LINAGLIPTIN/METFORMIN HEXAL 2,5 MG/850 MG FILMTABLETTA

A Linagliptin/Metformin HEXAL filmtabletta 2‑es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt betegek glykaemiás kontroll javítására javallott, a diéta és a testmozgás kiegészítőjeként, az alábbi esetekben:

• azoknál a betegeknél, akiknél a glykaemiás kontroll a monoterápiában alkalmazott metformin még tolerálható maximális dózisa mellett sem megfelelő;

• a diabetes kezelésére szolgáló más gyógyszerekkel, például inzulinnal kombinálva, olyan betegeknél, akiknél ezen gyógyszerek és a metfomin kombinációjával nem állítható be megfelelő glykaemiás kontroll;

• olyan betegeknél, akik már külön tabletták formájában kombinált linagliptin‑ és metformin‑kezelésben részesülnek.

(A különböző kombinációkra vonatkozó adatokat lásd a 4.4, 4.5 és 5.1pontban).

Adagolás

Normál veseműködésű felnőttek (GFR ≥90ml/perc)

A linagliptin/metformin kombinációs antihyperglykaemiás kezelés dózisát egyénileg kell megállapítani a beteg mindenkori kezelési protokollja, annak hatásossága és tolerálhatósága függvényében, de az 5mg linagliptint plusz 2000mg metformin‑hidroklorid ajánlott maximális napi dózist nem szabad túllépni.

M onoterápiában alkalmazott metforminmég tolerálható maximális dózisamellett nem megfelelő glykaemiás kontrollú betegek

Az önmagában alkalmazott metformin‑kezeléssel nem megfelelően kontrollált betegeknél a linagliptin/metformin kombináció szokásos kezdő dózisának naponta kétszer 2,5mg linagliptint (5mg‑os napi összdózist) kell tartalmaznia, a már korábban alkalmazott metformin dózissal kombinálva.

Linagliptintésmetformintegyütt szedő betegek átállítása

A linagliptint és metformint együtt szedő betegek esetében a linagliptin/metformin kombinációt a már korábban alkalmazott metformin és linagliptin dózissal kell elkezdeni.

Kettős kombináció – metformin és szulfanilureamég tolerálható maximális dózisa–mellett nem megfelelő glykaemiás kontrollú betegek

A linagliptin/metformin dózisának naponta kétszer 2,5mg linagliptin-dózist (5mg‑os napi összdózis), valamint a már korábban alkalmazott dózishoz hasonló metformin-dózist kell tartalmaznia. A linagliptin plusz metformin‑hidroklorid szulfanilureával kombinációban történő alkalmazása esetén a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében a szulfanilurea alacsonyabb dózisának alkalmazására lehet szükség (lásd 4.4pont).

Kettős kombináció – inzulin és metformin még tolerálható maximális dózisa–mellett nemmegfelelő glykaemiás kontrollú betegek

A linagliptin/metformin dózisának naponta kétszer 2,5mg linagliptin-dózist (5mg‑os napi összdózis), valamint a már korábban alkalmazott dózishoz hasonló metformin-dózist kell tartalmaznia. A linagliptin plusz metformin‑hidroklorid inzulinnal kombinációban történő alkalmazása esetén a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében az inzulin alacsonyabb dózisának alkalmazására lehet szükség (lásd 4.4pont).

A metformin különböző dózisainak biztosításához a Linagliptin/Metformin HEXAL filmtabletta az alábbi hatáserősségekben áll rendelkezésre: 2,5mg linagliptin plusz 500mg metformin‑hidroklorid, 2,5mg linagliptin plusz 850mg metformin‑hidroklorid és 2,5mg linagliptin plusz 1000mg metformin‑hidroklorid.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Mivel a metformin a vesén keresztül ürül ki, a linagliptin/metformin-kombinációt kellő körültekintéssel kell alkalmazni az életkor előrehaladtával. A vesefunkció monitorozására van szükség a főként időskorú betegek körében előforduló és metforminnal összefüggésbe hozható laktátacidózis megelőzése érdekében. (lásd 4.3 és 4.4pont).

Vesekárosodás

A GFR értékét a metformintartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3‑6havonta történő ellenőrzése szükséges.

Azon betegeknél, akiknél a GFR <60ml/perc, a laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő faktorokat (lásd 4.4pont) fel kell mérni, mielőtt a metformin‑kezelés megkezdése felmerül.

Amennyiben nem áll rendelkezésre a Linagliptin/Metformin HEXAL filmtabletta megfelelő hatáserősségű formája, a fix dózisú kombináció helyett az egyes monokomponenseket kell alkalmazni.

1. táblázat: Adagolás vesekárosodásban szenvedő betegeknél

Májkárosodás

A készítmény metformin hatóanyaga miatt a Linagliptin/Metformin HEXAL filmtabletta alkalmazása nem javasolt májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 5.2pont). A linagliptin/metformin kombinációval nincsenek klinikai tapasztalatok a májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan.

Gyermekek és serdülők

A hatásosságot 10 és betöltött 18. életév közötti életkorú gyermekek és serdülők esetében klinikai vizsgálatban nem igazolták (lásd 4.8, 5.1 és 5.2 pont), ezért gyermekek és serdülők linagliptinnel történő kezelése nem ajánlott. A linagliptint nem vizsgálták 10 évesnél fiatalabb gyermekeknél.

Az alkalmazás módja

A Linagliptin/Metformin HEXAL filmtablettát a metforminnal összefüggő gastrointestinalis mellékhatások csökkentése érdekében naponta kétszer, étkezés közben kell bevenni.

Minden betegnek folytatnia kell az ajánlott diétát, amely egyenletes napi szénhidrátbevitelt biztosít. A túlsúlyos betegeknek folytatniuk kell az energiabevitelt megszorító étrendjüket.

Amennyiben egy dózis bevétele kimarad, a dózist be kell venni, amint az a beteg eszébe jut. Ugyanakkor nem szabad egyidőben kétszeres dózist bevenni. Ilyen esetben ki kell hagyni a kimaradt dózist.

• A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

• Akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabeteses ketoacidózis);

• Diabeteses prekóma;

• Súlyos vesekárosodás (GFR <30ml/perc);

• Olyan akut állapotok, amelyek a veseműködés megváltozását eredményezhetik, mint pl. dehidráció, súlyos fertőzés, sokk;

• Szöveti hypoxiát okozó betegségek (különösen akut betegségek vagy krónikus betegségek rosszabbodása), például dekompenzált szívelégtelenség vagy légzési elégtelenség, nem rég lezajlott myocardialis infarctus, sokk;

• Májkárosodás, akut alkoholos intoxikáció, alkoholizmus (lásd 4.5pont).

Általános figyelmeztetések

A Linagliptin/Metformin HEXAL filmtabletta nem alkalmazható 1‑es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél.

Hypoglykaemia

Amikor a linagliptint szulfanilureához adták egyidejű metformin háttérkezelés mellett, a hypoglykaemia incidenciája a placebo esetében észlelt szint fölé emelkedett.

A szulfanilureák, illetve az inzulin hypoglykaemiát okozó tulajdonsága jól ismert. Ezért elővigyázatosság szükséges, ha a Linagliptin/Metformin HEXAL filmtablettát szulfanilureával és/vagy inzulinnal kombinációban alkalmazzák. Esetleg fontolóra kell venni a szulfanilurea, illetve az inzulin dózisának csökkentését (lásd 4.2pont).

A hypoglykaemia előfordulását nem mellékhatásként definiálták a linagliptin-, a metformin- és a linagliptin plusz metformin-kezelésnél. Klinikai vizsgálatokban a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága összehasonlíthatóan alacsony volt a linagliptint metforminnal kombinációban alkalmazó, illetve a metformint önmagában szedő betegeknél.

Laktátacidózis

A laktátacidózis, amely egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban a veseműködés akut rosszabbodásakor, cardiorespiraticus megbetegedésben vagy sepsisben lép fel. A veseműködés akut rosszabbodásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát.

Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformint átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel.

Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem‑szteroid gyulladáscsökkentők [nonsterodial anti‑inflammatory drug, NSAID] adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májkárosodás, a rosszul beállított diabetes, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hypoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5pont).

A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus dyspnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az asthenia és a hypothermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a vér csökkent pH-értéke (<7,35), a plazma emelkedett laktátszintje (>5mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány.

Mitokondriális betegségben ismerten vagy feltételezetten szenvedő betegek:

A metformin alkalmazása nem ajánlott mitokondriális betegségben – ilyen például a laktátacidózissal és stroke-szerű epizódokkal járó mitokondriális encephalopathia (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) szindróma és az anyai ágon öröklődő diabetes és süketség (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD) – ismerten szenvedő betegeknél, mivel a laktátacidózis exacerbatiója és a neurológiai szövődmények kockázatot jelentenek – mindkettő a betegség súlyosbodásához vezethet.

Ha a metformin bevételét követően MELAS szindrómára vagy MIDD-re utaló jelek és tünetek alakulnak ki, a metformin adagolását azonnal fel kell függeszteni, és mihamarabb diagnosztikus vizsgálatokat kell elvégezni.

Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása

Jódtartalmú kontrasztanyagok intravascularis alkalmazása kontrasztanyag‑indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5pont).

Veseműködés

A GFR-értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2pont). A metformin ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR <30ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3pont).

Szívműködés

A szívelégtelenségben szenvedő betegeknél nagyobb a hypoxia és a vesekárosodás kockázata. Stabil krónikus szívelégtelenség esetén a linagliptin/metformin alkalmazható a szív‑ és a vesefunkció rendszeres monitorozása mellett. Akut és intstabil szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a linagliptin/metformin kombináció ellenjavallt. (lásd 4.3pont).

Sebészeti beavatkozások

A metformin adását az általános, spinalis vagy epiduralis anesztéziával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A terápiát leghamarabb 48órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után lehet újraindítani, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést ismét ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult.

Idősek

Körültekintően kell eljárni a 80éves vagy idősebb korú betegek kezelésekor (lásd 4.2pont).

Előzőleg már jól kontrollált 2‑es típusú diabetesben szenvedő betegek klinikai státuszának változása

Mivel a linagliptin/metformin-kombináció metformint tartalmaz, az olyan, korábban linagliptin/metformin kombináció mellett jól kontrollált 2‑es típusú diabetesben szenvedő beteget, akinél laboratóriumi eltérések vagy klinikai betegség (különösen, ha bizonytalan vagy nehezen meghatározható betegség) alakul ki, azonnal ki kell vizsgálni, hogy nem ketoacidózis vagy laktátacidózis okozza‑e az állapotváltozást.

A kivizsgálásnak magába kell foglalnia a szérumelektrolitok és -ketonok, vércukor, valamint – szükség esetén – a vér-pH, laktát‑, piruvát‑ és metformin szintjének ellenőrzését. Az acidózis bármilyen formájának fellépte esetén a linagliptin/metformin-kombinációs kezelést azonnal abba kell hagyni és meg kell tenni a megfelelő korrekciós intézkedéseket.

Akut pancreatitis

A DPP‑4‑gátlók alkalmazása az akut pancreatitis kialakulásának kockázatával járt. Akut pancreatitist figyeltek meg a linagliptint szedő betegeknél. Egy, a cardiovascularis rendszert és a veseműködést vizsgáló 2,2évig tartó (medián érték) megfigyelési időszakú biztonságossági vizsgálatban (CARMELINA) a linagliptinnel kezelt betegek 0,3%‑ánál, a placebóval kezelt betegek 0,1%‑ánál jelentettek akut pancreatitist.

A betegeket tájékoztatni kell az akut pancreatitis jellemző tüneteiről. Amennyiben pancreatitis gyanúja merül fel, azonnal abba kell hagyni a linagliptin/metformin kombinációval végzett kezelést. Ha az akut pancreatitis beigazolódik, a linagliptin/metformin-kombináció adását nem szabad újrakezdeni.

Körültekintően kell eljárni olyan betegeknél, akiknek a anamnézisében pancreatitis szerepel.

Bullosus pemphigoid

Bullosus pemphigoid eseteiről számoltak be linagliptint szedő betegeknél. A CARMELINA vizsgálatban bullosus pemphigoidot a linagliptinnel kezelt betegek 0,2%‑ánál jelentettek, míg a placebót kapók közül egyetlen betegnél sem fordult elő. Amennyiben bullosus pemphigoid gyanúja merül fel, a linagliptin/metformin kombináció alkalmazását abba kell hagyni.

B12‑vitamin

A metformin csökkentheti a szervezet B12‑vitamin szintjét. A metformin dózisának, illetve a kezelés időtartamának növekedésével és/vagy olyan betegeknél, akiknél B12‑vitaminhiányt okozó ismert kockázati tényezők állnak fenn, megemelkedik az alacsony B12‑vitaminszint kockázata. B12‑vitaminhiány gyanúja (pl. anaemia vagy neuropathia) esetén monitorozni kell a szérum B12‑vitamin szintjét. A B12‑vitamin szintjének időszakos monitorozására lehet szükség olyan betegeknél, akiknél a B12‑vitamin hiányát okozó kockázati tényezők állnak fenn. A metformin‑kezelést addig kell folytatni, ameddig az tolerálható, és nem ellenjavallt, valamint a B12‑vitaminhiány megfelelő korrekciós kezelését kell biztosítani a jelenlegi klinikai irányelveknek megfelelően.

A Linagliptin/Metformin HEXAL filmtabletta nátriumot tartalmaz

Ez a gyógyszer tablettánként kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Ugyanakkor a készítmény különálló hatóanyagaival, vagyis a linagliptinnel és a metforminnal végeztek ilyen vizsgálatokat. Az ismételt dózisokban együttesen alkalmazott linagliptin és metformin egészséges önkénteseknél és betegeknél nem változtatta meg jelentősen sem a linagliptin, sem a metformin farmakokinetikáját.

Linagliptin

Az interakciók in vitro értékelése

A linagliptin a CYP3A4 izoenzim gyenge kompetitív és gyenge‑közepesen erős hatásmechanizmus‑alapú inhibitora, de más CYP izoenzimet nem gátol. A gyógyszer egyik CYP izoenzimnek sem induktora.

A linagliptin a P‑glikoprotein szubsztrátja, és csekély mértékben gátolja a P‑glikoprotein által mediált digoxin transzportot. Ezen eredmények és az in vivo interakciós vizsgálatok alapján a linagliptin valószínűleg nem lép kölcsönhatásba más P‑gp szubsztráttal.

Az interakciók in vivo értékelése

Más gyógyszerek hatása a linagliptinre

Az alább ismertetett klinikai vizsgálati adatok arra utalnak, hogy a klinikailag jelentős interakciók kockázata más gyógyszerekkel történő együttadás esetén alacsony.

Metformin:

Naponta háromszor 850mg metformin‑hidroklorid ismételt együttadása napi egyszeri 10mg linagliptinnel egészséges önkénteseknél nem változtatta meg klinikailag jelentős mértékben a linagliptin farmakokinetikáját.

Szulfanilureák

5mg linagliptin dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikája nem változott meg egyszeri 1,75mg‑os glibenklamid (gliburid) dózis együttadása esetén.

Ritonavir:

A linagliptin egyszeri, 5mg‑os per os dózisának és a P‑glikoprotein, valamint a CYP3A4 potens inhibitorának számító ritonavir többszöri, 200mg‑os per os dózisának a kombinációja körülbelül 2‑szeresére növelte a linagliptin AUC‑, és 3‑szorosára a Cmax-értéket^. A nem kötött koncentráció, ami a linagliptin terápiás dózisa mellett általában 1% alatt van, a ritonavirrel történő együttadáskor 4‑5‑szörösére emelkedett. A linagliptin szimulációs dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációja ritonavirrel és anélkül azt mutatták, hogy az expozíció növekedése nem jár együtt az akkumuláció növekedésével. A linagliptin farmakokinetikájának ezen változásait klinikailag nem tekintik jelentősnek. Ezért nem várható klinikailag releváns interakció más P‑glikoprotein‑/CYP3A4‑inhibitorokkal.

Rifampicin:

5mg linagliptin többszöri dózisának együttadása a potens P‑glikoprotein és CYP3A4‑induktor rifampicinnel, a linagliptin dinamikus egyensúlyi állapotának AUC‑értékét 39,6%-kal, Cmax‑értékét pedig 43,8%‑kal csökkentette, és a mélyponti koncentrációnál a DPP‑4-gátlás körülbelül 30%‑kal csökkent. Ezek alapján a linagliptin erős P‑gp-induktorokkal történő együttadása esetén várhatóan nem alakul ki a linagliptin teljes hatása, különösen, ha hosszabb időn keresztül adagolják együtt azokat. Más, potens P‑glikoprotein és CYP3A4‑induktorokkal – mint pl. karbamazepin, fenobarbitál és fenitoin – történő együttadását nem vizsgálták.

A linagliptin más gyógyszerekre kifejtett hatása

Ahogyan az alábbiakban ismertetésre kerül, a klinikai vizsgálatokban a linagliptinnek nem volt klinikailag releváns hatása a metformin, a gliburid, a szimvasztatin, a warfarin, a digoxin és az orális fogamzásgátlók farmakokinetikájára, amely in vivo bizonyíték arra, hogy kicsi a valószínűsége a CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P‑glikoprotein és organikus kationtranszporter (organic cationic transporter, OCT) szubsztrátjaival létrejövő gyógyszerkölcsönhatásnak.

Metformin:

Napi 10mg linagliptin és az OCT-szubsztrát metformin‑hidroklorid 850mg‑os többszöri dózisának együttadása egészséges önkénteseknél nem gyakorolt klinikailag releváns hatást a metformin farmakokinetikájára. Ebből következően a linagliptin nem gátlószere az OCT‑mediált transzportnak.

Szulfanilureák:

Többszöri, orálisan adagolt, 5mg dózisú linagliptin és egyszeri, orálisan adott, 1,75mg dózisú glibenklamid (gliburid) együttadása klinikailag nem jelentős mértékben, 14%‑kal csökkentette a glibenklamid AUC‑ és Cmax‑értékeit. Mivel a glibenklamid elsősorban a CYP2C9 segítségével metabolizálódik, ezért ezek az adatok alátámasztják azt a következtetést, hogy a linagliptin nem CYP2C9‑inhibitor. Klinikailag jelentős interakció egyéb szulfanilureákkal (pl. glipizid, tolbutamid és glimepirid) – amelyek eliminációja a glibenklamidhoz hasonlóan elsősorban a CYP2C9 által történik – sem várható.

Digoxin:

Napi 5mg linagliptin többszöri dózisának együttadása, az ugyancsak többszöri, 0,25mg dózisú digoxinnal egészséges önkénteseknél nem gyakorolt hatást a digoxin farmakokinetikájára. Ezek alapján a linagliptin in vivo nem gátolja a P‑glikoprotein által mediált transzportot.

Warfarin:

5mg linagliptin többszöri napi dózisa nem változtatta meg az egyszeri dózisban alkalmazott S(-) vagy R(+) warfarin – a CYP2C9 szubsztrátja – farmakokinetikáját.

Szimvasztatin:

Egészséges önkénteseknél a linagliptin többszöri napi dózisának minimális hatása volt a szimvasztatin – egy szenzitív CYP3A4‑szubsztrát – dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikai jellemzőire. A szokványos dózis kétszeresének megfelelő, 10mg‑os dózisban adott linagliptin és 40mg szimvasztatin hat napig történő egyidejű ^{alkalmazása esetén a szimvasztatin plazma AUC‑értéke 34%‑kal, a plazma Cmax‑értéke pedig 10%‑kal} emelkedett.

Orális fogamzásgátlók:

5mg linagliptin együttadása nem változtatta meg a levonorgesztrel vagy etinilösztradiol dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikáját.

Metformin

Elővigyázatossággal adható kombinációk

A glükokortikoidok (szisztémás vagy helyi alkalmazás), a béta‑2‑agonisták és a diuretikumok intrinsic hyperglykaemiás aktivitással rendelkeznek. A beteget erről tájékoztatni kell és gyakoribb vércukorszint monitorozásra van szükség, különösen az ilyen gyógyszerekkel történő kezelés elkezdésekor. Amennyiben szükséges, az antihyperglykaemiás készítmény dózisát az ezen gyógyszerekkel folytatott terápia alatt, illetve annak abbahagyásakor módosítani kell.

Egyes gyógyszerek, például a NSAID‑ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz (COX)‑2‑inhibitorok, az ACE‑gátlók, az angiotenzin‑II‑receptor‑blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Az ilyen készítmények metforminnal történő együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinált alkalmazás során a veseműködés szoros monitorozása szükséges.

Organikus kation transzporterek (OCT)

A metformin az OCT1- és OCT2- transzporternek egyaránt szubsztrátja. A metformin együttadása

• OCT1‑inhibitorokkal (például verapamil) csökkentheti a metformin hatásosságát;

• OCT1‑induktorokkal (például rifampicin) fokozhatja a metformin gastrointestinalis felszívódását és hatásosságát;

• OCT2‑inhibitorokkal (például cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, izavukonazol) csökkentheti a metformin renalis eliminációját, ezáltal a metformin plazmakoncentrációjának növekedéséhez vezethet;

• az OCT1‑et és OCT2‑t egyaránt gátló gyógyszerekkel (például krizotinib, olaparib) módosíthatja a metformin hatásosságát és renalis eliminációját.

Ezért elővigyázatosság javasolt, amennyiben ezeket a gyógyszereket metforminnal együtt adják, különösen vesekárosodásban szenvedő betegeknél, mivel a metformin plazmakoncentrációja megnövekedhet. Szükség esetén megfontolható a metformin dózisának módosítása, mivel az OCT‑inhibitorok/‑induktorok módosíthatják a metformin hatásosságát.

Együttadás nem ajánlott

Alkohol

Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor.

Jódtartalmú kontrasztanyagok

A linagliptin/metformin-kombináció adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4pont).

Terhesség

A linagliptin terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3pont).

A rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a metformin terhes nőknél történő alkalmazása nem jár együtt a veleszületett rendellenességek fokozott kockázatával. A metforminnal, állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak káros hatásokat a reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3pont).

A nemklinikai reprodukciós vizsgálatok nem mutattak a linagliptin és a metformin együttes alkalmazásának tulajdonítható additív teratogén hatást.

A linagliptin/metformin kombináció nem alkalmazható a terhesség alatt. Amennyiben a beteg terhességet tervez vagy teherbe esik, a linagliptin/metformin‑kezelést abba kell hagyni és minél hamarabb inzulin‑kezelésre kell áttérni annak érdekében, hogy csökkentsék a kóros vércukorszintekhez társuló magzati fejlődési rendellenességek kialakulásának kockázatát.

Szoptatás

Az állatokkal végzett vizsgálati adatok alapján mind a linagliptin, mind a metfomin kiválasztódik a szoptató patkányok anyatejébe. A metformin kis mennyiségben kiválasztódik a humán anyatejbe. Nem ismert, hogy a linagliptin kiválasztódik‑e a humán anyatejbe. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a linagliptin/metformin‑kezelést szakítják meg/halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

A linagliptin/metformin humán termékenységre gyakorolt hatását nem vizsgálták. A linagliptin semmilyen, a termékenységre gyakorolt mellékhatását nem figyelték meg hím és nőstény patkányoknál (lásd 5.3pont).

A linagliptin/metformin kombináció nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ugyanakkor fel kell hívni a betegek figyelmét a hypoglykaemia kockázatára, ha a linagliptin/metformin-kombinációt egyéb, ismerten hypoglykaemiát okozó antidiabetikus készítményekkel (pl. szulfanilureákkal) együtt alkalmazzák.

A biztonságossági profil összefoglalása

A naponta kétszer 2,5mg (vagy a bioekvivalensnek számító naponta egyszer 5mg) dózisú, metforminnal kombinációban alkalmazott linagliptin biztonságosságát több mint 6800, 2‑es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegnél értékelték. A placebokontrollos vizsgálatokban több mint 1800beteget kezeltek naponta kétszer 2,5mg linagliptin terápiás dózisával (vagy a bioekvivalensnek számító naponta egyszer 5mg‑mal), metforminnal kombinációban, ≥12/24hetes kezelés során.

A hét placebokontrollos vizsgálat összesített analízisében a mellékhatások összesített incidenciája a placebo + metformin kombinációval kezelt betegeknél hasonló volt a 2,5mg linagliptin + metformin kombinációval történő kezelés mellett észlelt gyakorisághoz (54,3 és 49,0%). A kezelés nemkívánatos események jelentkezése miatti abbahagyásának aránya a placebo + metformin kombinációval kezelt betegeknél és a linagliptin + metformin kombinációs kezelést kapó betegeknél észlelt gyakorisághoz hasonló volt (3,8% és 2,9%).

A linagliptin és metformin együttes alkalmazásával összefüggő, leggyakrabban jelentett mellékhatás a hasmenés (1,6%) volt, melynek gyakorisága a metformin‑ és placebo-kezelés mellett észlelt gyakorisághoz (2,4%) hasonló mértékű.

Hypoglykaemia előfordulhat a linagliptin/metformin kombináció szulfanilureával történő együttadása esetén (≥1 eset 10betegből).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alábbi táblázat a linagliptin+metformin-kombináció vagy az egy komponensből (linagliptin vagy metformin) álló kezelés klinikai vizsgálatai során és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt összes mellékhatását mutatja szervrendszerek szerint osztályozva. A különálló hatóanyagok egyikével összefüggő, korábban jelentett mellékhatások a linagliptin/metformin-kombináció lehetséges mellékhatásai közé tartoznak, még abban az esetben is, ha a mellékhatás nem fordult elő a klinikai vizsgálatok során.

A mellékhatások a szervrendszerek és az abszolút gyakoriság alapján kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák az alábbiak: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 ‑ <1/10), nem gyakori (≥1/1000 ‑ <1/100), ritka (≥1/10000 ‑ <1/1000), nagyon ritka (<1/10000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

2. táblázat: A klinikai vizsgálatok során és a forgalomba-hozatalt követően tapasztalt mellékhatások a linagliptin+metformin‑kezelést önmagában (egykomponensű vagy kombinációs kezelés) vagy más antidiabetikumokkal kombinálva kapó betegeknél

*A klinikai vizsgálatokban megfigyelt >3×ULN (a normál érték felső határának [upper limit of normal, ULN] 3‑szorosát meghaladó) mértékű lipázszint‑emelkedés alapján.

^# A „linagliptin cardiovascularis rendszerre és veseműködésre gyakorolt hatásának biztonságossági vizsgálata”(CARMELINA) alapján, lásd alább.

^§ A metformin-monoterápia azonosított mellékhatásai. További információért lásd a metformin alkalmazási előírását.

^† Lásd 4.4pont.

¹ A linagliptin/metformin-kombináció és szulfanilurea-kombinációja esetén megfigyelt mellékhatások.

² A linagliptin/metformin-kombináció és inzulin‑kezelés-kombinációja esetén megfigyelt mellékhatások.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Hypoglykaemia

Egy vizsgálatban a linagliptint metformin és szulfanilurea-kombinációja mellé adták. Linagliptin és metformin szulfanilureával történő egyidejű alkalmazása esetén a hypoglykaemia volt a leggyakrabban jelentett mellékhatás (linagliptin+metformin+szulfanilurea 23,9%, placebo+metformin+szulfanilurea 16,0%).

Amikor a linagliptint és a metformint inzulinnal kombinációban alkalmazták, akkor is a hypoglykaemia volt a leggyakrabban jelentett mellékhatás, azonban hasonló gyakorisággal fordult elő, mint a placebo+metformin+inzulin-csoportokban (linagliptin+metformin+inzulin esetén 29,5%‑ban, míg placebo+metformin+inzulin esetén 30,9%-ban), míg a súlyos (ellátást igénylő) epizódok aránya alacsony volt (1,5% és 0,9%.

Egyéb mellékhatások

Azok a gastrointestinalis betegségek, mint pl. hányinger, hányás, hasmenés és étvágytalanság, továbbá hasi fájdalom leggyakrabban a linagliptin/metformin kombinációs‑ vagy metformin‑hidroklorid‑kezelés kezdetén jelentkeznek, és a legtöbb esetben spontán meg is szűnnek. Megelőzésképpen javasolt a linagliptin/metformin-kombinációt étkezés közben vagy étkezés után bevenni. A metformin‑hidroklorid dózisának fokozatos emelése szintén javíthatja az emésztőrendszeri tolerálhatóságot.

A linagliptin cardiovascularis rendszerre és veseműködésre gyakorolt hatásának biztonságossági vizsgálata(CARMELINA vizsgálat)

A CARMELINA biztonságossági vizsgálat a linagliptin hatását értékelte a placebóval szemben, a cardiovascularis rendszerre és a veseműködésre vonatkozóan, olyan 2‑es típusú diabeteses és emelkedett cardiovascularis kockázatú betegeknél, akiknek az anamnézisében bizonyított macrovascularis vagy vesebetegség szerepel (lásd 5.1pont). A vizsgálatban 3494beteget kezeltek linagliptinnel (5mg), 3485beteget pedig placebóval. Mindkét kezelést a standard ellátás részeként alkalmazták, amellyel a HbA1c és a cardiovascularis kockázati tényezők regionális mértékeit vették célba. A linagliptint kapó betegeknél a mellékhatások és a súlyos mellékhatások összes előfordulása hasonló volt a placebót kapó betegeknél tapasztaltakhoz. Ezen vizsgálat biztonságossági adatai összhangban vannak a linagliptin korábbi, ismert biztonságossági profiljával.

A kezelt populációban, súlyos (orvosi ellátást igénylő) hypoglykaemiás eseményeket jelentettek a linagliptinnel kezelt betegek 3,0%‑ánál és a placebót kapók 3,1%‑ánál. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiinduláskor szulfanilureát alkalmaztak, a súlyos hypoglykaemia 2,0% volt a linagliptinnel kezelt betegeknél és 1,7% a placebóval kezelt betegek esetében. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiinduláskor inzulint alkalmaztak, a súlyos hypoglykaemia előfordulása 4,4% volt a linagliptinnel, és 4,9% a placebóval kezelt betegeknél.

A vizsgálat teljes megfigyelési időszakában a linagliptinnel kezelt betegek 0,3%‑ánál jelentettek akut hasnyálmirigy‑gyulladást, míg ugyanez a placebóval kezelt betegeknél 0,1% volt.

A CARMELINA vizsgálatban a linagliptinnel kezelt betegek 0,2%‑ánál jelentettek bullosus pemphigoidot, míg a placebóval kezelt csoportban nem fordult elő egyszer sem.

Gyermekek és serdülők

A 2-es típusú diabetesben szenvedő, 10 és betöltött 18. életév közötti korú gyermekek és serdülők bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a linagliptin biztonságossági profilja összességében a felnőtt populációban megfigyeltekhez hasonló volt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Linagliptin

Az egészséges önkéntesekkel végzett, kontrollos klinikai vizsgálatokban 600mg egyszeri dózisig (amely a javasolt dózis 120‑szorosának felel meg) a linagliptin okozta mellékhatások dózisfüggő növekedése nem volt igazolható. 600mg feletti dózisokkal nincsenek humán tapasztalatok.

Metformin

Hypoglykaemia nem volt észlelhető a metformin‑hidroklorid legfeljebb 85g‑os dózisáig, habár ilyen esetben laktátacidózis előfordult. A metformin jelentős túladagolása vagy a kísérő rizikófaktorok laktátacidózishoz vezethetnek. A laktátacidózis sürgősségi állapot, amit kórházban kell kezelni. A laktát és a metformin‑hidroklorid leghatékonyabb eltávolítási módja a hemodialízis.

Kezelés

Túladagolás esetén javasolt a szupportív kezelések alkalmazása, azaz a fel nem szívódott szer eltávolítása az emésztőrendszerből, klinikai monitorozás, és szükség esetén kórházi kezelés alkalmazható.