LEVOSIMENDAN STADA 2,5 MG/ML KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ

Farmakoterápiás csoport: szívre ható szerek, egyéb cardialis stimulánsok, ATC‑kód: C01CX08

Farmakodinámiás hatások

A levoszimendán serkenti a kontraktilis fehérjék kalcium-érzékenységét azáltal, hogy kalcium-dependens módon kötődik a szívizom troponinC molekulájához. A levoszimendán növeli a kontrakciós erőt, de nem befolyásolja hátrányosan a kamrai relaxációt.

Ezen túlmenően a levoszimendán ATP‑szenzitív káliumcsatornákat nyit meg a vascularis simaizmokban, ezáltal vasodilatatiót indukál a szisztémás és a koronária arteriás rezisztencia-erekben, valamint a szisztémás vénás kapacitáserekben. A levoszimendán in vitro körülmények között szelektív foszfodieszterázIII gátló. Terápiás koncentrációban való alkalmazáskor ennek jelentősége nem tisztázott. Szívelégtelenségben a levoszimendán pozitív inotrop és vazodilatációt kiváltó hatása megnöveli a kontrakciós erőt, valamint a kamrai elő- és utóterhelés csökkenését is eredményezi, anélkül, hogy károsan befolyásolná a diasztolés funkciót. A levoszimendán PTCA‑t (perkután transzluminális coronaria angioplasztikát) vagy thrombolysist követően aktiválja a ledált szívizmot.

Egészséges önkéntesek és stabil vagy instabil szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett hemodinamikai vizsgálatok a telítő dózisban (3mikrogramm/ttkg‑24mikrogramm/ttkg) és folyamatos infúzióban (0,05‑0,2mikrogramm/ttkg/perc) intravénásan alkalmazott levoszimendán dózisfüggő hatását igazolták.

A placebóhoz képest a levoszimendán növelte a perctérfogatot, a lökettérfogatot, az ejekciós frakciót és a pulzusszámot, valamint csökkentette a szisztolés vérnyomást, a diasztolés vérnyomást, a pulmonális kapilláris éknyomást, a jobb pitvari nyomást és a perifériás vaszkuláris rezisztenciát.

A levoszimendán infúzió növeli a koronáriakeringést, a koszorúér-műtétből felgyógyuló betegeknél, és javítja a myocardium perfúzióját szívelégtelenségben. Ezek a kedvező hatások anélkül alakulnak ki, hogy jelentősen emelkedne a myocardialis oxigénfogyasztás.

A levoszimendán infúziós kezelés pangásos szívelégtelenségben jelentősen csökkenti az endothelin‑1 keringésben kialakuló szintjét. A javallt infúziós sebességek mellett nem emeli a plazma katekolaminszintjét.

Klinikai vizsgálatok

A levoszimendánt több mint 2800, szívelégtelenségben szenvedő beteg részvételével végzett klinikai vizsgálatokban értékelték. A levoszimendán hatásosságát és biztonságosságát krónikus szívelégtelenség akut dekompenzációjában az alábbi randomizált, kettős vak, nemzetközi klinikai vizsgálatokban értékelték:

REVIVE Program

REVIVEI

Egy kettős vak, placebokontrollos pilot vizsgálatban 100, szívelégtelenség akut dekompenzációjában szenvedő beteg vett részt, akik 24órás levoszimendán infúziót kaptak. A placebóval kiegészített szokásos kezeléssel összevetve a klinikai összetett végpont alapján kedvező terápiás választ figyeltek meg a levoszimendánnal kezelt betegeknél.

REVIVEII

Egy kettős vak, placebokontrollos, pivotális vizsgálatban 600beteg vett részt, akiknek 10perces, 6‑12mikrogramm/ttkg telítő dózist adtak, amelyet a levoszimendán dózisának a protokollban meghatározott módon előírt lépcsőzetes titrálása követett 0,05‑0,2mikrogramm/ttkg/perces, legfeljebb 24órás időtartamban beadott dózisig, amely javította azon szívelégtelenség akut dekompenzációjában szenvedő betegek klinikai állapotát, akik az intravénás vizelethajtó kezelést követően is dyspnoésak maradtak.

A REVIVE klinikai vizsgálati programot arra tervezték, hogy a szívelégtelenség akut dekompenzációjának kezelésében összehasonlítsák a levoszimendán plusz szokásos kezelés hatásosságát a placebo plusz szokásos kezelés kombinációjával.

A beválogatási kritériumoknak azok a betegek feleltek meg, akiket a krónikus szívelégtelenség akut dekompenzációja miatt hospitalizáltak, bal kamra ejekciós frakciójuk ≤35% volt a megelőző 12hónap folyamán, és nyugalmi állapotban is dyspnoésak voltak. Az intravénás milrinon kivételével minden alapkezelés megengedett volt. A kizárási kritériumok között szerepelt a kamra kiáramlási pálya súlyos szűkülete, a kardiogén sokk, a ≤90Hgmm szisztolés vérnyomás vagy a ≥120/perc szívfrekvencia (legalább 5percen át fennálló), valamint a gépi lélegeztetés szükségessége.

A primer végpontok eredményei azt mutatták, hogy a három időpontban (6óra, 24óra és 5nap) értékelt, a klinikai állapotukhoz képest bekövetkező tartós javulást tükröző kombinált klinikai végponttal mérve a betegek nagyobb arányát sorolták a „javult”, és csak egy kisebb részét a „romlott” kategóriába (p=0,015). A B‑típusú natriureticus peptid szintje a placebó plusz szokásos kezeléshez képest 24óra múlva szignifikánsan alacsonyabb volt (p=0,001), és ez 5napon keresztül megmaradt.

A levoszimendán-csoportban a kontrollcsoporthoz képest a 90.napon kissé, de statisztikailag nem szignifikánsan nagyobb volt a halálozási ráta (15% vs. 12%). A post hoc analízisek a mortalitási kockázatot növelő tényezőként a vizsgálat megkezdésekor mért <100Hgmm‑es szisztolés, vagy <60Hgmm‑es diasztolés vérnyomást azonosították.

SURVIVE

Egy kettős vak, „double-dummy” (, a gyógyszerformára nézve is kettős vak), párhuzamoscsoportos, multicentrikus vizsgálatban hasonlították össze a levoszimendánt és a dobutamint a 180napos mortalitás tekintetében, 1327, szívelégtelenség akut dekompenzációjában szenvedő beteg bevonásával, akik nem adtak megfelelő terápiás választ az intravénás vizelethajtókra, illetve értágítókra, így további kezelést igényeltek. A betegpopuláció összességében hasonló volt a REVIVEII-vizsgálatban résztvevő betegekhez, azonban bevontak olyan betegeket is, akiknek az anamnézisében nem szerepelt szívelégtelenség (pl. akut szívinfarktus), illetve olyan betegeket is, akik gépi lélegeztetést igényeltek. A betegek kb. 90%‑a nyugalmi dyspnoeja miatt vett részt a vizsgálatban.

A SURVIVE eredményei nem mutattak statisztikailag szignifikáns különbséget a levoszimendán és a dobutamin között a 180napos összmortalitás tekintetében {relatív hazárd=0,91 (95% CI [0,74, 1,13], p=0,401)}. Mindazonáltal az 5.napon a levoszimendán mortalitási eredménye numerikusan kedvezőbb volt, mint a dobutaminé (4% a levoszimendán és 6% a dobutamin esetében). Ez a kedvezőbb állapot 31napon át tartott (12% a levoszimendán és 14% a dobutamin esetében) és a legszembetűnőbb azoknál a betegeknél volt, akik a vizsgálat megkezdésekor béta-blokkoló kezelésben részesültek. Mindkét kezelési csoportban az alacsony kezdeti vérnyomású betegeknél nagyobb mortalitást észleltek, mint azoknál, akiknek a kiindulás vérnyomásértéke magasabb volt.

LIDO

A levoszimendánról kimutatták, hogy dózisfüggő módon növeli a perctérfogatot és a stroke volument, valamint dózisfüggő módon csökkenti a pulmonális kapilláris éknyomást, az artériás vérnyomás középértékét és a teljes perifériás rezisztenciát.

Egy kettős vak, multicentrikus vizsgálat során 24órán át levoszimendánt vagy dobutamint adtak 203olyan betegnek, akik igen alacsony perctérfogatú (ejekciós frakció <0,35, szívindex: <2,5l/perc/m², pulmonális kapilláris éknyomás [PCWP – pulmonary capillary wedge pressure] >15Hgmm) szívelégtelenségben szenvedtek és inotrop támogatást igényeltek. A levoszimendánt 24mikrogramm/ttkg telítő dózisban adták 10percen át, amelyet 0,1‑0,2mikrogramm/ttkg/perc folyamatos infúzió követett, míg a dobutamin dózisa 5‑10mikrogramm/ttkg/perc volt 24órán át. A szívelégtelenség etiológiája a betegek 47%‑ában ischaemiás volt, míg 45%‑uk idiopathiás dilatatív cardiomyopathiában szenvedett. A betegek 76%‑ánál nyugalmi állapotban is jelentkező dyspnoe állt fenn. Fő kizárási kritériumként a <90Hgmm szisztolés vérnyomás és a >120/perc szívfrekvencia szerepelt. Az elsődleges végpont a 24.órában a perctérfogat >30%‑os emelkedése és ezzel párhuzamosan a PCWP >25%‑os csökkenése volt. Ezt a levoszimendánnal kezeltek 28%‑a érte el, szemben a dobutaminnal kezeltek 15%‑ával (p=0,025). A tünetes betegek 68%‑ánál a levoszimendán kezelés hatására a dyspnoét értékelő pontszám javult, szemben a dobutaminnal kezeltek 59%‑ával. A fáradtságot értékelő pontszám javulása 63% volt levoszimendánnal és 47% a dobutaminnal kezelteknél. A 31napos összmortalitás 7,8% volt a levoszimendánnal, és 17% a dobutaminnal kezelt betegeknél.

RUSSLAN

Egy további kettős vak, multicentrikus vizsgálat során, amit elsősorban a biztonságosság értékelésére végeztek, 6órán keresztül levoszimendánnal vagy placebóval kezeltek 504olyan beteget, akik akut szívinfarktust követő dekompenzált szívelégtelenségben szenvedtek, és akiknél megállapították az inotrop támogatás szükségességét. A kezelési csoportok között nem találtak szignifikáns eltérést a hypotonia és az ischaemia incidenciájában.

A LIDO és a RUSSLAN vizsgálat retrospektív elemzése alapján nem találtak hátrányos hatást a több mint 6hónapos túlélés tekintetében.

Klinikai vizsgálatok szívműtétek során

Az alábbiakban a legnagyobb placebokontrollos vizsgálatok közül kettő kerül bemutatásra.

LEVO‑CTS

Egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, amelyben 882 szívműtéten átesett beteg vett részt, a levoszimendánt az anesztézia bevezetésekor kezdték el adagolni (0,2mikrogramm/ttkg/perc dózisban 60percen át, majd 0,1mikrogramm/ttkg/perc dózisban 23órán keresztül) azoknál a betegeknél, akiknél a műtét előtt a balkamrai ejekciós frakció ≤35% volt. A vizsgálat nem érte el az összetett elsődleges végpontokat. A négy elemből álló elsődleges végpont (halálozás az első 30nap során, vesepótló-kezelés az első 30nap során, myocardialis infarctus a műtétet követő 5nap során, vagy szívműködést segítő gépi támogatás az első 5nap során) a levoszimendán-csoport betegeinek 24,5%‑ánál, a placebocsoport betegeinek szintén 24,5%-ánál fordult elő (korrigált esélyhányados 1,00; 99%-os CI [0,66; 1,54]). A két elemből álló elsődleges végpont (elhalálozás az első 30nap során vagy szívműködést segítő gépi támogatás az első 5nap során) a levoszimendán-csoport betegeinek 13,1%‑ánál, a placebocsoport betegeinek pedig 11,4%‑ánál fordult elő (korrigált esélyhányados 1,18; 96%-os CI [0,76; 1,82]). A 90nap során a levoszimendán-csoport betegeinek 4,7%‑ánál, a placebocsoport betegeinek pedig 7,1%‑ánál következett be halál (nem korrigált relatív hazárd 0,64; 95%-os CI [0,37; 1,13]). Hypotoniát a levoszimendán-csoport betegeinek 36%‑ánál, a placebocsoport betegeinek pedig 33%‑ánál figyeltek meg. Pitvarfibrillációt a levoszimendán-csoport betegeinek 38%‑ánál, a placebocsoport betegeinek pedig 33%‑ánál figyeltek meg.

LICORN

Egy a vizsgáló által kezdeményezett, multicentrikus, randomizált, placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatba 336 olyan felnőtt beteget vontak be, akiknél az LVEF értéke ≤40% volt és coronaria bypass graft műtétre (szívbillentyű műtéttel együtt vagy anélkül) voltak előjegyezve. A 24órás, 0,1mikrogramm/ttkg/perc dózisú levoszimendán-infúziót (telítő dózis nélkül) az anesztézia bevezetése után kezdték el adagolni. Az összetett elsődleges végpont a következő elemekből állt: katekolamin-infúzió 48órán túli alkalmazása, a keringés gépi támogatásának szükségessége a műtétet követően, vagy a vesepótló-kezelés szükségessége. Az elsődleges végpontot a levoszimendán-kezelésben részesült betegek 52%-a, míg a placebóval kezelt betegek 61%‑a érte el (abszolút kockázatkülönbség –7%; 95%-os CI [–17%; 3%]). A becsült 10%‑os kockázatcsökkenés főként a 48órás katekolamin-infúzió szükségességével függött össze. A 180napos halálozás 8% volt a levoszimendán-csoportban, és 10% a placebocsoportban. Hypotoniát a levoszimendán-csoport betegeinek 57%‑ánál, a placebocsoport betegeinek pedig 48%‑ánál figyeltek meg. Pitvarfibrillációt a levoszimendán-csoport betegeinek 50%‑ánál, a placebocsoport betegeinek pedig 40%‑ánál figyeltek meg.

Eloszlás

A levoszimendán megoszlási térfogata (Vss) körülbelül 0,2l/kg.

A levoszimendán 97‑98%‑ban kötődik a plazmaproteinekhez, elsősorban albuminhoz. Az OR‑1855 és OR‑1896 aktív metabolitok fehérjekötődése betegekben sorrendben 39%‑os illetve 40%‑os.

Metabolizmus

A levoszimendán teljes mértékben metabolizálódik és a gyógyszer változatlan formában csak elhanyagolható mennyiségben választódik ki a vizeletben és a székletben. A levoszimendán elsősorban úgy metabolizálódik, hogy konjugálódik a ciklikus vagy N‑acetilezett ciszteinil-glicinhez és cisztein-konjugátumokhoz. A dózis körülbelül 5%‑a metabolizálódik a bélben aminofenil-piridazinonná (OR‑1855) történő redukció révén, amit reabszorpciót követően az N‑acetiltranszferáz alakít az OR‑1896 aktív metabolittá. Az acetilálás sebessége genetikusan determinált. Gyorsan acetiláló betegekben az OR‑1896 metabolit koncentrációi kissé magasabbak, mint a lassan acetilálók esetében. Ez azonban a javallott dózisokban nem befolyásolja a klinikai hemodinamikai hatást.

Levoszimendán adását követően jelentős mennyiségben egyedül az OR‑1855 és OR‑1896 metabolitok figyelhetők meg a szisztémás keringésben. In vivo, ezen metabolitok a polimorf N‑acetiltranszferáz‑2 enzim által vezérelt anyagcsere utakon keresztül érik el az egyensúlyi állapotot, acetilálás és deacetilálás eredményeként. Lassan acetiláló betegekben az OR‑1855, míg gyorsan acetiláló betegekben az OR‑1896 van túlsúlyban. A két metabolit összexpozíciója a lassan és gyorsan acetiláló csoportokban hasonló, és a hemodinamikai hatásokban sincs különbség a két csoport között. Az elnyújtott hemodinamikai hatások (melyek a 24órás levoszimendán infúzió befejezése után legfeljebb 7‑9napig tartanak) ezen metabolitoknak tulajdoníthatóak.

In vitro tanulmányokban kimutatták, hogy a levoszimendán, az OR‑1855 és az OR‑1896 nem gátolja a CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 vagy CYP3A4 izoenzimeket a javallt adagolással elért koncentrációkban. Ezenkívül a levoszimendán nem gátolja a CYP1A1‑et, továbbá sem az OR‑1855, sem az OR‑1896 nem gátolja a CYP2C9‑et. Emberben a warfarinnal, felodipinnel és itrakonazollal végzett gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok eredményei megerősítették, hogy a levoszimendán nem gátolja a CYP3A4‑et és a CYP2C9‑et, és a CYP3A-inhibitorok nem befolyásolják a levoszimendán metabolizmusát.

Elimináció

A levoszimendán clearance‑e körülbelül 3,0ml/perc/ttkg, a féléletidő körülbelül 1óra. A dózis körülbelül 54%‑a választódik ki a vizelettel és 44%‑a a széklettel. A dózis több mint 95%‑a egy héten belül kiürül. Elhanyagolható mennyiség (a dózis <0,05%‑a) távozik változatlan levoszimendán formájában a vizelettel. A keringő OR‑1855 és OR‑1896 metabolitok lassan képződnek és eliminálódnak. A maximális plazmakoncentráció körülbelül 2nappal a levoszimendán infúzió befejezése után alakul ki. A metabolitok féléletideje körülbelül 75‑80óra. Az OR‑1855 és OR‑1896 elsősorban a vizelettel választódnak ki, konjugáció vagy renális filtráció útján.

Linearitás/nonlinearitás

A levoszimendán farmakokinetikája a 0,05‑0,2mikrogramm/ttkg/perc terápiás dózistartományban lineáris.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

A levoszimendán gyermekeknél és 18év alatti serdülőknél nem alkalmazható (lásd 4.4pont).

A rendelkezésre álló korlátozott adatok arra utalnak, hogy a levoszimendán farmakokinetikája egyszeri dózis alkalmazása esetén gyermekeknél (3hónapos–6éves kor) hasonló a felnőttekéhez. Az aktív metabolit farmakokinetikáját nem vizsgálták gyermekeknél.

Vesekárosodás

A levoszimendán farmakokinetikáját olyan különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő betegeknél vizsgálták, akiknél nem állt fenn szívelégtelenség. Az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, illetve hemodializált betegeknél a levoszimendán expozíciója hasonló volt, míg súlyos vesekárosodás esetén a levoszimendán expozíciója valamivel alacsonyabb volt.

Az egészséges alanyokhoz viszonyítva a súlyos vesekárosodásban szenvedő, valamint a hemodializált betegeknél a levoszimendán kötetlen frakciója enyhén megemelkedett, és a metabolitok (OR‑1855 és OR‑1896) AUC‑értéke akár 170%‑kal magasabb volt. Az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás várhatóan kisebb hatással van az OR‑1855 és OR‑1896 farmakokinetikájára, mint a súlyos vesekárosodás.

A levoszimendán nem dializálható. Habár az OR‑1855 és OR‑1896 dializálható, a clearence értékek alacsonyak (kb. 8‑23ml/perc), és egy 4órás dialíziskezelés hatása ezen metabolitok expozíciójára elhanyagolható.

Májkárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos cirrhosisban szenvedő betegek, valamint egészséges alanyok vizsgálatakor a két csoport között nem észleltek különbséget a levoszimendán farmakokinetikájában és fehérjekötésében. A levoszimendán, valamint az OR‑1855 és OR‑1896 farmakokinetikája egészséges alanyoknál és közepesen súlyos (Child-Pugh-B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél hasonló, azzal a kivétellel, hogy közepesen súlyos májkárosodás esetén az OR‑1855 és OR‑1896 eliminációs féléletideje kissé megnyúlik.

A populációs vizsgálatok alapján az életkor, az etnikai hovatartozás és a nem a levoszimendán farmakokinetikáját nem befolyásolja. Ez az elemzés ugyanakkor feltárta, hogy a megoszlási térfogat és a teljes clearance testtömegfüggő.

povidon,

citromsav,

vízmentes etanol;

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

2év.

Hígítás után

A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 25ºC-on 24 órán át, 2-8°C-on 24 órán át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni, kivéve, amikor a felbontás/hígítás módszere kizárja a mikrobiológiai kontamináció kockázatát. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége.

Hűtőszekrényben tárolandó (2°C‑8°C). Nem fagyasztható!

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3pontban.

5ml oldat 8ml-es színtelen, átlátszó, I‑es típusú injekciós üvegbe töltve, amely szürke, fluorpolimer bevonattal ellátott, klórbutil vagy brómbutil gumidugóval, rollnizott alumíniumkupakkal és fehér PP védőlappal van lezárva. Injekciós üveg(ek) dobozban.

Kiszerelések

1, 4 vagy 10db 5ml töltettérfogatú ampulla.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

A Levosimendan Stada 2,5mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény kizárólag egyszeri felhasználásra való.

A koncentrátum színe narancssárgára változhat a tárolás során, de a tárolással kapcsolatos utasításokat betartva a hatékonyság nem csökken, és a készítmény a megadott lejárati időig felhasználható.

Mint minden parenterális készítmény esetén, felhasználás előtt szemrevételezéssel meg kell vizsgálni a hígított oldatot, hogy észlelhetők‑e szilárd részecskék, illetve elszíneződés.

A Levosimendan Stada 2,5mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény nem hígítható 0,05mg/ml‑t meghaladó koncentrációra, amint az az alábbi utasításokban szerepel, ellenkező esetben opálosság és csapadékképződés jelentkezhet.

A 0,025mg/ml‑es infúzió elkészítéséhez keverjen össze 5ml Levosimendan Stada 2,5mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt 500ml 5%‑os glukóz oldattal.

A 0,05mg/ml‑es infúzió elkészítéséhez keverjen össze 10ml Levosimendan Stada 2,5mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt 500ml 5%‑os glukóz oldattal.

A Levosimendan Stada igazoltan kompatibilis az 5%‑os glükóz oldattal különböző üveg, PVC, PE, PP és PE/PP kopolimer tartályokban 24órán keresztül, hűtőszekrényben és szobahőmérsékleten tárolva is. A különböző PVC és nem PVC infúziós zsákokkal és csövekkel való kompatibilitás szintén igazolt. A hígított készítmény nem igényel fényvédelmet.

A Levosimendan Stada kompatibilitása az alábbi koncentrációban alkalmazott gyógyszerekkel igazolt egyidejűleg, közös infúziós szereléken keresztül történő beadáskor:

• Furoszemid 10mg/ml,

• Digoxin 0,25mg/ml,

• Gliceril-trinitrát 0,1mg/ml.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport