LEVETIRACETAM ACTAVIS GROUP 100 MG/ML BELSŐLEGES OLDAT
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - LEVETIRACETAM 100 MG/ML
A Levetiracetam Actavis Group monoterápiában a frissen diagnosztizált epilepsziában szenvedő, 16 éves kor feletti serdülők és felnőttek másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő, parciális kezdetű görcsrohamainak kezelésére javallott.
A Levetiracetam Actavis Group adjuváns terápiaként javallott:
-
epilepsziában szenvedő felnőttek, serdülők, gyermekek és 1 hónapos kor feletti csecsemők másodlagos generalizációval vagy anélkül fellépő, parciális kezdetű görcsrohamainak kezelésére;
-
juvenilis myoclonusos epilepsziában szenvedő felnőttek és 12 éves kor feletti gyermekek és
serdülők myoclonusos görcsrohamainak kezelésére;
-
idiopathiás generalizált epilepsziában szenvedő felnőttek és 12 éves kor feletti gyermekek és
serdülők primer, generalizált tónusos-clonusos görcsrohamainak kezelésére
Adagolás
Parciális görcsrohamok
Az ajánlott adagolás monoterápia (16 éves kor felett) és kiegészítő kezelés esetén megegyezik; az alábbiaknak megfelelően.
Minden indikációra
Felnőttek (≥ 18 év) és 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű (12 és betöltött 18. életév közötti korú) gyermekek és serdülők számára
A kezdő terápiás dózis naponta 2 × 500 mg. Ez a dózis a kezelés első napjától kezdve alkalmazható. A lehetséges mellékhatások enyhítésére, a kezelőorvos által végzett értékelés alapján a görcsrohamok csökkenésére alacsonyabb, napi 2 × 250 mg-os kezdő dózis is adható, ami két hét múlva naponta
2 × 500 mg-ra emelhető.
A klinikai választól és a tolerálhatóságtól függően a napi dózis 2 × 1500 mg-ig emelhető. A dózisok változtatása 2-4 hetente történhet, napi 2 × 250 mg-os vagy 2 × 500 mg-os emeléssel vagy csökkentéssel.
50 kg-nál kisebb testtömegű (12 és betöltött 18. életév közötti korú) gyermekek és serdülők, és 1 hónaposnál idősebb gyermekek számára
Az orvosnak a testtömeg, az életkor és a dózis szerint a legmegfelelőbb gyógyszerformát, kiszerelést és hatáserősséget kell felírnia. A dózis testtömegen alapuló módosításával kapcsolatban olvassa el a Gyermekek és serdülők pontot.
A kezelés leállítása
Amennyiben a levetiracetám alkalmazását le kell állítan, ezt fokozatosan ajánlott végrehajtani (például felnőtteknél és 50 kg feletti testtömegű serdülőknél: 2-4 hetente napi 2 × 10 mg/ttkg-os dóziscsökkentéssel; 6 hónaposnál idősebb csecsemőknél, gyermekeknél és az 50 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél: a dóziscsökkentés nem lépheti túl a napi 2 × 10 mg/ttkg-ot kéthetente: csecsemőknél (6 hónaposnál fiatalabbaknál): a dózis csökkentése nem haladhatja meg a kéthetente napi 2 × 7 mg/ttkg ütemet).
Különleges betegcsoportok
Idősek (65 éves kor és afelett)
A dózis módosítása csak beszűkült vesefunkciójú idős betegeknél javasolt (lásd alább a
„Vesekárosodás” című bekezdést).
Vesekárosodás
A napi dózist egyénenként kell megállapítani, a vesefunkció alapján.
Felnőtt betegek esetében a dózist az alábbi táblázatban foglaltaknak megfelelően kell beállítani. Az adagolási táblázat használatához szükség van a kreatinin-clearance (CLcr) ml/percben kifejezett, becsült értékének ismeretére. A CLcr (ml/perc) becslése felnőttek és 50 kg-os vagy ezt meghaladó testtömegű serdülők esetében a következő képlet segítségével történik a szérum-kreatininszint (mg/dl) mért értéke alapján:
[140-életkor (évek)] × testtömeg (kg)
CLcr (ml/perc) = (× 0,85 nőknél)
72 × szérum-kreatininszint (mg/dl)
Ezután a CLcr értékét a testfelülethez (BSA – body surface area) kell igazítani az alábbiak szerint:
CLcr (ml/perc)
CLcr (ml/perc/1,73 m2) = × 1,73
az egyén testfelülete (m2)
Dózisbeállítás károsodott vesefunkciójú, 50 kg-ot meghaladó testtömegű felnőtt és serdülőkorú
betegeknél
| Csoport | Kreatinin-clearance (ml/perc/1,73 m2) | Dózis és gyakoriság |
| Normál vesefunkció | ≥ 80 | naponta 2 × 500-1500 mg |
| Enyhe vesekárosodás | 50-79 | naponta 2 × 500-1000 mg |
| Közepesen súlyos vesekárosodás | 30-49 | naponta 2 × 250-750 mg |
| Súlyos vesekárosodás | < 30 | naponta 2 × 250-500 mg |
| Végstádiumú vesebetegségben szenvedő, dialízis kezelésben részesülő betegek (1) | - | naponta 1 × 500-1000 mg (2) |
(1) A levetiracetám-kezelés első napján 750 mg-os telítő dózis ajánlott.
(2) A dialízist követően egy 250-500 mg-os kiegészítő dózis alkalmazása ajánlott.
Vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél a levetiracetám dózisát a vesefunkció alapján kell módosítani, mivel a levetiracetám clearance-e a vesefunkció függvénye. Ez az ajánlás károsodott vesefunkciójú felnőtt betegekkel végzett vizsgálatokon alapszik.
A ml/perc/1,73 m2 –ben mért CLcr fiatal serdülőknél, gyermekeknél és csecsemőknél a szérumkreatinin-szint (mg/dl) meghatározásból számítható ki az alábbi képlet (Schwartz-képlet) segítségével.
CLcr (ml/perc/1,73 m2) =
Testmagasság (cm) × ks szérum-kreatininszint (mg/dl)
Ks = 0,45 az időre született csecsemőknél 1 éves korig; ks = 0,55 a 13 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőkorú lányoknál; illetve ks = 0,7 a serdülőkorú fiúknál.
Dózisbeállítás károsodott vesefunkciójú csecsemőknél, gyermekeknél és 50 kg testtömeg alatti
serdülőkorú betegeknél
| Csoport | Kreatinin-clearance (ml/perc/1,73m2) | Dózis és gyakoriság (1) | |
| 1 hónapos és 6 hónaposnál fiatalabb kor közötticsecsemők | 6-23 hónap közötti korúcsecsemők, gyermekek és50 kg testtömeg alatti serdülők | ||
| Normál vesefunkció | ≥ 80 | naponta 2 × 7-21 mg/ttkg(0,07-0,21 ml/ttkg) | naponta 2 × 10-30 mg/ttkg(0,10-0,30 ml/ttkg) |
| Enyhe vesekárosodás | 50-79 | naponta 2 × 7-14 mg/ttkg(0,07-0,14 ml/ttkg) | naponta 2 × 10-20 mg/ttkg(0,10-0,20 ml/ttkg) |
| Közepesen súlyos vesekárosodás | 30-49 | naponta2 × 3,5-10,5 mg/ttkg(0,035-0,105 ml/ttkg) | naponta 2 × 5-15 mg/ttkg(0,05-0,15 ml/ttkg) |
| Súlyos vesekárosodás | < 30 | naponta 2 × 3,5-7 mg/ttkg(0,035-0,07 ml/ttkg) | naponta 2 × 5-10 mg/ttkg(0,05-0,10 ml/ttkg) |
| Végstádiumú vesebetegségben szenvedő, dialízis kezelésbenrészesülő betegek | -- | naponta 1 × 7-14 mg/ttkg(0,07-0,14 ml/ttkg) (2)(4) | naponta 1 × 10-20 mg/ttkg(0,10-0,20 ml/ttkg)(3)(5) |
(1) A Levetiracetam Actavis Group belsőleges oldatot kell alkalmazni, 250 mg alatti dózisok esetében, olyan dózisoknál, amelyek nem többszörösei a 250 mg-nak, amikor az ajánlott dózis nem biztosítható több tabletta bevételével és azoknál a betegeknél, akik nem képesek lenyelni a tablettát.
(2) A levetiracetám-kezelés első napján 10,5 mg/ttkg (0,105 ml/ttkg) telítő dózis ajánlott.
(3) A levetiracetám-kezelés első napján 15 mg/ttkg (0,15 ml/ttkg) telítő dózis ajánlott.
(4) A dialízist követően egy 3,5-7 mg/ttkg-os (0,035-0,07 ml/ttkg) kiegészítő dózis alkalmazása
ajánlott.
(5) A dialízist követően egy 5-10 mg/ttkg-os (0,05-0,10 ml/ttkg) kiegészítő dózis alkalmazása ajánlott.
Májkárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis
módosítása. Súlyos májkárosodásban a kreatinin-clearance a valóságosnál enyhébbnek mutathatja a
veseelégtelenség mértékét. Ezért 60 ml/perc/1,73m2 alatti kreatinin-clerance-értékek esetében a napi fenntartó dózis 50%-os csökkentése ajánlott.
Gyermekek és serdülők
Az orvosnak a kor, a testtömeg és a dózis szerinti legmegfelelőbb gyógyszerformát, kiszerelést és hatáserősséget kell felírnia.
Csecsemőknél és 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél a Levetiracetam Actavis Group belsőleges oldat az ajánlott gyógyszerforma. A rendelkezésre álló tabletták hatáserőssége továbbá nem megfelelő a 25 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek kezdő terápiájára, olyan betegek számára, akik nem képesek lenyelni a tablettákat, valamint a 250 mg alatti adagok alkalmazására. A fenti esetek mindegyikében a Levetiracetam Actavis Group belsőleges oldatot kell alkalmazni.
Monoterápia
A monoterápiában alkalmazott levetiracetám biztonságossága és hatásossága 16 év alatti gyermekekre
és serdülőkre vonatkozóan nem megalapozott.
Nem állnak rendelkezésre adatok.
Újonnan diagnosztizált, másodlagos generalizációt mutató vagy nem mutató epilepsziában szenvedő, legalább 50 kg testtömegű serdülők (16 és betöltött 18. életév közötti korú), akiknél parciális görcsrohamok jelentkeznek.
Kérjük, olvassa el a fenti, legalább 50 kg testtömegű felnőttekre (≥18 évesek) és a 12 évesnél idősebb gyermekekre és serdülőkre (1 és betöltött 18. életév közötti korú) vonatkozó részt.
Kiegészítő kezelés 6-23 hónapos csecsemők, gyermekek (2-11 év között) és 50 kg-nál kisebb testtömegű (12-től betöltött 18 éves korig) gyermekek és serdülők számára
A kezdő terápiás adag naponta 2 × 10 mg/ttkg.
A klinikai válaszreakciótól és a tolerálhatóságtól függően a dózis 2 hetente napi 2 × 10 mg/ttkg-mal emelhető, napi 2 × 30 mg/ttkg-ig. Az adag változtatását kéthetente legfeljebb napi 2 × 10 mg/ttkg csökkentéssel vagy emeléssel lehet végrehajtani. A legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni minden indikációnál.
A legalább 50 kg testtömegű gyermekek dózisa megegyezik a felnőttek dózisával minden javallat esetén.
Kérjük, olvassa el a fenti, legalább 50 kg testtömegű felnőttekre (≥18 évesek) és a 12 évesnél idősebb gyermekekre és serdülőkre (12 és betöltött 18. életév közötti korú) vonatkozó részt minden javallat esetén.
Ajánlott dózisok 6 hónapos kor feletti csecsemők, gyermekek és serdülők számára:
| Testtömeg | Kezdő dózis:naponta 2 × 10 mg/ttkg | Maximális dózis: naponta 2 × 30 mg/ttkg |
| 6 kg (1) | naponta 2 × 60 mg (0,6 ml) | naponta 2 × 180 mg (1,8 ml) |
| 10 kg (1) | naponta 2 × 100 mg (1 ml) | naponta 2 × 300 mg (3 ml) |
| 15 kg (1) | naponta 2 × 150 mg (1,5 ml) | naponta 2 × 450 mg (4,5 ml) |
| 20 kg (1) | naponta 2 × 200 mg (2 ml) | naponta 2 × 600 mg (6 ml) |
| 25 kg | naponta 2 × 250 mg | naponta 2 × 750 mg |
| 50 kg felett (2) | naponta 2 × 500 mg | naponta 2 × 1500 mg |
(1) A 25 kg-os vagy annál kisebb testtömegű gyermekeknél a kezelést lehetőleg a Levetiracetam Actavis Group 100 mg/ml belsőleges oldattal kell elkezdeni.
(2) Az 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél alkalmazott dózis
megegyezik a felnőttekével.
Kiegészítő kezelés 1 hónapos életkornál idősebb, 6 hónaposnál fiatalabb csecsemők számára
A kezdő terápiás dózis naponta 2 × 7 mg/ttkg.
A klinikai választól és tolerálhatóságtól függően a dózis 2 hetente napi 2 × 7 mg/ttkg-mal emelhető, a javasolt napi 2 × 21 mg/ttkg-os adagig. Az adagmódosítás mértéke nem haladhatja meg a kéthetes időközönként napi 2 × 7 mg/ttkg-os emelést vagy csökkentést.
A legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni.
Csecsemőknél a kezelést a Levetiracetam Actavis Group 100 mg/ml belsőleges oldattal kell elindítani.
Ajánlott adagok 1 hónapos és 6 hónapot még be nem töltött kor közötti csecsemők számára:
| Testtömeg | Kezdő dózis:naponta 2 × 7 mg/ttkg | Maximális dózis: naponta 2 × 21 mg/ttkg |
| 4 kg | naponta 2 × 28 mg (0,3 ml) | naponta 2 × 84 mg (0,85 ml) |
| 5 kg | naponta 2 × 35 mg (0,35 ml) | naponta 2 × 105 mg (1,05 ml) |
| 7 kg | naponta 2 × 49 mg (0,5 ml) | naponta 2 × 147 mg (1,5 ml) |
Három kiszerelés kerül forgalomba:
-
300 ml-es palack 0,25 ml-es (25 mg-nak megfelelő) beosztással ellátott, 10 ml-es szájfecskendővel (amellyel legfeljebb 1000 mg levetiracetám adagolható). Ezt a kiszerelést a 4 éves, illetve idősebb gyermekek, serdülők, valamint felnőttek számára kell felírni.
-
300 ml-es palack, 0,1 ml-es (10 mg-nak megfelelő) beosztással ellátott, 3 ml-es szájfecskendővel, amely legfeljebb 300 mg levetiracetám adagolható). A pontos adagolás érdekében ezt a kiszerelést a 6 hónapos, valamint a 4 éves kort még be nem töltött korú a csecsemők és kisgyermekek számára kell felírni.
-
300 ml-es palack 0,05 ml-es (5 mg-nak megfelelő) beosztással ellátott, 1 ml-es szájfecskendővel (amellyel legfeljebb 100 mg levetiracetám adagolható). A pontos adagolás érdekében ezt a kiszerelést 1 hónapos és a 6 hónapos kort még be nem töltött korú csecsemők számára kell felírni.
Az alkalmazás módja
A belsőleges oldatot fel lehet hígítani egy pohár vízben vagy cumisüvegben, és étellel, illetve anélkül lehet bevenni. A szájon át történő alkalmazást követően előfordulhat, hogy a levetiracetám keserű íze érezhető.
A készítmény hatóanyagával vagy más pirrolidon-származékkal, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél szükséges lehet a levetiracetám dózisának módosítása. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az alkalmazandó dózis megválasztása előtt ajánlatos a vesefunkció vizsgálata (lásd 4.2 pont).
Akut vesekárosodás
A levetiracetám alkalmazásához nagyon ritkán akut vesekárosodás társult, melynek megjelenési ideje néhány nap és néhány hónap közé esett.
Vérsejtszám
A levetiracetám alkalmazásával összefüggésben általában a kezelés kezdetekor, ritkán a vérsejtszámok csökkenését (neutropenia, agranulocytosis, leukopenia, thrombocytopenia és pancytopenia) írták le.
Teljes vérképvizsgálat ajánlott azoknál a betegeknél, akik nagyfokú gyengeséget, lázat, visszatérő fertőzéseket vagy véralvadási zavarokat tapasztalnak (lásd 4.8 pont).
Öngyilkosság
Antiepileptikumokkal (többek között levetiracetámmal) kezelt betegeknél öngyilkosságról,
öngyilkossági kísérletről, öngyilkossági gondolatokról és viselkedésről számoltak be. Antiepileptikumok randomizált, placebokontrollos vizsgálatainak meta-analízise az öngyilkossági gondolatok és viselkedés kismértékben emelkedett kockázatát mutatta ki. Ezen kockázat mechanizmusa nem ismert.
Ennek következtében a betegeknél folyamatosan ellenőrizni kell a depresszió és/vagy öngyilkossági gondolatok, illetve viselkedés jeleit, és fontolóra kell venni az ennek megfelelő kezelést. A betegek (és gondozóik) figyelmét fel kell hívni arra, hogy kérjenek orvosi tanácsot, amennyiben a depresszió és/vagy öngyilkossági gondolatok vagy viselkedés jelei lépnének fel.
Rendellenes és agresszív viselkedés
A levetiracetám pszichotikus tüneteket és viselkedési rendellenességeket okozhat, ideértve az ingerlékenységet és az agresszivitást. A levetiracetámmal kezelt betegeket monitorozni kell olyan pszichiátriai tünetek kialakulása tekintetében, amelyek fontos hangulati és/vagy személyiségváltozásra utalnak. Ha ilyen viselkedést észlel, fontolóra kell venni a kezelés módosítását vagy a fokozatos abbahagyását. Ha fontolóra veszi az abbahagyást, kérjük, olvassa el a 4.2 pontot.
A rohamok súlyosbodása
Mint más típusú epilepszia elleni szerek, a levetiracetám is növelheti ritkán a rohamok gyakoriságát vagy súlyosságát. Ezt a paradox hatást legtöbbször a levetiracetám alkalmazásának kezdetétől vagy a dózis növelésétől számított egy hónapon belül jelentették, és a gyógyszer abbahagyásával vagy a dózis csökkentésével visszafordítható volt. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy az epilepszia súlyosbodása esetén azonnal beszéljenek kezelőorvosukkal.
A feszültségfüggő nátriumcsatorna 8-as alfa-alegységének (SCN8A) mutációival rendelkező
epilepsziás betegeknél például a hatásosság hiányáról vagy a rohamok súlyosbodásáról számoltak be. Elektrokardiogram QT-intervallum megnyúlása
Ritka esetekben az EKG-n a QT-intervallum megnyúlását észlelték a forgalomba hozatalt követően előforduló mellékhatások jelentése során. A levetiracetámot óvatosan kell alkalmazni a QTc-intervallum megnyúlásában szenvedő betegek kezelésekor, a QTc-intervallumot befolyásoló gyógyszerekkel egyidejűleg kezelt betegeknél vagy azoknál a betegeknél, akiknél releváns, eleve meglévő szívbetegség vagy elektrolitzavar áll fenn.
Gyermekek
A gyermekekre vonatkozó, rendelkezésre álló adatok nem utalnak a növekedésre és a serdülésre gyakorolt hatásra. A tanulásra, intelligenciára, növekedésre, az endokrin funkciókra, serdülésre és a
termékenységre gyakorolt hosszú távú hatások azonban jelenleg még nem ismertek gyermekek esetében.
Segédanyagok
Metil-parahidroxi-benzoát (E218) és propil-parahidroxi-benzoát (E216)
A Levetiracetam Actavis Group 100 mg/ml belsőleges oldat metil-parahidroxi-benzoátot (E218), és propil-parahidroxi-benzoátot (E216) tartalmaz, amelyek (esetleg késleltetett) allergiás reakciókat idézhetnek elő.
Maltit folyadék
A Levetiracetam Actavis Group 100 mg/ml belsőleges oldat folyékony maltitot tartalmaz. Ritkán
előforduló, örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegek a készítményt nem szedhetik.
Propilén-glikol (E1520)
A Levetiracetam Actavis Group 100 mg/ml belsőleges oldat 3,26 mg propilén-glikolt (E1520) tartalmaz ml-enként.
Az alkohol-dehidrogenáz bármely szubsztrátjával, pl. etanollal történő egyidejű alkalmazás súlyos
mellékhatásokat okozhat újszülöttekben.
Nátrium
A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz , azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Antiepileptikumok
Felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatokból származó pre-marketing adatok szerint a levetiracetám nem befolyásolta a vizsgált egyéb antiepileptikumok (fenitoin, karbamazepin, valproinsav, fenobarbitál, lamotrigin, gabapentin és primidon) szérumkoncentrációját, továbbá ezek a gyógyszerek sem befolyásolták a levetiracetám farmakokinetikáját.
A felnőttekhez hasonlóan a 60 mg/ttkg/nap dózisszintig terjedő levetiracetám-dózisokkal kezelt gyermekeknél sem találtak a gyógyszerek közötti, klinikailag szignifikáns kölcsönhatásokra utaló bizonyítékot.
Epilepsziában szenvedő (4 és betöltött 18. életév közötti korú) gyermekeknél és serdülőknél észlelt farmakokinetikai kölcsönhatások retrospektív elemzése igazolta, hogy a szájon át adott levetiracetámmal végzett adjuváns kezelés nem befolyásolja az egyidejűleg adott karbamazepin és valproát dinamikus egyensúlyi szérumkoncentrációit. Az adatok azonban arra utaltak, hogy az enzimindukciót okozó antiepileptikumokat szedő gyermekeknél 20%-kal magasabb a levetiracetám clearance-e. A dózis módosítása nem szükséges.
Probenecid
A renalis tubularis szekréciót gátló probenecid (napi 4 × 500 mg-os dózisban) kimutatottan gátolja a levetiracetám elsődleges metabolitjának renalis clearance-ét, magáét a levetiracetámét azonban nem befolyásolja. Ennek ellenére az említett metabolit koncentrációja alacsony marad.
Metotrexát
Levetiracetám és metotrexát egyidejű alkalmazása a jelentések szerint a metotrexát clearance-ének csökkenését idézte elő, aminek következtében emelkedett/tartósan magas, potenciálisan toxikus szintig növekvő metotrexát-koncentrációt mértek a vérben. A vér metotrexát- és levetiracetám-szintjét gondosan monitorozni kell azoknál a betegeknél, akiket ezzel a két gyógyszerrel egyidejűleg kezelnek.
Orális fogamzásgátlók és más farmakokinetikai kölcsönhatások
A levetiracetám napi 1000 mg-os dózisban alkalmazva nem befolyásolta az orális fogamzásgátlók (etinilösztradiol és levonorgesztrel) farmakokinetikáját, továbbá az endokrin paraméterekben (luteinizáló hormon és progeszteron) sem volt változás. A napi 2000 mg dózisú levetiracetám nem befolyásolta a digoxin és a warfarin farmakokinetikáját és nem változtatta meg a prothrombin-időt sem. Digoxinnal, orális fogamzásgátlókkal, illetve warfarinnal egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a levetiracetám farmakokinetikáját.
Hashajtók
Izolált esetekben a levetiracetám csökkent hatásosságáról számoltak be, amikor ozmotikusan ható makrogol hashajtót és per os levetiracetámot alkalmaztak egyidejűleg. Ezért egy órával a levetiracetám alkalmazása előtt, illetve után nem szabad per os makrogolt bevenni.
Táplálék és alkohol
A táplálék nem befolyásolta a levetiracetám felszívódásának mértékét, annak sebességét azonban enyhén csökkentette.
A levetiracetám és az alkohol kölcsönhatására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.
Fogamzóképes nők
A fogamzóképes nőket szakorvosi tanácsadásban kell részesíteni. A levetiracetám-kezelés szükségességét felül kell vizsgálni, ha egy nő terhességet tervez. Mint minden antiepileptikus gyógyszer esetében, a levetiracetám alkalmazásának hirtelen megszakítása is kerülendő, mert ez áttöréses rohamokat eredményezhet, melyek mind az anyára, mind a születendő gyermekre nézve súlyos következményekkel járhatnak. Amikor csak lehetséges, a monoterápiát kell előnyben részesíteni, mivel az egyidejűleg több antiepileptikummal végzett kezelés, az adott antiepileptikumoktól függően, a veleszületett malformációk magasabb kockázatával járhat a monoterápiához képest.
Terhesség
A forgalomba hozatalt követően begyűjtött nagy mennyiségű adat levetiracetám monoterápiában
részesülő terhes nőkről (több mint 1800, amelyek közül több mint 1500-nál az expozíció az
1. trimeszter során következett be) nem utal a jelentős veleszületett malformációk kockázatának növekedésére. Korlátozott mennyiségű bizonyíték áll rendelkezésre az intrauterin levetiracetám-monoterápiának kitett gyermekek idegrendszeri fejlődéséről. Két, nagyrészt ugyanazon északi országokból származó adathalmazt felhasználó, megfigyeléses, populációalapú regiszter vizsgálat adatai – amelyek több mint 1000, epilepsziás anyától született, levetiracetám-monoterápiának prenatálisan kitett gyermeket foglaltak magukban – nem utalnak az autizmus spektrumzavar vagy az értelmi fogyatékosság fokozott kockázatára azokhoz a gyermekekhez képest, akik epilepsziás anyától születtek, de in utero nem voltak kitéve antiepileptikus gyógyszernek. A levetiracetám-csoportba tartozó gyermekek átlagos utánkövetési ideje rövidebb volt, mint azoké a gyermekeké, akik nem voltak kitéve semmilyen antiepileptikus gyógyszernek (például az egyik vizsgálatban 4,4 év vs. 6,8 év).
A levetiracetám terhesség alatt akkor alkalmazható, ha alapos értékelést követően megállapították,
hogy klinikailag indokolt. Ebben az esetben a legalacsonyabb hatásos dózis ajánlott.
A terhesség alatti élettani változások hatással lehetnek a levetiracetám koncentrációjára. A terhesség ideje alatt a levetiracetám plazmakoncentrációinak csökkenését figyelték meg. Ez a csökkenés kifejezettebb a harmadik trimeszterben (a terhesség előtti kiindulási koncentráció legfeljebb 60%-a). Biztosítani kell a levetiracetámmal kezelt terhes nők megfelelő klinikai gondozását.
Szoptatás
A levetiracetám kiválasztódik az emberi anyatejbe. Emiatt a szoptatás nem ajánlott.
Ha azonban a szoptatás ideje alatt levetiracetám-kezelésre van szükség, a szoptatás fontosságának
figyelembe vételével mérlegelni kell a kezelési előnyöket/kockázatokat.
Termékenység
Állatkísérletekben nem észleltek termékenységet befolyásoló hatást (lásd 5.3 pont). Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok, humán vonatkozásban a lehetséges kockázat mértéke nem ismert.
A levetiracetám kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az egyéni érzékenységben fennálló esetleges különbségek miatt egyes betegek, főként a terápia kezdetén vagy dózisemelést követően álmosságot vagy egyéb központi idegrendszeri tüneteket észlelhetnek. Emiatt ajánlatos az óvatosság azoknál a betegeknél, akik gyakorlottságot igénylő feladatokat végeznek, például gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor. A betegeknek nem tanácsos gépjárművet vezetniük, illetve gépeket kezelniük mindaddig, amíg be nem bizonyosodik, hogy az ilyen tevékenységek végzéséhez szükséges képességeiket a terápia nem befolyásolja.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban jelentett mellékhatások a nasopharyngitis, a somnolentia, a fejfájás, a fáradtság és a szédülés voltak. Az alábbiakban ismertetett mellékhatásprofil valamennyi vizsgált indikációban végzett, placebokontrollos klinikai vizsgálatok összesített elemzésén alapszik, melyekben összesen 3416 beteget kezeltek levetiracetámmal. Ezeket az adatokat a levetiracetámmal végzett hasonló, nyílt, kiterjesztéses vizsgálatok, valamint a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok egészítik ki. A levetiracetám biztonságossági profilja általában hasonló volt a különböző korcsoportok (felnőttek, valamint gyermekek és serdülők) és a jóváhagyott epilepszia javallatok esetében.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Felnőttekkel, serdülőkkel, gyermekekkel és 1 hónaposnál idősebb csecsemőkkel végzett klinikai vizsgálatok során észlelt, valamint a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján bejelentett mellékhatások az alábbi táblázatban kerülnek felsorolásra, szervrendszerek és előfordulási gyakoriság szerinti csoportosításban A mellékhatások felsorolása csökkenő súlyossági sorrendben történik, az előfordulási gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori
(≥1/100-<1/10); nem gyakori (≥1/1000-<1/100); ritka (≥1/10 000-<1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000).
| Szervrendszerenk énticsoportosításMedDRA szerint | Gyakorisági kategória | ||||
| Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nagyon ritka | |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Nasopharyng itis | Fertőzés | |||
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek éstünetek | Thrombocytope nia, leukopenia | Pancytopenia, neutropenia, agranulocytosis | |||
| Szervrendszerenk énticsoportosításMedDRA szerint | Gyakorisági kategória | ||||
| Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nagyon ritka | |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS)(1),túlérzékenység (beleértve azangiooedemát és az anaphylaxiát is) | ||||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek éstünetek | Anorexia | Testtömeg-csökkenés, testtömeg-növekedés | Hyponatraemia | ||
| Pszichiátriai kórképek | Depresszió, ellenséges magatartás/ agresszivitás, szorongás, insomnia, idegesség/ ingerlékenység | Öngyilkossági kísérlet, öngyilkossági gondolatok, pszichotikus zavar, szokatlan viselkedés, hallucináció, düh, zavartság, pánikroham, érzelmi labilitás/hangula t-ingadozások,izgatottság | Véghezvitt öngyilkosság, személyiségzavar, gondolkodási zavarok, delirium | Obszesszí v-kompulzí v zavar(2) | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Somnolentia, fejfájás | Convulsio, egyensúlyzavar, szédülés, letargia, tremor | Amnesia, memóriazavar, koordinációs zavar /ataxia, paraesthesia, figyelemzavar | Choreoathetosis, dyskinesia, hyperkinesia, járászavar, encephalopathia, rohamok súlyosbodása, neuroleptikus malignusszindróma(3) | |
| Szembetegségekés szemészeti tünetek | Diplopia, homályos látás | ||||
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei éstünetei | Vertigo | ||||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatostünetek | Az elektrokardiogramon a QT-intervallummegnyúlása | ||||
| Szervrendszerenk énticsoportosításMedDRA szerint | Gyakorisági kategória | ||||
| Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nagyon ritka | |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek éstünetek | Köhögés | ||||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Hasi fájdalom, diarrhoea, dyspepsia, hányás,hányinger | Pancreatitis | |||
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | A májfunkciós vizsgálatok kóroseredménye | Májelégtelenség,hep atitis | |||
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Akut vesekárosodás | ||||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei éstünetei | Bőrkiütés | Alopecia, ekcéma, pruritus | Toxicus epidermalis necrolysis, Stevens–Johnson-szindróma,erythema multiforme | ||
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei éstünetei | Izomgyengeség, myalgia | Rhabdomyolysis és a szérum kreatinfoszfokináz-szint emelkedése(3) | |||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépőreakciók | Asthenia/fáradt ság | ||||
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatosszövődmények | Sérülés | ||||
(1) Lásd az Egyes mellékhatások leírását.
(2) A forgalomba hozatalt követő felügyelet során nagyon ritka esetekben megfigyelték obszesszív-kompulzív zavarok (OCD) kialakulását olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében OCD vagy pszichiátriai betegség szerepelt.
(3) A gyakoriság jelentősen magasabb a japán betegeknél, mint a nem japán betegeknél.
Egyes, kiválasztott mellékhatások ismertetése
Többszervi túlérzékenységi reakciók
Ritkán többszervi túlérzékenységi reakciókról (más néven eozinofíliás és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció, DRESS) számoltak be levetiracetámmal kezelt betegeknél. A klinikai manifesztációk a kezelés megkezdése után 2–8 héttel alakulhatnak ki. Ezek a reakciók változóan fejeződnek ki, de jellemzően lázzal, bőrkiütéssel, arcödémával, nyirokcsomó-gyulladással, hematológiai eltérésekkel járnak, illetve járhatnak különböző szervrendszerek, főként a máj
érintettségével. Többszervi túlérzékenységi reakció gyanúja esetén a levetiracetám alkalmazását abba kell hagyni.
Az anorexia kockázata nagyobb, ha a levetiracetámmal egyidejűleg topiramátot is kap a beteg. Számos hajhullással járó esetben megfigyelték az elváltozás gyógyulását, a levetiracetám-kezelés leállításakor.
A pancitopénia egyes eseteiben csontvelő-szuppressziót észleltek.
Encephalopathiás esetek általában a kezelés elején fordultak elő (néhány naptól néhány hónapig) és a
kezelés abbahagyása után reverzibilisek voltak.
Gyermekek és serdülők
Összesen 190, 1 hónapos és 4 éves kor közötti beteget kezeltek levetiracetámmal a placebokontrollos és nyílt, kiterjesztéses vizsgálatokban. Közülük hatvan beteg placebokontrollos vizsgálatok során részesült levetiracetám-kezelésben. A 4-16 éves korúak esetében összesen 645 beteget kezeltek levetiracetámmal a placebokontrollos és nyílt, kiterjesztéses vizsgálatokban. Közülük 233 beteg placebokontrollos vizsgálatok során részesült levetiracetám-kezelésben. A fenti adatokat mindkét említett gyermekgyógyászati korcsoportban kiegészítik a levetiracetám forgalomba hozatal utáni alkalmazásával nyert tapasztalatok.
A fentiek mellett 101, 12 hónaposnál fiatalabb csecsemőt kezeltek levetiracetámmal egy, a forgalomba hozatalt követő gyógyszerbiztonsági vizsgálatban. Az epilepsziában szenvedő, 12 hónaposnál fiatalabb csecsemők esetében nem azonosítottak új gyógyszerbiztonsági aggályt a levetiracetám alkalmazásával kapcsolatban.
A levetiracetám mellékhatásprofilja általában hasonló volt a különböző korcsoportok (felnőttek, valamint gyermekek és serdülők) és a jóváhagyott epilepszia javallatok esetében. A gyermekeknél és serdülőknél végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatokból nyert gyógyszerbiztonságossági eredmények összhangban voltak a levetiracetám felnőtteknél tapasztalt biztonságossági profiljával, a viselkedési és a pszichiátriai mellékhatások kivételével, amelyek gyermekeknél gyakoribbak voltak, mint felnőtteknél. A 4-16 éves gyermekeknél és serdülőknél a hányás (nagyon gyakori, 11,2%), az izgatottság (gyakori, 3,4%), a hangulatingadozások (gyakori, 2,1%), az érzelmi labilitás (gyakori, 1,7%), az agresszivitás (gyakori, 8,2%), a szokatlan viselkedés (gyakori, 5,6%) és a letargia (gyakori, 3,9%) gyakrabban fordult elő, mint a többi korcsoportban vagy az összesített biztonságossági profilban. Az 1 hónapos és 4 éves kor közötti csecsemők és gyermekek esetében az ingerlékenységet (nagyon gyakori, 11,7%) és a koordinációs zavart (gyakori, 3,3%) gyakrabban jelentették, mint a többi korcsoportban vagy az összesített biztonságossági profilban.
Egy kettős vak, placebokontrollos, alsóbbrendűséget nem meghatározó (non-inferiority), gyermekgyógyászati biztonságossági vizsgálatban a levetiracetám kognitív és neuropszichológiai képességekre gyakorolt hatását elemezték 4-16 éves, parciális kezdetű görcsrohamokban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Azt állapították meg, hogy a levetiracetám nem különbözött (nem bizonyult alsóbbrendűnek) a placebóhoz képest a Leiter-R Figyelem és Memória, összetett memóriavizsgálat (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite) kiindulási pontszámaihoz képest mért változás alapján a protokoll szerinti betegcsoportban. A viselkedési és emocionális funkcióhoz kapcsolódó eredmények romlást jeleztek a levetiracetám-kezelés alatt álló betegeknél az agresszív viselkedés terén, amelyet validált ellenőrző listával (CBCL–Achenbach Child Behavior Checklist) végzett, szabványos és szisztematikus méréssel mutattak ki. Azok a vizsgálati alanyok azonban, akik a levetiracetámot a hosszú távú, nyílt végű utánkövetéses vizsgálatban is tovább szedték, általában nem tapasztaltak állapotromlást a viselkedési és emocionális funkció terén, főként nem romlottak az agresszív viselkedéssel kapcsolatos mérési eredmények a kiinduláshoz képest.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen
kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Tünetek
A levetiracetám túladagolásakor somnolentia, agitatio, agresszivitás, tudatzavar, légzésdepresszió és
kóma fordult elő.
A túladagolás kezelése
Akut túladagolást követően gyomormosás vagy hánytatás végezhető.
A levetiracetámnak nincs specifikus antidotuma. A túladagolás kezelése tüneti, melybe beletartozhat a hemodialízis is. A művese-kezelés extrakciós hatékonysága 60%-os a levetiracetám és 74%-os az elsődleges metabolit esetében.
Farmakológiai tulajdonságok - LEVETIRACETAM 100 MG/ML
Farmakoterápiás csoport: antiepileptikumok, egyéb antiepileptikumok: ATC kód: N03AX14
A hatóanyag a levetiracetám egy pirrolidon-származék (az α-etil-2-oxo-1-pirrolidin_acetamid S-enantiomerje), kémiai szempontból nem áll rokonságban egyetlen jelenleg forgalomban lévő antiepileptikum hatóanyagával sem.
Hatásmechanizmus
A levetiracetám hatásmechanizmusa még nem teljesen tisztázott. Az in vitro és az in vivo vizsgálatok arra utalnak, hogy a levetiracetám nem változtatja meg az alapvető sejtfunkciókat és a normális neurotranszmissziót.
In vitro vizsgálatok szerint a levetiracetám oly módon hat az intraneuronális Ca2+-szintekre, hogy részlegesen gátolja az N-típusú Ca2+-áramokat, valamint csökkenti a Ca2+-felszabadulást az intraneuronális raktárakból. Mindezeken felül részlegesen gátolja a GABA és a glicin által szabályozott áramokban a cink és a β-karbolinok indukálta csökkenést. In vitro vizsgálatokban kimutatták továbbá, hogy rágcsálók agyszövetében a levetiracetám egy specifikus helyhez kötődik. Ez a kötőhely a synapticus vesicularis protein 2A, amely ismereteink szerint szerepet játszik a vesicula fúzióban és a neurotranszmitter exocitózisban. A levetiracetámnak és analógjainak a synapticus vesicularis protein 2A-hoz történő kötődési affinitási sorrendje korrelációt mutat az epilepszia
egér-audiogén modelljében tapasztalható görcsgátló hatékonyságukkal. Ezen megfigyelés alapján úgy tűnik, hogy a levetiracetám és a synapticus vesicularis protein 2A közötti kölcsönhatás szerepet játszik a gyógyszer antiepileptikus hatásmechanizmusában.
Farmakodinámiás hatások
Állatkísérletes modellekben a levetiracetám a parciális és elsődlegesen generalizált görcsrohamok széles tartományában gátolja meg a görcsök fellépését anélkül, hogy prokonvulzív hatást fejtene ki. Elsődleges metabolitja inaktív. Embernél az epilepszia parciális és generalizált formáiban egyaránt (epileptiform kisüléseknél, illetve fotoparoxizmális válaszreakcióban) igazolódott a levetiracetám farmakológiai profilja alapján várható széles hatásspektrum.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Adjuváns terápia epilepsziában szenvedő felnőttek, serdülők gyermekek és 1 hónaposnál idősebb csecsemők másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő parciális kezdetű görcsrohamainak kezelésére
Felnőtteknél a napi 1000 mg-os, 2000 mg-os illetve 3000 mg-os, két egyenlő részre elosztott dózisban alkalmazott levetiracetám hatásosságát igazolták 3, kettős vak, placebokontrollos, legfeljebb 18 hetes kezelési időtartamú vizsgálatban. Egy összesített adatok alapján végzett elemzés szerint azon betegek százalékos aránya, akiknél az alapértékhez képest 50%-kal vagy ennél nagyobb mértékben csökkent a parciális kezdetű görcsrohamok hetenkénti gyakorisága a stabil dózis mellett (12/14 hétig) 27,7%, 31,6% illetve 41,3% volt a sorrendben 1000, 2000 illetve 3000 mg levetiracetámmal kezelt betegeknél. A placebót kapó betegek esetében ez az érték 12,6% volt.
Gyermekek és serdülők
Gyermekeknél és serdülőknél (4-16 év között) a levetiracetám hatásosságát igazolták egy kettős vak, placebokontrollos, 14 hetes terápiás időtartamú vizsgálatban, amelybe 198 beteget vontak be. Ebben a vizsgálatban a betegek napi 60 mg/ttkg-os fix dózisban kapták a levetiracetámot (napi kétszeri adagolásban).
A levetiracetámmal kezelt betegek 44,6%-ánál, míg a placebót kapó betegek 19,6%-ánál csökkent a kiindulási értékhez képest legalább 50%-kal a parciális kezdetű görcsrohamok hetenkénti gyakorisága. A tovább folytatott, tartós kezelés mellett a betegek 11,4%-a legalább 6 hónapig, 7,2% pedig legalább 1 évig rohammentes volt.
Gyermekeknél (1 hónapos és 4 évesnél fiatalabb közötti korosztály) a levetiracetám hatásosságát egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték, amelybe 116 beteget vontak be az 5 napos kezelési időtartam alatt. Ebben a vizsgálatban a betegeknek naponta 20 mg/ttkg, 25 mg/ttkg,
40 mg/ttkg vagy 50 mg/ttkg belsőleges oldatot rendeltek a kor szerinti titrációs sémának megfelelően. A vizsgálatban a 20 mg/ttkg/nap dózist 40 mg/ttkg/nap dózisra emelték, 1 hónapostól a 6 hónapos kor betöltéséig csecsemőknél, illetve 25 mg/ttkg/nap dózisról 50 mg/ttkg/nap dózisra a 6 hónaposnál idősebb csecsemők és 4 évesnél fiatalabb gyermekek korosztályában. A teljes napi dózist napi kétszeri dózisra osztva kapták.
A hatásosság elsődleges fokmérője a válaszarány volt (a betegek azon százaléka, akiknél a kiinduláshoz képest 50%-os vagy nagyobb arányban csökkent a napi átlagos parciális kezdetű görcsrohamok előfordulási gyakorisága), amit egy 48 órás video EEG-t használó „vak”, központi leolvasó értékelt. A hatásossági analízisbe 109 beteget vontak be, akik legalább 24 órán keresztüli video EEG megfigyelés alatt álltak mind a kiinduláskor, mind az értékelési periódusok alatt. A levetiracetámmal kezelt betegek 43,6%-a, illetve a placebót szedők 19,6%-a volt terápiás választ adónak tekinthető. Az eredmények minden korcsoportban konzisztensek voltak. Folyamatos, hosszú távú kezelés mellett a betegek 8,6%-a volt rohammentes legalább 6 hónapig és 7,8%-uk legalább
1 évig.
35, parciális görcsrohamokban szenvedő, 1 évesnél fiatalabb csecsemőt kezeltek placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban, akik közül csak 13 volt 6 hónaposnál fiatalabb.
Monoterápia újonnan diagnosztizált epilepsziában szenvedő, 16 éves kor feletti betegek másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő parciális kezdetű görcsrohamainak kezelésére
A monoterápiában alkalmazott levetiracetám hatásosságát egy kettős vak, párhuzamos csoportú, szabályozott hatóanyag-leadású (CR, controlled release) karbamazepinnel történő „non-inferiority” összehasonlítás során állapították meg, 576 újonnan vagy nemrégiben diagnosztizált epilepsziában szenvedő, 16 éves vagy idősebb betegnél. Valamennyi betegnek vagy nem-provokált parciális görcsrohamokban vagy csak generalizált tónusos-klónusos görcsrohamokban kellett szenvednie. A betegeket napi 400–1200 mg karbamazepin CR-re vagy 1000–3000 mg levetiracetámra randomizálták, a kezelés időtartama a válaszreakciótól függően legfeljebb 121 hét volt.
Hathónapos rohammentességet értek el a levetiracetámmal kezelt betegek 73,0%-a és a karbamazepin CR-rel kezelt betegek 72,8%-a esetében, a korrigált abszolút különbség a kezelések között 0,2% volt
(95%-os CI: -7,8 8,2). A betegek több mint a fele maradt rohammentes 12 hónapon keresztül (56,6% a levetiracetámmal, illetve 58,5% a karbamazepin CR-rel kezelt betegek esetében).
Egy, a klinikai gyakorlatot tükröző vizsgálatban az adjuváns levetiracetám-kezelésre reagáló, korlátozott számú betegnél el lehetett vonni az egyidejűleg adott egyéb antiepileptikumo(ka)t, (69 felnőtt beteg közül 36-nál).
Adjuváns terápia juvenilis myoclonusos epilepsziában szenvedő felnőttek és 12 éves kor feletti serdülők myoclonusos görcsrohamainak kezelésére
A levetiracetám hatásosságát igazolták egy kettős vak, placebokontrollos, 16 hetes vizsgálatban,
12 éves vagy idősebb, különböző szindrómák formájában fellépő myoclonusos görcsrohamokkal járó idiopathiás generalizált epilepsziában szenvedő betegeknél. A betegek többsége juvenilis myoclonusos epilepsziában szenvedett.
Ebben a vizsgálatban a levetiracetám dózisa napi 3000 mg volt, 2 egyenlő részre elosztva.
A levetiracetámmal kezelt betegek 58,3%-ánál, illetve a placebót kapó betegek 23,3%-ánál csökkent hetenként legalább 50%-kal azoknak a napoknak a száma, amelyeken myoclonusos görcsrohamok léptek fel. A tovább folytatott, tartós kezelés mellett a betegek 28,6%-a legalább 6 hónapig, 21,0%-uk pedig legalább 1 évig volt myoclonusos görcsrohamoktól mentes.
Adjuváns terápia idiopathiás generalizált epilepsziában szenvedő felnőttek és 12 éves kor feletti serdülők primer generalizált tónusos-clonusos görcsrohamainak kezelésére
A levetiracetám hatásosságát állapították meg egy olyan kettős vak, placebokontrollos, 24 hetes vizsgálatban, amelybe különböző szindrómák (juvenilis myoclonusos epilepszia, juvenilis absence epilepszia, gyermekkori absence epilepszia, illetve ébredési grand mal görcsrohamokkal járó epilepszia) formájában fellépő primer generalizált tónusos-clonusos (PGTC) görcsrohamokkal járó idiopathiás generalizált epilepsziában szenvedő felnőtteket, serdülőket és – korlátozott számban – gyermekeket vontak be. Ebben a vizsgálatban a levetiracetám dózisa felnőtteknél és serdülőknél napi 3000 mg, gyermekeknél pedig napi 60 mg/ttkg volt, 2 egyenlő részre elosztva.
A levetiracetámmal kezelt betegek 72,2%-ánál, illetve a placebót kapók 45,2%-ánál csökkent legalább 50%-kal a PGTC görcsrohamok hetenkénti gyakorisága. A tovább folytatott, hosszan tartó kezelés mellett a betegek 47,4%-a legalább 6 hónapig, 31,5%-uk pedig legalább 1 évig mentes volt a
tónusos-clonusos görcsrohamoktól.
A levetiracetám igen jól oldódó és permeábilis vegyület. Farmakokinetikai profilja lineáris, alacsony egyénen belüli és egyének közötti variabilitással. Ismételt alkalmazás esetén nem változik a gyógyszer clearance-e. A kinetikai mutatók nemre, rasszra és a cirkadián ritmusra vonatkozóan sem mutatnak lényeges különbséget. A levetiracetám farmakokinetikai jellemzői hasonlóak egészséges önkéntesek és epilepsziában szenvedő betegek esetében.
A gyógyszer teljes és lineáris felszívódása következtében a plazmaszintek előre megjósolhatók a levetiracetám mg/testtömegkg-ban kifejezett orális dózisa alapján. Emiatt nincs szükség a levetiracetám plazmaszintjének monitorozására.
Szignifikáns korrelációt mutattak ki a nyálban és a plazmában mérhető koncentrációk között felnőtteknél és gyermekeknél (a nyál-/plazmakoncentráció aránya 1 és 1,7 között változott a tabletta esetében, valamint az adagolás után 4 órával a belsőleges oldat esetében).
Felnőttek és serdülők
Felszívódás
Orális alkalmazást követően a levetiracetám gyorsan felszívódik. Az orális abszolút biológiai
felhasználhatóság közel 100%.
A plazma csúcskoncentrációt (Cmax) az adagolást követően 1,3 óra múlva éri el. A dinamikus egyensúlyi állapot napi kétszeri adagolás esetében két nap múlva áll be.
A plazma csúcskoncentráció (Cmax) értéke egyetlen 1000 mg-os dózis alkalmazását követően 31, napi
2 × 1000 mg-os ismételt adagolás esetén pedig 43 µg/ml.
A felszívódás mértékét sem az alkalmazott dózis, sem az étel nem befolyásolja. Eloszlás
Nem állnak rendelkezésre a gyógyszer szöveti eloszlására vonatkozó humán adatok.
Sem a levetiracetám, sem elsődleges metabolitja nem kötődik jelentős mértékben a plazmafehérjékhez (< 10%). A levetiracetám eloszlási térfogata körülbelül 0,5-0,7 l/ttkg, tehát a test teljes víztérfogatához igen közeli érték.
Biotranszformáció
Az emberi szervezetben a levetiracetám metabolizmusa nem jelentős mértékű. A metabolizmus legfőbb (a dózis 24%-át érintő) útvonala az acetamid csoport enzimatikus hidrolízise. Az elsődleges metabolit, az ucb L057 képződésében nem játszanak szerepet a máj citokróm P450 izoenzimjei. Az acetamid csoport hidrolízise számos szövetben mérhető, többek között a vérsejtekben is. Az ucb L057 metabolit farmakológiailag inaktív.
Két kisebb jelentőségű metabolitot is azonosítottak. Egyikük (a dózis 1,6%-a) a pirrolidon gyűrű hidroxilációja, másikuk (a dózis 0,9%-a) pedig a pirrolidon gyűrű megnyílása révén keletkezik. Egyéb, eddig még nem azonosított komponensek csak a dózis 0,6%-át teszik ki.
Sem a levetiracetám, sem elsődleges metabolitja esetében nem bizonyították in vivo körülmények
között az enantiomerek egymásba történő kölcsönös átalakulását.
In vitro a levetiracetám és elsődleges metabolitja nem gátolta a főbb humán citokróm P450 izoenzimek (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 1A2), a glükuronil-transzferáz (UGT1A1 és UGT1A6) és az epoxid-hidroxiláz aktivitását. Ezen kívül in vitro a levetiracetám nem befolyásolja a valproinsav glükuronidációját sem.
Emberi májsejt-tenyészetben a levetiracetámnak alig vagy egyáltalán nincs hatása a CYP1A2-re, a SULT1E1-re, illetve az UGT1A1-re. A levetiracetám a CYP2B6 és a CYP3A4 enyhe indukcióját okozta. Az orális fogamzásgátlókra, a digoxinra és a warfarinra vonatkozó in vitro adatok és in vivo interakciós adatok arra utalnak, hogy nem várható jelentős enzimindukció in vivo. Emiatt valószínűtlen, hogy a levetiracetám interakcióba lépne más gyógyszerekkel, illetve fordítva.
Elimináció
Felezési ideje a plazmában felnőtteknél 7 ± 1 óra, és ez nem változik sem a dózis, sem az alkalmazás módja, sem pedig az ismételt adagolás függvényében. Az átlagos teljes test clearance 0,96 ml/perc/ttkg volt.
A kiválasztás döntően a vizelettel történik, ami átlagosan a dózis 95%-át jelenti (körülbelül a dózis 93%-a ürül 48 órán belül). A széklettel csak a dózis 0,3%-a választódik ki.
Ismétlődő adagolás esetén a vizelettel történő kumulatív kiválasztódás során a levetiracetám 66%-a,
illetve az elsődleges metabolit 24%-a ürül ki az első 48 óra alatt.
A levetiracetám és az ucb L057 renalis clearance-értéke sorrendben 0,6, illetve 4,2 ml/perc/ttkg, ami arra utal, hogy a levetiracetám glomerularis filtrációval, majd ezt követő tubularis reabszorpcióval
ürül, és hogy az elsődleges metabolit kiválasztásában a glomerularis filtráció mellett az aktív tubularis
szekréció is szerepet játszik. A levetiracetám kiválasztása korrelációt mutat a kreatinin-clearance-szel.
Idősek
Idős betegeknél a felezési idő körülbelül 40%-kal megnő (10-11 órára). Ennek oka a vesefunkció romlása ebben a betegcsoportban (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodás
Mind a levetiracetám, mind elsődleges metabolitjának teljes test clearance-e korrelációt mutat a kreatinin-clearance-szel. Ajánlatos tehát a Levetiracetam Actavis Group napi fenntartó dózisát mérsékelt és súlyos vesekárosodásban a kreatinin-clearance alapján módosítani (lásd 4.2 pont).
Anuriás, a veseelégtelenség végstádiumában lévő felnőtt egyéneknél a felezési idő sorrendben körülbelül 25, illetve 3,1 óra volt a dialízisek közötti, illetve a dialízisek alatti periódusokban. A levetiracetám frakcionális eltávolítása egy normál 4 órás dialízis időszak alatt 51% volt.
Májkárosodás
Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő alanyoknál nem észleltek lényeges változást a levetiracetám clearance-ben. A legtöbb súlyos májkárosodásban szenvedő egyénben a levetiracetám clearance több mint 50%-kal csökkent az egyidejűleg fennálló vesekárosodás következtében (lásd 4.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Gyermekek (4-12 évesek)
Egyszeri orális (20 mg/ttkg) levetiracetám dózis (6-12 éves) epilepsziás gyermekeknek való adását követően a felezési idő 6 óra volt. A teljes test clearance körülbelül 30%-kal volt magasabb, mint felnőtt epilepsziás betegek esetében.
Ismétlődő orális adagolást (20-60 mg/ttkg/nap) követően (4-12 éves) epilepsziás gyermekeknél a levetiracetám gyorsan felszívódott. A plazma csúcskoncentrációt 0,5-1,0 órával az adagolást követően mérték. A plazma csúcskoncentrációk és a görbe alatti terület esetében lineáris és a dózissal arányos növekedést figyeltek meg. Az eliminációs felezési idő körülbelül 5 óra volt. A látszólagos teljes-test clearance 1,1 ml/perc/ttkg volt.
Csecsemők és gyermekek (1 hónapostól 4 éves korig)
A 100 mg/ml belsőleges oldat egyetlen (20 mg/ttkg) dózisának beadását követően (1 hónapos és
4 éves kor közötti) epilepsziás gyermekek esetében a levetiracetám gyorsan felszívódott, és a plazma csúcskoncentrációkat körülbelül 1 órával az adagolás után mérték. A farmakokinetikai eredmények azt mutatták, hogy a felezési idő rövidebb (5,3 óra) volt, mint felnőtteknél (7,2 óra), a látszólagos clearance pedig gyorsabb (1,5 ml/perc/ttkg) volt, mint felnőtteknél (0,96 ml/perc/ttkg).
Az 1 hónapos és 16 éves közötti korú betegekkel lefolytatott populációs farmakokinetikai analízisben a testtömeg jelentős mértékű összefüggést mutatott a látszólagos clearance-szel (a clearance a testtömeg növekedésével együtt nőtt) és a látszólagos eloszlási volumennel. A kor szintén befolyásolta mindkét paramétert. Ez a hatás kifejezett volt a fiatalabb csecsemők esetében, fokozatosan csökkent az életkor növekedésével, majd elhanyagolható mértékűvé vált a körülbelül 4 éves korosztályban.
Mindkét populációs farmakokinetikai analízisben körülbelül 20%-kal emelkedett a levetiracetám látszólagos clearance-e, amikor egy enziminduktor antiepileptikummal adták együtt.
Gyógyszerészeti jellemzők - LEVETIRACETAM 100 MG/ML
nátrium-citrát citromsav-monohidrát
metil-parahidroxibenzoát (E218) propil-parahidroxibenzoát (E216) ammónium-glicirrizát
glicerin glicerol (E422)
folyékony maltit (E965) aceszulfám-kálium (E950)
szőlő aroma (propilén-glikolt tartalmaz) tisztított víz
300 ml-es borostyánszínű üvegpalack (III-as típusú) fehér, (polipropilén) gyermekbiztonsági kupakkal lezárva, kartondobozban, amely egy beosztással ellátott, 10 ml-es (polipropilén, polietilén) szájfecskendőt is tartalmaz.
300 ml-es borostyánszínű üvegpalack (III-as típusú) fehér, (polipropilén) gyermekbiztonsági kupakkal lezárva, kartondobozban, amely egy beosztással ellátott, 3 ml-es (polipropilén, polietilén) szájfecskendőt és a fecskendőhöz tartozó (polietilén) adaptert is tartalmaz.
300 ml-es borostyánszínű üvegpalack (III-as típusú) fehér, (polipropilén) gyermekbiztonsági zárral záródó kupakkal lezárva, kartondobozban, amely egy beosztással ellátott, 1 ml-es (polipropilén, polietilén) szájfecskendőt és a fecskendőhöz tartozó (polietilén) adaptert is tartalmaz.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.