LOSMORID 50 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - LOSMORID 50 MG
A Losmorid monoterápiaként javallott 4éves kortól epilepsziában szenvedő gyermekek és serdülők, valamint felnőttek – másodlagos generalizációval járó vagy anélküli – parciális görcsrohamainak kezelésére.
A Losmorid adjuváns terápiaként javallott
-
epilepsziában szenvedő, 4évesnél idősebb gyermekek, serdülők és felnőttek – másodlagos generalizációval járó vagy anélküli – parciális görcsrohamainak kezelésére.
-
idiopátiás generalizált epilepsziában szenvedő, 4évesnél idősebb gyermekek, serdülők és felnőttek elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamainak kezelésére.
Adagolás
A lakozamidot naponta kétszer kell bevenni (általában egyszer reggel és egyszer este).
A lakozamid étellel vagy anélkül is bevehető.
Ha egy adag kimaradt, a beteget utasítani kell, hogy haladéktalanul vegye be a kimaradt adagot, majd a következő adag lakozamidot a szokott tervezett időben vegye be. Ha a beteg a következő adag bevételét megelőző 6órán belül észleli, hogy kihagyott egy adagot, akkor utasítani kell, hogy a következő adag lakozamidot az előírt megszokott időben vegye be. A betegnek nem szabad dupla adagot bevennie.
Serdülők és 50kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek és felnőttek
Az alábbi táblázat a serdülők és az 50kg‑os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek, valamint a felnőttek ajánlott adagolását foglalja össze. További részletek az alábbi táblázatban találhatók.
| Monoterápia | Adjuváns terápia | |
| Kezdő dózis | 100mg/nap vagy 200mg/nap | 100mg/nap |
| Egyszeri telítő dózis (ha alkalmazható) | 200mg | 200mg |
| Titrálás lépcsőzetesen növelve | 50mg naponta kétszer (100mg/nap) hetenként | 50mg naponta kétszer (100mg/nap) hetenként |
| Maximális ajánlott dózis | legfeljebb 600mg/nap | legfeljebb 400mg/nap |
Monoterápia (a parciális görcsrohamok kezelésére)
A javasolt kezdő dózis naponta kétszer 50mg, amelyet egy héttel később naponta kétszer 100mg‑os kezdő terápiás dózisra kell emelni.
A lakozamid‑kezelés naponta kétszer 100mg‑os kezdő dózissal is elindítható, az orvos ezt a görcsrohamok csökkentésének szükségessége és a lehetséges mellékhatások kockázatának összehasonlításával dönti el.
A válaszreakciótól és a toleranciától függően a fenntartó dózis minden héten tovább emelhető naponta kétszer 50mg‑mal (100mg/nap), a naponta kétszer 300mg maximális ajánlott dózis (600mg/nap) eléréséig.
Azoknál a betegeknél, akik elérték a napi 400mg‑nál magasabb dózist, és további antiepileptikus gyógyszer adása szükséges, az alább található adjuváns terápiára vonatkozó adagolási ajánlást kell követni.
Adjuváns terápia (a parciális görcsrohamok vagy az elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok kezelésére)
A javasolt kezdő dózis naponta kétszer 50mg, amelyet egy héttel később naponta kétszer 100mg‑os kezdő terápiás dózisra kell emelni.
A válaszreakciótól és a toleranciától függően a fenntartó dózis hetenként naponta kétszer 50mg‑mal (100mg/nap) tovább emelhető, a napi 400mg‑os maximális ajánlott dózis (naponta kétszer 200mg) eléréséig.
A lakozamid-kezelés kezdése telítő dózissal (kezdeti monoterápia vagy átállás monoterápiára a parciális görcsrohamok kezelése esetén, vagy adjuváns terápia a parciális görcsrohamok kezelése esetén, vagy adjuváns terápia az elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok kezelése esetén)
A lakozamid-kezelés elkezdhető egyetlen 200mg‑os telítő dózissal is, amelyet körülbelül 12órával később egy naponta kétszer 100mg‑os (200mg/nap) fenntartó adagolás követ. A válaszreakciótól és a toleranciától függően a dózis tovább emelhető a fent leírtak szerint. A telítő dózis alkalmazása a betegnél olyan esetekben kezdhető el, amikor az orvos úgy dönt, hogy a lakozamid dinamikus egyensúlyi állapotban mért plazmakoncentrációjának és terápiás hatásának gyors elérése indokolt. Ezt orvosi felügyelet mellett kell alkalmazni, figyelembe véve a súlyos szívritmuszavar és a központi idegrendszeri mellékhatások előfordulási gyakoriságának esetleges emelkedését (lásd 4.8pont). A telítő dózis alkalmazását nem vizsgálták akut állapotban, mint például status epilepticusban.
A kezelés megszakítása
Összhangban a jelenlegi klinikai gyakorlattal, amennyiben a lakozamid-kezelést meg kell szakítani, ajánlatos ezt fokozatosan tenni (pl. a napi dózist hetente 200mg‑mal csökkenteni).
Annál a betegnél akinél súlyos szívritmusszavar jelentkezik, fel kell mérni a klinikai előny/kockázat arányát, és amennyiben szükséges a lakozamid-kezelést le kell állítani.
Különleges betegcsoportok
Idősek (65éves kor felett)
Idős betegeknél nincs szükség a dózis csökkentésére. Idős betegeknél figyelembe kell venni az életkorral járó vese‑clearance csökkenést és az AUC‑szintek emelkedését (lásd a következő, „Vesekárosodás” című részt és az 5.2pontot). Epilepsziában szenvedő idős betegeknél, különösen napi 400mg‑ot meghaladó dózisnál a lakozamiddal kapcsolatban csak korlátozottan állnak rendelkezésre klinikai adatok (lásd 4.4, 4.8 és 5.1pont).
Vesekárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél (kreatinin-clearance >30ml/perc) nem szükséges a dózis módosítása. Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, 50kg‑os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekgyógyászati és felnőtt betegeknél megfontolható a 200mg‑os telítő dózis alkalmazása, de a dózis további emelését (>200mg/nap) óvatosan kell végezni. Az 50kg‑os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekgyógyászati és felnőtt, súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≤30ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél az ajánlott maximális dózis napi 250mg és a dózis emelését óvatosan kell végezni. Amennyiben a telítő dózis javallott, a 100mg‑os kezdő dózist az első héten naponta kétszer 50mg‑os adagolással kell folytatni. 50kg‑nál kisebb testtömegű, súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél (kreatinin-clearance ≤30ml/perc) és végstádiumú vesebetegségben szenvedő gyermekeknél a maximális dózis 25%‑os csökkentése javasolt. Minden olyan beteg esetében, akiknek hemodialízisre van szükségük, a megosztott napi dózis legfeljebb 50%‑ának megfelelő kiegészítő dózis alkalmazása ajánlott, közvetlenül a hemodialízis befejezését követően. A végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek kezelését óvatosan kell végezni, mivel kevés a klinikai tapasztalat egy (ismeretlen farmakológiai hatású) metabolit felhalmozódásával kapcsolatban.
Májkárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő 50kg‑os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekgyógyászati és felnőtt betegeknél az ajánlott maximális dózis napi 300mg.
A dózisemelést ezeknél a betegeknél elővigyázatosan kell végezni, figyelembe véve az egyidejűleg fennálló vesekárosodást. Serdülők és 50kg‑os vagy annál nagyobb testtömegű felnőttek esetén megfontolható a 200mg‑os telítő dózis alkalmazása, de a dózis további emelését (>200mg/nap) óvatosan kell végezni. Felnőttek adatai alapján, az 50kg‑nál kisebb testtömegű, enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a maximális dózis 25%‑os csökkentését kell alkalmazni. A lakozamid farmakokinetikáját súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem vizsgálták (lásd 5.2pont). A lakozamid csak akkor adható súlyos májkárosodásban szenvedő felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknek, ha a várható terápiás előny meghaladja a lehetséges kockázatot. A betegség aktivitásának és a lehetséges mellékhatások megjelenésének gondos megfigyelése mellett a dózis módosítására lehet szükség.
Gyermekek és serdülők
Az orvosnak a testtömeg és a dózis szerinti legmegfelelőbb gyógyszerformát és hatáserősséget kell felírnia.
Serdülők és 50kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek
A serdülők és az 50kg‑os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek dózisa megegyezik a felnőttekével (lásd fent).
Gyermekek (4éves kor felett) és 50kg-nál kisebb testtömegű serdülők
A dózist testtömeg alapján kell meghatározni. 50mg‑nál alacsonyabb dózisokhoz lakozamid szirup áll rendelkezésre. Ezért ajánlott a kezelést a sziruppal kezdeni, és szükség esetén tablettára váltani.
Monoterápia (a parciális görcsrohamok kezelésére)
Az ajánlott kezdő dózis 2mg/kg/nap, amelyet egy hét után a kezdeti terápiás dózisra, napi 4mg/ttkg-ra kell emelni.
A válaszreakciótól és a toleranciától függően a fenntartó dózis minden héten napi 2mgtt/kg‑mal tovább emelhető. A dózist fokozatosan kell növelni, amíg az optimális válaszreakció elérésre nem kerül. 40kg‑nál kisebb testtömegű gyermekeknél 12mg/ttkg/nap maximális dózisig ajánlott az adagolás. 40kg és 50kg közötti testtömegű gyermekeknél 10mg/ttkg/nap maximális dózis ajánlott.
Az alábbi táblázat összefoglalja az ajánlott adagolást monoterápiában az 50kg‑nál kisebb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél.
| Kezdő dózis | 2mg/ttkg/nap |
| Egyszeri telítő dózis | Nem ajánlott |
| Titrálás (inkrementális lépések) | 2mg/ttkg/nap hetente |
| A javasolt maximális dózis <40kg‑os betegeknél | legfeljebb 12mg/ttkg/nap |
| A javasolt maximális dózis ≥40kg és <50kg közötti testtömegű betegeknél | legfeljebb 10mg/ttkg/nap |
Adjuváns terápia (a parciális görcsrohamok vagy az elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok kezelésére)
A javasolt kezdő dózis 2mg/ttkg/nap, amelyet egy héttel később 4mg/kg/nap kezdeti terápiás dózisra kell emelni.
A válaszreakciótól és a toleranciától függően a fenntartó dózis minden héten tovább emelhető 2mg/ttkg/nap értékkel. A dózist fokozatosan kell beállítani, amíg az optimális válaszreakciót el nem érik. 20 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél, megnövekedett clearance miatt, összehasonlítva a felnőttekével, akár 12mg/kg/nap maximális dózis is ajánlott. 20kg és 30kg közötti testtömegű gyermekeknél 10mg/ttkg/nap maximális dózis ajánlott, 30kg és 50kg közötti testtömegű gyermekeknél 8mg/ttkg/nap, bár nyílt elrendezésű vizsgálatokban (lásd 4.8 és 5.2pont) 12mg/ttkg/nap dózist alkalmaztak kisszámú ilyen gyermek esetében.
Az alábbi táblázat összefoglalja az ajánlott adagolást adjuváns terápiában az 50kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél.
| Kezdő dózis | 2mg/ttkg/nap |
| Egyszeri telítő dózis | Nem ajánlott |
| Titrálás (inkrementális lépések) | 2mg/ttkg/nap hetente |
| A javasolt maximális dózis <20kg-os betegeknél | legfeljebb 12mg/ttkg/nap |
| A javasolt maximális dózis ≥20kg és <30kg közötti testtömegű betegeknél | legfeljebb 10mg/ttkg/nap |
| A javasolt maximális dózis ≥30kg és <50kg közötti testtömegű betegeknél | legfeljebb 8mg/ttkg/nap |
Telítő dózis
Telítő dózis alkalmazását gyermekeknél nem vizsgálták. 50kg-nál kisebb testtömegű serdülőknél és gyermekeknél a telítő dózis alkalmazása nem ajánlott.
4év alatti gyermekek
A lakozamid biztonságosságát és hatásosságát 4év alatti gyermekeknél még nem állapították meg. Nincs elérhető adat.
Az alkalmazás módja
A lakozamid filmtablettákat szájon át kell bevenni. A lakozamid étellel vagy anélkül is bevehető.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Ismert másod- vagy harmadfokú atrioventricularis (AV) blokk.
Öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás
Antiepilepsziás gyógyszerekkel különböző indikációkban kezelt betegeknél öngyilkossági gondolatokat és öngyilkos magatartást jelentettek. Antiepilepsziás gyógyszerek randomizált, placebokontrollos vizsgálatainak metaanalízise is az öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás kismértékben emelkedett kockázatát mutatta ki. Ezen kockázat mechanizmusa nem ismert, és a rendelkezésre álló adatok nem zárják ki az emelkedett kockázat lehetőségét lakozamid esetében.
Ezért a betegeknél ellenőrizni kell az öngyilkossági gondolatok és az öngyilkos magatartás jeleit, és fontolóra kell venni a megfelelő kezelést. A betegek (és a betegek gondozóinak) figyelmét fel kell hívni arra, hogy kérjenek orvosi tanácsot, amennyiben öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkos magatartás jelei lépnének fel (lásd 4.8pont).
Szívritmus és ingerületvezetés
Klinikai vizsgálatokban a lakozamid alkalmazása mellett a PR‑szakasz dózisfüggő megnyúlását figyelték meg. A lakozamidot elővigyázatosan kell alkalmazni proarrhythmiás állapotú betegeknél, például akiknek ismert szív-ingerületvezetési zavarai vannak, vagy súlyos szívbetegségben (például myocardialis ischaemia/infarctus, szívelégtelenség, strukturális szívbetegség, a szív nátriumion-csatornáinak működési zavarai) szenvednek, vagy akiket a szív-ingerületvezetését befolyásoló gyógyszerekkel kezelnek, ideértve az antiarrhythmiás gyógyszereket és a nátriumcsatorna-blokkoló antiepileptikus gyógyszereket is (lásd 4.5pont), továbbá idős betegeknél.
Ezeknél a betegeknél a lakozamid dózisának napi 400mg fölé történő emelése előtt, és a lakozamid dinamikus egyensúlyi állapotának elérése után megfontolandó EKG‑vizsgálat végzése.
Az epilepsziás betegeknél lakozamiddal végzett, placebokontrollos vizsgálatokban nem jelentettek pitvarfibrillációt illetve pitvarlebegést; mindkettő előfordult azonban a nyílt elrendezésű epilepszia-vizsgálatokban és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során.
A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján AV‑blokkot jelentettek (ideértve a másodfokú vagy súlyosabb AV‑blokkot). Proarrhythmiás állapotú betegeknél ventricularis tachyarrhythmiáról számoltak be. Ritka esetekben ezek az események asystoléhez, szívmegálláshoz és halálhoz vezettek proarrhythmiás állapotú betegeknél.
A betegeket tájékoztatni kell a szívritmuszavar tüneteiről (pl. lassú, gyors vagy szabálytalan pulzus, szívdobogásérzés, légszomj, szédülés érzése, ájulás). A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha ezen tünetek bármelyikét észlelik.
Szédülés
Lakozamiddal végzett kezelés során szédülést tapasztaltak, ami növelheti az esetleges sérülés, illetve az elesések előfordulását. Emiatt a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy legyenek óvatosak mindaddig, amíg nem ismerik jól a gyógyszer potenciális hatásait (lásd 4.8pont).
Mioklónusos görcsrohamok újonnan történő kialakulásának vagy rosszabbodásának lehetősége
Újonnan kialakult vagy rosszabbodó mioklónusos görcsrohamokról számoltak be a PGTCS‑es felnőttek, gyermekek és serdülők esetében, különösen a titrálás alatt. Az egynél több görcsrohamtípussal bíró betegek esetében mérlegelni kell az egyik görcsrohamtípus kontrollálásának előnyeit a többi típus megfigyelhető rosszabbodásával szemben.
Az elektro-klinikai romlás lehetősége különleges gyermekgyógyászati betegek epilepsziás szindrómájában
A lakozamid biztonságosságát és hatásosságát olyan epilepszia szindrómákban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél még nem vizsgálták, akiknél a fokális és generalizált rohamok egyidejűleg lehetnek jelen.
A lakozamidot elővigyázatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiket olyan gyógyszerekkel kezelnek, amelyek ismerten kapcsolatba hozhatók a PR-szakasz megnyúlásával (ideértve a nátriumcsatorna-blokkoló antiepilektikumokat), valamint azokat a betegeket akiket antiarrhythmiás gyógyszerekkel is kezelnek. A klinikai vizsgálatok alcsoport elemzése azonban nem igazolt jelentős PR‑megnyúlást azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg karbamazepinnel illetve lamotriginnel kezelnek.
In vitroadatok
Az adatok általában arra utalnak, hogy a lakozamid kölcsönhatási potenciálja alacsony. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a lakozamid nem indukálja a CYP1A2, CYP2B6 és CYP2C9, és nem gátolja a CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 és CYP2E1 enzimeket a klinikai vizsgálatokban megfigyelt plazmakoncentrációkban. Egy in vitro vizsgálat arra utalt, hogy a bélben a lakozamidot nem szállítja a P‑glükoprotein. In vitro adatok azt mutatják, hogy a CYP2C9, a CYP2C19 és a CYP3A4 katalizálni képes az O‑dezmetil metabolit képződését.
In vivoadatok
A lakozamid nem gátolja és nem indukálja klinikailag jelentős mértékben a CYP2C19 és a CYP3A4 enzimet. A lakozamid (naponta kétszer 200mg‑os dózisban) nem befolyásolta a (CYP3A4 által metabolizált) midazolám AUC‑jét, de a midazolám cmax‑értéke enyhén (30%‑kal) emelkedett. A lakozamid (naponta kétszer 300mg‑os dózisban) nem befolyásolta az (CYP2C19 és CYP3A4 által metabolizált) omeprazol farmakokinetikáját.
A CYP2C19‑gátló omeprazol (40mg‑os napi egyszeri dózisban) nem okozott klinikailag jelentős változást a lakozamid‑expozícióban. A CYP2C19 mérsékelt inhibitorai tehát valószínűleg nem befolyásolják klinikailag jelentős mértékben a szisztémás lakozamid-expozíciót.
A CYP2C9, illetve a CYP3A4 erős inhibitoraival (pl. flukonazol, illetve itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromicin) történő egyidejű kezelés esetén elővigyázatosság javasolt, mert ez a lakozamid szisztémás expozíciójának növekedéséhez vezethet. Az ilyen kölcsönhatásokat in vivo körülmények között nem bizonyították, de az in vitro adatok alapján valószínűnek tekinthetők.
Erős enzim-induktorok, például a rifampicin vagy a közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) közepes mértékben csökkenthetik a szisztémás lakozamid expozíciót. Emiatt az ezen enzim-induktorokkal történő kezelést elővigyázatosan kell elkezdeni és befejezni.
Antiepilepsziás gyógyszerek
Interakciós vizsgálatokban a lakozamid nem befolyásolta jelentősen a karbamazepin és a valproinsav plazmakoncentrációit. A lakozamid plazmakoncentrációit nem befolyásolta a karbamazepin és a valproinsav. Egy különböző korcsoportban elvégzett populációs farmakokinetikai analízis becslése szerint más, ismert enziminduktor hatású antiepilepsziás gyógyszerrel (karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál, különböző dózisokban) való együttes kezelés 25%‑kal csökkentette a teljes szisztémás lakozamid expozíciót felnőtteknél, illetve 17%-kal gyermekeknél és serdülőknél.
Oralis antikoncipiensek
Egy interakciós vizsgálatban nem volt klinikailag jelentős kölcsönhatás a lakozamid és az oralis antikoncipiensek – etinilösztradiol és levonorgesztrel – között. A progeszteron koncentrációi nem változtak, amikor a gyógyszereket egyidejűleg alkalmazták.
Egyéb
Interakciós vizsgálatok azt mutatták, hogy a lakozamid nem befolyásolta a digoxin farmakokinetikáját. Nem volt klinikailag jelentős interakció a lakozamid és a metformin között.
Lakozamid és warfarin együttes alkalmazása nem eredményez klinikailag jelentős változást a warfarin farmakokinetikájában és farmakodinámiájában.
Annak ellenére, hogy a lakozamid és az alkohol kölcsönhatásáról nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok, a farmakodinámiás hatást nem lehet kizárni.
A lakozamid fehérjekötődése alacsony, kisebb 15%‑nál. Valószínűtlennek tekinthető tehát, hogy fehérjekötési helyekért történő versengés révén klinikailag jelentős kölcsönhatások lépnének fel más gyógyszerekkel.
Terhesség
Általában az epilepszával és az antiepilepsziás gyógyszerekkel kapcsolatos kockázat
Valamennyi antiepilepsziás gyógyszer esetében kimutatták, hogy kezelt epilepsziás nők gyermekeinél kétszer -háromszor nagyobb a fejlődési rendellenességek prevalenciája, mint az átlagos népességben megfigyelt, körülbelül 3%‑os arány. A kezelt populációban a fejlődési rendellenességek növekedését figyelték meg politerápia esetén, nem tisztázott azonban, hogy ebben milyen mértékben játszik szerepet a kezelés és/vagy a betegség.
Másfelől, a hatásos antiepilepsziás terápiát nem szabad megszakítani, mivel a betegség súlyosbodása, mind az anyára, mind a magzatra nézve káros.
A lakozamiddal kapcsolatos kockázat
Terhes nők lakozamid kezelésével kapcsolatban nincs megfelelő adat. Az állatkísérletek nem utalnak semmiféle teratogén hatásra patkányoknál, illetve nyulaknál, de anyai toxikus dózisok esetében embriotoxicitást figyeltek meg patkányoknál és nyulaknál (lásd 5.3pont). Embernél a potenciális veszély nem ismert.
A lakozamidot a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, kivéve, ha az feltétlenül szükséges (ha az anyára gyakorolt előny egyértelműen nagyobb a magzatra gyakorolt esetleges kockázatnál). Ha egy nő úgy dönt, hogy terhességet vállal, a készítmény alkalmazását gondosan újra kell értékelni.
Szoptatás
A lakozamid kiválasztódik az emberi anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttekre/csecsemőkre vonatkozó kockázat nem zárható ki.. A lakozamid-kezelést a szoptatást alatt ajánlott a szoptatást abbahagyni.
Termékenység
Nem észleltek mellékhatásokat hím és nőstény patkányok termékenységére, illetve reprodukciójára vonatkozóan, olyan dózisok alkalmazásakor, amelyek az ajánlott maximális humán dózisok (MHRD – maximum recommended human dose) alkalmazása mellett körülbelül a humán plazma AUC kétszeresének megfelelő plazma expozíciós értéket (AUC) eredményeztek.
A lakozamid kis vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A lakozamid‑kezelés során szédülést, illetve homályos látást észleltek. Ennek megfelelően a betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy ne vezessenek, illetve ne kezeljenek potenciálisan veszélyes gépeket mindaddig, amíg meg nem ismerik a lakozamid hatásait az ilyen tevékenységek végzéséhez szükséges képességeikre.
A biztonságossági profil összefoglalása
Ezerháromszáznyolc, parciális görcsrohamokban szenvedő betegekkel végzett, placebokontrollos, adjuváns terápiás klinikai vizsgálatok összesített elemzése alapján a lakozamid-csoportba randomizált betegek összesen 61,9%‑ánál és a placebocsoportba randomizáltak 35,2%‑ánál jelentettek legalább 1mellékhatást. A lakozamid-kezeléssel összefüggő, leggyakrabban jelentett mellékhatások (≥10%) a szédülés, a fejfájás, az émelygés és a kettőslátás voltak. Ezek intenzitása általában enyhe vagy közepes fokú volt. Egy részük dózisfüggő volt és a dózis csökkentésével enyhíthető volt. A központi idegrendszeri és az emésztőrendszeri mellékhatások előfordulási gyakorisága és súlyossága általában csökkent az idő függvényében.
Az összes kontrollált vizsgálatban együttesen, a kezelés mellékhatások miatt történt megszakításának aránya 12,2% volt a lakozamiddal kezelt betegek esetében, a placebót szedő betegeknél pedig 1,6% volt. A lakozamid‑terápia abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatás a szédülés volt.
A központi idegrendszeri mellékhatások, például a szédülés előfordulási gyakorisága magasabb lehet a telítő dózis alkalmazása után.
Egy, a lakozamid és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin-monoterápát összehasonlító „non-inferiority” típusú klinikai vizsgálatból származó adatok elemzése alapján a lakozamid-kezeléssel összefüggő, leggyakrabban jelentett mellékhatások (≥10%), a fejfájás és a szédülés voltak. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél mellékhatások miatt meg kellett szakítani a kezelést, a lakozamiddal kezelteknél 10,6%, a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin készítménnyel kezelteknél 15,6% volt.
Egy 4éves vagy idősebb, elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamokkal (PGTCS) járó, idiopátiás generalizált epilepsziában szenvedő betegek körében végzett vizsgálatban a lakozamid biztonságossági profilja konzisztens volt a parciális görcsrohamokban szenvedő betegekkel végzett, összevont, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profillal. A PGTCS‑es betegeknél megfigyelt további mellékhatások a mioklónusos epilepszia (2,5% a lakozamid-csoportban és 0% a placebocsoportban) és az ataxia (3,3% a lakozamid-csoportban és 0% a placebocsoportban) voltak. A leggyakrabban bejelentett mellékhatás a szédülés és az aluszékonyság volt. A lakozamid-terápia leállítását leggyakrabban okozó mellékhatások a szédülés és az öngyilkossági gondolatok voltak. A terápia mellékhatások miatti abbahagyásának aránya 9,1% volt a lakozamid-csoportban, és 4,1% volt a placebocsoportban.
A mellékhatások táblázatba foglalt felsorolása
Az alábbi táblázat azon mellékhatások gyakoriságát mutatja, amelyeket a klinikai vizsgálatok során, és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján jelentettek. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100‑<1/10), nem gyakori (≥1/1000‑<1/100) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
| Szervrendszeri kategória | Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Nem ismert |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Agranulocytosis(1) | |||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Gyógyszer- túlérzékenység(1) | Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) (1, 2) | ||
| Pszichiátriai kórképek | Depresszió Zavartság Álmatlanság(1) | Agresszivitás Izgatottság(1) Eufóriás hangulat(1) Pszichotikus zavar(1) Öngyilkossági kísérlet(1) Öngyilkossági gondolatok Hallucináció(1) | ||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Szédülés Fejfájás | Mioklónusos görcsrohamok(3) Egyensúlyzavar Memóriazavar Kognitív zavar Aluszékonyság Tremor Nystagmus Hypaesthesia Dysarthria Figyelemzavar Paraesthesia | Syncope (2) Koordinációs zavar Dyskinesia | Convulsio |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Kettőslátás | Homályos látás | ||
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | Vertigo Tinnitus | |||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Atrioventricularis blokk(1, 2) Bradycardia(1, 2) Pitvarfibrilláció(1,2) Pitvarlebegés(1, 2) | Ventricularis tachyarrhythmia(1) | ||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Émelygés | Hányás Székrekedés Flatulentia Dyspepsia Szájszárazság Hasmenés | ||
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények(2) Emelkedett májenzimértékek (a normálérték felső határának több mint 2‑szerese) (1) | |||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Pruritus Bőrkiütés(1) | Angiooedema(1) Urticaria(1) | Stevens–Johnson-szindróma(1) Toxicus epidermalis necrolysis(1) | |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Izomgörcsök | |||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Járászavar Asthenia Fáradtság Ingerlékenység Részegség érzése | |||
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények | Elesés Bőr-laceratio Zúzódás |
(1) Posztmarketing tapasztalatok alapján jelentett mellékhatások
(2) Lásd „Egyes mellékhatások leírása”
(3) PGTCS vizsgálatokban jelentették
Egyes mellékhatások leírása
A lakozamid alkalmazásával összefügg a PR‑szakasz dózisfüggő megnyúlása. A PR‑szakasz megnyúlásával kapcsolatban mellékhatások (pl. atrioventricularis-blokk, syncope, bradycardia) léphetnek fel.
Az adjuváns kezelésre vonatkozó klinikai vizsgálatok során epilepsziás betegeknél a bejelentett első fokú AV‑blokk előfordulási gyakorisága „nem gyakori”, 0,7%, 0%, 0,5% illetve 0% volt 200mg, 400mg és 600mg lakozamid, illetve placebo esetében. Másodfokú vagy súlyosabb AV‑blokkot nem észleltek ezekben a vizsgálatokban. A posztmarketing tapasztalatok alapján azonban olyan eseteket jelentettek, amikor a lakozamid‑kezelés mellett másod- és harmadfokú AV‑blokkot észleltek. A lakozamid és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin készítménnyel végzett monoterápát összehasonlító „klinikai vizsgálatban a PR-szakasz-megnyúlás mértéke közel azonos volt a lakozamid és a karbamazepin csoportban.
Az összesített adjuváns kezelésre vonatkozó klinikai vizsgálatokban a syncope előfordulási gyakorisága „nem gyakori” volt, és nem különbözött a lakozamiddal kezelt (n=944) epilepsziás betegek (0,1%) és a placebóval kezelt (n=364) epilepsziás betegek között (0,3%). A lakozamid és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin-monoterápát összehasonlító klinikai vizsgálatban a lakozamiddal kezelt 444beteg közül 7‑nél (1,6%), míg a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin készítménnyel kezelt 442beteg közül 1‑nél (0,2%) syncope esetet jelentettek.
Pitvarfibrillációt illetve pitvarlebegést nem jelentettek rövid távú klinikai vizsgálatokban; mindkettő előfordult azonban a nyílt elrendezésű epilepszia-vizsgálatokban és a posztmarketing tapasztalatok során.
Laboratóriumi eltérések
Kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket figyeltek meg lakozamiddal végzett placebokontrollos vizsgálatokban olyan, parciális görcsrohamokban szenvedő felnőtt betegek esetében, akik egyidejűleg 1‑3 antiepilepsziás gyógyszert szedtek. A glutamát–piruvát-transzamináz, GPT (ALAT) értéke a normálérték felső határának 3‑szorosára vagy magasabbra emelkedett a lakozamiddal kezelt betegek 0,7%-ánál (7/935) és a placebóval kezelt betegek 0%-ánál (0/356).
Több szervet érintő túlérzékenységi reakció
Egyes antiepilepsziás gyógyszerekkel kezelt betegeknél több szervet érintő túlérzékenységi reakciót jelentettek (eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) néven is ismert). Ezeknek a reakcióknak a megjelenési formája változatos, de típusosan lázzal és bőrkiütéssel járnak, és különböző szervrendszereket érinthetnek. Amennyiben több szervet érintő túlérzékenységi reakció gyanúja áll fenn, a lakozamid-kezelést abba kell hagyni.
Gyermekek és serdülők
A lakozamid placebokontrollos (a vizsgálat adatait lásd az 5.1pontban) és nyílt vizsgálatokban (n=408), adjuváns terápiában, parciális görcsohamokban szenvedő, 4éves kor feletti gyermekeknél mutatott biztonságossági profilja megegyezik a felnőtteknél megfigyelt biztonságossági profillal, bár bizonyos mellékhatások (aluszékonyság, hányás és görcsrohamok) nagyobb gyakorisággal fordultak elő, valamint további mellékhatásokat (nasopharyngitis, láz, pharyngitis, csökkent étvágy és szokatlan viselkedés) is jelentettek gyermekeknél: nasopharyngitis (15,7%), hányás (14,7%), aluszékonyság (14,0%), szédülés (13,5%), láz (13,0%), convulsio (7,8%), csökkent étvágy (5,9%), pharyngitis (4,7%), letargia (2,7%) és szokatlan viselkedés (1,7%).
A lakozamidra randomizált betegek közül összesen 67,8%, a placebóra randomizált betegek közül pedig 58,1% jelentett legalább 1 mellékhatást.
A viselkedést, kognitív és érzelmi funkciót az Achenbach CBCL és BRIEF kérdőívekkel mérték, amelyeket a vizsgálat megkezdése előtt és a vizsgálatok ideje alatt mindvégig alkalmaztak, és ezen vizsgálatok alatt nagyjából stabilak maradtak.
Idősek
A lakozamid és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin-monoterápát összehasonlító klinikai vizsgálatban a lakozamiddal összefüggő mellékhatások típusa az idős betegeknél (≥65év) hasonló volt, mint a 65évesnél fiatalabb betegeknél. Azonban az elesés, hasmenés és tremor mellékhatásokat gyakrabban jelentették (a különbség ≥5%) idős betegeknél, mint fiatalabb felnőtteknél. A leggyakoribb szívet érintő mellékhatás, a fiatal felnőttekéhez viszonyítva, az időseknél az első fokú AV‑blokk volt. Ezt az idősek 4,8%‑ánál (3/62) jelentették, ezzel szemben a fiatalabb felnőtteknél ez az arány 1,6% (6/382) volt a lakozamiddal kezelteknél. A kezelést mellékhatások miatt megszakítók aránya 21,0% (13/62) volt az időseknél, míg a fiatalabb felnőtteknél ez az arány 9,2% (35/382) volt. Ezek az idősek és fiatal felnőttek között megfigyelt különbségek hasonlóak voltak az aktív komparátor csoportban.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Tünetek
A lakozamid véletlen vagy szándékos túladagolását követően elsősorban központi idegrendszeri és emésztőrendszeri tüneteket figyeltek meg.
-
A 400mg és 800mg közötti dózisoknak kitett betegeknél tapasztalt mellékhatások típusai klinikailag nem különböztek azoktól, amelyeket a lakozamid javasolt dózisaival kezelt betegeknél figyeltek meg.
-
800mg‑ot meghaladó dózist követően szédülést, émelygést, hányást, görcsrohamokat (generalizált tónusos-clonusos görcsök, status epilepticus) jelentettek. A szív ingerületvezetési zavarait, sokkot és kómát szintén megfigyeltek. Végzetes kimenetelről egyszeri adagban történő, több grammos akut lakozamid-túladagolást követően számoltak be.
Kezelés
A lakozamiddal történt túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. A lakozamid túladagolás kezelésekor el kell végezni az általános szupportív beavatkozásokat, és sor kerülhet hemodialízisre is, amennyiben szükséges (lásd 5.2pont).
Farmakológiai tulajdonságok - LOSMORID 50 MG
Farmakoterápiás csoport: antiepileptikumok, egyéb antiepiletikumok, ATC kód: N03AX18
Hatásmechanizmus
A hatóanyag, a lakozamid (R‑2‑acetamido‑N‑benzil‑3‑metoxi‑propionamid) egy funkcionalizált aminosav.
Még nem teljesen tisztázott a pontos mechanizmusa annak, hogy hogyan fejti ki a lakozamid antiepilepsziás hatását emberben. In vitro elektrofiziológiai vizsgálatok azt mutatták, hogy a lakozamid szelektíven növeli a feszültségfüggő nátriumcsatornák lassú inaktiválását, ami a hiperexcitábilis idegsejtmembránok stabilizációját eredményezi.
Farmakodinámiás hatások
A lakozamid parciális és elsődleges generalizált görcsrohamok állatmodelljeinek széles tartományában védelmet biztosított a görcsrohamokkal szemben, és késleltette az ún „kindling” kialakulását.
Nem‑klinikai kísérletekben a lakozamid levetiracetámmal, karbamazepinnel, fenitoinnal, valproáttal, lamotriginnel, topiramáttal, illetve gabapentinnel kombinálva szinergista vagy additív antikonvulzív hatásokat mutatott.
Klinikai hatásosság és biztonságosság (parciális görcsrohamok)
Felnőtt betegcsoport
Monoterápia
A lakozamid hatásosságát monoterápában, egy kettős vak, párhuzamos elrendezésű, szabályozott hatóanyagleadású karbamazepinnel szembeni „non-inferiority” típusú klinikai vizsgálatban igazolták. A vizsgálatba 886, olyan 16éves vagy idősebb beteget vontak be, akiknél az epilepsziát újonnan vagy nemrégiben diagnosztizálták. A betegek kórtörténetében másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő, nem provokált parciális görcsrohamok szerepeltek. A betegek a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepint vagy lakozamidot kaptak tabletta formájában, és 1:1 arányban randomizálták őket. A dózist a dózisokra adott válaszreakció alapján állapították meg, és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin esetén 400‑1200mg nap, míg a lakozamid esetén 200‑600mg/nap volt. A kezelés válaszreakciótól függően legfeljebb 121hétig tartott.
A Kaplan‑Meier féle túlélési analízissel végzett becslés alapján azoknak a betegeknek az aránya, akiknél hat hónapig nem lépett fel görcsroham, 89,8% volt a lakozamiddal, és 91,1% volt a karbamazepinnel kezelt betegeknél. A két kezelés közötti korrigált abszolút különbség ‑1,3% (95%‑os CI: ‑5,5, 2,8) volt. A Kaplan-Meier féle becslés alapján azoknak a betegeknek az aránya, akiknél 12hónapig nem lépett fel görcsroham, 77,8% volt a lakozamiddal, és 82,7% volt a karbamazepinnel kezelt betegeknél.
Azon betegek aránya, akiknél hat hónapig nem lépett fel görcsroham a 65éves és annál idősebb betegek között, hasonló volt a két csoportban, 62beteg a lakozamiddal és 57beteg a karbamazepinnel kezelt betegek közül. Az idősebb betegeknél a fenntartó dózis lakozamid esetén 55betegnél (88,7%) 200mg/nap, 6betegnél (9,7%) 400mg/nap volt, és a dózist 1betegnél (1,6%) emelték 400mg/nap fölé.
Áttérés monoterápiára
A lakozamid hatásosságát és biztonságosságát monoterápiára történő váltás esetén historikus-kontrollos, multicentrikus, kettős vak, randomizált klinikai vizsgálatban értékelték. A vizsgálatba 425, olyan 16 és 70év közötti beteget vontak be, akiknek a kórtörténetében nem kontrollált parciális görcsrohamok szerepeltek, és 1 vagy 2, állandó dózisú, forgalomban lévő antiepileptikumot szedtek. A betegeket randomizált módon állították át lakozamid-monoterápiára (400mg/nap vagy 300mg/nap dózist kaptak 3:1 arányban). Azoknál a kezelt betegeknél, akiknél a titrálás befejeződött, és elkezdték elvonni az antiepileptikumokat (sorrendben 284 és 99), a monoterápia a betegek 71,5%‑ánál, illetve 70,7%-ánál 57‑105napig (medián érték 71nap), a célként kitűzött, 70napos megfigyelési időtartamnál hosszabb ideig fennmaradt.
Adjuváns terápia
Az ajánlott dózisokban (200mg/nap, 400mg/nap) adjuváns terápiaként alkalmazott lakozamid hatásosságát 3multicentrikus, randomizált, placebokontrollos, 12hetes fenntartó periódusú klinikai vizsgálatban állapították meg. A lakozamid 600mg/nap dózisban is hatásosnak bizonyult kontrollos adjuváns terápiás vizsgálatokban, bár a hatásosság hasonló volt a napi 400mg‑os dóziséhoz, és a betegek kevésbé jól tolerálták ezt a dózist központi idegrendszeri és emésztőrendszeri mellékhatások miatt. Emiatt a 600mg/nap dózis nem ajánlott. A maximális ajánlott dózis naponta 400mg. Ezeket – az 1308 olyan beteg részvételével végzett vizsgálatokat, akiknek kórtörténetében átlagosan 23éve szerepeltek parciális görcsrohamok – úgy tervezték, hogy 1‑3 antiepilepsziás gyógyszer egyidejű alkalmazása mellett értékelték a lakozamid hatásosságát és biztonságosságát, nem-kontrollált, másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő parciális görcsrohamokban szenvedő betegeknél. Összességében azon betegek aránya, akiknél 50%‑os csökkenést tapasztaltak a görcsrohamok gyakoriságában, 23%, 34%, illetve 40% volt a placebo, a 200mg/nap lakozamid, illetve a 400mg/nap lakozamid esetében.
Az intravénás lakozamid egyetlen telítő dózisának farmakokinetikáját és biztonságosságát egy multicentrikus, nyílt elrendezésű vizsgálatban tanulmányozták, melynek célja a gyors indítású lakozamid-alkalmazás biztonságosságának és tolerálhatóságának megállapítása volt, egyetlen intravénás telítő dózis alkalmazásával (beleértve a 200mg‑ot is), melyet naponta kétszer per os adagolás követ (az intravénás dózissal azonos dózisban), adjuváns kezelésként, 16‑60éves, parciális görcsrohamokban szenvedő felnőtt vizsgálati alanyoknál.
Gyermekek és serdülők
A parciális rohamok hasonló klinikai manifesztációt mutatnak a 4évesnél idősebb gyermekeknél és felnőtteknél. A 4éves és idősebb gyermekeknél a lakozamid hatásosságát a serdülők és a részleges rohamokkal küzdő felnőttek adataiból extrapolálták, akiknél hasonló válasz volt várható, feltéve, hogy a gyermekgyógyászati dózismódosítások megtörténtek (lásd 4.2pont), és a biztonságosságot igazolták (lásd 4.8pont).
A fent említett extrapolációs alapelv által alátámasztott hatásosságot egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos vizsgálat igazolta. A vizsgálat egy 8hetes kiindulási időszakból, majd egy azt követő 6hetes titrálási időszakból állt. Az alkalmasnak minősülő, 1‑≤3 antiepilepsziás gyógyszer stabil dózisát alkalmazó betegeket, akik a szűrést megelőző 4héten belül még legalább 2parciális rohamot tapasztaltak, majd a kiindulási időszakba történő belépést megelőző 8hetes időszak alatt legfeljebb 21napig tapasztaltak rohammentes fázist, vagy placebóra (n=172) vagy lakozamidra (n=171) randomizálták.
Az adagolás 2mg/ttkg/nap dózisban kezdődött az 50kg‑nál kisebb testtömegű betegeknél, illetve 100mg/nap dózisban az 50kg‑os vagy annál nagyobb testtömegű betegeknél, 2megosztott dózisban. A titrálási időszak alatt a fenntartó időszak kitűzött dózistartományának eléréséhez a lakozamid dózisokat hetente 1 vagy 2mg/ttkg/nap egységekkel módosították az 50kg‑nál kisebb testtömegű alanyoknál, valamint 50 vagy 100mg/nap egységekkel az 50kg‑os vagy annál nagyobb testtömegű alanyoknál.
Az alanyoknak el kellett érniük a testtömeg-kategóriájukhoz tartozó minimális céldózist a titrálási időszak utolsó 3napjára ahhoz, hogy alkalmasak legyenek a 10hetes fenntartó időszakba való belépéshez. Az alanyoknak továbbra is stabil lakozamid dózist kellett kapniuk a fenntartó időszak alatt, vagy kiléptették őket és beléptek a vak elrendezésű dóziscsökkentő időszakba.
A parciális rohamoknak a vizsgálat megkezdésekor észlelt 28naponkénti gyakoriságában a fenntartó időszak alatt egy statisztikailag szignifikáns (p=0,0003) és klinikailag jelentős csökkenése volt megfigyelhető a lakozamid- és a placebocsoport között. A kovariáns elemzésen alapuló, placebóval szembeni százalékos csökkenés 31,72% volt (95%‑os CI: 16,342, 44,277).
Összességében azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a parciális rohamoknak a vizsgálat megkezdésekor észlelt 28naponkénti gyakoriságában legalább 50%‑os csökkenés volt megfigyelhető, 52,9% volt a lakozamid-csoportban és 33,3% a placebocsoportban.
A gyermekgyógyászati életminőség kérdőív (Pediatric Quality of Life Inventory) alapján felmért életminőség jelzése alapján mind a lakozamid, mind a placebocsoport alanyai egészségügyi szempontból hasonló és stabil életminőséget jeleztek a teljes kezelési időszak alatt.
Klinikai hatásosság és biztonságosság (elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok)
Az elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamokkal (PGTCS) járó idiopátiás generalizált epilepsziában szenvedő, 4éves vagy idősebb betegeknél adjuváns terápiaként alkalmazott lakozamid hatásosságát vizsgálták egy 24hetes, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, multicentrikus vizsgálatban. A vizsgálat egy 12hetes hisztorikus kiindulási időszakból, egy 4hetes prospektív kiindulási időszakból, valamint egy 24hetes kezelési időszakból (amely egy 6hetes titrálási időszakból és egy 18hetes fenntartó időszakból) állt. A részvételre alkalmas, 1‑3 féle epilepszia elleni gyógyszert stabil dózisban szedő, a 16hetes kombinált kiindulási időszakban legalább 3 dokumentált PGTCS‑en átesett betegeket 1:1 arányban randomizálták a lakozamidot vagy placebót kapók csoportjába (a teljes elemzési készlet betegei: lakozamid n=118, placebo n=121; közülük 8beteg a ≥4‑<12éves korcsoportba, 16beteg pedig a ≥12‑<18 éves korcsoportba tartozott a lakozamid-csoportban, illetve 9 és 16beteg pedig a placebocsoportban).
A betegeket feltitrálták a fenntartó időszak céldózisára, amely 12mg/ttkg/nap a 30kg‑nál kisebb testtömegűek esetében, 8mg/ttkg/nap a 30‑50kg testtömegűek esetében, illetve 400mg/nap a legalább 50kg testtömegűek esetében.
| Hatásossági változó Paraméter | Placebo N=121 | Lacosamide N=118 |
| A második PGTCS‑ig eltelt idő | ||
| Medián (nap) | 77,0 | - |
| 95%‑os CI | 49,0, 128,0 | - |
| Lakozamid – Placebo | ||
| Kockázati arány | 0,540 | |
| 95%‑os CI | 0,377, 0,774 | |
| p‑érték | <0,001 | |
| Görcsroham mentesség | ||
| Rétegzett Kaplan–Meier-becslés (%) | 17,2 | 31,3 |
| 95%‑os CI | 10,4, 24,0 | 22,8, 39,9 |
| Lakozamid – Placebo | 14,1 | |
| 95%‑os CI | 3,2, 25,1 | |
| p‑érték | 0,011 | |
Megjegyzés: A lakozamid-csoportban a második PGTCS‑ig eltelt idő mediánját nem lehetett megbecsülni Kaplan–Meier-módszerrel, mert a betegek >50%‑ánál nem lépett fel második PGTCS a 166.napig.
A gyermekek és serdülők alcsoportjában tett megfigyelések konzisztensek voltak a teljes populáció eredményeivel az elsődleges, másodlagos és egyéb hatásossági végpontok esetében.
Felszívódás
Szájon át történő alkalmazást követően a lakozamid gyorsan és teljesen felszívódik. A lakozamid tabletta oralis biohasznosulása közel 100%. Szájon át történő alkalmazást követően a változatlan lakozamid plazmakoncentrációja gyorsan növekszik, és a cmax értékét az adagolást követően körülbelül 0,5‑4óra múlva éri el. A táplálék nem befolyásolja a felszívódás sebességét és mértékét.
Eloszlás
Az eloszlási térfogat körülbelül 0,6l/kg. A lakozamidnak kevesebb mint 15%‑a kötődik plazmafehérjékhez.
Biotranszformáció
A dózis 95%‑a választódik ki a vizelettel, lakozamid és metabolitok formájában. A lakozamid metabolizmusa még nem teljesen ismert.
A vizelettel kiválasztott vegyületek legnagyobb része a változatlan formában kiválasztott lakozamid (körülbelül a dózis 40%‑a) és az O-dezmetil metabolitja, 30%‑nál kisebb arányban.
A vizeletben körülbelül 20%‑ot tesz ki egy poláris frakció – valószínűleg egy szerin-származék –, amely azonban csak kis mennyiségben (0‑2%) volt kimutatható a humán plazmában, egyes vizsgálati alanyoknál. További metabolitokat kis mennyiségben (0,5‑2%) találtak a vizeletben.
In vitro adatok azt mutatják, hogy a CYP2C9, a CYP2C19 és a CYP3A4 katalizálni képes az O‑dezmetil metabolit képződését, de az in vivo legfontosabb szerepet játszó izoenzimet nem azonosították.
Nem találtak klinikai szempontból jelentős különbséget a lakozamid expozícióban, amikor összehasonlították a farmakokinetikáját gyors metabolizálók (akiknél megtalálható a funkcionális CYP2C19) és lassú metabolizálók között (akiknél hiányzik a funkcionális CYP2C19). Továbbá, egy omeprazollal (CYP2C19-inhibitor) végzett interakciós vizsgálat nem mutatott ki klinikailag lényeges változásokat a lakozamid plazmakoncentrációiban, ami arra utal, hogy ezen mechanizmus jelentősége csekély.
Az O-dezmetil-lakozamid plazmakoncentrációja körülbelül 15%‑a a lakozamid plazmakoncentrációjának. Ennek a fő metabolitnak nincs ismert farmakológiai hatása.
Elimináció
A lakozamid elsősorban a vesén keresztül és biotranszformáció révén választódik ki a szisztémás keringésből. Radioaktív jelzéssel ellátott lakozamid oralis és intravénás alkalmazását követően a beadott radioaktivitás körülbelül 95%‑a volt visszanyerhető a vizeletből, és kevesebb, mint 0,5%‑a a székletből. A lakozamid eliminációs felezési ideje körülbelül 13óra. A farmakokinetika a dózissal arányos és az idő függvényében állandó, alacsony, egyéneken belüli és egyének közötti variabilitással. Naponta kétszeri adagolást követően az egyensúlyi állapot (steady-state) plazmakoncentrációi 3napos időszak után érhetők el. A plazmakoncentráció körülbelül 2‑es akkumulációs faktorral növekszik.
Egyetlen 200mg‑os telítő dózissal a megközelítőleg ugyanolyan dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációk érhetők el, mint a naponta kétszer 100mg‑os per os dózis alkalmazása után.
Farmakokinetika különleges betegcsoportokban
Nem
Klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a nemnek nincs klinikailag lényeges hatása a lakozamid plazmakoncentrációira.
Vesekárosodás
A lakozamid AUC-értéke körülbelül 30%‑kal emelkedett enyhe vagy közepesen súlyos és 60%‑kal súlyos vesekárosodásban szenvedő és hemodialízisre szoruló, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél, egészséges vizsgálati alanyokkal összehasonlítva, a cmax értéke azonban nem változott.
A lakozamid hatásosan eltávolítható a plazmából hemodialízissel. Egy 4órás hemodialízis-kezelést követően a lakozamid AUC‑értéke körülbelül 50%‑kal csökken. Emiatt ajánlott az adagok kiegészítése hemodialízist követően (lásd 4.2pont). Az O‑dezmetil metabolit expozíció többszörösére nőtt közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél hemodialízis hiányában a szintek magasabbak voltak, és folyamatosan emelkedtek a 24órás mintavétel alatt. Nem ismert, vajon a végstádiumú vesebetegségben szenvedő egyéneknél a magasabb metabolit expozíció okozhat-e mellékhatásokat, farmakológiai aktivitást azonban nem találtak a metabolit esetében.
Májkárosodás
Közepesen súlyos májkárosodásban (Child‑PughB) szenvedő egyéneknél magasabbak voltak a lakozamid plazmakoncentrációi (körülbelül 50%‑kal magasabb AUCnorm). A magasabb expozíció részben a vizsgált személyek csökkent vesefunkciójának volt tulajdonítható. A vizsgálatba bevont betegek nem-renalis clearance-ének csökkenése a becslések szerint a lakozamid AUC 20%‑os növekedését eredményezte. A lakozamid farmakokinetikáját nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedőknél (lásd 4.2pont).
Idősek (65éves kor felettiek)
Egy idős férfiak és nők bevonásával végzett vizsgálatban – amelybe 4, 75éves kor feletti beteget vontak be –, az AUC‑érték körülbelül 30, illetve 50%‑kal volt magasabb fiatal férfiak értékeihez képest. Ez részben az alacsonyabb testtömegnek tulajdonítható. A testtömeggel korrigált különbség 26, illetve 23%. Fokozott variabilitást is megfigyeltek az expozíció tekintetében. A lakozamid renális clearance-e csak enyhén csökkent ebben a vizsgálatban az időseknél.
Általános dóziscsökkentés nem szükséges, hacsak a csökkent vesefunkció miatt nem indokolt (lásd 4.2pont).
Gyermekek és serdülők
A lakozamid gyermekgyógyászati farmakokinetikai profilját egy populációs farmakokinetikai analízisben határozták meg egy placebokontrollos randomizált vizsgálatból és három nyílt vizsgálatból nyert, 414epilepsziás gyermekek és serdülők ritka plazmakoncentráció adatait felhasználva, akik életkora 6hónaptól 17éves korig terjedt. Az alkalmazott lakozamid dózis napi kétszeri bevitel mellett 2‑17,8mg/ttkg/nap volt, legfeljebb 600mg/nap az 50kg‑os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekgyógyászati betegeknél.
A 20kg‑os, a 30kg‑os és az 50kg‑os testtömegű gyermekeknél a plazma clearance átlagosan 1,04l/óra, 1,32l/óra és 1,86l/óra volt. Összehasonlításképpen, felnőtt betegeknél (70kg testtömeg) a plazma clearance‑et 1,92l/órának becsülték.
A PGTCS vizsgálatból származó szórványos farmakokinetikai mintákkal végzett populációs farmakokinetikai elemzés hasonló expozíciót mutatott a PGTCS‑es betegeknél és a parciális görcsrohamokban szenvedő betegeknél.
Gyógyszerészeti jellemzők - LOSMORID 50 MG
Tablettamag
mikrokristályos cellulóz
alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropilcellulóz
kroszpovidon
hidroxipropilcellulóz
vízmentes kolloid szilícium-dioxid
magnézium-sztearát
Bevonat
poli(vinil-alkohol)
makrogol
titán-dioxid (E171)
talkum
Losmorid 50 és 150mg filmtabletta:
vörös vas-oxid (E172)
Losmorid 100 és 150mg filmtabletta:
sárga vas-oxid (E172)
Losmorid 50, 100 és 150mg filmtabletta:
fekete vas-oxid (E172)
Losmorid 50, 150 és 200mg filmtabletta:
indigókármin lakk (E132)
A Losmorid 56db filmtablettát tartalmazó, átlátszó PVC/PVDC//alumínium buborékfóliában kerül forgalomba.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy kereszt)
Osztályozás: II/2. csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).