LOARGYS 5 MG/ML OLDATOS INJEKCIÓ/INFÚZIÓ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - LOARGYS 5 MG/ML
A Loargys argináz-1 hiányban (ARG1-D), más néven hyperargininemiában szenvedő felnőttek, serdülők és 2 éves vagy idősebb gyermekek számára javallott.
A kezelést az örökletes anyagcsere-betegségekben szenvedő betegek kezelésében tapasztalattal rendelkező orvosnak kell megkezdenie és felügyelnie.
Adagolás
A Loargys-t az ARG1-D-ben szenvedő betegek krónikus kezelésére alkalmazzák egyénre szabott kezeléssel, például a fehérjebevitel korlátozásával, aminosav-kiegészítőkkel és farmakológiai kezelésekkel – többek között nitrogénmegkötőkkel – együtt.
A Loargys-t intravénás infúzióban vagy subcutan injekcióban alkalmazzák mindig ugyanazt a dózist használva. A klinikai vizsgálatokban a kezelést intravénás alkalmazásként kezdték meg, majd legkorábban 8 hét elteltével áttértek a subcutan alkalmazásra (lásd 5.1 pont).
A Loargys ajánlott kezdő dózisa hetente egyszer 0,1 mg/ttkg. A terápiás célok elérése érdekében a dózis 0,05 mg/ttkg-os lépésekben növelhető, illetve csökkenthető. A heti 0,2 mg/ttkg-ot meghaladó dózisokat az ARG1-D-re vonatkozó klinikai vizsgálatokban nem tanulmányozták.
A kezelés megkezdése előtt meg kell határozni a kiindulási arginin-plazmakoncentrációt. A kezelés megkezdése után a heti dózist a dózis beadása előtti arginin-plazmakoncentrációk alapján ki kell igazítani annak érdekében, hogy az arginin plazmaszintje a normál tartományon belül maradjon. A normál tartományon belüli idő maximalizálása érdekében a dózismódosítást úgy kell elvégezni, hogy az alkalmazás előtti arginin-plazmaszint elérje a normál tartomány felső határához közeli szintet (lásd 5.1 pont). A dózismódosításnak általában két egymást követő mérésen kell alapulnia, és az első ilyen értékelést 4 heti alkalmazás után kell elvégezni. A dózismódosítás hatásának felmérése érdekében az egyes dózismódosításokat követő 2 hétben javasolt az arginin plazmaszintjének heti ellenőrzése.
Az egyénre szabott dózisszint megállapítását követően javasolt az arginin plazmakoncentrációjának rendszeres, 3-6 hónapnál nem hosszabb időközönkénti klinikai ellenőrzése.
A Loargys-szal kezelt betegek argininszintjének rendszeres ellenőrzésére validált módszereket kell alkalmazni, mivel a szabványos módszerek nem megfelelőek a pegzilargináz mintavétel utáni reziduális enzimaktivitásának ellenőrzésére és mesterségesen alacsony argininszinthez, illetve helytelen dózismódosításokhoz vezethetnek (lásd 4.4 pont).
Kihagyott dózis
Ha egy dózis kimaradt, a Loargys-t a lehető leghamarabb be kell adni. A betegeknek nem szabad 2 dózist adni a kihagyott dózis pótlására. A dózisok beadása között legalább 4 napnak kell eltelnie.
Különleges betegcsoportok
Idősek
A Loargys biztonságosságát és hatásosságát 65 évesnél idősebb betegek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Májkárosodás
A májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a Loargys javasolt adagolási rendjét (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
A Loargys biztonságosságát és hatásosságát vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A vesekárosodás várhatóan nem befolyásolja a Loargys javasolt adagolási rendjét (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A 2 éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél az adagolás megegyezik a felnőtteknél alkalmazott adagolással.
A Loargys biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
A Loargys egészségügyi szakember által, intravénás infúzióban vagy subcutan injekcióban
alkalmazandó.
Adott esetben, legalább 8 hetes kezelést követően, mérlegelhető a beteg vagy a gondozója által otthon történő subcutan alkalmazás, amennyiben meghatározták a stabil fenntartó dózist és a túlérzékenységi reakciók kockázata alacsonynak minősül (lásd 4.4 pont). Az otthon történő alkalmazás előtt a beteget vagy a gondozóját megfelelően be kell tanítani.
A Loargys injekciós üveg kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál.
Az alkalmazandó Loargys teljes dózisát és mennyiségét (és a szükséges injekciós üvegek számát) a beteg testtömege (ttkg) és dózisszintje (mg/ttkg) alapján kell meghatározni.
-
A teljes dózist a kívánt, mg/ttkg-ban megadott dózisszint és a beteg testtömege alapján, egész számra kerekítve kell kiszámítani.
Teljes dózis (mg) = Beteg testtömege (ttkg) × Dózisszint (mg/ttkg)
-
Az alkalmazandó oldat mennyiségét a kiszámított teljes dózis és az oldat hatáserőssége alapján kell kiszámítani. A kiszámított térfogatot a legközelebbi 0,1 ml-re kell kerekíteni.
A Loargys térfogata (ml) = Teljes dózis (mg)
Az oldat hatáserőssége (5 mg/ml)
-
A szükséges injekciós üvegek számát a Loargys kiszámított térfogata alapján kell meghatározni. Egy injekciós üveg Loargys 0,4 ml, illetve 1 ml oldatot tartalmaz.
Intravénás alkalmazás
-
Intravénás infúzió esetén a Loargys-t fel kell hígítani és legalább 30 percen át kell beadni.
-
A gyógyszer alkalmazás előtti elkészítésére és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a
6.6 pontban.
Subcutan alkalmazás
-
A gyógyszer elkészítésére és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Túlérzékenységi reakciók
Túlérzékenységi reakciók (pl. arcduzzanat, kiütés, bőrpír, dyspnoe) előfordultak az intravénásan vagy szubkután beadott Loargys-szal kezelt betegeknél. A reakciók általában az első néhány dózis alkalmazásakor fordultak elő, de a kezelés során később is előfordulhatnak. A további részleteket lásd a 4.8 pontban.
A Loargys-t kezdetben orvosi felügyelet mellett kell alkalmazni.
Túlérzékenységi reakciók jelentkezése esetén megfelelő orvosi kezelést kell biztosítani, és a beteget mindaddig megfigyelés alatt kell tartani, amíg a jelek és tünetek meg nem szűnnek. A túlérzékenységi reakciók kezelése magában foglalhatja az adagolás átmeneti megszakítását, az infúzió sebességének csökkentését és/vagy antihisztaminokkal és/vagy kortikoszteroidokkal történő kezelést is. Súlyos esetben az adagolás leállítása és adrenalin-kezelés is szükséges lehet. Az antihisztaminokkal és/vagy kortikoszteroidokkal végzett premedikáció mérlegelendő azoknál a betegeknél, akiknél pegzilargináz-kezeléssel összefüggésben korábban túlérzékenységi reakció lépett fel.
A nem egészségügyi szakember által végzett otthoni alkalmazás esetén a beteget tájékoztatni kell a súlyos túlérzékenységi reakciók korai jeleiről. Ilyenek lehetnek például a csalánkiütés, a generalizált urticaria, a mellkasi szorítás, zihálás és a hypotensio. Egy potenciális súlyos túlérzékenységi reakció kezelésére szolgáló gyógyszer felírása mérlegelendő. A beteget tájékoztatni kell, hogy súlyos túlérzékenység tüneteinek jelentkezése esetén mi a teendő, ami magában foglalja az azonnali orvosi segítség kérését.
Az arginin plazmaszintjének ellenőrzése
A pegzilargináz befolyásolja az arginin rutinszerű laboratóriumi elemzését, ami az arginin mintavétel utáni lebomlása miatt téves alacsony méréseket eredményez. A vizsgáló laboratóriumot tájékoztatni kell arról, hogy a beteget olyan gyógyszerrel kezelik, amely metabolizálja az arginint és csökkenti az argininszintet. A Loargys-szal kezelt betegeknél alternatív, validált mintavételi eljárásokat kell alkalmazni az arginin mérésére. Ide tartoznak a nor-NOHA enzimblokkolót tartalmazó, CE-jelöléssel ellátott vérvételi csövek is.
A klinikai vizsgálatokban nem vizsgált populációk
Hosszú ideje fennálló mozgásszervi károsodásban szenvedő középkorú és idős betegek, illetve kizárólag korlátozott fehérjebevitellel kezelt, 200 µM-hez közeli argininszinttel rendelkező betegek vonatkozásában nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálatokból származó adatok. A klinikai vizsgálati populációban tapasztalt terápiás hatások extrapolációja nem tisztázott (lásd 5. 1 pont). Az előny-kockázat profilt ezeknél a betegeknél egyedi alapon kell meghatározni.
Segédanyagok
A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagolási egységként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (39 mg) káliumot tartalmaz adagolási egységként, azaz gyakorlatilag „káliummentes”.
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A pegzilargináz egy rekombináns humán enzim, ezért nem várható citokróm-P450-közvetített gyógyszer kölcsönhatás.
Terhesség
A pegzilargináz terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre.
Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).
A pegzilargináz alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a pegzilargináz kiválasztódik-e a humán vagy állati anyatejbe.
Az anyatejjel táplált újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A Loargys alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy kezelést szakítják meg
/halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
Nem állnak rendelkezésre humán adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok során a pegzilargináz hatást gyakorolt a spermatogenezisre, illetve csökkentette a nőstények termékenységét (lásd 5.3 pont).
A Loargys nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A klinikai vizsgálatokban részt vevő betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatások az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (13,6%) és a túlérzékenység (12,5%) voltak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatások értékelése 48 ARG1-D-ben szenvedő beteg (a bevonáskor 2 és 31 év közötti,
8 felnőtt és 40 gyermek) expozícióján alapult, akiket 3 klinikai vizsgálatban, legfeljebb körülbelül 5 éven keresztül kezeltek.
A mellékhatások MedDRA-szervrendszer és gyakoriság szerinti felsorolása az alábbi 1. táblázatban található. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
Az ARG1-D-ben szenvedő populáció gyógyszerbiztonságossági adatbázisának kis mérete (N = 48) miatt nem lehetett megbízhatóan megbecsülni a nem gyakori, ritka és nagyon ritka mellékhatások gyakoriságát.
-
táblázat: Mellékhatások
Szervrendszer Nagyon gyakori Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Túlérzékenység
Arcduzzanattal, kiütéssel, bőrpírral és dyspnoéval járó túlérzékenységi reakciókról számoltak be.
Klinikai vizsgálatokban az intravénásan alkalmazott Loargys-szal kezelt 48 beteg közül 6-an (12,5%) tapasztaltak túlérzékenységi reakcióra utaló vagy azzal összefüggésbe hozható jeleket és tüneteket. A
reakciók általában az első néhány dózis alkalmazásakor fordultak elő. A reakciók enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, és spontán vagy a szokásos orvosi ellátást követően gyorsan megszűntek. Egyik esetben sem kellett a kezelést megszakítani. A klinikai vizsgálatokban a nem szedatív antihisztaminokkal történő premedikáció szükségességét a beadás előtt egyéni alapon mérlegelték (lásd 4.4 pont).
A forgalomba hozatalt követően jelentettek túlérzékenységi reakciókat, még – szubkután adagolás mellett – előzetes antihisztamin-kezelésben részesült betegeknél is.
Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók
Az injekció beadásának helyén fellépő reakciókról a Loargys-szal kezelt betegek 13,6%-ánál (44-ből 6) számoltak be subcutan alkalmazást követően. A jelek és tünetek közé tartozott az injekció beadásának helyén kialakuló fájdalom, erythema, duzzanat, irritáció és kiütés. Az injekció helyén fellépő reakciók enyhe súlyosságúak voltak, és spontán vagy a szokásos orvosi ellátás mellett megszűntek anélkül, hogy a dózis beadását meg kellett volna szakítani.
Immunogenitás
Fennáll a pegilált terápiás fehérjékkel szembeni immunogenitás lehetősége. A gyógyszerellenes antitestek (ADA-k) megfigyelt előfordulási gyakorisága nagyban függ a vizsgálat érzékenységétől és specifikusságától. A pegzilargináz ARG1-D fejlesztési program keretében végzett valamennyi klinikai vizsgálatban a 48 résztvevő közül 12-nél (25%) találtak a PEG-gel és/vagy a pegzilargináz proteinrészével szemben pozitív ADA-kat, amelyek többségét röviddel az első dózis beadása után mutatták ki. A klinikai fejlesztési program során nem állt rendelkezésre a neutralizáló antitestek kimutatására szolgáló vizsgálat. Az ADA-k jelenléte átmenti jellegű volt és a kezelés folytatása során megszűnt. Az ARG1-D-ben szenvedő betegeknél az ADA-k jelenléte a Loargys farmakokinetikájának (FK) és farmakodinámiájának (FD) átmeneti változásaihoz kapcsolódott.
Gyermekek és serdülők
Az ARG1-D fejlesztési programban pegzilarginázzal kezelt betegek többsége, 88%-a (48-ból 40) gyermek vagy serdülő (2 és 18 év közötti) volt. Ezért a pegzilargináz, a biztonságosságra vonatkozó pontban leírt, biztonságossági profilját a 2 év feletti gyermekek és serdülők vonatkozásában reprezentatívnak tekintik.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A túladagolás valószínűleg a pegzilargináz túlzott farmakológiai hatását, azaz kórosan alacsony arginin-plazmaszintet okozna (lásd 5.3 pont).
Egy előrehaladott szolid daganatban szenvedő betegeknél végzett I. fázisú onkológiai vizsgálatban 1 vizsgálati alany véletlenül 1,6 mg/ttkg pegzilarginázt kapott (az ARG1-D-ben szenvedő betegek számára javasolt 0,1 mg/ttkg kezdő dózis 16-szorosa). A vizsgálati alanynál émelygés, hányás, hasmenés és fáradtság jelentkezett, amelyeket intravénás támogató kezeléssel sikeresen, szövődménymentesen kezeltek.
Túladagolás gyanúja esetén a beteget szorosan megfigyelés alatt kell tartani, és általános támogató kezelést kell alkalmazni.
Farmakológiai tulajdonságok - LOARGYS 5 MG/ML
Farmakoterápiás csoport: Egyéb tápcsatorna és anyagcsere termékek, enzimek. ATC kód: A16AB24
Hatásmechanizmus
Az ARG1-D egy örökletes anyagcsere-betegség, amelyet az argináz-1 enzim hiánya jellemez, és amelyhez az arginin plazmaszintjének tartós emelkedése társul, ami a betegség megjelenéséhez és a klinikai tünetek progressziójához vezet.
A pegzilargináz egy kobaltion kofaktort tartalmazó, 5 kDa mPEG-hordozóval konjugált, rekombináns humán argináz-1 enzim, a szubsztitúció foka 6–12 mol mPEG/1 mol fehérje. A konjugált fehérje molekulatömege körülbelül 224-344 kdA. Az mPEG-hordozó csökkenti a pegzilargináz kiürülését, ami az enzim funkcióinak fenntartása mellett hosszabb felezési időt eredményez. A pegzilargináz az ARG1-D-ben szenvedő betegeknél a humán argináz-1 enzim hiányos aktivitásának helyettesítésére szolgál. A pegzilargináz bizonyítottan gyorsan és fenntartható módon csökkenti az arginin plazmaszintjét, és az arginint karbamiddá és ornitinné alakítja.
Farmakodinámiás hatások
A pegzilargináz farmakodinámiás hatásait ARG1-D-ben szenvedő felnőtt és pediátriai alanyoknál vizsgálták egy sor, intravénásan és subcutan alkalmazott dózis esetében.
A pegzilargináz intravénás alkalmazása az arginin plazmaszintjének korai csökkenését eredményezte, és a legalacsonyabb argininszint eléréséig eltelt idő mediánja 2-5 óra volt. Az arginin plazmaszintje várhatóan a 8. héten vagy azt megelőzően eléri az állandósult állapotot (lásd: 1. ábra). A fenti szintek eléréséhez szükséges időt várhatóan nem befolyásolja az arginin plazmaszintjének kiindulási értéke, illetve az alkalmazás módja.
Az azonos dózisban történő intravénás alkalmazásról subcutan alkalmazásra történő átállást követően az arginin plazmaszintje kontrollált maradt, és a subcutan alkalmazás ritkábban okozott pegzilargináz által kiváltott hypoargininaemiát, illetve a hypoargininaemiás epizódok rövidebbek voltak.
A pegzilargináz-kezelés az ornitin plazmaszintjének ennek megfelelő jelentős növekedését, illetve a guanidino plazmaszintjének megfelelő csökkenését okozta.
A pegzilargináz-kezelésnek nem közvetlen célja az ammónia emelkedett plazmaszintjének a kezelése. Klinikai hatásosság és biztonságosság
A pegzilargináz biztonságosságát és hatásosságát egy többcentrumos, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (CAEB1102-300A, „300A. vizsgálat”) értékelték, amelyben 32, a beválasztáskor 2 és 29 év közötti, ARG1-D-ben szenvedő gyermek és felnőtt vett részt. A vizsgálati alanyokat 2:1 arányban randomizálták, és 0,1 mg/ttkg kezdő dózisban hetente egyszer pegzilarginázt, illetve placebót kaptak intravénásan 0,05 mg/ttkg és 0,2 mg/ttkg közötti tartományban történő titrálás mellett. A vizsgálati időszakban minden vizsgálati alanynak folytatnia kellett bármely korábban előírt étrendet, illetve felírt ammóniaeltávolítót.
Az elsődleges végpont a pegzilarginázzal, illetve a placebóval kezelt vizsgálati alanyok arginin plazmaszintjének a kiindulási értékhez viszonyított csökkenését vetett össze a 24. héten. A funkcionális mobilitást vizsgáló legfontosabb másodlagos végpontok a Nagymotoros Funkciók Vizsgálatának E. része (GMFM-E; járás, futás, ugrás) és a 2 perces sétateszt (2MWT) voltak. Ezenfelül a kezelési iránymutatás szerinti célszint (< 200 µM) alatti és a normál tartományon belüli arginin-plazmaszintet elérő vizsgálati alanyok arányát, valamint a GMFM D. részére (GMFM-D,
állás) gyakorolt hatást is másodlagos végpontként értékelték.
24 hetes kezelést követően a pegzilargináz-kezelés a placebóhoz képest statisztikailag jelentős csökkenést eredményezett az arginin plazmaszintjében (p< 0,0001) (2. táblázat és 1. ábra). A kezelési iránymutatás szerinti célszint alatti és a normál tartományon belüli arginin-plazmaszintet a pegzilarginázzal kezelt alanyok 90,5%-ánál, illetve placebo karban résztvevők 0%-ánál értek el (2. táblázat és 1. ábra).
-
táblázat: A 300A. vizsgálat kettős vak szakaszában elért arginin-plazmaszint végpontok elemzése
Pegzilargináz (n=21) Placebo (n=11) Elsődleges végpont: A kiindulási értékhez képest a 24. hétig bekövetkezett változás (logaritmikus-transzformált) Kiindulási érték 24. hét Kiindulási érték 24. hét n 21 21 11 11 Mértani közép (μM)(CV) 354,0(0,27) 86,4(0,50) 464,7(0,19) 426,5(0,27) A kiindulási értékhez képest a 24. hétig bekövetkezett csökkenés (95%-os megbízhatóságitartomány) 76,7 %(-146,7%, 300,1%) 0,0 %(-234,4 %, 232,4 %) Pegzilargináz – 24. hétig bekövetkezett csökkenés a placebóhoz viszonyítva (95%-osmegbízhatósági tartomány)a 76,7% (67,1%, 83,5%) p-értéka < 0,0001 Az arginin-plazmaszint célszintjét a 24. héten elérő vizsgálati alanyok aránya Azon vizsgálati alanyok aránya, akik elérték az iránymutatásbanjavasolt arginin célszinteket (< 200 µM) 19 (90,5%) 0 (0 %) Azon vizsgálati alanyok aránya, akik elérték a normális arginincélszinteket (definíció szerint < 115 µM) 19 (90,5 %) 0 (0 %) a Egy – hatásként vizitet, randomizált vizsgálati kezelést, valamint a vizit és a randomizált vizsgálati kezelés közötti interakciót, illetve kovariánsként naplózott kiindulási értéket magában foglaló MMRM alapján. Alapértelmezett kovariancia struktúra típusa = strukturálatlan. A 24. héten becsült %-os csökkenés a mértani középen és az ahhoz kapcsolódó 95%-os CI-n alapult.
Rövidítések: CI = megbízhatósági tartomány; CV = variációs együttható.
Átlagos arginin (μM)
-
ábra A 300A. vizsgálat kettős vak szakaszában a dózis beadása után 168 órával mért arginin szintekre (µM) vonatkozó legkisebb négyzetek átlagának (95%-os CI) összegzése
Kiindulá si érték
Pegzilargináz (n)
Placebo (n)
4. hét 8. hét 12. hét 16. hét 20. hét 24. hét
Pegzilargináz Placebo
Megjegyzések: Az ariginin-plazmaszintre vonatkozó orvosi iránymutatás: <200 μM; Normális tartomány, amelyet a klinikai vizsgálatban 40–115 μM-ként határoztak meg. A 24. héten hiányzó értékek esetében az utolsó megfigyelt érték továbbvitele (LOCF) módszert használták.
24 hét elteltével a pegzilargináz-kezelés a placebóhoz képest a mobilitás – GMFM-E, 2MWT és GMFM-D tesztekkel mért – számszerűsíthető javulását is eredményezte (3. táblázat).
A 24. héten több pegzilarginázzal kezelt beteg felelt meg az argininre és a többféle mobilitási területre vonatkozó meghatározott válaszkritériumoknak. A pegzilarginázzal kezelt, értékelhető 17 vizsgálati alany közül nyolc felet meg a 2 vagy több neuromotoros funkciónak az arginin-plazmaszint normalizálódásával összefüggésben történő értékelésére vonatkozó válaszkritériumoknak, akik közül 6 esetében nem romlott az értékelés. A pegzilarginázzal nem kezelt vizsgálati alanyok közül egyik sem felelt meg 2 vagy több klinikai kimenetelre vonatkozó válaszkritériumnak.
-
-
táblázat: A 300A. vizsgálat kettős vak szakaszából származó másodlagos mobilitási végpontok elemzése
Pegzilargináz(n=21) Placebo(n=11) GMFM E. rész (A kiindulási értékhez képest a 24. hétig bekövetkezett változás) n 20 11 Átlag (SD) 4,2 (7,69) -0,4 (6,2) Legkisebb négyzetek átlaga 4,2 -0,4 95%-os CI a legkisebb négyzetek átlaga esetén 0,8, 7,6 -4,9, 4,2 A legkisebb négyzetek átlagának különbsége 4.6. (pegzilargináz – placebo) (-1,1, 10,2) (95%-os CI) 2MWT (A kiindulási értékhez képest a 24. hétig bekövetkezett változás) n 19 10 Átlag (SD) 7,3 (30,64) méter 2,7 (19,66) méter Legkisebb négyzetek átlaga 7.4 1,9 95%-os CI a legkisebb négyzetek átlaga esetén -5,0, 19,8 -15,2, 19,1 A legkisebb négyzetek átlagának különbsége 5.5 (pegzilargináz – placebo) (-15,6, 26,7) (95%-os CI) GMFM D. rész (A kiindulási értékhez képest a 24. hétig bekövetkezett változás) n 20 10 Átlag (SD) 2,7 (3,88) 0,4 (0,97) Legkisebb négyzetek átlaga 2.7 0,4 A legkisebb négyzetek átlagának különbsége 2,3 (pegzilargináz – placebo) (-0,4, 4,9) (95%-os CI) Rövidítések: 2MWT = 2 perces gyaloglás teszt; CI = megbízhatósági tartomány; GMFM = Nagymotoros Funkciók Vizsgálata; LS = legkisebb négyzetek, MMRM = ismételt méréses kevert modell; SD = szórás; SE = becslés szórása. Megjegyzés: Eltérő rendelkezés hiányában a modellalapú becslések (legkisebb négyzetek átlagai, különbségek, 95%-os CI-k és p-értékek) hatásként vizitet, randomizált vizsgálati kezelést, valamint a vizit és a randomizált vizsgálati kezelés közötti interakciót, illetve kovariánsként naplózott kiindulási értéket magában foglaló MMRM-en alapulnak. Alapértelmezett kovariancia struktúra típusa = strukturálatlan.
Az ARG1-D hosszú távú kezelése
Azok a gyermekek és felnőttek, akik részt vettek a 300A. vizsgálat kettős vak szakaszában, folytathatták a kezelést egy nyílt elrendezésű kiterjesztett szakaszban, amelynek keretében heti egy pegzilargináz-kezelést kaptak. A 32 vizsgálati alany közül harmincegy (n=20 pegzilargináz és n=11 placebo) vett részt a kiterjesztett vizsgálatban. A korábban pegzilarginázt kapó vizsgálati alanyoknál legalább 8 hetes intravénás kezelés után subcutan alkalmazásra váltottak. A pegzilargináz expozíció átlagos időtartama a hosszú távú kiterjesztett szakaszban, a 24 hetes kettős vak szakaszt nem számítva 94 hét volt (tartomány: 62–152 hét).
A vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztett szakaszában a korábban pegzilarginázt kapó vizsgálati alanyoknál az arginin-plazmaszintben, a GMFM E. és a GMFM D. teszt pontszámaiban és a 2MWT-ben tartós javulás volt tapasztalható. A kezdetben placebóval randomizált, majd a vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztett szakaszában pegzilarginázzal kezelt vizsgálati alanyoknál az arginin-plazmaszint szintén hasonló mértékeben csökkent a kiindulási értékhez képest (2. ábra).
-
ábra A 300A. vizsgálat kettős vak, illetve hosszú távú kiterjesztett szakaszában a dózis beadása után 168 órával mért argininszintek (µM) átlagának összegzése
Megjegyzések: Az átlag 95%-os megbízhatósági tartománya meg van jelenítve; Az arginin-plazmaszintre vonatkozó orvosi iránymutatás: <200 μM; Normális tartomány, amelyet a klinikai vizsgálatban 40–115 μM-ként határoztak meg. A 24. héten hiányzó értékek esetében az utolsó megfigyelt érték továbbvitele (LOCF) módszert használták.
Rövidítések: DB = kettős vak szakasz, LTE = hosszú távú kiterjesztett szakasz.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Loargys vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a hyperargininaemia kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Kivételes körülmények
Ezt a gyógyszert „kivételes körülmények” között engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan – a betegség ritka előfordulása miatt – nem lehetett teljes körű információt gyűjteni. Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.
-
A pegzilargináz farmakokinetikai tulajdonságait az ARG1-D-ben szenvedő felnőtteknél és gyermekeknél intravénás és subcutan alkalmazást követően értékelték. A pegzilargináz farmakokinetikájának jellemzésére a populáció farmakokinetikai elemzését alkalmazták.
Az alábbi, egyensúlyi állapotbeli farmakokinetikai paramétereket a végleges populációs farmakokinetikai modell segítségével határozták meg (4. táblázat). A végleges farmakokinetikai modell 2–31 éves, 12,2–76,7 kg testtömegű, 20 nő és17 férfi betegtől származó adatokon alapult. A klinikai vizsgálatokban az adagolási tartomány 0,015-0,2 mg/ttkg volt. A modellben a szimulált dózis 0,1 mg/ttkg volt 5 héten keresztül.
-
táblázat: Farmakokinetikai paraméterek egyensúlyi állapotban
| Pegzilargináz | ||
| Intravénás alkalmazás | Subcutan alkalmazás | |
| Expozíció egyensúlyi állapotban[Cmax (µg/ml)]* | 2,48 (19,9 %) | 0,579 (19,9 %) |
| Expozíció egyensúlyi állapotban[AUC0-168 (h*µg/ml)]* | 108 (18,3 %) | 61,3 (18,3 %) |
| tmax (h)** | 0,25^ | 34 (22,0-46,0) |
Rövidítések: AUC0-168=a koncentráció-idő görbe alatti terület 0 és 168 óra között; Cmax=maximális megfigyelt koncentráció; t½=felezési idő; tmax=a maximális koncentráció eléréséig eltelt idő
* A megjelenített adatok a mértani átlag és a mértani relatív szórás (%)
** [Medián (tartomány)] formában megjelenített adatok
^ Intravénás adagolás esetében a tmax az első farmakokinetikai mintavételig eltelt időnek felel meg. Ezekben a szimulációkban az első farmakokinetikai mintavételt az infúzió végére (0,25 órával az adagolás után) időzítették a variabilitással nem érintett minden vizsgálati alany esetében.
A szimulációkat egy 31 kg testtömegű betegnél végezték el.
Felszívódás
Subcutan alkalmazást követően az átlagos abszolút biohasznosulás 57% volt, és a maximális koncentráció körülbelül 34 órával a dózis beadása után következett be. A pegzilargináz-expozíció a lineáris farmakokinetikával körülbelül dózisarányosan növekszik 0,04–0,2 mg/ttkg (intravénás alkalmazás), illetve 0,06–0,2 mg/ttkg (subcutan alkalmazás) dózistartományban. A heti adagolást követően elhanyagolható mértékű felhalmozódást figyeltek meg.
Eloszlás
A pegzilargináz főként az érrendszerben oszlik el, és teljes eloszlási térfogata körülbelül 47 ml/ttkg, amely hasonló a humán szérumtérfogathoz. A farmakokinetikát legjobban egy kétkompartmentes (központi és perifériás) populációs farmakokinetikai modellel írták le.
Elimináció
A pegzilargináz egy pegilált rekombináns humán enzim. A heti egyszeri alkalmazás lehetővé tétele érdekében a PEG-et hordozóként használják, hogy az endogén arginázhoz képest meghosszabbítsák a pegzilargináz felezési idejét. Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a pegzilargináz felezési ideje körülbelül 50 óra. Az enzim katabolikus úton várhatóan kis peptidekké és aminosavakká metabolizálódik. A pegzilargináz 5 kDa PEG-et alkalmaz, amely normális vesefunkciójú betegeknél a glomeruláris filtráció útján eliminálódik.
Különleges betegcsoportok
Amennyiben a testtömeget figyelembe vették, a nem és az életkor nem bizonyult szignifikáns kovariánsnak. A PEG-gel szemben pozitív ADA-kat a kiürülés vonatkozásában fontos kovariánsnak tekintették, habár ezt a hatást a kezdeti dózisok alkalmazásakor figyelték meg, és várható, hogy az expozíció egyensúlyi állapotban nem változik.
Vesekárosodás
A pegzilarginázt vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Nem zárható ki, hogy csökkent vesefunkciójú betegeknél csökken a PEG eliminációja.
Májkárosodás
A pegzilarginázt májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Az enzim kiürülésében változások várhatók, mivel a pegzilargináz katabolikus anyagcsere-folyamatok útján metabolizálódik.
Testtömeg
A testtömegen alapuló adagolás esetén a testtömeg összességében minimális hatással (< 20%) volt a pegzilargináz-expozícióra.
Gyógyszerészeti jellemzők - LOARGYS 5 MG/ML
nátrium-klorid
kálium-dihidrogén-foszfát dikálium-hidrogén-foszfát glicerin
sósav (pH beállításhoz)
nátrium-hidroxid (pH beállításhoz) injekcióhoz való víz
Felbontatlan injekciós üveg
3 év
A hűtőszekrényből való eltávolítást követően a Loargys 2 órán át, legfeljebb 25 °C-os szobahőmérsékleten tárolható.
Az elkészítés után
A kémiai és fizikai stabilitás legfeljebb 25 °C-os szobahőmérsékleten történő tárolás esetén 2 órán át, 2–8 °C-os hűtőszekrényben történő tárolás esetén pedig 4 órán át marad fenn igazoltan. Ha a készítmény alkalmazására ezeken az időkereteken belül nem kerül sor, azt meg kell semmisíteni.
Mikrobiológiai szempontból a készítményt az elkészítés után azonnal fel kell használni.
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében az eredeti dobozban tárolandó.
A gyógyszer elkészítését/hígítását követő tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.
Minden doboz 1 db, 0,4 ml vagy 1 ml oldatos injekciót/infúziót tartalmazó injekciós üveget tartalmaz.
0,4 ml oldatos injekció/infúzió egy Fluorotec bevonatú klórbutil gumidugóval, alumínium kupakkal és kék lepattintható védőlappal ellátott, 3 ml-es, 1. típusú injekciós üvegben.
1 ml oldatos injekció/infúzió egy Fluorotec bevonatú klórbutil gumidugóval, alumínium kupakkal és kék lepattintható védőlappal ellátott, 5 ml-es, 1. típusú injekciós üvegben.
Egy kiszerelés 1 db injekciós üveget tartalmaz.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Ne rázza fel!
A Loargys egészségügyi szakember által, intravénás infúzióban vagy subcutan injekcióban
alkalmazandó. Adott esetben mérlegelhető a beteg vagy a gondozója által otthon történő subcutan alkalmazás (lásd 4.2 pont).
A Loargys elkészítése és alkalmazása során aszeptikus technikát kell alkalmazni. Az elkészítésre vonatkozó utasítások
-
A beteg testtömege és dózisszintje alapján határozza meg az alkalmazandó Loargys teljes mennyiségét (és a szükséges injekciós üvegek számát) (lásd 4.2 pont).
-
Vegye ki az injekciós üveg(eke)t a hűtőszekrényből, és hagyja szobahőmérsékletűre melegedni.
-
Beadás előtt szemrevételezéssel ellenőrizze, hogy az injekciós üveg nem tartalmaz-e szemcséket, illetve nem színeződött-e el. A Loargys színtelen, halvány sárga vagy halvány rózsaszín, áttetsző vagy enyhén opálos folyadék, amely lényegében mentes a látható idegen részecskéktől. Az ennek a megjelenésnek nem megfelelő injekciós üveg(eke)t dobja ki.
-
Szívja fel a kívánt adagot a fecskendőbe. A tárolási feltételeket lásd a 6.3 pontban.
Intravénás alkalmazás
-
A kívánt infúziós mennyiség eléréséhez hígítsa fel 9 mg/ml (0,9 %) nátrium-klorid oldatos injekcióval (a maximális pegzilargináz koncentráció 0,5 mg/ml).
-
Az intravénás infúziót legalább 30 percen keresztül adja be.
-
A Loargys-t ne keverje össze más gyógyszerekkel, illetve ne adjon be egyidejűleg más gyógyszereket ugyanazt az intravénás szereléket használva.
Subcutan alkalmazás
-
A hígítatlan oldatot subcutan injekció formájában adja be a hasba, a comb oldalsó részébe, vagy a felkar oldalsó vagy hátsó részébe. Az egyes dózisoknál váltogassa az injekció beadási helyét. Ne adja be az injekciót hegszövetbe, illetve vöröses, gyulladt vagy duzzadt területre.
-
A hasba történő fecskendezés esetén kerülje a köldököt közvetlenül körülvevő területet.
-
Ha a Loargys egyszeri adagjához 1-nél több injekcióra van szükség, az injekció beadási helyeinek egymástól legalább 3 cm távolságra kell lenniük.
A készítmény fel nem használt részét dobja ki.
A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.