LOQTORZI 240 MG KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ

A LOQTORZI ciszplatinnal és gemcitabinnal kombinálva olyan felnőtt betegek elsővonalbeli kezelésére javallott, akik kiújuló, műtéttel vagy sugárterápiával nem kezelhető vagy metasztatikus nasopharyngealis carcinomában szenvednek.

A LOQTORZI ciszplatinnal és paklitaxellel kombinálva olyan felnőtt betegek elsővonalbeli kezelésére javallott, akik nem reszekálható, előrehaladott stádiumú, kiújuló, vagy metasztatikus oesophagealis laphámsejtes carcinomában szenvednek.

A terápiát egy daganatos betegségek kezelésében tapasztalt szakorvosnak kell megkezdenie és felügyelnie.

Adagolás

A LOQTORZI ajánlott adagolási rendje 3 hetente 240 mg intravénás infúzióban, amelyet az első alkalommal 60 perc alatt adnak be. Ha az első infúzió beadása során nem jelentkeztek jelentős infúzióval összefüggő reakciók, a további infúziók 30 perc alatt adhatók be.

A kezelést a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig, illetve legfeljebb 24 hónapig kell folytatni.

Dózismódosítások

A mellékhatások miatt javasolt módosítások az 1. táblázatban láthatók.

Olvassa el a LOQTORZI-val kombinációban alkalmazandó egyéb készítmények alkalmazási előírásait is.

1. táblázat: A LOQTORZI-kezelés javasolt módosításai

   Mellékhatás	Súlyosság1	Kezelés módosítása
   Immunmediált mellékhatások
   Pneumonitis	2. fokozat	Szüneteltetés2
   	3. vagy 4. fokozat	Végleges leállítás
   Hasmenés/colitis	2. vagy 3. fokozat	Szüneteltetés2
   	4. fokozat	Végleges leállítás
   Hepatitis	A glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT)/glutamát-piruvát-transzamináz (GPT) szintje a normál érték felső határának (ULN, upper limit of normal) több mint 3-szorosára, de legfeljebb 5-szörösére emelkedikvagyAz összbilirubinszint az ULN több mint1,5-szeresére, de legfeljebb 3-szorosára emelkedik	Szüneteltetés2
   	A GOT vagy GPT szintje az ULN több mint 5-szörösére emelkedikvagyAz összbilirubinszint az ULN több mint 3-szorosára emelkedik	Végleges leállítás
   Endocrinopathiák	2–4. fokozatú mellékvese-elégtelenség vagy hypophysitis	A kezelés szüneteltetése a hormonpótló kezelés melletti klinikailag stabil állapotkialakulásáig2
   	3. vagy 4. fokozatú hyperthyreosis vagy thyreoiditis	A kezelés szüneteltetése a megfelelő orvosi kezelés melletti klinikailag stabilállapot kialakulásáig
   	3–4. fokozatú diabetes mellitus	A kezelés szüneteltetése az antihyperglycaemiás (inzulin-) kezelés melletti klinikailag stabil állapotkialakulásáig

   Mellékhatás	Súlyosság1	Kezelés módosítása
   Immunmediált mellékhatások
   	1–4. fokozatú hypothyreosis	Hormonpótló kezelés a toripalimab-kezelésmegszakítása nélkül
   Veseműködési zavarral járó nephritis	2–3. fokozatú vérkreatininszint-emelkedés	Szüneteltetés2
   	4. fokozatú vérkreatininszint-emelkedés	Végleges leállítás
   Exfoliatív bőrreakciók	Feltételezett Stevens–Johnson-szindróma (SJS), toxikus epidermalis necrolysis (TEN) vagy eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer okozta bőrkiütés(DRESS)	Szüneteltetés2
   	Igazolt SJS, TEN vagy DRESS	Végleges leállítás
   Myocarditis	2., 3. vagy 4. fokozat	Végleges leállítás
   Myositis	2–3. fokozat	Szüneteltetés vagy végleges leállítás a súlyosságátólfüggően2
   	4. fokozat	Végleges leállítás
   Egyéb mellékhatások (ideértve többek között a következőket: neurológiai toxicitások, pancreatitis, iritis, uveitis, immunmediált cystitis és immunmediált gyulladásosarthritis)	2–3. fokozat	Szüneteltetés vagy véglegesleállítás a típusától és súlyosságától függően2
   	4. fokozat	Végleges leállítás
   Az infúzióval összefüggő reakciók
   Az infúzióval összefüggő reakciók	1. vagy 2. fokozat	Az infúzió megszakításavagy lelassítása
   	3. vagy 4. fokozat	Az infúziót le kell állítani.Végleges leállítás

   1 A National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, a National Cancer Institute által meghatározott, a nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia) 5.0-s verziója alapján

   2 A LOQTORZI adagolásának folytatása azoknál a betegeknél, akiknél a kortikoszteroid-kezelés csökkentése után 0–1. fokozatúvá vált a betegség. A kezelést véglegesen abba kell hagyni, ha a szteroidkezelés megkezdését követő 12 héten belül a mellékhatás súlyossága nem csökken 1. fokozatú alá, vagy a szteroidkezelés megkezdését követő 12 héten belül a prednizon (vagy ezzel egyenértékű készítmény) adagját nem lehet napi 10 mg-ra vagy kevesebbre (vagy ezzel egyenértékű mennyiségűre) csökkenteni, illetve endocrinopathiák esetén a hormonpótló terápia mellett a beteg klinikai állapota nem stabilizálható.

   Betegkártya

   A LOQTORZI-t felíró orvosnak tájékoztatnia kell a betegét a betegkártyáról, elmagyarázva, mi a teendő, ha a beteg valamely immunmediált mellékhatás bármely tünetét észleli. Az orvos minden ilyen betegének átad egy betegkártyát.

   Különleges betegcsoportok

   Idősek

   Nincs szükség dózismódosításra a 65. életévüket betöltött betegeknél (lásd 5.2 pont).

   Vesekárosodás

   Nincs szükség dózismódosításra enyhe, vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat a dózissal kapcsolatos ajánlások tekintetében (lásd 5.2 pont).

   Májkárosodás

   Nincs szükség dózismódosításra enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél. Közepes vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem áll rendelkezésre elegendő adat a dózissal kapcsolatos ajánlások tekintetében (lásd 5.2 pont).

   Gyermekek és serdülők

   A LOQTORZI biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülő esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

   Az alkalmazás módja

   A LOQTORZI kizárólag intravénásan alkalmazható, és infúzióban kell beadni. Az első infúziót infúziós pumpával, (0,2 mikron vagy 0,22 mikron pórusátmérőjű) beépített szűrőn keresztül, 60 perc alatt kell beadni. Ha az első infúzió beadása során nem jelentkeztek infúzióval összefüggő reakciók, a további infúziók 30 perc alatt adhatók be.

   Egyazon infúziós szereléken keresztül nem szabad más gyógyszert beadni.

   Ha a kemoterápiával azonos napon alkalmazzák, a LOQTORZI-t a kemoterápia előtt kell beadni. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Nyomonkövethetőség

A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

Immunmediált mellékhatások

A programozott sejthalál receptorfehérje-1/programozott sejthalál-ligandum-1 (PD-1/PD-L1) útvonalat gátló antitestekkel, így például a toripalimabbal kezelt betegeknél felléphetnek immunmediált mellékhatások, amelyek súlyosak vagy akár halálos kimenetelűek is lehetnek. Habár immunmediált mellékhatások általában a PD-1/PD-L1-gátló antitestekkel történő kezelés közben lépnek fel, a tünetek a kezelés leállítása után is jelentkezhetnek. Immunmediált mellékhatások bármely szervben vagy szövetben kialakulhatnak, és egyszerre több szervrendszert is érinthetnek. A fontosabb immunmediált mellékhatások jelen pontban ismertetett felsorolása nem tartalmazza az összes lehetséges súlyos vagy halálos immunmediált mellékhatást.

A PD-1/PD-L1-gátló antitestek biztonságos alkalmazásához elengedhetetlen az esetleges immunmediált mellékhatások korai felismerése és kezelése. A betegeknél szorosan monitorozni kell, hogy nem jelennek-e meg náluk immunmediált mellékhatásokra utaló jelek, tünetek. A kezelés megkezdésekor és a kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell a klinikai kémiai paramétereket, többek között a májenzim-, a kreatinin- és a pajzsmirigyfunkciós értékeket. Immunmediált mellékhatások gyanúja esetén ezeket megfelelően ki kell vizsgálni az egyéb kiváltó okok kizárása érdekében (a fertőzést is beleértve). Azonnal el kell kezdeni az orvosi kezelést, beleértve adott esetben a szakorvosi konzultációt is.

A mellékhatás típusától és súlyosságától függően a toripalimab-kezelést szüneteltetni kell vagy véglegesen le kell állítani (lásd 4.2 pont). Ha a toripalimab-kezelést meg kell szakítani vagy véglegesen le kell állítani, szisztémás kortikoszteroid- (1-2 mg/ttkg/nap prednizon vagy ezzel egyenértékű) terápiát kell alkalmazni, amíg a mellékhatás súlyossága már nem haladja meg az

1. fokot. Ha myocarditis gyanúja merül fel, szteroidokat kell alkalmazni nagy dózisban (pl. intravénás metilprednizolont 1 g/nap dózisban, 3-5 napig). Amikor a mellékhatás súlyossága már nem haladja meg az 1. fokot, meg kell kezdeni a kortikoszteroidok fokozatos csökkentését. Azoknál a betegeknél, akiknél az immunmediált mellékhatások nem kontrollálhatók kortikoszteroid-terápiával, megfontolandó más szisztémás immunszupresszánsok adása. Endocrinopathiák esetén indokolt esetben hormonpótló terápia indítható.

A toripalimab-kezelés újra elkezdhető a toripalimab utolsó dózisát követő 12 héten belül, ha a mellékhatás súlyossága ≤ 1. fokozatúvá vált, és a kortikoszteroid-adagot napi ≤ 10 mg prednizonra vagy azzal egyenértékűre csökkentették.

A toripalimab-kezelést véglegesen le kell állítani bármely 3. fokozatú immunmediált mellékhatás kiújulása esetén és bármilyen 4. fokozatú immunmediált toxicitás esetében, kivéve azokat az endocrinopathiákat, amelyek hormonpótlással kontrollálhatók (lásd 4.2 és 4.8 pont).

A szisztémás szteroidokat nem feltétlenül igénylő mellékhatásokra (pl. endocrinopathiák és bőrreakciók) vonatkozó toxikológiai kezelési irányelvek az alábbiakban kerülnek tárgyalásra.

Az obszervációs vizsgálatokból származó adatok alapján a már fennálló autoimmun betegségben (AIB) szenvedő betegeknél az immunellenőrzőpont-gátló terápiát követően megnövekedhet az immunmediált mellékhatások kockázata, az autoimmun betegségben nem szenvedőknél megfigyelt kockázathoz képest. Ezenkívül a fennálló autoimmun betegség fellángolása is gyakran fordult elő, azonban ezek többsége enyhe és kezelhető volt.

Immunmediált pneumonitis

A toripalimab immunmediált pneumonitist okozhat (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell, hogy nem jelentkeznek-e náluk a pneumonitis jelei, tünetei. Gyanított pneumonitis igazolására radiológiai képalkotást kell végezni, valamint ki kell zárni az egyéb okokat. Módosítani kell a toripalimab-kezelést, és kortikoszteroid-terápiát kell elkezdeni, ahogyan az klinikailag indokolt (lásd 4.2 pont és a kortikoszteroid-kezelésre vonatkozó utasításokat a fenti 4.4 pontban).

Immunmediált colitis

A toripalimab immunmediált colitist okozhat, amely hasmenés formájában jelentkezhet (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell, a colitis jelei és tünetei észlelése érdekében, melyek a

toripalimab-kezelés módosításával, hasmenés elleni szerekkel vagy kortikoszteroidokkal kezelendők, ahogyan az klinikailag indokolt (lásd 4.2 pont és a kortikoszteroid-kezelésre vonatkozó utasításokat a fenti 4.4 pontban). Kortikoszteroidra nem reagáló colitis esetén fontolja meg a fertőzéssel kapcsolatos vizsgálatok megismétlését az egyéb etiológiák kizárása érdekében. Cytomegalovírus- (CMV-) fertőzésről, illetve a fertőzés újraaktiválódásáról számoltak be más PD-1-/PD-L1-gátló antitesteket kapó, kortikoszteroidokra nem reagáló immunmediált colitisben szenvedő betegeknél.

Hepatotoxicitás és immunmediált hepatitis

A toripalimab immunmediált hepatitist okozhat (lásd 4.8 pont). A betegeknél a májfunkció változásait rendszeresen, illetve a klinikai értékelés alapján indokolt gyakorisággal monitorozni kell. A betegeknél módosítani kell a toripalimab-kezelést (lásd 4.2 pont), és kortikoszteroid-terápiát kell alkalmazni, ahogyan az klinikailag indokolt (lásd a kortikoszteroid-kezelésre vonatkozó utasításokat a 4.4 pontban).

Immunmediált endocrinopathiák

Mellékvese-elégtelenség

A toripalimab elsődleges vagy másodlagos mellékvese-elégtelenséget okozhat (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell, hogy nem jelentkeznek-e náluk a mellékvese-elégtelenség klinikai jelei,

tünetei. 2–4. fokozatú mellékvesekéreg-elégtelenség esetén a toripalimab-kezelést mindaddig szüneteltetni kell, amíg a beteg fiziológiás hormonpótló terápia mellett klinikailag stabil nem lesz (lásd 4.2 pont).

Hypophysitis

A toripalimab immunmediált hypophysitist okozhat (lásd 4.8 pont). A hypophysitis térszűkítő folyamatokhoz társuló akut tünetekkel, például fejfájással, photophobiával vagy látótérkieséssel járhat. A hypophysitis hypopituitarismust okozhat. A betegeket monitorozni kell, hogy nem jelentkeznek-e náluk a hypophysitis jelei, tünetei. 2–4. fokozatú hypophysitis esetén a toripalimab-kezelést mindaddig szüneteltetni kell, amíg a beteg fiziológiás hormonpótló terápia mellett klinikailag stabil nem lesz (lásd 4.2 pont).

Pajzsmirigy-rendellenességek

A toripalimab immunmediált pajzsmirigy-rendellenességeket okozhat (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell a pajzsmirigy-rendellenességek jelei és tünetei tekintetében, a kezelés előtt és a kezelés alatt rendszeresen, illetve amikor az a klinikai értékelés alapján indokolt.

A hypothyreosis kezelhető hormonpótló terápiával a toripalimab-kezelés megszakítása, illetve kortikoszteroidok alkalmazása nélkül (lásd 4.2 pont). A thyreoiditis jelentkezhet egyidejű pajzsmirigyműködési zavarral vagy a nélkül. A thyreoiditis és a hyperthyreosis tünetileg kezelhető, ami akut thyreoiditis esetén pajzsmirigy-szuppressziós kezelést és/vagy kortikoszteroid-terápiát jelenthet. 3. vagy magasabb fokozatú thyreoiditis vagy hyperthyreosis esetén a toripalimab-kezelést meg kell szakítani, amíg a rendellenesség orvosi kezeléssel kontrollálható nem lesz, és a beteg klinikailag stabillá nem válik. A betegeket monitorozni kell hypothyreosis tekintetében, amely a hyperthyreosist és a thyreoiditist követheti. A megfelelő hormonpótlás biztosítása érdekében monitorozni kell a pajzsmirigyfunkciót és a hormonszinteket.

1-es típusú diabetes mellitus, amely diabeteses ketoacidosissal járhat

A toripalimab immunmediált 1-es típusú diabetes mellitust okozhat (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a hyperglykaemiát és a diabetes-szel összefüggő egyéb jeleket és tüneteket. Inzulin-kezelést kell alkalmazni az 1-es típusú diabetes kezelésére, ahogyan az klinikailag indokolt, továbbá

3. fokozatú vagy súlyosabb hyperglykaemia esetén a toripalimab adását szüneteltetni kell. A toripalimab-kezelés akkor folytatható, ha a diabetes megfelelő kezeléssel (beleértve az inzulin-terápiát is) kontrollálható és a beteg klinikailag stabillá válik (lásd 4.2 pont).

Immunmediált nephritis

A toripalimab immunmediált nephritist okozhat (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a vesefunkció változásait, valamint ki kell zárni a veseműködési zavar egyéb okait. A toripalimab-kezelést módosítani kell (lásd 4.2 pont), és kortikoszteroid-terápiát kell elkezdeni, ahogyan az klinikailag indokolt (lásd a kortikoszteroid-kezelésre vonatkozó utasításokat a fenti 4.4 pontban).

Immunmediált cutan mellékhatások

A toripalimab immunmediált bőrkiütést vagy dermatitist okozhat (lásd 4.8 pont). A PD-1-/PD-L1-gátló antitesteket kapó betegeknél exfoliatív dermatitist, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer okozta bőrkiütést, valamint toxikus epidermalis necrolysist jelentettek.

A betegeket monitorozni kell a cutan mellékhatások tekintetében, melyek a toripalimab-kezelés módosításával (lásd 4.2 pont) és kortikoszteroidokkal kezelendők, ahogyan az klinikailag indokolt (lásd a kortikoszteroid-kezelésre vonatkozó utasításokat a fenti 4.4 pontban).

Immunmediált myocarditis

A toripalimab immunmediált myocarditist okozhat (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell, hogy nem jelentkeznek-e náluk a myocarditis jelei, tünetei. Ha myocarditis gyanúja merül fel, azonnal szteroidokat kell alkalmazni nagy dózisban és azonnali kardiológiai konzíliumot kell kezdeményezni az aktuális klinikai irányelveknek megfelelő diagnosztikai kivizsgálás céljából. Módosítani kell a toripalimab-kezelést (lásd 4.2 pont), és kortikoszteroid-terápiát kell alkalmazni, ahogyan az klinikailag indokolt (lásd a kortikoszteroid-kezelésre vonatkozó utasításokat a fenti 4.4 pontban). Kiegészítő

immunszupresszáns kezelés alkalmazása megfontolandó, ha az esemény a kortikoszteroid-terápia megkezdését követő 48 órán belül nem javul.

Immunmediált myositis

A toripalimab immunmediált myositist okozhat (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell, hogy nem jelentkeznek-e náluk a myositis jelei, tünetei. Myositis gyanúja esetén sorozatos vizsgálatokkal monitorozni kell az aldoláz és kreatin-kináz értékeit, és meg kell fontolni a diagnosztikai kivizsgálást az aktuális klinikai irányelveknek megfelelően. Módosítani kell a toripalimab-kezelést (lásd 4.2 pont), és kortikoszteroid-terápiát kell alkalmazni, ahogyan az klinikailag indokolt (lásd a kortikoszteroid-kezelésre vonatkozó utasításokat a fenti 4.4 pontban).

Egyéb immunmediált mellékhatások

A toripalimab hatásmechanizmusa alapján más immunmediált mellékhatások is előfordulhatnak, beleértve potenciálisan súlyos eseményeket is (pl. encephalitis, demyelinizációs neuropathia [beleértve a Guillain-Barré-szindrómát], myasthenia szindróma, sarcoidosis, vasculitis, rhabdomyolysis).

Klinikai vizsgálatokban a toripalimabbal kezelt betegek kevesebb mint 1%-ánál jelentett klinikailag jelentős mellékhatások közé tartozik a pancreatitis, az iritis, az uveitis, az immunmediált gyulladásos arthritis és az immunmediált cystitis. A betegeket monitorozni kell az immunmediált mellékhatások jelei és tünetei tekintetében, melyek a toripalimab-kezelés módosításával (lásd 4.2 pont) és kortikoszteroidokkal kezelendők, ahogyan az klinikailag indokolt (lásd a kortikoszteroid-kezelésre vonatkozó utasításokat a fenti 4.4 pontban).

Transzplantációval összefüggő mellékhatások

A forgalombahozatal utáni szakaszban a transzplantált szerv kilökődéséről számoltak be a PD-1-inhibitorokkal kezelt betegeknél. A toripalimab-kezelés növelheti a szervtranszplantáltaknál a kilöködés kockázatát. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell a toripalimab-kezelés előnyeit a lehetséges kilökődés kockázatával szemben.

Allogén haematopoetikus őssejt-transzplantációban (HSCT) részesült betegeknél halálos kimenetelű vagy más súlyos szövődmények léphetnek fel, ha akár az átültetés előtt, akár utána PD-1/PD-L1-gátló antitest-terápiát alkalmaznak. A transzplantációhoz kapcsolódó szövődmények közé tartozhatnak a következők: hiperakut graft-versus-host betegség (GVHD), akut GVHD, krónikus GVHD, hepatikus veno-occlusiv betegség a csökkentett intenzitású kondicionálás után, valamint szteroidot igénylő láz szindróma (azonosított fertőzés nélkül). Ezek a szövődmények annak ellenére felléphetnek, hogy a PD-1/PD-L1-blokád és az allogén HSCT között volt egy köztes beavatkozó terápia. A betegeket szorosan monitorozni kell a transzplantációval kapcsolatos esetleges szövődmények tekintetében, és ilyenek észlelése esetén haladéktalanul be kell avatkozni. Ha allogén HSCT előtt vagy után terveznek PD-1/PD-L1-gátló antitest-terápiát, mindenképpen mérlegelni kell ennek előnyeit és kockázatait.

Az infúzióval összefüggő reakciók

A toripalimab súlyos és potenciálisan életveszélyes infúzióval összefüggő reakciókat okozhat (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell, hogy nem jelentkeznek-e náluk infúzióval összefüggő reakciók jelei, tünetei. Módosítani kell a toripalimab-kezelést, és támogató kezelést kell alkalmazni, ahogyan az klinikailag indokolt (lásd 4.2 pont). Az infúzióval kapcsolatos reakciókat mutató betegek esetében megfontolandó a lázcsillapítóval és antihisztaminnal történő premedikáció a későbbi infúziós reakciók kockázatának csökkentése érdekében.

A klinikai vizsgálatokból kizárt betegek

Aktív fertőzés (aktív tuberculosis vagy hepatitis B- vagy C-, illetve HIV-fertőzés), immunhiányos állapot (szisztémás kortikoszteroidok > 10 mg prednizonnal egyenértékű adag a randomizálást követő 2 héten belül), aktív, szisztémás autoimmun betegségek (kivéve a kontrollált hypothyreosist vagy diabetes mellitust), illetve aktív vagy kezeletlen központi idegrendszeri metasztázisok, ≥ 2-es értékű ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítménypontszám (performance status, PS), vagy a kórelőzményben szereplő interstitialis tüdőbetegség esetén a betegek nem vehettek részt a toripalimabbal végzett klinikai vizsgálatokban. Súlyos vese-, valamint közepes és súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre (lásd 5.2 pont).

Adatok hiányában a toripalimabot óvatosan kell alkalmazni ezekben a betegcsoportokban, a beteget érintő előnyök és kockázatok gondos mérlegelése után.

Ismert hatású segédanyag

Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagolási egységenként, azaz

gyakorlatilag „nátriummentes”.

Ez a gyógyszer 1,2 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 6 ml-es injekciós üvegenként, ami megfelel 0,2 mg/ml-nek. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.

Formális interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mivel a toripalimab a keringésből katabolizmussal ürül, metabolikus gyógyszer–gyógyszer kölcsönhatások nem várhatóak. A toripalimab nem szubsztrátja a citokróm P450 enzimnek vagy az aktív transzportereknek. A toripalimab nem egy citokin, és nem valószínű, hogy citokinmodulátor lenne. Továbbá nem várható, hogy a toripalimab farmakokinetikai kölcsönhatásba lépne kismolekulás hatóanyagokkal. Nincs bizonyíték olyan kölcsönhatásra, amelyet antitestek esetében a lizoszóma-degradáció nem specifikus clearance-e mediálna.

A toripalimab-kezelés megkezdése előtt kerülni kell a szisztémás kortikoszteroidok vagy immunszupresszánsok alkalmazását, mivel ezek befolyásolhatják a toripalimab farmakodinámiás aktivitását és hatásosságát. A szisztémás kortikoszteroidok vagy egyéb immunszupresszánsok azonban alkalmazhatók az immunmediált mellékhatások kezelésére a toripalimab-kezelés megkezdése után (lásd 4.4 pont). A kortikoszteroidok premedikációként is adhatók, toripalimab és kemoterápia együttes alkalmazásakor, antiemetikus profilaxis és/vagy a kemoterápiával összefüggő mellékhatások enyhítése céljából.

Fogamzóképes nők, fogamzásgátlás

A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a toripalimab-kezelés ideje alatt és legalább 4 hónapig a toripalimab utolsó adagját követően.

Terhesség

A toripalimab terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Állatokon nem végeztek vizsgálatokat a toripalimabbal. Állatokkal végzett vizsgálatokban azonban kimutatták, hogy a PD-1/PD-L1 útvonal gátlása a fejlődő magzat immunmediált kilökődésének fokozott kockázatával jár és magzatvesztést okozhat (lásd 5.3 pont). Ismert, hogy a humán G4 immunglobulinok (IgG4) átjutnak a placentán, ezért a toripalimab is átjuthat az anya szervezetéből a fejlődő magzatéba. A toripalimab nem alkalmazható terhesség alatt, illetve olyan fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást, kivéve, ha a klinikai előny meghaladja a lehetséges kockázatot.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a toripalimab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Ismert, hogy az antitestek (az IgG4-et is beleértve) kiválasztódnak a humán anyatejbe. A szoptatott újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A toripalimab alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy kezelést szakítják meg /halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.

Ha egy nő a toripalimab-kezelés mellett dönt, a toripalimab-kezelés ideje alatt és a toripalimab utolsó adagját követő legalább 4 hónapig nem szabad szoptatnia.

Termékenység

A toripalimab termékenységre kifejtett hatására vonatkozó vizsgálatokat nem végeztek (lásd 5.3 pont).

A toripalimab kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A toripalimab beadását követően néhány betegnél szédülésről és fáradtságról számoltak be (lásd 4.8 pont).

A biztonságossági profil összefoglalása

Platinatartalmú kemoterápiával kombinált toripalimab (lásd 4.2 pont)

A platinatartalmú kemoterápiával kombinációban adott toripalimab biztonságosságát a JUPITER-02, illetve a JUPITER-06 vizsgálatban értékelték, 403 nasopharingealis carcinomában (NPC) vagy oesophagealis laphámsejtes carcinomában (OSCC) szenvedő beteg részvétele mellett, akik 3 hetente 240 mg toripalimabot kaptak. A kezelés medián időtartama ezeknél a betegeknél 6,5 hónap volt

(1 nap – 2,1 év). Az alább felsorolt, és a 2. táblázatban feltüntetett gyakoriságok, a vizsgáló által megállapított ok-okozati összefüggéstől függetlenül, a jelentett összes gyógyszermellékhatáson alapulnak. Ebben a betegpopulációban a leggyakoribb mellékhatás az anaemia (44,9%), a leukopenia (41,7%), a neutropenia (39,0%), a thrombocytopenia (30,3%), a hányinger (29,8%), a hányás (27,3%), a csökkent étvágy (23,8%), a bőrkiütés (23,8%), a fáradtság (23,6%), a rendellenes májfunkciós vizsgálati eredmény (22,3%), a hypothyreosis (18,4%), a székrekedés (16,6%), a neuropathia (15,1%), a colitis (14,1%), a láz (13,6%), a köhögés (11,4%), a pruritus (11,4%), a csökkent kreatinin-clearance (11,2%) és a hyponatraemia (10,2%) volt. Az NPC-ben szenvedő betegeknél a 3–5. fokozatú mellékhatások előfordulási gyakorisága a toripalimab kombinációs terápia mellett 81,5%, az önmagában alkalmazott kemoterápia mellett 83,9% volt, az OSCC-ben szenvedő betegeknél a toripalimab kombinációs terápia mellett 24,9%, az önmagában alkalmazott kemoterápia mellett pedig 13,6% volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A toripalimabot monoterápiában, illetve kemoterápiával kombinálva alkalmazott klinikai vizsgálatokban megfigyelt mellékhatások a 2. táblázatban vannak felsorolva. A mellékhatások szervrendszeri és gyakorisági kategóriánként kerülnek bemutatásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori

(≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek felsorolásra.

A 2. táblázat csak a kezeléssel kapcsolatos mellékhatásokat tartalmazza. A klinikai vizsgálatokból származó mellékhatás-gyakoriság az összes okot figyelembe vevő mellékhatás-gyakoriságon alapul, ahol egy adott mellékhatással kapcsolatos események egy része a gyógyszeren kívül más okokra is visszavezethető, mint például maga a betegség, más gyógyszerek vagy más, nem kapcsolódó okok. A klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatások szervrendszeri és gyakorisági kategóriánként kerülnek bemutatásra.

A biztonságossági adatok 1514 toripalimabbal kezelt beteg (ebből 1100 beteget toripalimab-monoterápiával, 514 beteget pedig kemoterápiával kombinációban adott toripalimabbal kezeltek) adatain alapulnak, akiknél a toripalimab-expozíció átlagos időtartama 7,0 hónap (tartomány: 0,03–35,9 hónap), az expozíció medián időtartama pedig 3,7 hónap (interkvartilis tartomány 8,7 hónap) volt 15, I., II. vagy III. fázisú klinikai vizsgálatban. A főbb klinikai vizsgálatokban részt vevők demográfiai és kiindulási jellemzőire vonatkozó információkat lásd az 5.1 pontban.

Ha a toripalimabot kemoterápiával kombinációban alkalmazzák, a kezelés megkezdése előtt olvassa el az adott kombinációban szereplő készítmények alkalmazási előírását.

1. táblázat: Mellékhatások toripalimabbal kezelt betegeknél

   Fertőző betegségek és parazitafertőzések
   Nagyon gyakori	felső légúti fertőzés
   Gyakori	pneumonia, húgyúti fertőzés, fertőzés (hely vagy kórokozó szerint nem meghatározott), fülfertőzések1, fogászati és szájüregi lágyrészfertőzések2, herpessimplex/herpes zoster fertőzés
   Nem gyakori	conjunctivitis, gingivitis, bőr- és bőr alatti szöveti fertőzések3, bőrfertőzések, bacteraemia, lábujjfertőzés, paronychia/köröm dermatophytosisa, osteomyelitis,tüdőtuberculosis
   Ritka	diverticulitis, hepatitis B újraaktiválódása, izomtályog, urosepsis
   Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
   Gyakori	daganatos fájdalom
   Nem gyakori	tumoros vérzés, tumorruptura
   Ritka	myelodysplasiás szindróma
   Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
   Nagyon gyakori	anaemia, leukopenia, neutropenia, thrombocytopenia
   Gyakori	leukocytosis, neutrophilia, lymphopenia
   Nem gyakori	coagulopathia, csontvelő-elégtelenség, myelosuppressio
   Ritka	eosinopenia, pancytopenia
   Immunrendszeri betegségek és tünetek
   Nem gyakori	túlérzékenység/szérumbetegség
   Endokrin betegségek és tünetek
   Nagyon gyakori	hypothyreosis
   Gyakori	hyperthyreosis
   Nem gyakori	thyreoiditis, mellékvese-elégtelenség/csökkent kortizolszint, pajzsmirigy-rendellenesség (a hypothyreosis és hyperthyreosis kivételével), hypophysitis/üres sella szindróma
   Ritka	hyperparathyreosis, hypopituitarismus
   Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
   Nagyon gyakori	csökkent étvágy, hyponatraemia, testtömegcsökkenés, hypoproteinaemia,hyperglykaemia, hypokalaemia, hyperuricaemia/köszvény
   Gyakori	hypochloraemia, hypomagnesaemia, hypocalcaemia, hypophosphataemia,hyperkalaemia, hypercalcaemia, hypoglykaemia, dehydratatio
   Nem gyakori	elektrolit-egyensúly zavara, hyperphosphataemia, hypernatraemia, sav-bázis egyensúly zavara4, diabetes mellitus, alultápláltság, hypovolaemia
   Ritka	hypolipidaemia
   Pszichiátriai kórképek
   Gyakori	hypersomnia/insomnia
   Nem gyakori	depresszió/dysphoria, szorongás
   Ritka	mentális zavar, tic
   Idegrendszeri betegségek és tünetek
   Nagyon gyakori	neuropathia5
   Gyakori	szédülés, fejfájás, neurotoxicitás, ízérzékelési zavar
   Nem gyakori	aluszékonyság, syncope, encephalopathia, epilepszia, tremor, memóriazavar, dysarthria, idegrendszeri zavar, beszédzavar
   Ritka	figyelemzavar, koponyaűri vérzés, paraplegia
   Szembetegségek és szemészeti tünetek
   Gyakori	homályos látás
   Nem gyakori	szemgyulladás6, szemmozgászavar, papillaoedema
   Ritka	blepharochalasis, glaucomatocyclitises krízisek, hypermetropia, retinabevérzés

   A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
   Gyakori	fülrendellenesség7
   Nem gyakori	szédülés, halláscsökkenés
   Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
   Nagyon gyakori	arrhythmia8
   Nem gyakori	pericardialis folyadékgyülem, szívelégtelenség/szívműködési zavar, myocarditis/immunmediált myocarditis, szívizomsérülés/myocardialis ischaemia,cardialis diszkomfortérzés
   Ritka	aortabillentyű-betegség, szívbetegség
   Érbetegségek és tünetek
   Gyakori	hypertensio, hypotensio/orthostaticus hypotensio, embólia és thrombosis
   Nem gyakori	phlebitis
   Ritka	aortaaneurysma, kipirulás
   Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
   Nagyon gyakori	köhögés
   Gyakori	dyspnoe, pneumonitis/immunmediált tüdőbetegség/interstitialis tüdőbetegség, felső légúti megbetegedések9, haemoptysis, epistaxis, pleuralis folyadékgyülem, csuklás,dysphonia, allergiás rhinitis
   Nem gyakori	orrdugulás, légzési elégtelenség, bronchospasmus, orrmelléküreg-rendellenesség, pneumonia, aspiráció, fokozott köpetürítés, tracheo-oesophagealis fistula
   Ritka	hydrothorax, pleuritis, hangszalag-megvastagodás
   Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
   Nagyon gyakori	hányinger/dyspepsia/böfögés, hányás, székrekedés, colitis/hasmenés, hasi fájdalom
   Gyakori	stomatitis, haspuffadás/felfúvódás, szájszárazság, dysphagia, fogfájás,gastrointestinalis vérzés, gastrooesophagealis refluxbetegség/hyperchlorhydria
   Nem gyakori	bélelzáródás/subileus, gastritis, gastroenteritis, nyelőcsőelzáródás, pancreatitis,proctalgia, gyomorbetegség, gyomorfekély, gastrointestinalis rendellenesség, gyomortágulat, gyomorfisztula, szájüregi hypoaesthesia
   Ritka	faecaloma, nyelőcsőfekély, hasnyálmirigy-rendellenesség, pneumatosis intestinalis, duzzadt nyelv, nyelv elszíneződése
   Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
   Nagyon gyakori	Hyperbilirubinaemia/icterus
   Gyakori	hepatitis10, összepesav emelkedett szintje
   Nem gyakori	májtáji fájdalom, cholecystitis, hepatosteatosis
   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
   Nagyon gyakori	kiütés11, pruritus
   Gyakori	alopecia, vitiligo, pigmentzavarok
   Nem gyakori	éjszakai izzadás, bőrbetegség, bőrhámlás, hyperhidrosis, száraz bőr, bőrfekély, hajszínváltozás, psoriasis, fényérzékenységi reakció, bőr hyperpigmentatiója
   Ritka	dermatomyositis, leukoderma, neurodermatitis, onychomadesis, bőrfájdalom, panniculitis, pemphigus, szenilis purpura, telangiectasia
   A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
   Nagyon gyakori	izom- és csontrendszeri fájdalom
   Gyakori	izomgyengeség, arthritis/ízület mozgástartományának csökkenése/periarthritis
   Nem gyakori	izomgörcsök, intervertebralis discus protrusio, myositis
   Ritka	végtagi terime
   Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

   Nagyon gyakori	proteinuria, haematuria
   Gyakori	vesekárosodás/nephropathia
   Nem gyakori	pollakisuria, hydronephrosis, pyelectasia, urétertágulat
   Ritka	nem fertőző cystitis, hydroureter, immunmediált vesebetegség
   A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
   Nem gyakori	jóindulatú prosztatahiperplázia, mellfájdalom, genitalis oedema, scrotumoedema
   Ritka	hypomenorrhoea, menorrhagia, menstruációs zavarok, szabálytalan menstruáció, prosztatameszesedés, vulvovaginalis gyulladás
   Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
   Nagyon gyakori	fáradtság, láz, fájdalom12
   Gyakori	oedema, influenzaszerű megbetegedés, arcoedema, hidegrázás, szembetegség13
   Nem gyakori	arcfájdalom, duzzanat, hőintolerancia, szomjúság
   Ritka	reakciók a beadás helyén, hyperplasia, orvosi eszköz okozta fájdalom, váladékürítés
   Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
   Nagyon gyakori	rendellenes májfunkciós teszt, rendellenes pajzsmirigyfunkciós teszt, emelkedett vagy csökkent lipidszintek, rendellenes vizeletvizsgálati eredmények14
   Gyakori	csökkent kreatinin-clearance, csökkent kreatin-foszfokinázszint a vérben/emelkedett kreatin-foszfokinázszint a vérben, emelkedett laktát-dehidrogenázszint a vérben, emelkedett amilázszint, kóros limfocitaszám / kórós monocitaszám, emelkedett alkalikus foszfatázszint a vérben, emelkedett karbamidszint a vérben, testtömeg-növekedés, emelkedett lipázszint, kóros elektrokardiogram, emelkedett C-reaktívproteinszint, pozitív okkult vérzési teszt, kóros szívvizsgálati eredmények15
   Nem gyakori	emelkedett thrombocytaszám, pajzsmirigyellenes antitestre való pozitivitás, kóros eozinofilszám, emelkedett prolaktinszint a vérben, csökkent tesztoszteronszint a vérben, follikulusstimuláló hormon emelkedett szintje a vérben, luteinizáló hormonemelkedett szintje a vérben, csökkent vizeletürítés
   Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
   Nem gyakori	infúzióval összefüggő reakció, contusio/izomsérülés, bordatörés

   Az alábbi kifejezések a vonatkozó események olyan csoportját képviselik, amelyek nem egy egyedi eseményt, hanem egy egészségi állapotot jellemeznek.

   1 A fülfertőzésekhez a következők tartoznak: mastoiditis, myringitis és otitis media.

   2 A fogászati és szájüregi lágyrészfertőzésekhez a következők tartoznak: szájüregi candidiasis, pericoronitis és periodontitis.

   3 A bőr- és bőr alatti szöveti fertőzésekhez a következők tartoznak: cellulitis, folliculitis és subcutan tályog.

   4 A sav-bázis egyensúly zavarához a következők tartoznak: metabolikus acidosis, metabolikus alkalosis és anyagcserezavar.

   5 A neuropathiákhoz a következők tartoznak: anaesthesia, anosmia, formicatio, hypaesthesia, Lhermitte-jel, idegkárosodás, perifériás neuropathia, paraesthesia, parosmia, perifériás motoros neuropathia, perifériás szenzoros neuropathia, peroneusbénulás, nyelvbénulás, a VI. agyideg érintettsége, a VI. agyideg károsodása éshangszálbénulás.

   6 A szemgyulladáshoz a következők tartoznak: iritis, keratitis és uveitis.

   7 A fülrendellenességek közé a következők tartoznak: fülfájdalom, az Eustach-kürt rendellenessége, hypoacusis, középfülgyulladás, otorrhoea és tinnitus.

   8 Standard lekérdezés alapján, beleértve a bradyarrhythmiát és a tachyarrhythmiát.

   9 A felső légúti megbetegedésekhez a következők tartoznak: váladékozás, torokszárazság, gégeödéma, gégefájdalom, orrdugulás, rhinalgia, rhinorrhoea és torokirritáció.

   10 A hepatitishez a következők tartoznak: gyógyszer okozta májkárosodás, májelégtelenség, rendellenes májműködés és immunmediált hepatitis.

   11 A kiütéshez a következők tartoznak: dermatitis, acneiform dermatitis, allergiás dermatitis, gyógyszer okozta bőrkiütés, ekcéma, erythema, erythema multiforme, kézdermatitis, palmoplantaris erythrodysaesthesia szindróma, papula, kiütés, erythemás kiütés, generalizált kiütés, maculopapulosus kiütés, papulosus kiütés,viszkető kiütés, pustulosus kiütés, hólyagos kiütés, bőrplakk és urticaria.

   12 A fájdalomhoz a következők tartoznak: mellkasi diszkomfortérzés, mellkasi fájdalom, szemfájdalom, nyirokcsomó-fájdalom, nem szív eredetű mellkasi fájdalom és fájdalom.

   13 A szembetegségekhez a következők tartoznak: cataracta, diplopia, szemszárazság, szemviszketés és szemduzzanat.

   14 A kóros vizeletvizsgálati eredményekhez a következők tartoznak: bilirubin jelenléte a vizeletben, kristály jelenléte a vizeletben, glükóz jelenléte a vizeletben, emelkedett karbamidszint a vizeletben, vizelet cilinderek, cilinderek jelenléte a vizeletben, vizeletüledék jelenléte, emelkedett bilirubinszint a vizeletben, ketontest jelenlétea vizeletben, emelkedett urobilinogénszint a vizeletben és fehérvérsejtek jelenléte a vizeletben.

   15 A kóros szívvizsgálati eredményekhez a következők tartoznak: emelkedett kreatin-foszfokináz MB a vérben, az agyi nátriuretikus peptid emelkedett szintje, emelkedett troponinszint.

   Kiválasztott mellékhatások leírása

   Az immunmediált mellékhatásokra vonatkozó adatok 403 olyan beteg adatain alapulnak, akik háromhetente 240 mg-os dózisban kaptak toripalimabot platina és gemcitabin kemoterápiával kombinációban (n = 146) vagy ciszplatinnal és paklitaxellel kombinációban (n = 257). A mellékhatások kezelésére vonatkozó irányelveket a 4.2 és a 4.4 pont tartalmazza.

   Immunmediált mellékhatások (lásd 4.4 pont)

   Immunmediált pneumonitis

   Immunmediált pneumonitis a JUPITER-02 és a JUPITER-06 vizsgálat keretében toripalimabot kapó betegek 3,2%-ánál (403 beteg közül 13-nál) fordult elő, beleértve 2 (0,5%) 3. fokozatú és 7 (1,7%)

   2 fokozatú mellékhatást. A pneumonitis megjelenéséig eltelt medián időtartam 5,4 hónap volt (1,3–16,6 hónap tartományban). A fennállás medián időtartama 2,8 hónap volt (0,8–20,9 hónap tartományban). Kortikoszteroidot a betegek 69,2%-ánál (13 közül 9 betegnél) alkalmaztak. A toripalimab-kezelést 3 beteg (0,7%) esetében állították le véglegesen és 5 betegnél (1,2%) szakították meg. A betegek 31,0%-ánál (13 közül 4-nél) rendeződött az immunmediált pneumonitis.

   Immunmediált colitis

   Immunmediált colitis a JUPITER-02 és a JUPITER-06 vizsgálat keretében toripalimabot kapó betegek 0,7%-ánál (403 beteg közül 3-nál) fordult elő, beleértve 2 (0,5%) 3. fokozatú és 1 (0,2%) 2. fokozatú mellékhatást. A colitis megjelenéséig eltelt medián időtartam 3,7 hónap volt (1,5–5,1 hónap tartományban). A fennállás medián időtartama 1,3 hónap volt (1,3–1,3 hónap tartományban).

   Kortikoszteroidot a betegek 66,7%-ánál (3 közül 2 betegnél) alkalmaztak. A toripalimab-kezelést

   2 beteg (0,5%) esetében állították le véglegesen és 1 betegnél (0,2%) szakították meg. A betegek 33%-ánál (3 közül 1-nél) rendeződött az immunmediált colitis.

   Hepatotoxicitás és immunmediált hepatitis

   Immunmediált hepatitis a JUPITER-02 és a JUPITER-06 vizsgálat keretében toripalimabot kapó betegek 2,0%-ánál (403 beteg közül 8-nál) fordult elő, beleértve 2 (0,5%) 4. fokozatú, 5 (1,2%)

2. fokozatú és 1 (0,2%) 2 fokozatú mellékhatást. A hepatitis megjelenéséig eltelt medián időtartam 4,0 hónap volt (0,7–22,7 hónap tartományban). A fennállás medián időtartama 0,6 hónap volt (0,4–

3,2 hónap tartományban). Kortikoszteroidot a betegek 87,5%-ánál (8 közül 7 betegnél) alkalmaztak. A toripalimab-kezelést 5 beteg (1,2%) esetében állították le véglegesen és 2 betegnél (0,5%) szakították meg. A betegek 87,5%-ánál (8 közül 7-nél) rendeződött az immunmediált hepatitis.

Immunmediált endocrinopathiák

Immunmediált mellékvese-elégtelenség a JUPITER-02 és a JUPITER-06 vizsgálat keretében toripalimabot kapó betegek 0,2%-ánál (403 beteg közül 1-nél) fordult elő, beleértve 1 (0,2%)

3. fokozatú mellékhatást. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 2,0 hónap volt. A beteg kortikoszteroidot kapott. A toripalimab-kezelést véglegesen leállították.

Thyreoiditis a JUPITER-02 és a JUPITER-06 vizsgálat keretében toripalimabot kapó betegek 2,0%-ánál (403 beteg közül 8-nál) fordult elő, beleértve 4 (1,0%) 2. fokozatú és 4 (1,0%) 1. fokozatú mellékhatást. A thyreoiditis megjelenéséig eltelt medián időtartam 5,9 hónap volt (0,7–13,5 hónap tartományban). A fennállás medián időtartama 11,7 hónap volt (7,4–17,8 hónap tartományban).

Kortikoszteroidokra 8 beteg közül 1-nek (12,5%), hormonpótlásra pedig 8 beteg közül 5-nek (62,5%) volt szüksége. A kezelést 403 közül 1 beteg (0,2%) esetében állították le véglegesen és a 403 közül

1 betegnél (0,2%) szakították meg. A betegek 12,5%-ánál (8 közül 1-nél) rendeződött a thyreoiditis.

Hyperthyreosis a JUPITER-02 és a JUPITER-06 vizsgálat keretében toripalimabot kapó betegek 2,0%-ánál (403 beteg közül 8-nál) fordult elő, ezek mindegyike 1. fokozatú mellékhatás volt. A

hyperthyreosis megjelenéséig eltelt medián időtartam 6,5 hónap volt (1,5–12,5 hónap tartományban). A fennállás medián időtartama 1,4 hónap volt (0,7–3,7 hónap tartományban).

Hypothyreosis a JUPITER-02 és a JUPITER-06 vizsgálat keretében toripalimabot kapó betegek 17,1%-ánál (403 beteg közül 69-nél) fordult elő, beleértve 46 (11,4%) 2. fokozatú és 23 (5,7%)

1. fokozatú mellékhatást. A hypothyreosis megjelenéséig eltelt medián időtartam 5,9 hónap volt (1,2–20,7 hónap tartományban). A fennállás medián időtartama 3,2 hónap volt (0,4–30,6 hónap tartományban). A betegek 72,5%-ánál (69 közül 50 betegnél) volt szükség pajzsmirigyhormon-pótló kezelésre. Kortikoszteroidot 69 beteg közül 1-nél (1,4%) alkalmaztak. Egy betegnél sem állították le véglegesen és a betegek 1,2%-ánál (403 közül 5-nél) szakították meg a toripalimab-kezelést.

Diabetes mellitus a JUPITER-02 és a JUPITER-06 vizsgálat keretében toripalimabot kapó betegek 0,2%-ánál (403 beteg közül 1-nél) fordult elő, beleértve 1 (0,2%) 3. fokozatú és nulla 2. fokozatú mellékhatást. A diabetes mellitus megjelenéséig eltelt medián időtartam 0,7 hónap volt. A beteg nem kapott kortikoszteroidot, de inzulinnal kezelték. A betegnél nem állították le véglegesen és nem is szakították meg a toripalimab adását.

Hypophysitis a JUPITER-02 és a JUPITER-06 vizsgálat keretében toripalimabot kapó betegek 0,2%-ánál (403 beteg közül 1-nél) fordult elő, beleértve 1 (0,2%) 2. fokozatú mellékhatást. A hypophysitis megjelenéséig eltelt medián időtartam 23,7 hónap volt. A betegnek kortikoszteroidot adtak, és nem állították le véglegesen, illetve nem is szakították meg a toripalimab adását.

Immunmediált cutan mellékhatások

Immunmediált cutan mellékhatások a JUPITER-02 és a JUPITER-06 vizsgálat keretében toripalimabot kapó betegek 9,4%-ánál (403 beteg közül 38-nál) fordult elő, beleértve 12 (3,0%)

3. fokozatú és 8 (2,0%) 2. fokozatú mellékhatást. Az immunmediált cutan mellékhatások megjelenéséig eltelt medián időtartam 1,0 hónap volt (0,1–23,1 hónap tartományban). A fennállás medián időtartama 1,2 hónap volt (0,1–13,1 hónap tartományban). Az immunmediált cutan mellékhatásokat mutató betegek 18,4%-ánál (38 közül 7-nél) volt szükség szisztémás kortikoszteroidokra. Immunmediált cutan mellékhatások miatt a betegek 1,5%-ánál (6 betegnél) állították le véglegesen a toripalimab-kezelést. Az immunmediált cutan mellékhatások a betegek 73,7%-ánál (38 közül 28 betegnél) rendeződtek.

Immunmediált myocarditis

Immunmediált myocarditis a JUPITER-02 és a JUPITER-06 vizsgálat keretében toripalimabot kapó betegek 0,7%-ánál (403 beteg közül 3-nál) fordult elő, beleértve 2 (0,5%) 4. fokozatú és 1 (0,2%)

3. fokozatú mellékhatást. Az immunmediált myocarditis megjelenéséig eltelt medián időtartam 1,7 hónap volt (1,4–4,1 hónap tartományban). A fennállás medián időtartama 1,3 hónap volt (1,0–

1,6 hónap tartományban). Mindhárom immunmediált myocarditisben szenvedő beteg kortikoszteroidot kapott. Két betegnél véglegesen abbahagyták a toripalimab alkalmazását, és egyetlen betegnél sem szakították meg az adagolást. A betegek 33,3%-ánál (3 közül 1-nél) rendeződött az immunmediált myocarditis.

Immunmediált myositis

Immunmediált myositis a JUPITER-02 és a JUPITER-06 vizsgálat keretében toripalimabot kapó betegek 0,5%-ánál (403 beteg közül 2-nél) fordult elő, beleértve 2 (0,5%) 3. fokozatú és nulla

2. fokozatú mellékhatást. Az immunmediált myositis megjelenéséig eltelt medián időtartam 2,5 hónap volt (1,2–3,9 hónap tartományban). A két immunmediált myositisben szenvedő beteg kortikoszteroidot kapott és mindkettőnél véglegesen abbahagyták a toripalimab-kezelést.

Immunmediált nephritis

Immunmediált nephritis a JUPITER-02 és a JUPITER-06 vizsgálat keretében toripalimabot kapó betegek 0,2%-ánál (403 beteg közül 1-nél) fordult elő. Az immunmediált nephritis megjelenéséig eltelt medián időtartam 18,2 hónap, a fennállás időtartama pedig 3,3 hónap volt. A (4. fokozatú) immunmediált nephritisben szenvedő beteg szisztémás kortikoszteroidokat igényelt, és a nephritis a toripalimab-kezelés abbahagyásához vezetett. A nephritis rendeződött ennél a betegnél.

Egyéb immunmediált mellékhatások

Immunmediált cystitis a JUPITER-02 és a JUPITER-06 vizsgálat keretében toripalimabot kapó betegek 0,5%-ánál (403 beteg közül 2-nél) fordult elő, beleértve 1 (0,2%) 3. fokozatú és 1 (0,2%)

1. fokozatú mellékhatást. Az immunmediált cystitis megjelenéséig eltelt medián időtartam 5,0 hónap volt (3,4–6,6 hónap tartományban). Kortikoszteroid-kezelésre volt szükség annál az egy betegnél, akinek 3. fokozatú cystitise volt, és aki a toripalimabot is véglegesen abbahagyta. A másik betegnél nem szakították meg az adagolást. Az immunmediált cystitis megszűnt az egyetlen 3. fokozatú cystitisben szenvedő betegnél, aki kortikoszteroid-kezelésben részesült.

Infúzióval összefüggő reakciók

A toripalimabot a JUPITER-02 vagy a JUPITER-06 klinikai vizsgálat keretében platinatartalmú kemoterápiával kombinációban kapó 403 beteg közül 11-nél (2,7%) fordultak elő infúzióval összefüggő reakciók, beleértve a 4. fokozatú (0,2%), a 3. fokozatú (0,2%) és a 2. fokozatú (0,5%) mellékhatásokat.

Összességében a toripalimabbal kezelt 1514 beteg közül 28-nál (1,8%) fordultak elő immunmediált infúzióval kapcsolatos reakciók, beleértve a 4. fokozatú (0,07%) és a 3 fokozatú (0,13%) mellékhatásokat. Az infúzióval kapcsolatos reakciók miatt 3 beteg (0,2%) esetében állították le véglegesen a toripalimab-kezelést. Az infúzióval kapcsolatos reakció gyakori tünetei a láz, a hidegrázás, a kiütés, a viszketés, a hányinger és hypotensio voltak.

Immunogenitás

Mint minden terápiás fehérje esetében, itt is fennáll az immunogenitás lehetősége. A toripalimabot kapó betegek körében az értékelhető vizsgált betegek 8,7%-ánál (1479 beteg közül 128-nál) mutattak ki a kezelés során kialakult toripalimab elleni antitesteket (ADA, anti-drug antibody). Nem volt bizonyíték arra, hogy a toripalimab elleni antitest termelésének klinikailag releváns hatása lenne a farmakokinetikára. Az összes vizsgálatban az ADA kialakulásáig eltelt medián időtartam 46 nap volt (14–506 nap tartományban). A betegszám nem elegendő ahhoz, hogy megfelelően értékelni lehessen az ADA hatását a terápia hatásosságára.

Idősek

A klinikai vizsgálatok keretében platinaalapú kemoterápiával kombinációban toripalimabbal kezelt 403 beteg 73,2%-a (403 közül 295) 65 év alatti, 26,8%-uk (403 közül 108) pedig 65 éves vagy annál idősebb volt.

A ≥ 65 éves és a fiatalabb betegek között nem figyeltek meg jelentős különbségeket a biztonságosság tekintetében.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás esetén a beteget szoros monitorozás alatt kell tartani a mellékhatások jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében, és megfelelő tüneti kezelést kell alkalmazni.