LEVETIRACETAM ACTAVIS 500 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - LEVETIRACETAM 500 MG
A Levetiracetam Actavis monoterápiában a frissen diagnosztizált epilepsziában szenvedő, 16 éves kor feletti serdülők és felnőttek - másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő, parciális kezdetű görcsrohamainak kezelésére javallott.
A Levetiracetam Actavis adjuváns terápiaként javallott:
-
epilepsziában szenvedő felnőttek, serdülők, gyermekek és 1 hónapos kor feletti csecsemők másodlagos generalizációval vagy anélkül fellépő, parciális kezdetű görcsrohamainak kezelésére;
-
juvenilis myoclonusos epilepsziában szenvedő felnőttek és 12 éves kor feletti gyermekek és
serdülők myoclonusos görcsrohamainak kezelésére;
-
idiopathiás generalizált epilepsziában szenvedő felnőttek és 12 éves kor feletti gyermekek és
serdülők primer, generalizált tónusos-clonusos görcsrohamainak kezelésére
Adagolás
Parciális görcsrohamok
Az ajánlott adagolás monoterápia (16 éves kor felett) és kiegészítő kezelés esetén megegyezik; az alábbiaknak megfelelően.
Minden indikációra
Felnőttek (≥ 18 év) és 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű (12 és betöltött 18. életév közötti korú) gyermekek és serdülők számára
A kezdő terápiás dózis naponta 2 × 500 mg. Ez a dózis a kezelés első napjától kezdve alkalmazható. A lehetséges mellékhatások enyhítésére, a kezelőorvos által végzett értékelés alapján a görcsrohamok csökkenésére alacsonyabb, napi 2 × 250 mg-os kezdő dózis is adható, ami két hét múlva naponta
2 × 500 mg-ra emelhető.
A klinikai választól és a tolerálhatóságtól függően a napi dózis 2 × 1500 mg-ig emelhető. A dózisok változtatása 2-4 hetente történhet, napi 2 × 250 mg-os vagy 2 × 500 mg-os emeléssel vagy csökkentéssel.
50 kg-nál kisebb testtömegű (12 és betöltött 18. életév közötti korú) gyermekek és serdülők és 1 hónaposnál idősebb gyermekek számára
Az orvosnak a testtömeg, az életkor és a dózis szerint a legmegfelelőbb gyógyszerformát, kiszerelést és hatáserősséget kell felírnia. A dózis testtömegen alapuló módosításával kapcsolatban olvassa el a Gyermekek és serdülők pontot.
A kezelés leállítása
Amennyiben a Levetiracetam Actavis alkalmazását le kell állítani, a gyógyszer megvonását fokozatosan ajánlott elvégezni (pl. felnőtteknél és 50 kg feletti testtömegű serdülőknél: 2-4 hetente napi 2 × 500 mg-os dóziscsökkentéssel; 6 hónaposnál idősebb csecsemőknél, gyermekeknél és az
50 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél: a dóziscsökkentés mértéke nem haladhatja meg a kéthetente naponta 2 × 10 mg/ttkg-ot; csecsemőknél (6 hónaposnál fiatalabbaknál): a dózis csökkentése nem haladhatja meg a kéthetente napi 2 × 7 mg/ttkg-ot.
Különleges betegcsoportok
Idősek (65 éves kor és afelett)
Az adag módosítása csak beszűkült vesefunkciójú idős betegeknél javasolt (lásd alább a
„Vesekárosodás” című bekezdést).
Vesekárosodás
A napi dózist egyénenként kell megállapítani, a vesefunkció alapján.
Felnőtt betegek esetében a dózist az alábbi táblázatban foglaltaknak megfelelően kell beállítani. Az adagolási táblázat használatához szükség van a kreatinin-clearance (CLcr) ml/percben kifejezett, becsült értékének ismeretére. A CLcr (ml/perc) becslése felnőttek és 50 kg-os vagy ezt meghaladó testtömegű serdülők esetében a következő képlet segítségével történik a szérum-kreatininszint (mg/dl) mért értéke alapján:
[140-életkor (évek)] × testtömeg (kg)
CLcr (ml/perc) = (× 0,85 nőknél)
72 × szérum-kreatininszint (mg/dl)
Ezután a CLcr értékét a testfelülethez (BSA – body surface area) kell igazítani az alábbiak szerint:
CLcr (ml/perc)
CLcr (ml/perc/1,73 m2) = × 1,73
az egyén testfelülete (m2)
Dózisbeállítás károsodott vesefunkciójú, 50 kg-ot meghaladó testtömegű felnőtt és serdülőkorú
betegeknél
| Csoport | Kreatinin-clearance (ml/perc/1,73 m2) | Dózis és gyakoriság |
| Normál vesefunkció | ≥ 80 | naponta 2 × 500-1500 mg |
| Enyhe vesekárosodás | 50-79 | naponta 2 × 500-1000 mg |
| Közepesen súlyosvesekárosodás | 30-49 | naponta 2 × 250-750 mg |
| Súlyos vesekárosodás | < 30 | naponta 2 × 250-500 mg |
| Végstádiumú vesebetegségbenszenvedő, dialízis-kezelésben részesülő betegek (1) | - | naponta 1 × 500-1000 mg (2) |
(1) A levetiracetám-kezelés első napján 750 mg-os telítő dózis ajánlott.
(2) A dialízist követően egy 250-500 mg-os kiegészítő dózis alkalmazása ajánlott.
Vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél a levetiracetám dózisát a vesefunkció alapján kell módosítani, mivel a levetiracetám clearance-e a vesefunkció függvénye. Ez az ajánlás károsodott vesefunkciójú felnőtt betegekkel végzett vizsgálatokon alapszik.
A ml/perc/1,73 m2 –ben mért CLcr fiatal serdülőknél, gyermekeknél és csecsemőknél a
szérum-kreatininszint (mg/dl) meghatározásból számítható ki az alábbi képlet (Schwartz-képlet) segítségével.
CLcr (ml/perc/1,73 m2) =
Testmagasság (cm) × ks Szérum-kreatininszint (mg/dl)
Ks= 0,45 az időre született csecsemőknél 1 éves korig; ks= 0,55 a 13 évesnél fiatalabb gyermekeknél
és serdülőkorú lányoknál; illetve ks= 0,7 a serdülőkorú fiúknál.
Dózisbeállítás károsodott vesefunkciójú csecsemőknél, gyermekeknél és 50 kg testtömeg alatti
serdülőkorú betegeknél
| Csoport | Kreatinin-clearance (ml/perc/1,73m2) | Dózis és gyakoriság (1) | |
| 1 hónapos és6 hónaposnál fiatalabbkor közötti csecsemők | 6-23 hónap közötti korúcsecsemők, gyermekek és50 kg testtömeg alatti serdülők | ||
| Normál vesefunkció | ≥ 80 | naponta2 × 7-21 mg/ttkg(0,07-0,21 ml/ttkg) | naponta 2 × 10-30 mg/ttkg(0,10-0,30 ml/ttkg) |
| Enyhe vesekárosodás | 50-79 | naponta2 × 7-14 mg/ttkg(0,07-0,14 ml/ttkg) | naponta 2 × 10-20 mg/ttkg(0,10-0,20 ml/ttkg) |
| Közepesen súlyos vesekárosodás | 30-49 | naponta2 × 3,5-10,5 mg/ttkg(0,035-0,105 ml/ttkg) | naponta 2 × 5-15 mg/ttkg(0,05-0,15 ml/ttkg) |
| Súlyos vesekárosodás | < 30 | naponta2 × 3,5-7 mg/ttkg(0,035-0,07 ml/ttkg) | naponta 2 × 5-10 mg/ttkg(0,05-0,10 ml/ttkg) |
| Végstádiumú vesebetegségben szenvedő, dialízis kezelésben részesülőbetegek | -- | naponta1 × 7-14 mg/ttkg(0,07-0,14 ml/ttkg)(2)(4) | naponta 1 × 10-20 mg/ttkg(0,10-0,20 ml/ttkg) (3)(5) |
(1) Belsőleges oldatot kell alkalmazni 250 mg alatti dózisoknál, továbbá olyan esetekben, amikor a dózisok mennyisége nem a 250 mg egész számú többszöröse, ha az adagolást nem lehet egész tabletták bevételével biztosítani és azoknál a betegeknél, akik nem képesek lenyelni a tablettát.
(2)A levetiracetám-kezelés első napján 10,5 mg/ttkg (0,105 ml/ttkg) telítő dózis ajánlott.
(3) A levetiracetám-kezelés első napján 15 mg/ttkg (0,15 ml/ttkg) telítő dózis ajánlott.
(4) A dialízist követően egy 3,5-7 mg/ttkg-os (0,035 ml/ttkg-0,07 ml/ttkg) kiegészítő dózis alkalmazása
ajánlott.
(5) A dialízist követően egy 5-10 mg/ttkg-os (0,05 ml/ttkg-0,10 ml/ttkg) kiegészítő dózis alkalmazása
ajánlott.
Májkárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása. Súlyos májkárosodásban a kreatinin-clearance a valóságosnál enyhébbnek mutathatja a veseelégtelenség mértékét. Ezért 60 ml/perc/1,73m2 alatti kreatinin-clerance-értékek esetében a napi fenntartó dózis 50%-os csökkentése ajánlott.
Gyermekek és serdülők
Az orvosnak a kor, a testtömeg és a dózis szerinti legmegfelelőbb gyógyszerformát, kiszerelést és hatáserősséget kell felírnia.
A tabletta gyógyszerformát nem adaptálták 6 hónaposnál fiatalabb csecsemőknél és gyermekeknél való alkalmazásra. Ebben a populációban a belsőleges oldat az ajánlott gyógyszerforma. Továbbá a tabletták elérhető hatáserősségei nem alkalmasak a 25 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek, illetve azon betegek kezelésének elindításához, akik nem képesek lenyelni a tablettákat, valamint 250 mg alatti dózisok alkalmazásakor. A fenti esetek mindegyikében belsőleges oldatot kell alkalmazni.
Monoterápia
A monoterápiában alkalmazott levetiracetám biztonságossága és hatásossága 16 év alatti gyermekekre
és serdülőkre vonatkozóan nem megalapozott.
Nem állnak rendelkezésre adatok.
Újonnan diagnosztizált, másodlagos generalizációt mutató vagy nem mutató epilepsziában szenvedő, legalább 50 kg testtömegű serdülők (16 és betöltött 18. életév közötti korú), akiknél parciális görcsrohamok jelentkeznek.
Kérjük, olvassa el a fenti, legalább 50 kg testtömegű felnőttekre (≥18 évesek) és a 12 évesnél idősebb gyermekekre és serdülőkre (12 és betöltött 18. életév közötti korú) vonatkozó részt.
Kiegészítő kezelés 6-23 hónapos csecsemők, gyermekek (2 és betöltött 11. életév közötti korú) és
50 kg-nál kisebb testtömegű (12 és betöltött 18. életév közötti korú) gyermekek és serdülők számára
A belsőleges oldat gyógyszerforma alkalmazása ajánlott csecsemőknél és 6 éves kor alatti gyermekeknél.
Hat éves és idősebb gyermekek eseténben a belsőleges oldatot kell alkalmazni 250 mg alatti dózisoknál, továbbá ha a dózisok mennyisége nem a 250 mg egész számú többszöröse, ha az adagolást nem lehet egész tabletták bevételével biztosítani, illetve azoknál a betegeknél, akik nem képesek lenyelni a tablettát.
A legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni minden indikációnál. Huszonöt kilogramm testtömegű gyermekek vagy serdülők számára az ajánlott kezdő dózis naponta 2 × 250 mg, a maximális dózis naponta 2 × 750 mg lehet.
A legalább 50 kg testtömegű gyermekek dózisa megegyezik a felnőttek dózisával minden javallat esetén.
Kérjük, olvassa el a fenti, legalább 50 kg testtömegű felnőttekre (≥18 évesek) és a 12 évesnél idősebb gyermekekre és serdülőkre (12 és betöltött 18. életév közötti) vonatkozó részt minden javallat esetén.
Kiegészítő kezelés 1 hónapos életkornál idősebb, 6 hónaposnál fiatalabb csecsemők számára
A számukra ajánlott gyógyszerforma a belsőleges oldat.
Az alkalmazás módja
A filmtablettákat szájon át, megfelelő mennyiségű folyadékkal kell bevenni, étkezés közben vagy attól függetlenül. A szájon át történő alkalmazást követően előfordulhat, hogy a levetiracetám keserű íze érezhető. A napi dózist két egyenlő dózisra elosztva kell bevenni.
A készítmény hatóanyagával, más pirrolidon-származékkal, vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél szükséges lehet a levetiracetám dózisának módosítása. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az alkalmazandó dózis megválasztása előtt ajánlatos a vesefunkció vizsgálata (lásd 4.2 pont).
Akut vesekárosodás
A levetiracetám alkalmazásához nagyon ritkán akut vesekárosodás társult, melynek megjelenési ideje néhány nap és néhány hónap közé esett.
Vérsejtszám
A levetiracetám alkalmazásával összefüggésben általában a kezelés kezdetekor, ritkán a vérsejtszámok csökkenését (neutropenia, agranulocytosis, leukopenia, thrombocytopenia és pancytopenia) írták le.
Teljes vérképvizsgálat ajánlott azoknál a betegeknél, akik nagyfokú gyengeséget, lázat, visszatérő fertőzéseket vagy véralvadási zavarokat tapasztalnak (lásd 4.8 pont).
Öngyilkosság
Antiepileptikumokkal (többek között levetiracetámmal) kezelt betegeknél öngyilkosságról, öngyilkossági kísérletről, öngyilkossági gondolatokról és viselkedésről számoltak be.
Antiepileptikumok randomizált, placebokontrollos vizsgálatainak meta-analízise az öngyilkossági gondolatok és viselkedés kismértékben emelkedett kockázatát mutatta ki. Ezen kockázat mechanizmusa nem ismert.
Ennek következtében a betegeknél folyamatosan ellenőrizni kell a depresszió és/vagy öngyilkossági gondolatok, illetve viselkedés jeleit, és fontolóra kell venni az ennek megfelelő kezelést. A betegek (és gondozóik) figyelmét fel kell hívni arra, hogy kérjenek orvosi tanácsot, amennyiben a depresszió és/vagy öngyilkossági gondolatok vagy viselkedés jelei lépnének fel.
Rendellenes és agresszív viselkedés
A levetiracetám pszichotikus tüneteket és viselkedési rendellenességeket okozhat, ideértve az ingerlékenységet és az agresszivitást. A levetiracetámmal kezelt betegeket monitorozni kell olyan pszichiátriai tünetek kialakulása tekintetében, amelyek fontos hangulati és/vagy személyiségváltozásra utalnak. Ha ilyen viselkedést észlel, fontolóra kell venni a kezelés módosítását vagy a fokozatos abbahagyását. Ha fontolóra veszi az abbahagyást, kérjük, olvassa el a 4.2 pontot.
A rohamok súlyosbodása
Mint más típusú epilepszia elleni szerek, a levetiracetám is növelheti ritkán a rohamok gyakoriságát vagy súlyosságát. Ezt a paradox hatást legtöbbször a levetiracetám alkalmazásának kezdetétől vagy a dózis növelésétől számított egy hónapon belül jelentették, és a gyógyszer abbahagyásával vagy a dózis csökkentésével visszafordítható volt. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy az epilepszia súlyosbodása esetén azonnal beszéljenek kezelőorvosukkal.
A feszültségfüggő nátriumcsatorna 8-as alfa-alegységének (SCN8A) mutációival rendelkező
epilepsziás betegeknél például a hatásosság hiányáról vagy a rohamok súlyosbodásáról számoltak be. Elektrokardiogram QT-intervallum megnyúlása
Ritka esetekben az EKG-n a QT-intervallum megnyúlását észlelték a forgalomba hozatalt követően előforduló mellékhatások jelentése során. A levetiracetámot óvatosan kell alkalmazni a QTc-intervallum megnyúlásában szenvedő betegek kezelésekor, a QTc-intervallumot befolyásoló gyógyszerekkel egyidejűleg kezelt betegeknél vagy azoknál a betegeknél, akiknél releváns, eleve meglévő szívbetegség vagy elektrolitzavar áll fenn.
Gyermekek
A tabletta gyógyszerforma nem megfelelő csecsemőknél és 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél történő
alkalmazásra.
A gyermekekre vonatkozó, rendelkezésre álló adatok nem utalnak a növekedésre és a serdülésre gyakorolt hatásra. A tanulásra, intelligenciára, növekedésre, az endokrin funkciókra, serdülésre és a termékenységre gyakorolt hosszú távú hatások azonban jelenleg még nem ismertek gyermekek esetében.
Levetiracetam Actavis 750 mg filmtabletta
A Levetiracetam Actavis 750 mg sunset sárga (E110) színezőanyagot tartalmaz, ami allergiás
reakciókat okozhat.
Antiepileptikumok
Felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatokból származó, forgalomba hozatalt megelőző (pre-marketing) adatok szerint a levetiracetám nem befolyásolja a vizsgált egyéb antiepileptikumok (fenitoin, karbamazepin, valproinsav, fenobarbitál, lamotrigin, gabapentin és primidon) szérumkoncentrációját, továbbá ezek a gyógyszerek sem befolyásolják a levetiracetám farmakokinetikáját.
A felnőttekhez hasonlóan a 60 mg/ttkg/nap dózisszintig terjedő levetiracetám-dózisokkal kezelt gyermekeknél sem találtak a gyógyszerek közötti, klinikailag szignifikáns kölcsönhatásokra utaló bizonyítékot.
Epilepsziában szenvedő (4 és betöltött 18. életév közötti korú) gyermekeknél és serdülőknél észlelt farmakokinetikai kölcsönhatások retrospektív elemzése igazolta, hogy a szájon át adott levetiracetámmal végzett adjuváns kezelés nem befolyásolja az egyidejűleg adott karbamazepin és valproát dinamikus egyensúlyi szérumkoncentrációit. Az adatok azonban arra utaltak, hogy az enzimindukciót okozó antiepileptikumokat szedő gyermekeknél 20%-kal magasabb a levetiracetám clearance-e. A dózis módosítása nem szükséges.
Probenecid
A renalis tubularis szekréciót gátló probenecid (napi 4 × 500 mg dózisban) kimutatottan gátolja a levetiracetám elsődleges metabolitjának renalis clearance-ét, magáét a levetiracetámét azonban nem befolyásolja. Ennek ellenére az említett metabolit koncentrációja alacsony marad.
Metotrexát
Levetiracetám és metotrexát egyidejű alkalmazása a jelentések szerint csökkenti a metotrexát clearance-ét, ami a vérben megnövekedett/megnyújtott ideig jelen lévő, potenciálisan toxikus szintű metotrexát koncentrációt eredményez. A vér metotrexát- és levetiracetám szintjeit szoros monitorozás alatt kell tartani a két gyógyszerrel egyidejűleg kezelt betegeknél.
Orális fogamzásgátlók és más farmakokinetikai kölcsönhatások
A levetiracetám napi 1000 mg-os dózisban alkalmazva nem befolyásolta az orális fogamzásgátlók (etinilösztradiol és levonorgesztrel) farmakokinetikáját, továbbá az endokrin paraméterekben (luteinizáló hormon és progeszteron) sem volt változás. A napi 2000 mg dózisú levetiracetám nem befolyásolta a digoxin és a warfarin farmakokinetikáját és nem változtatta meg a prothrombin-időt sem. Digoxinnal, orális fogamzásgátlókkal, illetve warfarinnal egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a levetiracetám farmakokinetikáját.
Hashajtók
Izolált esetekben a levetiracetám csökkent hatásosságáról számoltak be, amikor ozmotikusan ható makrogol hashajtót és per os levetiracetámot alkalmaztak egyidejűleg. Ezért egy órával a levetiracetám alkalmazása előtt, illetve után nem szabad per os makrogolt bevenni.
Táplálék és alkohol
A táplálék nem befolyásolta a levetiracetám felszívódásának mértékét, annak sebességét azonban enyhén csökkentette.
A levetiracetám és az alkohol kölcsönhatására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.
Fogamzóképes nők
A fogamzóképes nőket szakorvosi tanácsadásban kell részesíteni. A levetiracetám-kezelés szükségességét felül kell vizsgálni, ha egy nő terhességet tervez. Mint minden antiepileptikus gyógyszer esetében, a levetiracetám alkalmazásának hirtelen megszakítása is kerülendő, mert ez áttöréses rohamokat eredményezhet, melyek mind az anyára, mind a születendő gyermekre nézve súlyos következményekkel járhatnak. Amikor csak lehetséges, a monoterápiát kell előnyben részesíteni, mivel az egyidejűleg több antiepileptikummal végzett kezelés, az adott antiepileptikumoktól függően, a veleszületett malformációk magasabb kockázatával járhat a monoterápiához képest.
Terhesség
A forgalomba hozatalt követően begyűjtött nagy mennyiségű adat levetiracetám monoterápiában
részesülő terhes nőkről (több mint 1800, amelyek közül több mint 1500-nál az expozíció az
1. trimeszter során következett be) nem utal a jelentős veleszületett malformációk kockázatának növekedésére. Korlátozott mennyiségű bizonyíték áll rendelkezésre az intrauterin levetiracetám-monoterápiának kitett gyermekek idegrendszeri fejlődéséről. Két, nagyrészt ugyanazon északi országokból származó adathalmazt felhasználó, megfigyeléses, populációalapú regiszter vizsgálat adatai – amelyek több mint 1000, epilepsziás anyától született, levetiracetám-monoterápiának prenatálisan kitett gyermeket foglaltak magukban – nem utalnak az autizmus spektrumzavar vagy az értelmi fogyatékosság fokozott kockázatára azokhoz a gyermekekhez képest, akik epilepsziás anyától születtek, de in utero nem voltak kitéve antiepileptikus gyógyszernek. A levetiracetám-csoportba tartozó gyermekek átlagos utánkövetési ideje rövidebb volt, mint azoké a gyermekeké, akik nem voltak kitéve semmilyen antiepileptikus gyógyszernek (például az egyik vizsgálatban 4,4 év vs. 6,8 év).
A levetiracetám terhesség alatt akkor alkalmazható, ha alapos értékelést követően megállapították,
hogy klinikailag indokolt. Ebben az esetben a legalacsonyabb hatásos dózis ajánlott.
A terhesség alatti élettani változások hatással lehetnek a levetiracetám koncentrációjára. A terhesség ideje alatt a levetiracetám plazmakoncentrációinak csökkenését figyelték meg. Ez a csökkenés kifejezettebb a harmadik trimeszterben (a terhesség előtti kiindulási koncentráció legfeljebb 60%-a). Biztosítani kell a levetiracetámmal kezelt terhes nők megfelelő klinikai gondozását.
Szoptatás
A levetiracetám kiválasztódik az emberi anyatejbe. Emiatt a szoptatás nem ajánlott.
Ha azonban a szoptatás ideje alatt levetiracetám-kezelésre van szükség, a szoptatás fontosságának
figyelembe vételével mérlegelni kell a kezelési előnyöket/kockázatokat.
Termékenység
Állatkísérletekben nem észleltek termékenységet befolyásoló hatást (lásd 5.3 pont). Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok, humán vonatkozásban a lehetséges kockázat nem ismert.
A levetiracetám kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek
kezeléséhez szükséges képességeket.
Az egyéni érzékenységben fennálló esetleges különbségek miatt egyes betegek, főként a terápia kezdetén vagy dózisemelést követően álmosságot vagy egyéb központi idegrendszeri tüneteket észlelhetnek. Emiatt ajánlatos az óvatosság azoknál a betegeknél, akik gyakorlottságot igénylő feladatokat végeznek, pl. gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek. A betegeknek nem tanácsos
gépjárművet vezetniük, illetve gépeket kezelniük mindaddig, amíg be nem bizonyosodik, hogy az ilyen tevékenységek végzéséhez szükséges képességeiket a terápia nem befolyásolja.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban jelentett mellékhatások a nasopharyngitis, somnolentia, fejfájás, fáradtság és a szédülés voltak. Az alábbiakban ismertetett mellékhatásprofil valamennyi vizsgált indikációban végzett, placebokontrollos klinikai vizsgálatok összesített elemzésén alapszik, melyekben összesen 3416 beteget kezeltek levetiracetámmal. Ezeket az adatokat a levetiracetámmal végzett hasonló, nyílt, kiterjesztéses vizsgálatok, valamint a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok egészítik ki. A levetiracetám biztonságossági profilja általában hasonló volt a különböző korcsoportok (felnőttek, valamint gyermekek és serdülők) és a jóváhagyott epilepszia javallatok esetében.
A mellékhatások táblázatosfelsorolása
Felnőttekkel, serdülőkkel, gyermekekkel és 1 hónaposnál idősebb csecsemőkkel végzett klinikai vizsgálatok során észlelt, valamint a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján bejelentett mellékhatások az alábbi táblázatban kerülnek felsorolásra, szervrendszerek és előfordulási gyakoriság szerinti csoportosításban. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra, az előfordulási gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100-<1/10); nem gyakori (≥1/1000-<1/100); ritka
(≥1/10 000-<1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000).
| Szervrendszeren kénti csoportosításMedDRA szerint | Gyakorisági kategória | ||||
| Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nagyon ritka | |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Nasopharyn gitis | Fertőzés | |||
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek éstünetek | Thrombocytop enia, leukopenia | Pancytopenia neutropenia, agranulocytosis | |||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS)(1),túlérzékenység (beleértve az angiooedemát ésanaphylaxist is) | ||||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek éstünetek | Anorexia | Testtömeg-csökkenés, testtömeg-növekedés | Hyponatraemia | ||
| Pszichiátriai kórképek | Depressio, ellenséges magatartás/agresszi vi-tás, szorongás, | Öngyilkossági kísérlet, öngyilkossági gondolatok,pszichotikus | Véghezvitt öngyilkosság, személyiségzavar, gondolkodásizavarok, delirium | Obszessz ív-kompulzí v zavar(2) | |
| Szervrendszeren kénti csoportosításMedDRA szerint | Gyakorisági kategória | ||||
| Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nagyon ritka | |
| insomnia, idegesség/ingerléke nység | zavar, szokatlan viselkedés, hallucináció(1), düh, zavartság, pánikroham, érzelmi labilitás/hangul at-ingadozások,izgatottság | ||||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Somnolentia, fejfájás | Convulsio, egyensúlyzavar, szédülés, letargia, tremor | Amnesia, memóriazavar, koordinációs zavar /ataxia, paraesthesia, figyelemzavar | Choreoathetosis, dyskinesia, hyperkinesia, járászavar, encephalopathia, rohamok súlyosbodása, neuroleptikus malignusszindróma(3) | |
| Szembetegségekés szemészeti tünetek | Diplopia, homályos látás | ||||
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei éstünetei | Vertigo | ||||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Az elektrokardiogram on a QT-intervallummegnyúlása | ||||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek éstünetek | Köhögés | ||||
| Emésztőrendszer i betegségek és tünetek | Hasi fájdalom, diarrhoea, dyspepsia, hányás,hányinger | Pancreatitis | |||
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | A májfunkciós vizsgálatok kóroseredménye | Májelégtelenség, hepatitis | |||
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Akut vesekárosodás | ||||
| Szervrendszeren kénti csoportosításMedDRA szerint | Gyakorisági kategória | ||||
| Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nagyon ritka | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Bőrkiütés | Alopecia, ekcéma, pruritus | Toxicus epidermalis necrolysis, Stevens–Johnson-szindróma, erythemamultiforme | ||
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei éstünetei | Izomgyengeség, myalgia | Rhabdomyolysis és a szérum kreatinfoszfokináz-szint emelkedése(3) | |||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépőreakciók | Asthenia/fáradtság | ||||
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatosszövődmények | Sérülés | ||||
(1) Lásd az Egyes mellékhatások leírását.
(2) A forgalomba hozatalt követő felügyelet során nagyon ritka esetekben megfigyelték obszesszív-kompulzív zavarok (OCD) kialakulását olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében OCD vagy pszichiátriai betegség szerepelt.
(3) A gyakoriság jelentősen magasabb a japán betegeknél, mint a nem japán betegeknél.
Egyes, kiválasztott mellékhatások ismertetése
Többszervi túlérzékenységi reakciók
Ritkán többszervi túlérzékenységi reakciókról (más néven eozinofíliás és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció, DRESS) számoltak be levetiracetámmal kezelt betegeknél. A klinikai manifesztációk a kezelés megkezdése után 2–8 héttel alakulhatnak ki. Ezek a reakciók változóan fejeződnek ki, de jellemzően lázzal, bőrkiütéssel, arcödémával, nyirokcsomó-gyulladással, hematológiai eltérésekkel járnak, illetve járhatnak különböző szervrendszerek, főként a máj érintettségével. Többszervi túlérzékenységi reakció gyanúja esetén a levetiracetám alkalmazását abba kell hagyni.
Az anorexia kockázata nagyobb, ha a levetiracetámmal egyidejűleg topiramátot is kap a beteg. Számos hajhullással járó esetben megfigyelték az elváltozás gyógyulását, a levetiracetám-kezelés leállításakor.
Egyes pancytopeniás esetekben csontvelő-szuppressziót észleltek.
Encephalopathiás esetek általában a kezelés elején fordultak elő (néhány naptól néhány hónapig) és a
kezelés abbahagyása után reverzibilisek voltak.
Gyermekek és serdülők
Összesen 190, 1 hónapos és 4 éves kor közötti beteget kezeltek levetiracetámmal a placebokontrollos és nyílt, kiterjesztéses vizsgálatokban. Közülük hatvan beteg placebokontrollos vizsgálatokban
részesült levetiracetám-kezelésben. A 4-16 éves korúak esetében összesen 645 beteget kezeltek levetiracetámmal a placebokontrollos és nyílt, kiterjesztéses vizsgálatokban. Közülük 233 beteg placebokontrollos vizsgálatok során részesült levetiracetám-kezelésben. A fenti adatokat mindkét említett gyermekgyógyászati korcsoportban kiegészítik a levetiracetám forgalomba hozatal utáni alkalmazásával nyert tapasztalatok.
Mindezek mellett, egy forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban 101, tizenkét hónaposnál fiatalabb csecsemő kapott levetiracetám-kezelést. A 12 hónaposnál fiatalabb, epilepsziában szenvedő csecsemőknél a levetiracetám alkalmazására vonatkozóan nem azonosítottak új biztonságossági aggályt.
A levetiracetám mellékhatásprofilja általában hasonló volt a különböző korcsoportok (felnőttek, valamint gyermekek és serdülők) és a jóváhagyott epilepszia javallatok esetében. A gyermekeknél és serdülőknél végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatokban nyert gyógyszerbiztonságossági eredmények összhangban voltak a levetiracetám felnőtteknél tapasztalt biztonságossági profiljával, a viselkedési és a pszichiátriai mellékhatások kivételével, amelyek gyermekeknél gyakoribbak voltak, mint felnőtteknél. A 4-16 éves gyermekeknél és serdülőkorúaknál a hányás (nagyon gyakori, 11,2%), az izgatottság (gyakori, 3,4%), a hangulatingadozások (gyakori, 2,1%), az érzelmi labilitás (gyakori, 1,7%), az agresszivitás (gyakori, 8,2%), a szokatlan viselkedés (gyakori, 5,6%) és a letargia (gyakori, 3,9%) gyakrabban fordult elő, mint a többi korcsoportban vagy az összesített biztonságossági profilban. Az 1 hónapos és 4 éves kor közötti csecsemők és gyermekek esetében az ingerlékenységet (nagyon gyakori, 11,7%) és a koordinációs zavart (gyakori, 3,3%) gyakrabban jelentették, mint a többi korcsoportban vagy az összesített biztonságossági profilban.
Egy kettős vak, placebokontrollos, alsóbbrendűséget nem meghatározó (non-inferiority), gyermekgyógyászati biztonságossági vizsgálatban a levetiracetám kognitív és neuropszichológiai képességekre gyakorolt hatását elemezték 4-16 éves, parciális kezdetű görcsrohamokban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Azt állapították meg, hogy a levetiracetám nem különbözött (nem bizonyult alsóbbrendűnek) a placebóhoz képest a Leiter-R Figyelem és Memória, Memória Vizsgálat Összesítés (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite) kiindulási pontszámaihoz képest mért változás alapján a protokoll szerinti betegcsoportban. A viselkedési és emocionális funkcióhoz kapcsolódó eredmények romlást jeleztek a levetiracetám-kezelés alatt álló betegeknél az agresszív viselkedés terén, amelyet validált ellenőrző listával (CBCL–Achenbach Child Behavior Checklist) végzett, szabványos és szisztematikus méréssel mutattak ki. Azok a vizsgálati alanyok azonban, akik a levetiracetámot a hosszú távú, nyílt végű utánkövetéses vizsgálatban is tovább szedték, általában nem tapasztaltak állapotromlást a viselkedési és emocionális funkció terén, főként nem romlottak az agresszív viselkedéssel kapcsolatos mérési eredmények a kiinduláshoz képest.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Tünetek
A levetiracetám túladagolásakor somnolentia, agitatio, agresszivitás, tudatzavar, légzésdepresszió és
kóma fordult elő.
A túladagolás kezelése
Akut túladagolást követően gyomormosás vagy hánytatás végezhető.
A levetiracetámnak nincs specifikus antidotuma. A túladagolás kezelése tüneti, melybe beletartozhat a hemodialízis is. A művese extrakciós hatékonysága 60%-os a levetiracetám és 74%-os az elsődleges metabolit esetében.
Farmakológiai tulajdonságok - LEVETIRACETAM 500 MG
Farmakoterápiás csoport: antiepileptikumok, egyéb antiepileptikumok: ATC kód: N03AX14
A hatóanyag a levetiracetám egy pirrolidon-származék (az α-etil-2-oxo-1-pirrolidin_acetamid S-enantiomerje), kémiai szempontból nem áll rokonságban egyetlen jelenleg forgalomban lévő antiepileptikum hatóanyagával sem.
Hatásmechanizmus
A levetiracetám hatásmechanizmusa még nem teljesen tisztázott. Az in vitro és az in vivo vizsgálatok arra utalnak, hogy a levetiracetám nem változtatja meg az alapvető sejtfunkciókat és a normális neurotranszmissziót.
In vitro vizsgálatok szerint a levetiracetám oly módon hat az intraneuronális Ca2+-szintekre, hogy részlegesen gátolja az N-típusú Ca2+-áramokat, valamint csökkenti a Ca2+-felszabadulást az intraneuronális raktárakból. Mindezeken felül részlegesen gátolja a GABA és a glicin által szabályozott áramokban a cink és a β-karbolinok indukálta csökkenést. In vitro vizsgálatokban kimutatták továbbá, hogy rágcsálók agyszövetében a levetiracetám egy specifikus helyhez kötődik. Ez a kötőhely a synapticus vesicularis protein 2A, amely ismereteink szerint szerepet játszik a vesicula fúzióban és a neurotranszmitter exocitózisban. A levetiracetámnak és analógjainak a synapticus vesicularis protein 2A-hoz történő kötődési affinitási sorrendje korrelációt mutat az epilepszia
egér-audiogén modelljében tapasztalható görcsgátló hatékonyságukkal. Ezen megfigyelés alapján úgy tűnik, hogy a levetiracetám és a synapticus vesicularis protein 2A közötti kölcsönhatás szerepet játszik a gyógyszer antiepileptikus hatásmechanizmusában.
Farmakodinámiás hatások
Állatkísérletes modellekben a levetiracetám a parciális és elsődlegesen generalizált görcsrohamok széles tartományában gátolja meg a görcsök fellépését anélkül, hogy prokonvulzív hatást fejtene ki. Elsődleges metabolitja inaktív. Embernél az epilepszia parciális és generalizált formáiban egyaránt (epileptiform kisüléseknél, illetve fotoparoxizmális válaszreakcióban) igazolódott a levetiracetám farmakológiai profilja alapján várható széles hatásspektrum.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Adjuváns terápia epilepsziában szenvedő felnőttek, serdülők gyermekek és 1 hónaposnál idősebb csecsemők másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő parciális kezdetű görcsrohamainak kezelésére
Felnőtteknél a napi 1000 mg-os, 2000 mg-os illetve 3000 mg-os, két egyenlő részre elosztott dózisban alkalmazott levetiracetám hatásosságát 3, kettős vak, placebokontrollos, legfeljebb 18 hetes kezelési időtartamú vizsgálatban igazolták. Egy összesített adatok alapján végzett elemzés szerint azon betegek százalékos aránya, akiknél az alapértékhez képest 50%-kal vagy ennél nagyobb mértékben csökkent a parciális kezdetű görcsrohamok hetenkénti gyakorisága a stabil dózis mellett (12/14 hétig) 27,7%, 31,6% illetve 41,3% volt a sorrendben 1000, 2000 illetve 3000 mg levetiracetámmal kezelt betegeknél. A placebót kapó betegek esetében ez az érték 12,6% volt.
Gyermekek és serdülők
Gyermekeknél és serdülőknél (4-16 év között) a levetiracetám hatásosságát egy kettős vak,
placebokontrollos, 14 hetes terápiás időtartamú vizsgálatban igazolták, amelybe 198 beteget vontak
be. Ebben a vizsgálatban a betegek napi 60 mg/ttkg-os fix dózisban kapták a levetiracetámot (napi kétszeri adagolásban).
A levetiracetámmal kezelt betegek 44,6%-ánál, míg a placebót kapó betegek 19,6%-ánál csökkent a kiindulási értékhez képest legalább 50%-kal a parciális kezdetű görcsrohamok hetenkénti gyakorisága. A tovább folytatott, tartós kezelés mellett a betegek 11,4%-a legalább 6 hónapig, 7,2% pedig legalább 1 évig rohammentes volt.
Gyermekeknél (1 hónapos és 4 évesnél fiatalabb közötti korosztály) a levetiracetám hatásosságát egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték, amelybe 116 beteget vontak be az 5 napos kezelési időtartam alatt. Ebben a vizsgálatban a betegeknek naponta 20 mg/ttkg, 25 mg/ttkg,
40 mg/ttkg vagy 50 mg/ttkg belsőleges oldatot rendeltek a kor szerinti titrációs sémának megfelelően. A vizsgálatban a 20 mg/ttkg/nap dózist 40 mg/ttkg/nap dózisra emelték, 1 hónapostól a 6 hónapos kor betöltéséig csecsemőknél, illetve 25 mg/ttkg/nap dózisról 50 mg/ttkg/nap dózisra a 6 hónaposnál idősebb csecsemők és 4 évesnél fiatalabb gyermekek korosztályában. A teljes napi dózist napi kétszeri dózisra osztva kapták.
A hatásosság elsődleges fokmérője a válaszarány volt (a betegek azon százaléka, akiknél a kiinduláshoz képest 50%-nál nagyobb arányban csökkent a napi átlagos parciális kezdetű görcsrohamok előfordulási gyakorisága), amit egy 48 órás video EEG-t használó „vak”, központi leolvasó értékelt. A hatásossági analízisbe 109 beteget vontak be, akik legalább 24 órán keresztüli video EEG megfigyelés alatt álltak mind a kiinduláskor, mind az értékelési periódusok alatt. A levetiracetámmal kezelt betegek 43,6%-a, illetve a placebót szedők 19,6%-a volt terápiás választ adónak tekinthető. Az eredmények minden korcsoportban konzisztensek voltak. Folyamatos, hosszú távú kezelés mellett a betegek 8,6%-a volt rohammentes legalább 6 hónapig és 7,8%-uk legalább
1 évig.
Placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban 35, egy éves kor alatti, parciális kezdetű rohamban szenvedő csecsemőt kezeltek levetiracetámmal, akik közül csupán 13 volt 6 hónaposnál fiatalabb.
Monoterápia újonnan diagnosztizált epilepsziában szenvedő, 16 éves kor feletti betegek másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő parciális kezdetű görcsrohamainak kezelésére
A monoterápiában alkalmazott levetiracetám hatásosságát egy kettős vak, párhuzamos csoportú, szabályozott hatóanyag-leadású (CR, controlled release) karbamazepinnel történő „non-inferiority” összehasonlítás során állapították meg, 576 újonnan vagy nemrégiben diagnosztizált epilepsziában szenvedő, 16 éves vagy idősebb betegnél. Valamennyi betegnek vagy nem-provokált parciális görcsrohamokban vagy csak generalizált tónusos-klónusos görcsrohamokban kellett szenvednie. A betegeket napi 400–1200 mg karbamazepin CR-re vagy 1000–3000 mg levetiracetámra randomizálták, a kezelés időtartama a válaszreakciótól függően legfeljebb 121 hét volt.
Hathónapos rohammentességet értek el a levetiracetámmal kezelt betegek 73,0%-a és a karbamazepin CR-rel kezelt betegek 72,8%-a esetében, a korrigált abszolút különbség a kezelések között 0,2% volt (95%-os CI: -7,8 8,2). A betegek több mint a fele maradt rohammentes 12 hónapon keresztül (56,6% a levetiracetámmal, illetve 58,5% a karbamazepin CR-rel kezelt betegek esetében).
Egy, a klinikai gyakorlatot tükröző vizsgálatban az adjuváns levetiracetám-kezelésre reagáló, korlátozott számú betegnél el lehetett vonni az egyidejűleg adott egyéb antiepileptikumo(ka)t, (69 felnőtt beteg közül 36-nál).
Kiegészítő kezelés juvenilis myoclonusos epilepsziában szenvedő felnőttek és 12 éves kor feletti serdülők myoclonusos görcsrohamainak kezelésére
A levetiracetám hatásosságát egy kettős vak, placebokontrollos, 16 hetes vizsgálatban igazolták,
12 éves vagy idősebb, különböző szindrómák formájában fellépő myoclonusos görcsrohamokkal járó idiopathiás generalizált epilepsziában szenvedő betegeknél. A betegek többsége juvenilis myoclonusos epilepsziában szenvedett.
Ebben a vizsgálatban a levetiracetám dózisa napi 3000 mg volt, 2 egyenlő részre elosztva.
A levetiracetámmal kezelt betegek 58,3%-ánál, illetve a placebót kapó betegek 23,3%-ánál csökkent hetenként legalább 50%-kal azoknak a napoknak a száma, amelyeken myoclonusos görcsrohamok
léptek fel. A tovább folytatott, tartós kezelés mellett a betegek 28,6%-a legalább 6 hónapig, 21,0%-uk pedig legalább 1 évig volt myoclonusos görcsrohamoktól mentes.
Kiegészítő kezelés idiopathiás generalizált epilepsziában szenvedő felnőttek és 12 éves kor feletti serdülők primer generalizált tónusos-clonusos görcsrohamainak kezelésére
A levetiracetám hatásosságát állapították meg egy olyan kettős vak, placebokontrollos, 24 hetes vizsgálatban, amelybe különböző szindrómák (juvenilis myoclonusos epilepszia, juvenilis absence epilepszia, gyermekkori absence epilepszia, illetve ébredési grand mal görcsrohamokkal járó epilepszia) formájában fellépő primer generalizált tónusos-clonusos (PGTC) görcsrohamokkal járó idiopathiás generalizált epilepsziában szenvedő felnőtteket, serdülőket és – korlátozott számban – gyermekeket vontak be. Ebben a vizsgálatban a levetiracetám dózisa felnőtteknél és serdülőknél napi 3000 mg, gyermekeknél pedig napi 60 mg/ttkg volt, 2 egyenlő részre elosztva.
A levetiracetámmal kezelt betegek 72,2%-ánál, illetve a placebót kapók 45,2%-ánál csökkent legalább 50%-kal a PGTC görcsrohamok hetenkénti gyakorisága. A tovább folytatott, hosszan tartó kezelés mellett a betegek 47,4%-a legalább 6 hónapig, 31,5%-uk pedig legalább 1 évig mentes volt a
tónusos-clonusos görcsrohamoktól.
A levetiracetám igen jól oldódó és permeábilis vegyület. Farmakokinetikai profilja lineáris, alacsony egyénen belüli és egyének közötti variabilitással. Ismételt alkalmazás esetén nem változik a gyógyszer clearance-e. A kinetikai mutatók nemre, rasszra és a cirkadián ritmusra vonatkozóan sem mutatnak lényeges különbséget. A levetiracetám farmakokinetikai jellemzői hasonlóak egészséges önkéntesek és epilepsziában szenvedő betegek esetében.
A gyógyszer teljes és lineáris felszívódása következtében a plazmaszintek előre megjósolhatók a levetiracetám mg/testtömegkg-ban kifejezett orális dózisa alapján. Emiatt nincs szükség a levetiracetám plazmaszintjének monitorozására.
Szignifikáns korrelációt mutattak ki a nyálban és a plazmában mérhető koncentrációk között felnőtteknél és gyermekeknél (a nyál-/plazmakoncentráció aránya 1 és 1,7 között változott a tabletta esetében, valamint az adagolás után 4 órával a belsőleges oldat esetében).
Felnőttek és serdülők
Felszívódás
Orális alkalmazást követően a levetiracetám gyorsan felszívódik. Abszolút biológiai
felhasználhatósága közel 100%.
A plazma csúcskoncentrációt (Cmax) az adagolást követően 1,3 óra múlva éri el. A dinamikus egyensúlyi állapot napi kétszeri adagolás esetében két nap múlva áll be.
A plazma csúcskoncentráció (Cmax) értéke egyetlen 1000 mg-os dózis alkalmazását követően 31, napi
2 × 1000 mg-os ismételt adagolás esetén pedig 43 µg/ml.
A felszívódás mértékét sem az alkalmazott dózis, sem a táplálék nem befolyásolja. Eloszlás
Nem állnak rendelkezésre a gyógyszer szöveti eloszlására vonatkozó humán adatok.
Sem a levetiracetám, sem elsődleges metabolitja nem kötődik jelentős mértékben a plazmafehérjékhez (< 10%). A levetiracetám eloszlási térfogata körülbelül 0,5-0,7 l/ttkg, tehát a test teljes víztérfogatához igen közeli érték.
Biotranszformáció
Az emberi szervezetben a levetiracetám metabolizmusa nem jelentős mértékű. A metabolizmus legfőbb (a dózis 24%-át érintő) útja az acetamid csoport enzimatikus hidrolízise. Az elsődleges metabolit, az ucb L057 képződésében nem játszanak szerepet a máj citokróm P450 izoenzimjei. Az
acetamid csoport hidrolízise számos szövetben mérhető, többek között a vérsejtekben is. Az ucb L057 metabolit farmakológiailag inaktív.
Két kisebb metabolitot is azonosítottak. Egyikük (a dózis 1,6%-a) a pirrolidon gyűrű hidroxilációja, másikuk (a dózis 0,9%-a) pedig a pirrolidon gyűrű megnyílása révén keletkezik. Egyéb, eddig még nem azonosított komponensek csak a dózis 0,6%át teszik ki.
Sem a levetiracetám, sem elsődleges metabolitja esetében nem bizonyították in vivo körülmények
között az enantiomerek egymásba történő kölcsönös átalakulását.
In vitro a levetiracetám és elsődleges metabolitja nem gátolta a főbb humán citokróm P450 izoenzimek (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 1A2), a glükuronil-transzferáz (UGT1A1 és UGT1A6) és az epoxid-hidroxiláz aktivitását. Ezen kívül in vitro a levetiracetám nem befolyásolja a valproinsav glükuronidációját sem.
Emberi májsejt-tenyészetben a levetiracetámnak alig vagy egyáltalán nincs hatása a CYP1A2-re, a SULT1E1-re, illetve az UGT1A1-re. A levetiracetám a CYP2B6 és a CYP3A4 enyhe indukcióját okozta. Az orális fogamzásgátlókra, a digoxinra és a warfarinra vonatkozó in vitro adatok és in vivo interakciós adatok arra utalnak, hogy nem várható jelentős enzimindukció in vivo. Emiatt valószínűtlen, hogy a levetiracetám interakcióba lépne más gyógyszerekkel, illetve fordítva.
Elimináció
Felezési ideje a plazmában felnőtteknél 7 ± 1 óra, és ez nem változik sem a dózis, sem az alkalmazás módja, sem pedig az ismételt adagolás függvényében. Az átlagos teljes test clearance 0,96 ml/perc/ttkg volt.
A kiválasztás döntően a vizelettel történik, ami átlagosan a dózis 95%-át jelenti (körülbelül a dózis 93%-a ürül 48 órán belül). A széklettel csak a dózis 0,3%-a választódik ki.
Ismételt adagolás esetén a vizelettel történő kumulatív kiválasztódás során a levetiracetám 66%-a, illetve az elsődleges metabolit 24%-a ürül ki az első 48 óra alatt.
A levetiracetám és az ucb L057 renalis clearance-értéke 0,6, illetve 4,2 ml/perc/ttkg, ami arra utal, hogy a levetiracetám glomerularis filtrációval, majd ezt követő tubularis reabszorpcióval ürül, és hogy az elsődleges metabolit kiválasztásában a glomerularis filtráció mellett az aktív tubularis szekréció is szerepet játszik. A levetiracetám kiválasztása korrelációt mutat a kreatinin-clearance-szel.
Idősek
Idős betegeknél a felezési idő körülbelül 40%-kal megnő (10-11 órára). Ennek oka a vesefunkció romlása ebben a betegcsoportban (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodás
Mind a levetiracetám, mind elsődleges metabolitjának teljes test clearance-e korrelációt mutat a kreatinin clearance-szel. Ajánlatos tehát a Levetiracetam Actavis napi fenntartó dózisát mérsékelt és súlyos vesekárosodásban a kreatinin clearance alapján módosítani (lásd 4.2 pont).
Anuriás, a veseelégtelenség végstádiumában lévő felnőtt egyéneknél a felezési idő körülbelül 25, illetve 3,1 óra volt a dialízisek közötti, illetve a dialízisek alatti periódusokban.
A levetiracetám frakcionális eltávolítása egy normál, 4 órás dialízis időszak alatt 51% volt.
Májkárosodás
Enyhe és mérsékelt májkárosodásban szenvedő alanyoknál nem észleltek lényeges változást a levetiracetám clearance-ben. A legtöbb súlyos májkárosodásban szenvedő egyénben a levetiracetám
clearance több mint 50%-kal csökkent az egyidejűleg fennálló vesekárosodás következtében (lásd
4.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Gyermekek (4-12 évesek)
Egyszeri orális (20 mg/ttkg) levetiracetám dózis (6-12 éves) epilepsziás gyermekeknek való adását követően a felezési idő 6 óra volt. A teljes test clearance körülbelül 30%-kal volt magasabb, mint felnőtt epilepsziás betegek esetében.
Ismétlődő orális adagolást (20-60 mg/ttkg/nap) követően (4-12 éves) epilepsziás gyermekeknél a levetiracetám gyorsan felszívódott. A plazma csúcskoncentrációt 0,5-1,0 órával az adagolást követően mérték. A plazma csúcskoncentrációk és a görbe alatti terület esetében lineáris és a dózissal arányos növekedést figyeltek meg. Az eliminációs felezési idő körülbelül 5 óra volt. A látszólagos teljes test clearance 1,1 ml/perc/ttkg volt.
Csecsemők és gyermekek (1 hónapostól 4 éves korig)
A 100 mg/ml belsőleges oldat egyetlen (20 mg/ttkg) dózisának adását követően (1 hónapos és 4 éves kor közötti) epilepsziás gyermekek esetében a levetiracetám gyorsan felszívódott, és a plazma csúcskoncentrációkat körülbelül 1 órával az adagolás után mérték. A farmakokinetikai eredmények azt mutatták, hogy a felezési idő rövidebb (5,3 óra) volt, mint felnőtteknél (7,2 óra), a látszólagos clearance pedig gyorsabb (1,5 ml/perc/ttkg) volt, mint felnőtteknél (0,96 ml/perc/ttkg).
Az 1 hónapos és 16 éves közötti korú betegekkel lefolytatott populációs farmakokinetikai analízisben a testtömeg jelentős mértékű összefüggést mutatott a látszólagos clearance-szel (a clearance a testtömeg növekedésével együtt nőtt) és a látszólagos eloszlási volumennel. A kor szintén befolyásolta mindkét paramétert. Ez a hatás kifejezett volt a fiatalabb csecsemők esetében, fokozatosan csökkent az életkor növekedésével, majd elhanyagolható mértékűvé vált a körülbelül 4 éves korosztályban.
Mindkét populációs farmakokinetikai analízisben körülbelül 20%-kal emelkedett a levetiracetám látszólagos clearance-e, amikor egy enziminduktor antiepileptikummal adták együtt.
Gyógyszerészeti jellemzők - LEVETIRACETAM 500 MG
Levetiracetam Actavis 250 mg filmtabletta
Kroszpovidon, Povidon,
Vízmentes szilícium-dioxid, Magnézium-sztearát,
Poli(vinil-alkohol) – részben hidrolizált, Makrogol 4000,
Talkum,
Titán-dioxid (E171), Indigókármin (E132).
Levetiracetam Actavis 500 mg filmtabletta
Kroszpovidon, Povidon,
Vízmentes szilícium-dioxid, Magnézium-sztearát,
Poli(vinil-alkohol) – részben hidrolizált, Makrogol 4000,
Talkum,
Titán-dioxid (E171), Sárga vas-oxid (E172) Indigókármin (E132).
Levetiracetam Actavis 750 mg filmtabletta
Kroszpovidon, Povidon,
Vízmentes szilícium-dioxid, Magnézium-sztearát,
Poli(vinil-alkohol) – részben hidrolizált, Makrogol 4000,
Talkum,
Titán-dioxid (E171), Indigókármin (E132). Sunset Yellow (E110)
Vörös vas-oxid (E172)
Levetiracetam Actavis 1000 mg filmtabletta
Kroszpovidon, Povidon,
Vízmentes szilícium-dioxid, Magnézium-sztearát,
Poli(vinil-alkohol) – részben hidrolizált, Makrogol 4000,
Talkum,
Titán-dioxid (E171),
Alumínium/PVC buborékcsomagolás.
Fehér (HDPE) tablettatartály, lepattintható (LDPE) kupakkal és garanciazáras gyűrűvel lezárva.
Kiszerelések:
Levetiracetam Actavis 250 mg, 500 mg és 1000 mg filmtabletta
Buborékcsomagolás: 20, 30, 50, 60, 100, 120 és 200 db filmtabletta, dobozban. Adagonként perforált buborékcsomagolás: 60 × 1 db filmtabletta.
Tablettatartály: 30, 100 és 200 db filmtabletta. Levetiracetam Actavis 750 mg filmtabletta
Buborékcsomagolás: 20, 30, 50, 60, 100, 120 és 200 db filmtabletta, dobozban.
Tablettatartály: 30, 100 és 200 db filmtabletta.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.