LETROVENA 2,5 MG FILMTABLETTA
- letrozole
- Var.
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - LETROVENA 2,5 MG
-
Hormonreceptor-pozitív, korai, invazív emlődaganatban szenvedő posztmenopauzában lévő nők adjuváns kezelése.
-
Olyan posztmenopauzában lévő nők hormon-dependens, invazív emlődaganatának kiterjesztett adjuváns kezelése, akik előzőleg 5éven keresztül standard adjuváns tamoxifen-kezelésben részesültek.
-
Előrehaladott hormon-dependens emlődaganatban szenvedő posztmenopauzában lévő nők első vonalbeli kezelése.
-
Előrehaladott emlődaganat relapszusa után, vagy a betegség progressziója esetén, olyan nőknél, akik természetes vagy mesterséges módon kerültek posztmenopauzás állapotba relapszust vagy a betegség progresszióját követően, és akiket előzőleg antiösztrogén gyógyszerrel kezeltek.
-
Olyan posztmenopauzában lévő, hormonreceptor pozitív, HER‑2 negatív emlőrákban szenvedő nők neoadjuváns kezelése, akiknél a kemoterápia nem megfelelő és azonnali sebészi beavatkozás nem javallt.
A hatásosságot nem igazolták hormonreceptor-negatív emlődaganatos betegeknél.
Adagolás
Felnőtt és idős betegek:
A Letrovena javasolt adagja naponta egyszer 2,5mg. Idős betegek esetén nincs szükség a dózis módosítására.
Az előrehaladott, illetve áttétes emlődaganat esetében a Letrovena‑kezelést a tumor nyilvánvaló progressziójáig kell folytatni.
Adjuváns és kiterjesztett adjuváns terápia esetén a Letrovena‑kezelést 5évig, vagy a daganat kiújulásáig javasolt folytatni, attól függően, hogy melyik következik be előbb.
Adjuváns terápiában megfontolható a szekvenciális kezelési rend is (letrozol 2éven keresztül, majd tamoxifen 3évig) (lásd 4.4 és 5.1pont).
Neoadjuváns kezelési sémában a Letrovena‑terápiát 4‑8hónapig kell folytatni az optimális tumor‑redukció érdekében. Amennyiben a terápiás válasz nem megfelelő, a Letrovena‑kezelést le kell állítani és elő kell jegyezni a műtéti beavatkozást és/vagy a beteggel meg kell beszélni a további kezelési lehetőségeket.
Gyermekek és serdülők
A Letrovena alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt. A Letrovena biztonságosságát és hatásosságát 17 éves vagy fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A rendelkezésre álló adat korlátozott és nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.
Vesekárosodás
Nem szükséges a Letrovena dózisának módosítása azoknál a vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akinek kreatinin‑clearance‑e ≥10ml/perc. Nem áll rendelkezésre elegendő adat azokat a veseelégtelenségben szenvedő betegeket illetően, akiknek kreatinin‑clearance értéke 10 ml/perc alatt van (lást 4.4 és 5.2pont).
Májkárosodás
Nem szükséges a Letrovena dózisának módosítása az enyhe, közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh A vagy B) szenvedő betegeknél. Nem áll rendelkezésre elegendő adat a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket illetően. A súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C) szenvedő betegek szoros felügyeletet igényelnek (lást 4.4 és 5.2pont).
Az alkalmazás módja
A Letrovena-t szájon át, étkezés közben vagy attól függetlenül kell bevenni.
A kihagyott adagot azonnal be kell venni, amint ez a betegnek eszébe jut. Ha azonban ez akkor történik, amikor már majdnem elérkezik a következő adag bevételének ideje (2–3órán belül), a kihagyott adagot végleg el kell hagyni, és a betegnek vissza kell térnie a normál adagolási rendhez. Az adagot nem szabad duplázni, mert az ajánlott 2,5mg-os napi dózis feletti adagnál nagy arányú szisztémás expozíció volt megfigyelhető (lásd 5.2pont).
Menopauzális státusz
A nem egyértelmű posztmenopauzás státusszal rendelkező betegeknél a Letrovena‑kezelés előtt meg kell mérni a luteinizáló hormon (LH), folliculus‑stimuláló hormon (FSH) és/vagy az ösztradiol szintjeit. A Letrovena‑t kizárólag posztmenopauzás endokrin státuszú nők kaphatják.
Vesekárosodás
A letrozolt nem vizsgálták elegendő számú, 10ml/perc alatti kreatinin‑clearance‑szel rendelkező betegnél. Ilyen betegek esetében a várható előny és a lehetséges kockázat arányát gondosan mérlegelni kell a Letrovena alkalmazása előtt.
Májkárosodás
Súlyos májkárosodásban szenvedő (Child‑Pugh C) betegeknél a szisztémás expozíció és terminális felezési idő megközelítőleg kétszeresére nőtt az egészséges önkéntesekéhez képest. Az ilyen betegeket ezért szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 5.2pont).
Csontra gyakorolt hatások
A letrozol egy erős ösztrogénszint‑csökkentő vegyület. Azoknál a nőknél, akiknek az anamnézisében osteoporosis és/vagy törések szerepelnek, vagy akik az osteoporosis fokozott kockázatának vannak kitéve, az adjuváns és a kiterjesztett adjuváns kezelés megkezdése előtt, az előírásoknak megfelelő csont denzitometriás vizsgálattal meg kell határozni a csontsűrűséget (bone mineral density, BMD), és a továbbiakban ezeket a betegeket a letrozol‑kezelés alatt és után is monitorozni kell. Az osteoporosis kezelését vagy megelőzését célzó terápiát szükség szerint kell megkezdeni és szoros monitorozás alatt kell tartani. Adjuváns terápiás sémában a szekvenciális kezelési rend (letrozol 2éven keresztül, majd tamoxifen 3évig) is megfontolható, a beteg biztonságossági profilja alapján (lásd 4.2, 4.8 és 5.1pont).
Tendinitis és ínszakadás
Ritkán előfordulhat tendinitis és ínszakadás (ritka) fordulhat elő. A beteg szoros monitorozása és az érintett ín esetében megfelelő intézkedések (pl. immobilizáció) bevezetése szükséges (lásd 4.8pont).
Egyéb figyelmeztetések
A Letrovena egyidejű alkalmazása kerülendő tamoxifennel, egyéb anti‑ösztrogénekkel vagy ösztrogéntartalmú terápiákkal, mivel ezek csökkenthetik a letrozol farmakológiai hatását (lásd 4.5pont).
A Letrovena laktóz-monohidrátot tartalmaz.
Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
A Letrovena nátriumot tartalmaz.
A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
A Letrovena Sunset Yellow FCF (E110) színezéket tartalmaz
Ez a gyógyszer Sunset Yellow FCF (E110) színezéket tartalmaz, ami allergiás reakciókat okozhat.
A letrozol metabolizmusa részben a CYP2A6 és CYP3A4 enzimeken keresztül zajlik. A cimetidin, a CYP450 enzimek gyenge, nem specifikus inhibitora nem befolyásolta a letrozol plazmakoncentrációját. Az erős CYP450 gátlók hatása nem ismert. A tamoxifen kivételével jelenleg nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat a letrozol és ösztrogének vagy egyéb daganatellenes szerek kombinált alkalmazásáról. A tamoxifen, más anti‑ösztrogének, vagy ösztrogéntartalmú terápiák csökkenthetik a letrozol farmakológiai hatását. Továbbá, a tamoxifen és a letrozol egyidejű alkalmazása igazoltan, jelentős mértékben csökkenti a letrozol plazmakoncentrációját. A letrozol tamoxifennel, egyéb anti‑ösztrogénekkel vagy ösztrogénekkel való egyidejű alkalmazása kerülendő.
In vitro a letrozol gátolja a citokróm P450 2A6 izoenzimet és mérsékelten gátolja a 2C19‑et, ennek klinikai jelentősége azonban nem ismert. Kellő körültekintés javasolt tehát, amikor a letrozolt olyan, szűk terápiás indexszel rendelkező gyógyszerekkel adják együtt, amelyeknek eliminációja főként ezektől az izoenzimektől függ (pl. fenitoin, klopidogrél).
Perimenopauzális státuszú vagy fogamzóképes korban lévő nők
A Letrovena kizárólag igazoltan posztmenopauza állapotában lévő nőknél alkalmazható (lásd 4.4pont). Mivel jelentettek olyan eseteket, amikor a terápia előtt egyértelműen posztmenopauzás státuszba sorolt nőknél a letrozol‑kezelés alatt visszatért a petefészek‑funkció, a kezelőorvosnak szükség esetén megfelelő fogamzásgátlást kell megbeszélnie betegével.
Terhesség
Humán tapasztalatok alapján, ‑ ahol veleszületett rendellenességek izolált esetei fordultak elő (szeméremajkak összenövése, rendellenes genitália) ‑ a letrozol congenitalis malformációkat okozhat, ha a terhesség ideje alatt alkalmazzák. Az állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3pont).
A Letrovena filmtabletta alkalmazása terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.3pont).
Szoptatás
Nem ismert, hogy a letrozol vagy metabolitjai kiválasztódnak‑e az emberi anyatejbe. Nem zárható ki az újszülötteket/csecsemőket érintő kockázat.
A Letrovena filmtabletta alkalmazása szoptatás ideje alatt ellenjavallt (lásd 4.3pont).
Termékenység
A letrozol farmakológiai hatása, hogy az aromatáz enzim gátlásával csökkenti az ösztrogéntermelést. Premenopauzában lévő nőknél az ösztrogénszintézis gátlása olyan visszacsatolást idéz elő, ami növeli a gonadotropin- (LH-, FSH-) szinteket. A megnövekedett FSH-szint viszont stimulálja a tüszőnövekedést, és ovulációt indukálhat.
A Letrovena kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mivel a letrozol alkalmazása során fáradtságot és szédülést, nem gyakran aluszékonyságot figyeltek meg, ezért gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor kellő körültekintés szükséges.
A biztonságossági profil összefoglalása
A letrozollal kapcsolatos mellékhatások gyakorisága főként a klinikai vizsgálatokból származó adatokon alapszik.
A letrozollal kezelt metasztázisos betegek mintegy egyharmada, míg az adjuváns, illetve kiterjesztett adjuváns terápiás sémát alkalmazó betegek körülbelül 80%-a tapasztalt mellékhatásokat. A mellékhatások többsége a kezelés első heteiben fordult elő.
A klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett mellékhatások a hőhullámok, hypercholesterinaemia, arthralgia, kimerültség, fokozott verítékezés és a hányinger voltak.
További fontos mellékhatások, amelyeket a letrozol előidézhet: csontrendszeri események, pl. osteoporosis és/vagy csonttörések és cardiovascularis történések (beleértve ebbe a cerebrovascularis, valamint thromboemboliás történéseket is). Ezen mellékhatások gyakorisága az 1.táblázatban található.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A letrozollal kapcsolatos mellékhatások gyakorisága főként a klinikai vizsgálatokból származó adatokon alapszik.
Az 1.táblázatban felsorolt mellékhatásokról a letrozollal végzett klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően számoltak be.
1. táblázat A mellékhatások előfordulási gyakoriság szerint kerülnek osztályozásra. Elsőként a leggyakrabban előforduló mellékhatások szerepelnek az alábbi konvenció szerint: Nagyon gyakori (≥10%); gyakori (≥1%,‑<10%); nem gyakori (≥0,1%‑≤1%); ritka (≥0,01%‑≤0,1%); nagyon ritka (≤0,01%), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | |
| Nem gyakori: | Húgyúti fertőzések |
| Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) | |
| Nem gyakori: | Tumoros fájdalom (1) |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nem gyakori: | Leukopenia |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nem ismert | Anafilaxiás reakció |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori: | Hypercholesterinaemia |
| Gyakori: | Csökkent étvágy, fokozott étvágy |
| Pszichiátriai kórképek | |
| Gyakori: | Depresszió |
| Nem gyakori: | Szorongás (beleértve az idegességet is), ingerlékenység |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyakori: | Fejfájás, szédülés |
| Nem gyakori: | Aluszékonyság, álmatlanság, memóriazavarok, dysaesthesia, (többek között paraesthesia, hypaesthesia), ízérzés zavara, cerebrovascularis történés, carpal tunnel szindróma |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | |
| Nem gyakori: | Szürkehályog, szemirritáció, homályos látás |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | |
| Gyakori: | Palpitatio1 |
| Nem gyakori: | Tachycardia ischaemiás cardialis történések (beleértve az újonnan jelentkező, vagy súlyosbodó anginát, műtéti beavatkozást igénylő anginát, myocardialis infarctust és a myocardialis ischaemiát is) |
| Érbetegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori: | Hőhullámok |
| Gyakori: | Hypertonia |
| Nem gyakori: | Thrombophlebitis, (beleértve a felületes és mélyvénás thrombophlebitist is) |
| Ritka: | Tüdőembólia, artériás trombózis, cerebrális infarctus |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | |
| Nem gyakori: | Dyspnoe, köhögés |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyakori: | Émelygés, dyspepsia1, székrekedés, hasi fájdalom, hasmenés, hányás |
| Nem gyakori: | Szájszárazság, stomatitis1 |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | |
| Nem gyakori: | A májenzimértékek emelkedése, hyperbilirubinaemia, sárgaság |
| Nem ismert: | Hepatitis |
| A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei | |
| Nagyon gyakori: | Hyperhidrosis |
| Gyakori: | Alopecia, bőrkiütések (erythemás, maculopapulosus, psoriasiform és vesicularis formák is), száraz bőr |
| Nem gyakori: | Pruritus, urticaria |
| Nem ismert: | Angioedema, toxikus epidermalis necrolysis, erythema multiforme |
| A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | |
| Nagyon gyakori | Arthralgia |
| Gyakori: | Myalgia, csontfájdalom1, osteoporosis, csonttörések, arthritis |
| Nem gyakori: | Tendinitis |
| Ritka: | Ínszakadás |
| Nem ismert: | Pattanó ujj |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | |
| Nem gyakori: | Pollakiuria |
| A reproduktív rendszer és az emlő betegségei | |
| Gyakori: | Hüvelyi vérzés |
| Nem gyakori: | Hüvelyi váladékozás, hüvelyszárazság, emlőfájdalom |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |
| Nagyon gyakori: | Fáradékonyság (beleértve az astheniát és az általános rossz közérzetet is) |
| Gyakori: | Perifériás ödéma, mellkasi fájdalom |
| Nem gyakori: | Általános ödéma, nyálkahártya-szárazság, szomjúságérzet, láz |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | |
| Gyakori: | Testtömeg-növekedés |
| Nem gyakori: | Testtömegcsökkenés |
1Kizárólag metasztatikus betegség kezelése során jelentett mellékhatás.
Egyes mellékhatásokat jelentősen eltérő gyakorisággal jelentettek az adjuváns kezelések során. Az alábbi táblázatok a letrozol versus tamoxifen-monoterápia és a letrozol‑tamoxifen szekvenciális kezelést alkalmazó terápia során tapasztalt szignifikáns eltérésekről adnak információkat:
2. táblázat Adjuváns letrozol monoterápia versus tamoxifen monoterápia – szignifikáns mértékben eltérő gyakoriságú mellékhatások
| Letrozol, előfordulási arány | Tamoxifen, előfordulási arány | |||
| N=2448 | N=2447 | |||
| A kezelés alatt (medián 5év) |
Randomizációt követően bármikor (medián 8 év) | A kezelés alatt (medián 5 év) |
Randomizációt követően bármikor (medián 8év) | |
| Csonttörés | 10,2% | 14,7% | 7,2% | 11,4% |
| Osteoporosis | 5,1% | 5,1% | 2,7% | 2,7% |
| Thromboemboliás történés | 2,1% | 3,2% | 3,6% | 4,6% |
| Myocardialis infarctus | 1,0% | 1,7% | 0,5% | 1,1% |
| Endometrium hyperplasia / endometrium carcinoma | 0,2% | 0,4% | 2,3% | 2,9% |
| Megjegyzés: „A kezelés alatt”-i időszakba az utolsó adag bevétele utáni 30napos időszak is beletartozik. A „Bármikor” időszak magában foglalja a vizsgálati kezelés befejezése vagy felfüggesztése utáni követési időszakot. Differences were based on risk ratios and 95% confidence intervals. | ||||
3.táblázat Szekvenciális kezelés versus letrozol-monoterápia – szignifikáns mértékben eltérő gyakoriságú mellékhatások
| Letrozol monoterápia | Letrozol -> Tamoxifen | Tamoxifen -> Letrozol | |
| N=1535 | N=1527 | N=1541 | |
| 5év | 2év >3év | 2év >3év | |
| Csonttörések | 10,0% | 7,6%* | 9,7% |
| Az endometrium proliferativ betegségei | 0,7% | 3,4%** | 1,7%** |
| Hypercholesterinaemia | 52,5% | 44,2%* | 40,8%* |
| Hőhullámok | 37,6% | 41,7%** | 43,9%** |
| Hüvelyi vérzés | 6,3% | 9,6%** | 12,7%** |
| * Szignifikánsan kevesebb, mint letrozol monoterápiában ** Szignifikánsan több mint letrozol monoterápiában. Megjegyzés: A jelentési periódusba a kezelés időtartama és a terápia leállítását követő 30nap tartozik bele. | |||
A kijelölt mellékhatások ismertetése
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Adjuváns kezelési sémában, a 2. táblázatban szereplő adatokon kívül, a következő mellékhatásokat jelentették sorrendben a letrozolra és tamoxifenre vonatkozóan (60hónap plusz 30nap medián kezelési időtartam mellett): sebészeti beavatkozást igénylő angina (1% vs. 1%); szívelégtelenség (1,1% vs. 0,6%); hypertonia (5,6% vs. 5,7%); cerebrovascularis történés/tranziens ischaemiás attack (2,1% vs. 1,9%).
Kiterjesztett adjuváns kezelési sémában, sorrendben a letrozolra (kezelés medián időtartama 5év), illetve a placebóra (kezelés medián időtartama 3év) vonatkozóan jelentett mellékhatások: sebészeti beavatkozást igénylő angina (0,8% vs. 0,6%); újonnan jelentkező angina vagy az angina súlyosbodása (1,4% vs, 1,0%); myocardialis infarctus (1,0% vs. 0,7%); thromboemboliás történés* (0,9% vs. 0,3%); stroke/tranziens ischaemiás attack* (1,5% vs. 0,8%).
A *‑gal jelölt események statisztikailag szignifikánsan eltérőek voltak a két kezelési karon.
A csontrendszer betegségei és tünetei
Az adjuváns kezelési sémával kapcsolatos, csontrendszerre vonatkozó biztonságossági adatokat lásd a 2.táblázatban.
A kiterjesztett adjuváns kezelési sémában a letrozollal kezelt betegek szignifikánsan nagyobb számban szenvedtek csonttörést vagy alakult ki náluk osteoporosis (csonttörés, 10,4% és osteoporosis, 12,2%), mint a placebo kar betegeinél (sorrendben 5,8% és 6,4%). A kezelés medián időtartama 5év volt a letrozol, és 3év a placebo esetében.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - LETROVENA 2,5 MG
Farmakodinámiás hatások
Az ösztrogén mediált stimuláló hatások kiküszöbölése a tumorválasz előfeltétele azokban az esetekben, amikor a tumorszövet növekedése az ösztrogén jelenlététől függ, és endokrin kezelést alkalmaznak. Posztmenopauzában lévő nőknél az ösztrogének főként az aromatáz enzim hatására képződnek, amely a mellékvese androgéneket - elsősorban az androszténdiont és tesztoszteront - ösztronná (E1) és ösztradiollá (E2) alakítja. Az ösztrogén bioszintézis gátlása a perifériás szövetekben és magában a daganatos szövetben az aromatáz enzim specifikus gátlásával érhető el.
A letrozol egy nem szteroid aromatáz inhibitor. Az aromatáz enzimet a citokróm P450 hem részéhez történő kompetitív kötődéssel gátolja, aminek eredménye az ösztrogén-bioszintézis csökkenése valamennyi szövetben, ahol a hormon megtalálható.
Egészséges posztmenopauzában lévő nőknél a letrozol egyszeri, 0,1mg, 0,5mg és 2,5mg adagja az ösztron, ill. ösztradiol szérumszintjét 75%, 78%, ill. 78%-kal csökkenti a kiindulási értékhez képest. A maximális szuppresszió 48‑78óra múlva érhető el.
Előrehaladott emlőkarcinómában szenvedő, posztmenopauzában lévő nőbetegeknél a napi 0,1–5mg dózis az ösztradiol, ösztron és ösztron-szulfát plazmakoncentrációját valamennyi kezelt betegben 75‑95%‑kal csökkentette a kiindulási értékhez képest. 0,5mg és ennél nagyobb dózisok alkalmazásakor az ösztron és ösztron-szulfát értékei sok esetben kívül estek a mérhetőség határain, jelezve, hogy a nagyobb adagok erősebb ösztrogén szuppressziót idéznek elő. Az ösztrogén szupresszió a kezelés teljes időtartama alatt, valamennyi betegnél fenntartható volt.
A letrozol aromatáz aktivitás gátlása rendkívül specifikus. A mellékvese szteroid szintézisét nem befolyásolja. A napi 0,1–5mg letrozollal kezelt posztmenopauzában lévő betegek plazma kortizol, aldoszteron, 11-dezoxikortizol, 17-hidroxi-progeszteron, illetve ACTH-szintje valamint renin aktivitása nem változott klinikailag jelentős mértékben. A 0,1mg, 0,25mg, 0,5mg, 1mg; 2,5mg, illetve 5mg napi dózissal végzett 6 és 12 hetes kezelést követő ACTH stimulációs teszt nem mutatta sem a kortizol, sem az aldoszteron termelésének csökkenését. Ennek megfelelően nincs szükség glükokortikoid vagy mineralokortikoid pótlásra.
Egészséges, posztmenopauzában lévő nőknél a naponta egyszer alkalmazott 0,1mg, 0,5mg, ill. 2,5mg letrozol nem változtatta meg az androgének (androszténdion és tesztoszteron) plazmakoncentrációját és nem volt változás a 0,1mg‑5mg napi adagokkal kezelt posztmenopauzában lévő betegeknél sem, ami azt jelzi, hogy az ösztrogén bioszintézis gátlása nem vezet az androgén prekurzorok felszaporodásához. A letrozollal kezelt betegeknél sem az LH és FSH plazmaszint, sem a TSH-, T4- és T3-felvétellel mért pajzsmirigyfunkció nem változik.
Adjuváns kezelés
BIG 1‑98 vizsgálat
A BIG 1‑98 egy multicentrikus, kettős vak klinikai vizsgálat volt, amelyben több mint 8000, posztmenopauzában lévő, hormonreceptor‑pozitív, korai emlőrákos nőbeteget randomizáltak az alábbi kezelési sémák valamelyikébe:
A. tamoxifen 5éven keresztül
B. letrozol 5éven keresztül
C. tamoxifen 2éven keresztül, amit 3évig alkalmazott letrozol követett.
D. letrozol 2éven keresztül, amit 3évig alkalmazott tamoxifen követett.
Az elsődleges végpont a betegségmentes túlélés (DFS) volt, a másodlagos hatásossági végpontok pedig a távoli metasztázis megjelenéséig eltelt idő (TDM), a távoli betegségmentes túlélés (DDFS), a teljes túlélés (OS), a szisztémás betegségmentes túlélés (SDFS), az invazív ellenoldali emlőrák kialakulása, és az emlőcarcinoma recidívája voltak.
Hatásossági eredmények 26‑60hónap medián utánkövetési időtartam alatt
A 4. táblázat adatai az elsődleges fő analízis (Primary Core Analysis [PCA]) eredményeit tükrözik, a monoterápiás kar (A és B), valamint a két átállított kar (C és D) adatai alapján, egyrészt a 24hónapos medián kezelési és 26hónapos medián utánkövetési, valamint a 32hónapos medián kezelési és 60hónapos medián utánkövetési időszakra vonatkozóan.
Az 5éves a betegségmentes túlélés aránya 84% volt a letrozol és 81,4%a tamoxifen esetében.
4. táblázatElsődleges fő analízis: Betegségmentes és teljes túlélés 26hónapos, illetve 60hónapos medián követési időtartam mellett (ITT - intention to treat = beválasztás szerinti populáció)
| Elsődleges fő analízis | ||||||
| Medián utánkövetés 26hónap | Medián utánkövetés 60hónap | |||||
| LetrozolN=4003 | TamoxifenN=4007 | HR1(95%-os CI)P | LetrozolN=4003 | TamoxifenN=4007 | HR1(95%-os CI)P | |
| Betegségmentes túlélés (elsődleges) - események (protokoll szerinti definíció2) | 351 | 428 | 0,81 (0,70; 0,93) 0,003 | 585 | 664 | 0,86 (0,77; 0,96) 0,008 |
| Össz-túlélés (másodlagos) A halálesetek száma | 166 | 192 | 0,86 (0,70; 1,06) | 330 | 374 | 0,87 (0,75; 1,01) |
HR = kockázati arány (relatív hazárd); CI = konfidencia intervallum
1 Log-rank‑próba, randomizáció opciók és a kemoterápia alkalmazása (igen/nem) szerint stratifikálva.
2 Betegségmentes túléléshez (DFS) kapcsolódó események: loco‑regionális recidíva, távoli metastasis, invazív ellenoldali emlőrák, második (nem emlő) primer malignitás, össz‑mortalitás, korábbi tumoros esemény nélkül.
A 96hónapos medián utánkövetés eredményei (kizárólag monoterápiás kar)
A monoterápiás kar analízis (Monotherapy Arms Analysis – MAA) eredményei, amely a letrozol-monoterápia hosszú távú hatásosságát hasonlította össze a tamoxifen-monoterápiával (az adjuváns kezelés medián időtartama: 5év) az 5.táblázatban találhatók.
5. táblázatMonoterápiás kar analízis: Betegségmentes és össz‑túlélés 73hónapos medián utánkövetési időtartam mellett (ITT - intention to treat = beválasztás szerinti populáció)
| LetrozolN=463 | TamoxifenN=2459 | Kockázati arány1(95%-os CI) | P-érték | |
| Betegségmentes túlélés események (elsődleges) 2 | 626 | 698 | 0,87 (0,78; 0,97) | 0,01 |
| Távoli metasztázis megjelenéséig eltelt idő (másodlagos) | 301 | 342 | 0,86 (0,74; 1,01) | 0,06 |
| Teljes túlélés (másodlagos) - halálozás | 393 | 436 | 0,89 (0,77; 1,02) | 0,08 |
| A DFS cenzúrázott analízise 3 | 626 | 649 | 0,83 (0,74; 0,92) | |
| Az OS cenzúrázott analízise 3 | 393 | 419 | 0,81 (0,70; 0,93) | |
| 1 Log-rank-próba, randomizációs opciók és a kemoterápia alkalmazása (igen/nem) szerint stratifikálva. 2 Betegségmentes túléléshez (DFS) kapcsolódó események: loco-regionális recidíva, távoli metasztázis, invazív ellenoldali emlőrák, második (nem emlő) primer malignitás, össz‑mortalitás, korábbi tumoros esemény nélkül. 3 Megfigyelések a tamoxifen-karon, a szelektíven letrozolra történő átállítás napján cenzúrázva. | ||||
Szekvenciális kezelések analízise (STA)
A szekvenciális kezelések analízise (STA) a BIG 1‑98vizsgálat második legfontosabb kérdésére irányult, nevezetesen, hogy a szekvenciálisan alkalmazott tamoxifen és letrozol hatásosabb‑e, mint a monoterápia. A monoterápiáról való átállás eredményeként nem jelentkezett szignifikáns különbség a betegségmentes túlélésben (DFS), teljes túlélésben (OS), valamint a szisztémás betegségmentes túlélés (SDFS), illetve a távoli betegségmentes túlélés (DDFS) terén (6. táblázat).
6.táblázatSzekvenciális kezelések analízise – a betegségmentes túlélés a letrozol, mint első endokrin szer mellett (STA átállított populáció)
| N | Események száma1 | Kockázatiarány2 | (97,5%-os konfidencia intervallum) | Cox-modellP-érték | |
| [Letrozol→]Tamoxifen | 1460 | 254 | 1,03 | (0,84; 1,26) | 0,72 |
| Letrozol | 1463 | 249 |
1 Protokoll szerinti definíció, beleértve a második, nem emlő eredetű primer malignitásokat az átállítás után / azon túl 2 évvel.
2 A kemoterápia alkalmazásával korrigálva
A szekvenciális kezelés bármilyen analízisében és a randomizált pár‑összehasonlításokban nem volt szignifikáns különbség a betegségmentes túlélés (DFS), teljes túlélés (OS), valamint a szisztémás betegségmentes túlélés (SDFS), illetve a távoli betegségmentes túlélés (DDFS) tekintetében.
7. táblázatSzekvenciális kezelések analízisei -a betegségmentes túlélés randomizációtól számítva (STA-R) (a beválasztás szerinti [ITT STA-R] populációban)
| Letrozol→tamoxifen | Letrozol | |
| A betegek száma | 1540 | 1546 |
| Azon betegek száma, akiknél betegségmentes túlélés események fordultak elő (protokoll szerinti definíció) | 330 | 319 |
| Kockázati arány 1 (99%‑os CI) | 1,04 (0,85; 1,27) | |
| Letrozol→tamoxifen | Tamoxifen2 | |
| A betegek száma | 1540 | 1548 |
| Azon betegek száma, akiknél betegségmentes túlélés események fordultak elő (protokoll szerinti definíció) | 330 | 353 |
| Kockázati arány 1 (99%‑os CI) | 0,92 (0,75; 1,12) | |
| 1 A kemoterápia alkalmazásával korrigálva (igen/nem) 2 A tamoxifen‑kar 2005-ben történt nyílttá tételét követően 626 (40%) beteget szelektíven állítottak át letrozolra. | ||
D2407 vizsgálat
A D2407 vizsgálat egy II. fázisú, nyílt elrendezésű, randomizált, multicentrikus, engedélyezés utáni, biztonságossági vizsgálat, amit arra terveztek, hogy összehasonlítsa a letrozol és tamoxifent adjuváns kezelések csontok ásványianyag sűrűségére (BMD), a csontmarkerekre és az éhomi szérum lipid‑profilokra gyakorolt hatásait. Összesen 262beteget randomizáltak 5évig tartó letrozol‑kezelésre, vagy 2év tamoxifen, plusz 3év letrozol-kezelésre.
A 24.hónapban statisztikailag szignifikáns különbség mutatkozott az elsődleges végpontban: a lumbalis gerinc csontsűrűsége (BMD) 4,1%‑os medián csökkenést mutatott a letrozol-karon, szemben a tamoxifen-karon tapasztalt, 0,3%‑os medián növekedéssel.
Egyetlen olyan betegnél sem jelentkezett osteoporosis a 2éves kezelés alatt, akinél a vizsgálat megkezdésekor normális volt a csontsűrűség, és csak 1, a kezelés megkezdésekor osteopeniás betegnél (T‑pontszám: -1,9) alakul ki osteoporosis a kezelési időszak alatt (központi felülvizsgálattal történt minősítés).
A teljes csípő csontsűrűség vizsgálat során az eredmények a lumbalis gerincnél tapasztaltakhoz hasonlóak, de kevésbé kifejezettek voltak.
A kezelések között a csonttörések tekintetében – 15% a letrozol- és 17% a tamoxifen-karon – nem volt szignifikáns különbség.
A tamoxifen-karon az össz‑koleszterinszint csökkenése 6hónap után középértéken 16%‑nak bizonyult, ami ezt követően az ellenőrzések alapján 24hónapig fennmaradt. A letrozol-karon az össz‑koleszterinszint viszonylag stabil maradt, de a különbség minden időpontban statisztikailag szignifikánsnak bizonyult a tamoxifen javára.
Kiterjesztett adjuváns kezelés (MA-17)
Egy multicentrikus, kettős vak, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban (MA‑17) több mint 5100receptor‑pozitív vagy ismeretlen receptorstátuszú, elsődleges emlődaganatos, posztmenopauzás, tamoxifennel végzett adjuváns kezelés (4,5‑6évig) befejezése után lévő nőt randomizáltak 5évig tartó letrozol‑, vagy placebokezelésre.
Az elsődleges végpont a betegségmentes túlélés volt, amit a loco‑regionális recidíva, távoli metastasis vagy ellenoldali emlőrák legkorábban jelentkező eseményéig eltelt időként definiáltak.
Az első tervezett időközi analízis, amit kb. 28hónapos medián utánkövetést követően végeztek (a betegek 25%‑át követték legalább 38hónapig), azt mutatta, hogy a letrozol a placebóhoz képest 42%‑kal, szignifikánsan csökkentette az emlőrák recidíva kockázatát (kockázati arány 0,58; 95%‑osCI 0,45; 0,76; p=0,00003). Nem volt különbség a teljes túlélés terén: (letrozol 51haláleset; placebo 62; HR 0,82; 95%-os CI 0,56; 1,19).
Ennek megfelelően az első interim analízis után a vizsgálat nyílt elrendezésben folytatódott, tehát a placebo‑kar betegei átállhattak a legfeljebb 5évig alkalmazott letrozolra. A beválasztható (a nyílt elrendezés bevezetésekor betegségmentes) betegek több mint 60%‑a választotta a letrozolra való áttérést. A végső analízisbe 1551, olyan nőt vontak be, akik placebóról letrozolra álltak át a medián 31hónapig tartó (tartomány 12–106hónap) tamoxifen adjuváns kezelés befejezése után. A letrozol‑kezelés medián időtartama az átállítást követően 40hónap volt.
A 62hónapos medián utánkövetés mellett végzett végső analízis megerősítette az emlőrák recidíva kockázatának letrozol melletti jelentős csökkenését.
8. táblázat Betegségmentes túlélés (DFS) és össz‑túlélés (módosított beválasztás szerinti (ITT) populáció)
| Medián utánkövetési idő 28hónap | Medián utánkövetési idő 62hónap | ||||||
| Letrozol N = 2582 | Placebo N = 2586 | HR (95%-os CI)2P-érték | Letrozol N = 2582 | Placebo N = 2586 | HR (95%‑os CI)2P-érték | ||
| Betegségmentes túlélés3 | |||||||
| Események | 92 (3,6%) | 155 (6,0%) | 0,58 (0,45; 0,76) 0,00003 | 209 (8,1%) | 286 (11,1%) | 0,75 (0,63; 0,89) | |
| 4 éves DFS ráta | 94,4% | 89,8% | 94,4% | 91,4% | |||
| Betegségmentes túlélés, beleértve az össz-mortalitást | |||||||
| Események | 122 (4,7%) | 193 (7,5%) | 0,62 (0,49; 0,78) | 344 (13,3%) | 402 (15,5%) | 0,89 (0,77; 1,03) | |
| 5éves DFS ráta | 90,5% | 80,8% | 88,8% | 86,7% | |||
| Távoli metasztázis | |||||||
| Események | 57 (2,2%) | 93 (3,6%) | 0,61 (0,44; 0,84) | 142 (5,5%) | 169 (6,5%) | 0,88 (0,70; 1,10) | |
| Teljes túlélés | |||||||
| Halálesetek | 51 (2,0%) | 62 (2,4%) | 0,82 (0,56; 1,19) | 236 (9,1%) | 232 (9,0%) | 1,13 (0,95; 1,36) | |
| Halálesetek 4 | - - | - - | - - | 236 5 (9,1%) | 170 6 (6,6%) | 0,78 (0,64; 0,96) | |
| HR = kockázati arány; CI = konfidencia intervallum | |||||||
1 Amikor a vizsgálatot 2003-ban nyílttá tették, a randomizált placebo-kar 1551 betegét (az átállításra alkalmasak 60%-át — azaz azokat, akik betegségmentesek voltak) állították át letrozolra a randomizációt követő medián 31. hónapban. Az itt bemutatott analízisek figyelmen kívül hagyják a keresztezett elrendezést.
2 Receptor státusz, nyirokcsomó státusz és a korábbi kemoterápia szerint stratifikálva.
3 A betegségmentes túlélési események protokoll szerinti meghatározása: loco-regionális recidíva, távoli metastasis vagy ellenoldali emlőrák.
4 Feltáró analízis, az utánkövetési idő az átállítás (ha az megtörtént) napján cenzúrázva a placebo-karon.
5 Medián utánkövetési idő 62hónap.
6 Medián utánkövetési idő az átállításig (ha az megtörtént) 37hónap.
Az MA‑17 csont alvizsgálatban, amelyben egyidejűleg kalciumot és D‑vitamint is adtak a betegeknek, a placebóhoz viszonyítva a csont ásványianyag‑sűrűségének (BMD) nagyobb mértékű csökkenését tapasztalták a letrozollal kezelt betegeknél. Az egyetlen, statisztikailag szignifikáns különbség a kezelés 2. évében következett be a teljes csípő BMD‑ben (a letrozol esetében a medián csökkenés 3,8% volt, szemben a placebónál mért 2,0%‑kal).
Az MA‑17 lipid alvizsgálatban az össz‑koleszterin vagy bármely lipidfrakció tekintetében nem volt szignifikáns különbség a letrozol vagy a placebo között.
A frissített életminőség alvizsgálatban a kezelések között nem volt szignifikáns különbség a fizikális komponens összesített pontszám, illetve a mentális összesített pontszám, valamint bármilyen, az SF‑36skálán található pontszám tekintetében. A MENQOL skála szerint a placebo karhoz képest a letrozol karon szignifikánsan több nőt zavartak (leginkábba kezelés első évében) az ösztrogénmegvonás tünetei, nevezetesen a hőhullámok és a hüvelyi szárazság. A betegek többségének mindkét karon kellemetlenséget okozó tünet az izomfájdalom volt, ami statisztikailag szignifikánsan kisebb mértékben fordult elő a placebocsoportban.
Neoadjuváns kezelés
Egy kettős vak vizsgálatot (P024) végeztek 337, posztmenopauzás, emlőcarcinomában szenvedő beteggel, akiket random módon osztottak be vagy 4hónapig tartó letrozol- 2,5mg, vagy 4hónapig tartó tamoxifen-kezelésre. Kiinduláskor a betegek tumorstádiuma T2-T4c, N0-2, M0, ER és/vagy PgR pozitív volt, továbbá egyikük sem felelt meg az emlőmegtartást célzó sebészeti beavatkozás kritériumainak. A klinikai becslés alapján a letrozol karon az objektív válaszadók aránya 55% volt, szemben a tamoxifen-kar 36%‑ával (P<0,001). Ezt az eredményt konzisztensen megerősítette az ultrahang vizsgálat (letrozol 35% vs tamoxifen 25%, P=0,04), valamint a mammográfia (letrozol 34% vs. tamoxifen 16%, P<0,001). Összességében a letrozol-csoport betegeinek 45%‑a, míg a tamoxifen-csoport 35%‑a (P=0.02) részesült emlőmegtartó terápiában. A 4hónapos preoperatív terápiás időszak alatt a letrozollal kezelt betegek 12%‑ánál, míg a tamoxifennel kezelt betegek 17%‑ánál következett be a betegség klinikailag igazolt progressziója.
Első vonalbeli kezelés
Egy kontrollos, kettős‑vak vizsgálatban előrehaladott emlőcarcinomás, posztmenopauzás nők első vonalbeli kezeléseként adott 2,5mg letrozolt hasonlítottak össze 20mg tamoxifennel. A 907nőnél a letrozol a tamoxifenhez képest hatásosabbnak bizonyult a progresszióig eltelt időtartam (elsődleges végpont), az általános objektív tumorválasz, a kezelés melletti kiújulásig eltelt idő és a klinikai javulás terén.
Az eredményeket a 9.táblázat mutatja be.
9.táblázat 32hónapos medián időtartamú követés eredményei
| Változó | Statisztikai paraméterek | Letrozoln=453 | Tamoxifenn=454 |
| Progresszióig eltelt idő | Medián | 9,4hónap | 6,0hónap |
| (95%-os Cl a mediánra) | (8,9; 11,6hónap) | (5,4; 6,3 hónap) | |
| Kockázati arány (HR) | 0,72 | ||
| (95%-os Cl a relatív hazárdra) | (0,62; 0,83) | ||
| p-érték | <0,0001 | ||
| Objektív válaszarány | CR+PR | 145 (32%) | 95 (21%) |
| (95%-os Cl az arányra) | (28; 36%) | (17; 25%) | |
| Esélyhányados | 1,78 | ||
| (95%-os Cl az esélyhányadosra) | (1,32; 2.40) | ||
| p-érték | 0,0002 | ||
A progresszióig eltelt idő, illetve az objektív tumorválasz aránya szignifikánsan hosszabb, illetve nagyobb volt letrozol esetében, függetlenül attól, hogy a beteg részesült‑e kiegészítő antiösztrogén kezelésben vagy sem. A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt letrozolnál, a betegség domináns lokalizációjától függetlenül. A progresszióig eltelt idő medián értéke 12,1hónap volt a letrozol és 6,4hónap tamoxifen esetében a kizárólag lágy szöveteket érintő daganatos betegeknél és 8,3hónap a letrozolra, illetve 4,6hónap a tamoxifenre vonatkozóan a zsigeri metasztázisos betegeknél.
A vizsgálat elrendezése progresszió esetén lehetővé tette a betegek áttérését a másik kezelésre vagy kilépésüket a vizsgálatból. A betegek mintegy 50%‑a tért át az ellentétes kezelési csoportba, és az áttérés a 36.hónapra gyakorlatilag befejeződött. Az áttérésig eltelt idő középértéke 17hónap (letrozolról tamoxifenre), illetve 13hónap (tamoxifenről letrozolra) volt.
Az előrehaladott emlődaganatos betegek első vonalbeli kezelésében a túlélés középértéke letrozol mellett 34hónap, míg tamoxifen mellett 30hónap volt (log-rank teszt; p=0,53; nem szignifikáns). A letrozol teljes túlélésre gyakorolt előnyös hatásának hiánya a vizsgálat keresztezett elrendezésével magyarázható.
Második vonalbeli kezelés
Két jól kontrollált klinikai vizsgálatot végeztek, amelyben a letrozol két dózisát (0,5 és 2,5mg) hasonlították össze megesztrol‑acetáttal, illetve aminoglutetimiddel olyan, előzőleg antiösztrogénekkel kezelt, posztmenopauzás nőknél, akik előrehaladott emlőcarcinomában szenvedtek.
A progresszióig eltelt idő tekintetében a különbség nem volt szignifikáns a 2,5mg letrozol és a megesztrol‑acetát között (p=0,07). A 2,5mg letrozol statisztikailag szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyult, mint a megesztrol‑acetát az általános objektív tumorválasz (24% vs. 16%, p = 0,04), a kezelés melletti recidíváig eltelt idő (p=0,04) tekintetében. A teljes túlélésben a két kar között nem volt szignifikáns különbség (p=0,2).
A másik vizsgálatban a tumorválasz tekintetében a letrozol 2,5mg és az aminoglutetimid között nem volt szignifikáns különbség (p=0,06). A 2,5 mg‑os letrozol szignifikánsan hatásosabb volt, mint az aminoglutetimid a progresszióig eltelt idő (p=0,008), a kezelés melletti recidíváig eltelt idő (p=0,003) és a túlélés (p=0,002) tekintetében.
Férfiaknál kialakuló emlőrák
A letrozol alkalmazását férfiaknál kialakuló emlőrák esetében nem vizsgálták.
Felszívódás
A letrozol gyorsan és tökéletesen felszívódik az emésztőrendszerből (átlagos abszolút biológiai hasznosulása: 99,9%). Az egyidejű táplálékbevitel kissé csökkenti a felszívódás sebességét (középértékű tmax: 1 óra éhgyomorra és 2 óra tele gyomorra; középértékű Cmax:129±20,3nmol/1 éhgyomorra és 98,7 ± 18,6nmol/1 tele gyomorra), de az abszorpció mértéke (AUC) nem változik. Az abszorpció sebességére gyakorolt kis mértékű hatásnak nincs klinikai jelentősége, ezért a letrozol étkezési időpontoktól függetlenül alkalmazható.
Eloszlás
A letrozol kb. 60%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, főként az albuminhoz (55%). A letrozol erythrocytákban mért koncentrációja a plazmakoncentráció 80%-a. 2,5mg Cl4-el jelzett letrozol bevétele után a plazma radioaktivitásának megközelítőleg 82%-a a változatlan vegyületnek volt betudható. A metabolitok szisztémás expozíciója tehát alacsony. A letrozol gyorsan és kiterjedten oszlik el a szövetekben. Egyensúlyi állapotban a megoszlási térfogata kb. 1,87 ± 0,47l/kg.
Biotranszformáció
A letrozol eliminációjának fő útvonala a farmakológiailag inaktív karbinol metabolittá való alakulás (CLm=2,1l/óra), bár ez a máj vérátáramlásához (kb. 90l/óra) képest viszonylag lassú folyamat. A citokróm P450 3A4 és 2A6 izoenzimek képesek átalakítani a letrozolt ezen metabolittá. A letrozol összesített eliminációjában csupán csekély szerepet játszik az egyéb, jelentéktelen, nem azonosított metabolitokká alakulás és a közvetlen renalis, ill. széklettel történő kiválasztás. Egészséges, posztmenopauzában lévő önkénteseknél 2,5 mg Cl4-gyel jelzett letrozol beadása után a radioaktivitás 88,2±7,6%-a volt visszanyerhető a vizeletből és 3,8±0,9%-a a székletből két héten belül. A vizeletből 216óra alatt visszanyert radioaktivitás legalább 75%-a (a beadott dózis 84,7 ± 7,8%-a) a karbinol metabolit glükuronidjának, kb. 9%-a két nem azonosított metabolitnak és 6%-a a változatlan letrozolnak volt tulajdonítható.
Elimináció
A látszólagos terminális eliminációs felezési idő a plazmában kb. 2–4nap. Napi 2,5mg alkalmazását követően az egyensúlyi állapot 2–6hét alatt áll be. Egyensúlyi állapotban a plazmakoncentráció kb. 7‑szer magasabb, mint egyetlen 2,5mg-os dózis bevétele után és 1,5‑2‑szer magasabb az egyszeri dózis után mért plazmakoncentráció alapján számított értéknél, ami arra utal, hogy a napi 2,5mg adagban adott letrozol farmakokinetikája csekély mértékben eltér a lineáristól. Mivel az egyensúlyi állapot szintjei a későbbiekben állandók maradnak, arra lehet következtetni, hogy nem következik be a letrozol folyamatos akkumulációja.
Linearitás/nem linearitás
A letrozol farmakokinetikája egy, legfeljebb 10mg-os orális dózist követően (dózistartomány 0,01‑30mg), és legfeljebb napi 1,0mg-os dózist követően (dózistartomány 0,1‑5mg) dózisfüggő volt. Egyszeri 30mg-os orális dózist követően, az AUC értékben a dózisarányosnál kicsit nagyobb emelkedés volt tapasztalható. Ennek oka vélhetőleg a metabolikus eliminációs folyamat telítődése. Az egyensúlyi állapot – minden vizsgált adagolási rend esetén (napi 0,1‑5,0mg) – 1‑2hónap alatt áll be.
Különlegesbetegcsoportok
Idősek
Az életkor nem befolyásolja a letrozol farmakokinetikáját.
Vesekárosodás
Egy vizsgálatban, melybe 19, eltérő vesefunkciókkal rendelkező (24órás kreatinin clearance: 9-116ml/perc) önkéntest vontak be, egyszeri 2,5mg letrozol bevétele után a gyógyszer farmakokinetikája nem változott. A fenti vizsgálaton túl, két pivotális vizsgálat (AR/BC2 és AR/BC3 vizsgálat) adatain végeztek kovariáns analízist, a vesekárosodás letrozolra kifejtett hatásának értékelésére. A kalkulált kreatinin‑clearance (CLcr) [AR/BC2 vizsgálat esetében: 19‑187ml/perc; AR/BC3 vizsgálat esetében: 10‑180ml/perc] nem mutatott statisztikailag szignifikáns összefüggést a letrozol minimális plazmaszintjei között egyensúlyi állapotban (Cmin). Továbbá a metasztatikus emlőrákban, másod vonalban végzett AR/BC2 és AR/BC3 vizsgálatokban, nem volt bizonyítható a CLcr vagy vesefunkciók csökkenése letrozol által okozott mellékhatásként. Ezért vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (CLcr ≥10ml/perc) nincs szükség dózismódosításra. Súlyos vesekárosodásban (CLcr <10ml/perc) szenvedő betegekkel kapcsolatban kevés információ áll rendelkezésre.
Májkárosodás
Egy hasonló vizsgálatban, amelyet különböző májfunkciójú önkéntesekkel végeztek el, a közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh B stádium) az AUC értékét 37%‑kal magasabbnak találták, mint az egészségesekben, de ez még a normális májfunkciójú egyéneknél mért értékhatárokon belül esett. Egy másik vizsgálatban 8 májcirrhosisos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegben (Child-Pugh C stádium) a letrozol farmakokinetikáját vizsgálták egyszeri orális alkalmazást követően, 8 egészséges önkéntessel (N=8) összehasonlításban Az AUC és. t1/2 95, ill. 187%-kal volt magasabb. A letrozol tehát óvatosan, a potenciális előny/kockázat arány egyéni mérlegelését követően adható súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek.
Gyógyszerészeti jellemzők - LETROVENA 2,5 MG
Tabletta mag:
mikrokristályos cellulóz
vízmentes kolloid szilícium-dioxid
laktóz-monohidrát
kukoricakeményítő
A típusú karboximetil-keményítő-nátrium
magnézium-sztearát
Filmbevonat:
Opadry II green 85F21354:
poli(vinil-alkohol)
titán-dioxid (E171)
talkum
makrogol 3350
kinolinsárga (E104)
Sunset yellow FCF (E110)
Indigókármin (E132)
6.2 Inkompatibilitás
Nem értelmezhető.
6.3 Lejárati idő
3 év.
30 db, 50 db vagy 100 db filmtabletta színtelen, átlátszó PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy kereszt)
Osztályozás: II./2 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható