek 52,5%-a érte el az LDL-C-szint <1,8 mmol/l (70 mg/dl) alatti célértékét, míg ez az arány a placebóval kezelt ASCVD-s betegeknél csak 1,4% volt. Mindemellett az ASCVD-vel egyenértékű kockázattal érintett betegek csoportjában az inkliziránnal kezelt betegek 66,9%-a érte el az LDL-C-szint <2,6 mmol/l (100 mg/dl) alatti célértékét, míg ez az arány a placebóval kezelt betegeknél csak 8,9% volt.

   Az összes alcsoportban megfigyelték az LDL-C-szint kiindulástól az 510. napig bekövetkezett százalékos változásának, valamint az LDL-C-szint eltelt idő szerint korrigált, a kiinduláshoz képest a

   90. nap és az 540. nap között bekövetkezett százalékos változásának konzisztens és statisztikailag szignifikáns (p<0,05) változását, amely független volt a kiindulási demográfiai jellemzőktől, a betegség kiindulási jellemzőitől (beleértve a nemet, az életkort, a testtömegindexet, a rasszt és a kiindulási sztatin-kezelést), a társbetegségektől és a földrajzi régióktól.

   Gyermekek és serdülők

   Heterozigóta familiáris hypercholesterinaemia (HeFH) gyermekeknél és serdülőknél

   Az ORION-16 egy 24 hónapig tartó, két részes vizsgálat volt, amelyben egy 12 hónapig tartó randomizált, kettős vak, placebokontrollos részt (1. rész/1. év) egy 12 hónapos, nyílt elrendezésű rész (2. rész/2. év) követett, melynek során minden beteg inkliziránt kapott. Az ORION-16 vizsgálatba 141 HeFH-ban szenvedő, emelkedett LDL-C szintű gyermek- és serdülőkorú beteget választottak be, akiknek az életkora 12 és <18 év között volt. A betegek többsége sztatint szedett egyéb LDL-C-szint-csökkentő kezelésekkel vagy azok nélkül. Az 1. évben a 2:1 arányban randomizált betegek 284 mg inkliziránt (n=93) vagy placebót (n=48) kaptak szubkután injekció formájában az 1. napon, a

   90. napon és a 270. napon.

   Az elsődleges végpont az LDL-C-szint százalékban kifejezett változása volt a kiindulástól a

   330. napig. A másodlagos végpontok a következők voltak: az LDL-C-szint eltelt idő szerint korrigált, százalékban kifejezett változása a kiinduláshoz képest a 90. nap és a 330. nap között, valamint az LDL-C-, az Apo-B-, a nem HDL-C koleszterin-, az összkoleszterinszint és a PCSK9 százalékos változása a kiinduláshoz képest a 720. nappal bezárólag sorra kerülő minden kivizsgálás időpontjában.

   Az inklizirán szignifikánsan, 29%-kal csökkentette az LDL-C-szint (százalékban kifejezett) átlagát a kiindulástól az 330. napig (95%-os CI: –36%, –21%; p<0,0001) (5. táblázat).

   Az inklizirán ezen kívül szignifikánsan, 29%-kal csökkentette az LDL-C-szint eltelt idő szerint korrigált, százalékban kifejezett változásának átlagát a 90. nap és az 330. nap között (95%-os CI:

   −36%, −22%; p<0,0001). A további eredményeket lásd az 5. táblázatban.

4. táblázat A lipidparaméterek kiinduláshoz képest bekövetkezett, százalékos változása és eltérése a placebótól az ORION-16 vizsgálat 330. napján

A 2. évi nyílt elrendezésű, egy karú követési részben minden beteg 284 mg inkliziránt kapott szubkután injekció formájában. Az LDL-C-szint kiinduláshoz (a kettős vak részben végzett randomizáláshoz) képest bekövetkezett, százalékban kifejezett változása a 720. napon –34% (24%) (átlag, SD) és –36% (–49, –21) (medián, Q1, Q3) volt.

Homozigóta familiáris hypercholesterinaemia (HeFH) gyermekeknél és serdülőknél

Az ORION-13 egy 24 hónapig tartó, két részes vizsgálat volt, amelyben egy 12 hónapig tartó randomizált, kettős vak, placebokontrollos részt (1. rész/1. év) egy 12 hónapos, nyílt elrendezésű rész (2. rész/2. év) követett, melynek során minden beteg inkliziránt kapott. Az ORION-13 vizsgálatba

13 HoFH-ban szenvedő, emelkedett LDL-C szintű gyermek- és serdülőkorú beteget választottak be, akiknek az életkora 12 és <18 év között volt. A betegek mindegyike sztatint szedett egyéb LDL-C-szint-csökkentő kezelésekkel vagy azok nélkül. Az 1. évben a 2:1 arányban randomizált betegek 284 mg inkliziránt (n=9) vagy placebót (n=4) kaptak szubkután injekció formájában az 1. napon, a

90. napon és a 270. napon. Az inklizirán 33%-kal csökkentette az LDL-C-szint (százalékban kifejezett) átlagát a kiindulástól a 330. napig (95%-os CI: –59%, –7%).

Felszívódás

Egyszeri subcutan alkalmazást követően az inklizirán szisztémás expozíciója körülbelül a dózissal arányosan nőtt a 24 mg és 756 mg közötti tartományban. A 284 mg-os javasolt adagolás mellett a plazmakoncentráció körülbelül 4 órával az adagolást követően érte el a csúcsértékét, a C^max átlaga 509 ng/ml volt. A koncentráció az adagolás utáni 48 órán belül érte el a ki nem mutatható szintet. A plazmakoncentráció–idő görbe alatti területének átlaga a végtelenbe extrapolált adagolásból számítva

7980 ng×h/ml volt. Az inklizirán többszörös subcutan alkalmazása utáni farmakokinetikai eredmények hasonlóak voltak az egyszeri adag beadása után meghatározottakhoz.

Eloszlás

Az inklizirán 87%-ban kötődik fehérjékhez in vitro a klinikailag releváns plazmakoncentráció esetén. Az inklizirán egészséges felnőtteknek beadott egyszeri 284 mg-os subcutan dózisát követően a látszólagos megoszlási térfogat hozzávetőlegesen 500 liter. Nem klinikai adatok alapján az inkliziránt igazoltan nagy mértékben veszi fel a máj és igen szelektív erre a szervre, amely a koleszterinszint-csökkentés célszerve. A testtömeg az eloszlási térfogat szignifikáns együttjáró változója volt a felnőtt és a serdülő populáción alapuló, kombinált farmakokinetikai modellben.

Biotranszformáció

Az inkliziránt elsősorban nukleázok bontják kisebb, változó hosszúságú inaktív nukleotidokká. Bár nem végeztek in vitro vizsgálatokat, mivel az inklizirán nem szubsztrátja a gyakori gyógyszertranszportereknek, így várhatólag nem szubsztrátja a citokróm P450-nek sem.

Elimináció

Az inklizirán terminális eliminációs felezési ideje körülbelül 9 óra, többszörös adagolás esetén nem halmozódik fel. Az inklizirán 16%-a ürül a vesén át. A testtömeg a clearance szignifikáns együttjáró változója volt a felnőtt és a serdülő populáción alapuló, kombinált farmakokinetikai modellben.

Linearitás/nonlinearitás

Az I. fázisú klinikai vizsgálatban azt figyelték meg, hogy az inklizirán expozíciója hozzávetőlegesen a dózissal arányosan nőtt az inklizirán 24 mg és 756 mg közötti dózisainak subcutan beadását követően. Nem észleltek sem felhalmozódást, sem az idő függvényében bekövetkező változásokat az inklizirán többszöri subcutan dózisait követően.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek)

Az I. fázisú klinikai vizsgálatban nem figyeltek meg összefüggést az inklizirán farmakokinetikai paraméterei és az LDL-C-szintre vonatkozó farmakodinámiás hatások között. Az inklizirán szelektív bejutása a májsejtekbe – ahol beépül az RNS indukált csendesítő komplexbe (RNA-induced silencing complex, RISC) – hosszan tartó hatást eredményez, amely meghaladja a 9 órás plazma eliminációs felezési idő alapján várható hatástartamot. A maximális LDL-C-szintet csökkentő hatást a 284 mg-os dózissal figyelték meg, az ezt meghaladó dózisok nem produkáltak nagyobb hatást.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

Az inklizirán farmakokinetikáját 40 HeFH-ban szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegnél (ORION-16) és 9 HoFH-ban szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegnél (ORION-13) értékelték, 12 éves kort betöltött, de 18 évesnél fiatalabb populációban. Az inklizirán plazmakoncentráció-tartománya szélesebb volt serdülő betegeknél, mint felnőtt betegeknél (az eredmények populációs farmakokinetikai modellalkotásból származnak). A gyermek- és serdülőkorú betegeknél alkalmazott egyszeri, 284 mg-os dózist követő expozíció meghaladta a felnőtt betegeknél ugyanekkora dózis alkalmazása után kialakuló expozíciót. A populációs farmakokinetikai modell előrejelzése szerint a 30 kg testtömegű (a 12 évesek körében az 5. testtömeg-percentilis körüli csoportba tartozó) gyermekeknél kialakuló C^max és AUC értékek hozzávetőlegesen 3-szor nagyobbak, mint felnőtteknél.

Vesekárosodás

Egy kifejezetten a vesekárosodás tanulmányozására végzett vizsgálat adatainak farmakokinetikai elemzése alapján az inklizirán C^max értéke sorrendben hozzávetőlegesen 2,3-szorosára, 2,0-szorosára és 3,3-szorosára nőtt, az inklizirán plazmakoncentráció-idő görbe alatti területe (area under the curve; AUC) pedig sorrendben hozzávetőlegesen 1,6-szorosára, 1,8-szorosára és 2,3-szeresére nőtt az enyhe (kreatinin-clearance [CrCl]: 60 ml/perc–89 ml/perc), közepesen súlyos (CrCl: 30 ml/perc–59 ml/perc) és súlyos fokú (CrCl: 15 ml/perc–29 ml/perc) vesekárosodásoban szenvedő betegeknél a normál veseműködésű betegekkel összehasonlítva. A magasabb 48 óra alatti átmeneti plazmaexpozíció ellenére az LDL-C-szint csökkenése hasonló volt a vesefunkció szerint kialakított összes csoportban. Populációs farmakodinámiás modellezés alapján nem javasolt a dózis módosítása végstádiumú vesebetegeknél. Farmakokinetikai, farmakodinámiás és biztonságossági értékelések alapján nincs szükség a dózis módosítására enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodásos betegeknél. Nem vizsgálták, hogy a haemodialyisis hogyan befolyásolja az inklizirán farmakokinetikáját.

Figyelembe véve azt, hogy az inklizirán a vesén keresztül eliminálódik a szervezetből, a Leqvio

adagolása után legalább 72 óráig nem szabad haemodialysist végezni.

Májkárosodás

Egy kifejezetten a májkárosodás tanulmányozására végzett vizsgálat adatainak farmakokinetikai elemzése alapján az inklizirán C^max értéke sorrendben hozzávetőlegesen 1,1-szeresére és 2,1-szeresére nőtt, az inklizirán AUC-je pedig sorrendben hozzávetőlegesen 1,3-szorosára és 2,0-szorosára nőtt az enyhe (Child–Pugh A osztályú) és közepesen súlyos (Child–Pugh B osztályú) májkárosodásban szenvedő betegeknél a normál májműködésű betegekkel összehasonlítva. Az inklizirán átmenetileg magasabb plazmaexpozíciója ellenére az LDL-C-szint csökkenése hasonló volt az inkliziránt alkalmazó, normális májműködésű betegek és az enyhe májkárosodásban szenvedő betegek csoportjában. Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a PCSK9 kiindulási értéke számottevően alacsonyabb volt, továbbá az LDL-C-szint csökkenése is elmaradt a normál májműködésű betegeknél megfigyelttől. Nincs szükség a dózis módosítására enyhe vagy közepesen súlyos (Child–Pugh A és B osztályú) májkárosodásban szenvedő betegeknél. A Leqvio-t nem vizsgálták súlyos (Child–Pugh C osztályú) májkárosodásban szenvedő betegeknél.

További különleges betegcsoportok

Populáció farmakodinámiás elemzést végeztek 4328 beteg adatain. Az eredmények alapján az életkor, a testtömeg, a nem, a rassz és a kreatinin-clearance sem befolyásolja szignifikánsan az inklizirán farmakodinámiáját. Nincs szükség a dózis módosítására az ilyen jellemzők alapján.

injekcióhoz való víz

nátrium-hidroxid (a pH beállításához) (E524) tömény foszforsav (a pH beállításához) (E338)

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

3 év

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. Nem fagyasztható!

Előretöltött fecskendő

1,5 ml oldat I-es típusú üvegből készült, FluroTec bevonatú bróm-butil gumidugattyúval ellátott

előretöltött fecskendőben, tűvel és merev tűvédővel. Csomagolásonként egy előretöltött fecskendőt tartalmaz. Előretöltött fecskendő biztonsági tűvédővel

1,5 ml oldat I-es típusú üvegből készült, FluroTec bevonatú bróm-butil gumidugattyúval ellátott

előretöltött fecskendőben, tűvel és merev tűvédővel, valamint biztonsági tűvédővel. Csomagolásonként egy biztonsági tűvédővel ellátott előretöltött fecskendőt tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

A Leqvio-t beadás előtt szemrevételezéssel ellenőrizni kell. A készítmény tiszta, színtelentől halványsárgáig terjedő színű és gyakorlatilag szemcsementes oldat kell hogy legyen. Ha az oldat látható szemcséket tartalmaz, nem szabad felhasználni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.