LUNSUMIO 1 MG KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - LUNSUMIO 1 MG
A Lunsumio olyan relapszusos vagy refrakter follicularis lymphomában (FL) szenvedő felnőtt betegek
kezelésére javallt monoterápiában, akik korábban legalább két szisztémás kezelést kaptak.
A Lunsumio kizárólag a daganatellenes terápiák alkalmazásában járatos egészségügyi szakember felügyelete mellett alkalmazható, olyan körülmények között, ahol a súlyos reakciók, például a citokinfelszabadulási szindróma (cytokine release syndrome, CRS) és immuneffektor sejt-asszociált neurotoxicitási szindróma (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) kezeléséhez megfelelő orvosi támogatás biztosított (lásd lentebb és a 4.4 pontban).
Fontos ellenőrizni a készítmény címkéjét, hogy a beteg mindenképpen a felírtaknak megfelelő gyógyszerformát (intravénás vagy szubkután fix dózis) kapja. Az intravénás gyógyszerformájú Lunsumio-t nem szabad szubkután adni, és csak intravénás infúzió formájában alkalmazható.
Adagolás
Profilaxis és premedikáció
A Lunsumio-t megfelelően hidratált betegeknek kell beadni.
Az 1. táblázat a CRS-re és az infúziós reakciókra javasolt premedikáció részleteit tartalmazza.
-
táblázat A Lunsumio infúzió előtt a betegeknek adandó premedikáció
Premedikációt igénylő betegek Premedikáció Alkalmazás 1. és 2. ciklus: minden beteg3. ciklus és további ciklusok: azok a betegek, akiknél a korábbi beadás során bármilyen fokozatú CRS jelentkezett Intravénás kortikoszteroidok:20 mg dexametazon (preferált) vagy 80 mg metilprednizolon A Lunsumio infúzió előttlegalább 1 órával be kell fejezni Antihisztamin: 50–100 mg difenhidramin-hidroklorid vagy ezzel egyenértékű orális vagyintravénás antihisztamin A Lunsumio infúzió előttlegalább 30 perccel Lázcsillapító: 500–1000 mgparacetamol A Lunsumio ajánlott adagját 21 napos ciklusonként a 2. táblázat részletezi.
-
táblázat A Lunsumio adagja relapszusos vagy refrakter follicularis lymphomában
szenvedő betegeknél
Kezelési nap A Lunsumio adagja Az infúzió sebessége 1. ciklus 1. nap 1 mg A Lunsumio infúziókat az 1. ciklusban legalább 4 óra alatt kell beadni. 8. nap 2 mg 15. nap 60 mg 2. ciklus 1. nap 60 mg Ha az 1. ciklusban beadott infúziót a beteg jól tolerálta, a további Lunsumio infúziókat 2 óra alatt lehet beadni. 3. ciklus éstovábbi ciklusok 1. nap 30 mg A kezelés időtartama
A Lunsumio-t 8 cikluson keresztül kell alkalmazni, kivéve, ha a betegnél elfogadhatatlan mértékű
toxicitás vagy a betegség progressziója jelentkezik.
Azoknál a betegeknél, akik teljes választ érnek el, nincs szükség a 8 cikluson túl további kezelésre. Azoknál a betegeknél, akik a Lunsumio-kezelés 8 ciklusa után részleges választ érnek el vagy a betegségük stabil állapotú, további 9 ciklusnyi (összesen 17 ciklusnyi) kezelést kell alkalmazni, kivéve, ha a betegnél elfogadhatatlan mértékű toxicitás vagy a betegség progressziója tapasztalható.
Késve beadott vagy kihagyott adagok
-
táblázat: Ajánlások a Lunsumio intravénás infúzió-kezelés újrakezdésére a dózis megkésett beadása után
Utolsó beadott adag Az utolsó adag beadása ótaeltelt idő A következő dózis(ok)ra vonatkozó intézkedés 1 mg1. ciklus1. nap 1-2 hét Adjon be 2 mg-ot (1. ciklus 8. nap), majd folytassaa tervezett kezelési protokoll szerint. Több mint 2 hét Ismételje meg az 1 mg-os kezelést (1. ciklus1. nap), majd adjon be 2 mg-ot (1. ciklus 8. nap), és folytassa a tervezett kezelési protokoll szerint. 2 mg1. ciklus8. nap 1-2 hét Adjon be 60 mg-ot (1. ciklus 15. nap), majdfolytassa a tervezett kezelési protokoll szerint. Több mint 2, de kevesebb mint 6 hét Ismételje meg a 2 mg-os kezelést (1. ciklus 8. nap), majd adjon be 60 mg-ot (1. ciklus 15. nap), ésfolytassa a tervezett kezelési protokoll szerint. 6 hét vagy annál több Ismételje meg az 1 mg-os kezelést (1. ciklus 1. nap) és a 2 mg-os kezelést (1. ciklus 8. nap), majd adjon be 60 mg-ot (1. ciklus 15. nap), majd folytassa atervezett kezelési protokoll szerint. 60 mg1. ciklus15. nap 1 hét – kevesebb mint 6 hét Adjon be 60 mg-ot (2. ciklus 1. nap), majd folytassaa tervezett kezelési protokoll szerint. 6 hét vagy annál több Ismételje meg az 1 mg-os kezelést (2. ciklus 1. nap) és a 2 mg-os kezelést (2. ciklus 8. nap), majd adjon be 60 mg-ot (2. ciklus 15. nap), amit kövessen30 mg (3. ciklus 1. nap), és folytassa a tervezett kezelési protokoll szerint. 60 mg2. ciklus1. nap 3 hét – kevesebb mint 6 hét Adjon be 30 mg-ot (3. ciklus 1. nap), majd folytassaa tervezett kezelési protokoll szerint. 6 hét vagy annál több Ismételje meg az 1 mg-os kezelést (3. ciklus 1. nap) és a 2 mg-os kezelést (3. ciklus 8. nap), majd adjon be 30 mg-ot (3. ciklus 15. nap)*, amitkövessen 30 mg (4. ciklus 1. nap), és folytassa a tervezett kezelési protokoll szerint. 30 mgA 3. ciklussalkezdődően 3 hét – kevesebb mint 6 hét Adjon be 30 mg-ot, majd folytassa a tervezett kezelési protokoll szerint. 6 hét vagy annál több Ismételje meg az 1 mg-os kezelést az 1. napon és a 2 mg-os kezelést a 8. napon, majd adjon be 30 mg-ot a 15. napon*, amit kövessen 30 mg a következőciklusok 1. napján. *Az 1., 8. és 15. napon a következő ciklusban minden betegnek az 1. táblázat szerinti premedikációt kell adni.
Vegye figyelembe, hogy a ciklusra és napra vonatkozó minden hivatkozás a névleges ciklust és napot jelöli.
Az adag módosítása
Azoknál a betegeknél, akik 3. vagy 4. fokozatú reakciókat tapasztalnak (pl. súlyos fertőzés, a tumor fellángolása, tumorlízis-szindróma), a kezelést átmenetileg fel kell függeszteni, amíg a tünetek meg nem szűnnek (lásd 4.4 pont).
Citokinfelszabadulási szindróma
A CRS-t a klinikai megjelenés alapján kell meghatározni (lásd 4.4 pont). A betegeket a láz, a hypoxia és a hypotensio egyéb okaira, például fertőzésekre/szepszisre nézve ki kell vizsgálni és kezelni kell. Az infúziós reakciók (infusion related reactions, IRR) klinikailag megkülönböztethetetlenek lehetnek a
CRS manifesztációitól. CRS vagy IRR gyanúja esetén a betegeket a 4. táblázat ajánlásai szerint kell kezelni.
-
táblázat A CRS osztályozása1 és kezelése
CRS fokozata A CRS kezelése2 A Lunsumio következő ütemezettinfúziója 1. fokozat38 °C-os vagy azt meghaladó láz Ha az infúzió közben CRS alakul ki:Ha az infúzió után CRS alakul ki:Ha a CRS 48 óránál tovább tart atüneti kezelést követően: A tüneteknek legalább 72 órával a következő infúziót megelőzően meg kell szűnniük.A beteg állapotának gyakoribbellenőrzése szükséges. 2. fokozat38 °C-os vagy azt meghaladó lázés/vagy hypotensio, amelynem igényel vazopresszoroka tés/vagy orrkanülön át adott vagy arcra fúvott, alacsony áramlási sebességű oxigént igénylő hypoxia6 Ha az infúzió közben CRS alakul ki:Ha az infúzió után CRS alakul ki:Ha a tüneti kezelést követően nemkövetkezik be javulás: A tüneteknek legalább 72 órával a következő infúziót megelőzően meg kell szűnniük.A premedikációt szükség szerint maximálisra kell növelni7.A következő infúzió 50%-os sebességgel történő beadását meg kell fontolni, és a beteg állapotának gyakoribb ellenőrzése szükséges. -
Az infúziót meg kell szakítani és a tüneteket kezelni kell.
-
Amint a tünetek elmúlnak, az infúziót ugyanolyan sebességgel kell újraindítani.
-
Ha a tünetek az ismételt alkalmazás során kiújulnak, a folyamatban lévő infúzió beadását véglegesen meg kell szakítani.
-
A tüneteket kezelni kell.
-
Dexametazon3 és/vagy tocilizumab4,5 adása megfontolandó
-
Az infúziót meg kell szakítani és a tüneteket kezelni kell.
-
Amint a tünetek elmúlnak, az infúziót 50%-os sebességgel kell újraindítani.
-
Ha a tünetek az ismételt alkalmazás során kiújulnak, a folyamatban lévő infúzió beadását véglegesen meg kell szakítani.
-
A tüneteket kezelni kell.
-
Dexametazon3 és/vagy tocilizumab4,5 adása megfontolandó.
CRS fokozata A CRS kezelése2 A Lunsumio következő ütemezettinfúziója 3. fokozat38 °C-os vagy azt meghaladó láz és/vagy vazopresszor adását (vazopresszinnel vagy anélkül) igénylő hypotensio és/vagy orrkanülön, arcmaszkon, nemzártkörű maszkon vagy Venturi-maszkon át adott, magas áramlási sebességű oxigént igénylőhypoxia8 Ha az infúzió közben CRS alakul ki:Ha az infúzió után CRS alakul ki:Ha a CRS refrakter a dexametazonra és a tocilizumabra: A tüneteknek legalább 72 órával a következő infúziót megelőzően meg kell szűnniük.A betegeket a következő infúzió alkalmával kórházi ellátásban kell részesíteni.A premedikációt szükség szerint maximálisra kell növelni7.A következő infúziót 50%-os sebességgel kell beadni. 4. fokozat38 °C-os vagy azt meghaladó lázés/vagy többvazopresszor adását (kivéve a vazopresszint) igénylő hypotensio és/vagypozitív nyomású (pl. CPAP, BiPAP,intubációval és gépi lélegeztetéssel adott) oxigéntigénylő hypoxia Ha az infúzió közben vagy után CRS alakul ki:Ha a CRS refrakter a dexametazonra és a tocilizumabra: -
A folyamatban lévő infúzió beadását véglegesen meg kell szakítani.
-
A tüneteket kezelni kell.
-
Dexametazont3 és tocilizumabot4,5 kell adni.
-
A tüneteket kezelni kell.
-
Dexametazont3 és tocilizumabot4,5 kell adni.
-
Más immunszuppresszánsokat9 és napi 1000 mg metilprednizolont kell intravénásan alkalmazni a klinikai állapotjavulásig.
-
A Lunsumio-kezelést véglegesen abba kell hagyni.
-
A tüneteket kezelni kell.
-
Dexametazont3 és tocilizumabot4,5 kell adni.
-
Más immunszuppresszánsokat9 és napi 1000 mg metilprednizolont kell intravénásan alkalmazni a klinikai állapotjavulásig.
CRS fokozata A CRS kezelése2 A Lunsumio következő ütemezettinfúziója 1 ASTCT = Amerikai Transzplantációs és Sejtterápiás Társaság. A premedikáció elfedheti a lázat, ezért ha a klinikai megjelenés összhangban van a CRS-sel, kérjük, kövesse ezeket a kezelési irányelveket.2 Ha a CRS a kezelésre refrakter, mérlegelje az egyéb lehetséges okokat, beleértve a haemophagocytás lymphohistiocytosist.3 6 óránként 10 mg adagban dexametazont (vagy ezzel egyenértékű kortikoszteroidot) kellintravénásan alkalmazni a klinikai állapotjavulásig.4 A GO29781 vizsgálatban a tocilizumabot intravénásan alkalmazták 8 mg/ttkg adagban (az infúziónkénti 800 mg-os adagot nem meghaladva) a CRS kezeléséhez szükséges módon.5 Ha a CRS okozta jelek és tünetek az első adag után nem mutatnak klinikai javulást, akkor legalább 8 óra különbséggel egy második 8 mg/ttkg intravénás tocilizumab adag adható (CRS-sel kapcsolatos eseményenként legfeljebb 2 adag). A Lunsumio-kezelés minden egyes 6 hetes időszakán belül a tocilizumab adagok összmennyisége nem haladhatja meg a 3 adagot.6 Az alacsony áramlási sebességű oxigén a meghatározás szerint < 6 l/perc sebességgel adott oxigén.7 További információkért lásd az 1. táblázatot.8 A magas áramlási sebességű oxigén a meghatározás szerint ≥ 6 l/perc sebességgel adott oxigén.9 Riegler L et al. (2019). Az immuneffektor sejt-asszociált neurotoxicitási szindróma (ICANS) fokozatba sorolása és kezelése
Az ICANS azonosítását a klinikai kép alapján kell elvégezni (lásd 4.4 pont). Ki kell zárni a neurológiai tünetek egyéb okait. Ha ICANS gyanúja merül fel, azt az 5. táblázatban szereplő ajánlások szerint kell kezelni.
-
-
táblázat Immuneffektor sejt-asszociált neurotoxicitási szindróma (ICANS)
Fokozata Intézkedések 1. fokozat7 és 9 közötti ICEb pontszám, vagy csökkent tudati szint spontán ébredés mellett Meg kell szakítani a Lunsumio alkalmazását és monitorozni kell a neurotoxicitási szindróma tüneteit mindaddig, amíg az ICANS nem rendeződik.c,dSzupportív kezelést kell alkalmazni, valamint megfontolandó neurológiai konzílium és értékelés végzése.Megfontolandó dexametazon egyszeri 10 mg-os dózisának alkalmazása, ha a beteg nem szed egyéb kortikoszteroidot.Megfontolandó nem szedatív antiepileptikum (például levetiracetám) alkalmazása a görcsrohamokmegelőzése céljából. 2. fokozat3 és 6 közötti ICEb pontszám, vagy csökkent tudati szint, de hanggal ébreszthető Meg kell szakítani a Lunsumio alkalmazását és monitorozni kell a neurotoxicitási szindróma tüneteit mindaddig, amíg az ICANS nem rendeződik.c,dSzupportív kezelést kell alkalmazni, valamint megfontolandó neurológiai konzílium és értékelés végzése.Ha a beteg nem szed egyéb kortikoszteroidokat, 6 óránkénti 10 mg intravénás dexametazon-kezelést kell alkalmazni addig, amíg az állapot 1. fokozatúra nem javul, utána pedig fokozatosan kell csökkenteni. Fokozata Intézkedések Megfontolandó nem szedatív antiepileptikum (például levetiracetám) alkalmazása a görcsrohamokmegelőzése céljából. 3. fokozat0 és 2 közötti ICEb pontszám, vagy csökkent tudati szint, de taktilis ingerrel ébreszthető, vagy bármilyen klinikai görcsroham, amely gyorsan rendeződik, vagy neurológiai képalkotó vizsgálaton fokális/lokális oedema ábrázolódik Meg kell szakítani a Lunsumio alkalmazását és monitorozni kell a neurotoxicitási szindróma tüneteit mindaddig, amíg az ICANS nem rendeződik.d,e Szupportív kezelést kell alkalmazni, ami magába foglalhatja az intenzív terápiát is, valamint megfontolandó neurológiai konzílium és értékelés végzése.Ha a beteg nem szed egyéb kortikoszteroidokat,6 óránkénti 10 mg intravénás dexametazon-kezelést kell alkalmazni addig, amíg az állapot 1. fokozatúra nem javul, utána pedig fokozatosan kell csökkenteni.Megfontolandó nem szedatív antiepileptikum alkalmazása a görcsrohamok megelőzése céljából az ICANS gyógyulásáig. Az antiepileptikumok szükség szerint alkalmazhatók a görcsrohamok kezeléséhez.Recidiváló, 3. fokozatú ICANS esetében megfontolandó a Lunsumio alkalmazásának véglegesleállítása. 4. fokozatAz ICEb pontszám 0, vagy a beteg nem ébreszthető vagy erőteljes/ismétlődő taktilis ingerekkel ébreszthető, vagy életet veszélyeztető, elhúzódó (>5 perces) görcsroham vagy ismételt görcsrohamok lépnek fel anélkül, hogy visszaállna a kiindulási állapot, vagy pedig mély, fokális motoros gyengeség áll fenn vagy neurológiai képalkotó vizsgálaton diffúz cerebralis oedema ábrázolódik Végleg abba kell hagyni a Lunsumio alkalmazását.Szupportív kezelést kell alkalmazni, ami magába foglalhatja az intenzív terápiát is, valamint megfontolandó neurológiai konzílium és értékelés végzése.Ha a beteg nem szed egyéb kortikoszteroidokat,6 óránkénti 10 mg intravénás dexametazon-kezelést kell alkalmazni addig, amíg az állapot 1 fokozatúra nem javul, utána pedig fokozatosan kell csökkenteni.Alternatívaként megfontolandó napi 1000 mg metilprednizolon intravénás alkalmazása 3 napon át, a tünetek javulása esetén a fentiek szerinti ellátás szükséges.Megfontolandó nem szedatív antiepileptikum alkalmazása a görcsrohamok megelőzése céljából az ICANS gyógyulásáig. Az antiepileptikumok szükség szerint alkalmazhatók a görcsrohamokkezeléséhez. a Az Amerikai Transzplantációs és Sejtterápiás Társaság (American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT) konszenzusos fokozatbesorolási kritériumai.
b Ha a beteg ébreszthető és képes végrehajtani az immuneffektor sejt-asszociált encephalopathia (Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy, ICE) értékelését, a következőket kell felmérni: orientáció (orientáltság év, hónap, város, kórház tekintetében = 4 pont); tárgyak neve (nevezzen meg 3 tárgyat, például mutasson rá az órára, tollra, gombra = 3 pont); utasítások végrehajtása (például
„mutassa fel 2 ujját” vagy „csukja be a szemét és öltse ki a nyelvét” = 1 pont); írás (képesség egy szabvány mondat leírására = 1 pont); és odafigyelés (számlálás visszafelé 100-tól tízesével = 1 pont).
Ha a beteg nem ébreszthető és nem képes végrehajtani az ICE értékelését (4. fokozatú ICANS) = 0 pont.
c Figyelembe kell venni a neurotoxicitás típusát, mielőtt a Lunsumio felfüggesztéséről döntenének.
d A Lunsumio alkalmazásának újrakezdését a dózis késleltetését követően a Késve beadott vagy kihagyott adagok c. pont ismerteti.
e Előny/kockázat értékelést kell végezni a Lunsumio alkalmazásának újrakezdése előtt.
Különleges betegcsoportok
Idősek
65 éves vagy annál idősebb betegek esetében nem szükséges a Lunsumio adagjának módosítása (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
A Lunsumio-t nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A farmakokinetika alapján enyhe-közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség adagmódosításra (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
A Lunsumio-t nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. A farmakokinetika alapján nincs
szükség adagmódosításra (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A Lunsumio biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekeknél még nem állapították meg. Az alkalmazás módja
A Lunsumio kizárólag intravénásan alkalmazható.
A Lunsumio-t kizárólag aszeptikus körülmények között, egészségügyi szakember felügyelete mellett kell hígítani. A készítményt intravénás infúzió formájában kell beadni egy kizárólag erre a célra használt infúziós szereléken keresztül. A Lunsumio beadásához használt infúziós szerelékbe nem szabad szűrőt iktatni. Cseppkamrás szűrők alkalmazása a Lunsumio beadásához megengedett.
A Lunsumio-t az 1. ciklusban legalább 4 óra alatt kell beadni intravénás infúzióként. Ha az
1. ciklusban beadott infúziót a beteg jól tolerálta, a további ciklusokban az infúziókat 2 óra alatt lehet beadni.
A Lunsumio-t tilos intravénásan lökésszerűen vagy bólusban beadni.
A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni.
Citokinfelszabadulási szindróma (cytokine release syndrome, CRS)
A Lunsumio-kezelésben részesülő betegeknél előfordult CRS, beleértve életveszélyes reakciókat is (lásd 4.8 pont). A jelek és tünetek közé tartozik a láz, hidegrázás, hypotensio, tachycardia, hypoxia és fejfájás. Az infúziós reakciók klinikailag megkülönböztethetetlenek lehetnek a CRS manifesztációitól. A CRS-sel kapcsolatos események túlnyomórészt az 1. ciklusban fordultak elő, és főként az 1. és
15. napi adagok beadásához kapcsolódtak.
A betegek előkezelése kortikoszteroidokkal, lázcsillapítókkal és antihisztaminokkal legalább
2 cikluson keresztül szükséges. A betegeket a Lunsumio beadása előtt megfelelően hidratálni kell. A betegeket szorosan ellenőrizni kell a CRS okozta jelek vagy tünetek szempontjából. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogyha bármikor CRS-re utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, azonnal forduljanak orvoshoz. A kezelőorvosoknak indokolt esetben szupportív kezeléssel, tocilizumabbal és/vagy kortikoszteroidokkal történő kezelést kell megkezdeni (lásd 4.2 pont).
Súlyos fertőzések
A Lunsumio-kezelésben részesülő betegeknél súlyos, esetenként életveszélyes vagy halálos kimenetelű fertőzések, például pneumonia, bacteriaemia, szepszis vagy szeptikus sokk fordultak elő (lásd 4.8 pont). A Lunsumio infúziót követően lázas neutropeniát figyeltek meg a betegeknél.
A Lunsumio nem adható aktív fertőzések fennállása esetén. Elővigyázatosság szükséges a Lunsumio alkalmazásának mérlegelésekor olyan betegeknél, akiknél visszatérő vagy krónikus fertőzések szerepelnek az anamnézisben (pl. krónikus, aktív Epstein–Barr-vírus), akik alapbetegségeikből kifolyólag hajlamosak lehetnek a fertőzésekre, vagy akik korábban jelentős immunszuppresszív kezelésben részesültek. A betegeknél adott esetben profilaktikus antibakteriális, antivirális és/vagy gombaellenes gyógyszereket kell alkalmazni. A betegeket szorosan ellenőrizni kell a fertőzés okozta jelek és tünetek szempontjából a Lunsumio beadása előtt és után, és azokat megfelelően kezelni kell. Lázas neutropenia esetén a betegeket a fertőzés szempontjából ki kell vizsgálni és antibiotikumokkal, folyadékpótlással és egyéb támogató kezeléssel a helyi irányelveknek megfelelően kezelni kell.
Immuneffektor sejt-asszociált neurotoxicitási szindróma (ICANS)
Lunsumio-t kapó betegeknél előfordult ICANS, köztük klinikailag súlyos és életet veszélyeztető reakciókkal. Az ICANS felléphet CRS-sel egyidejűleg, a CRS gyógyulását követően, illetve CRS nélkül is. Az ICANS klinikai vizsgálatokban jelentett manifesztációi között a következők szerepeltek: zavart állapot, levertség, encephalopathia, csökkent tudati szint és memóriaromlás. Az esetek többsége az 1. ciklus során következett be.
A Lunsumio alkalmazását követően a betegeket az ICANS jeleire és tüneteire irányulóan monitorozni kell. Tanácsadás keretében fel kell hívni a beteg figyelmét arra, hogy azonnal forduljon orvoshoz, ha a bármikor ilyen jelek vagy tünetek lépnek fel nála (lásd a Betegkártyát alább).
Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy elővigyázatossággal járjanak el vezetés, kerékpározás, illetve nehéz vagy potenciálisan veszélyes gépek kezelése során (illetve mellőzzék ezeket a tevékenységeket, ha tüneteik lépnek fel) (lásd 4.7 pont).
Az ICANS első jelei vagy tünetei esetén az ICANS-ra vonatkozó, 5. táblázatban meghatározott útmutatás szerinti kezelést kell alkalmazni. A Lunsumio-kezelést az ajánlásnak megfelelően fel kell függeszteni vagy véglegesen abba kell hagyni.
Haemophagocytás lymphohistiocytosis
A Lunsumio-t alkalmazó betegeknél beszámoltak haemophagocytás lymphohistiocytosis (HLH) előfordulásáról, mely néhány esetben halálos kimenetelű volt. A HLH életet veszélyeztető tünetegyüttes, amelyre jellemző a láz, hepatomegalia és cytopeniák. Atípusos vagy elhúzódó formában
jelentkező CRS esetén mérlegelni kell a HLH lehetőségét. A betegeket monitorozni kell a HLH klinikai jeleire és tüneteire irányulóan (lásd 4.2 pont). HLH gyanúja esetén meg kell szakítani a Lunsumio alkalmazását és HLH elleni kezelést kell megkezdeni.
A tumor fellángolása
Lunsumio-val kezelt betegeknél a daganatos betegség fellángolásáról számoltak be (lásd 4.8 pont). A manifesztációk közé tartozott az újonnan kialakuló vagy súlyosbodó pleuralis folyadékgyülem, a lymphoma laesiók helyén jelentkező lokális fájdalom és duzzanat, valamint a tumor gyulladása. A Lunsumio hatásmechanizmusával összhangban a tumor fellángolása valószínűleg a Lunsumio beadását követően a T-sejteknek a tumorba történő beáramlása miatt következik be.
A tumor fellángolásának nincsenek specifikus, azonosított kockázati tényezői, azonban a légutak és/vagy valamely létfontosságú szerv közvetlen közelében elhelyezkedő, nagy kiterjedésű tumorokkal rendelkező betegeknél fennáll a tumor fellángolása következtében kialakuló tömeghatásnak tulajdonítható állapotromlás és betegség fokozott kockázata. A Lunsumio-val kezelt betegeket figyelemmel kell kísérni és értékelni kell a kritikus anatómiai lokációban elhelyezkedő tumor fellángolását.
Tumorlízis-szindróma (Tumour lysis syndrome, TLS)
Lunsumio-kezelésben részesülő betegeknél TLS előfordulásáról számoltak be (lásd 4.8 pont). A betegeknek a Lunsumio beadása előtt megfelelően hidratált állapotban kell lenniük. A betegeknél adott esetben profilaktikus antihiperurikémiás terápiát (pl. allopurinol, raszburikáz) kell alkalmazni. A betegeket, különösen a nagy tumorterhelésű vagy a magas proliferációs rátájú daganattal rendelkezőket, valamint a vesekárosodásban szenvedő betegeket szorosan ellenőrizni kell a TLS okozta jelek vagy tünetek szempontjából. A betegek vérkémiai paramétereit figyelemmel kell kísérni és azonnal kezelni kell azok rendellenességeit.
Immunizálás
Élő, és/vagy legyengített élő vakcinák nem adhatók a Lunsumio-val egyidejűleg. Nem végeztek
vizsgálatokat olyan betegekkel, akik a közelmúltban élő kórokozót tartalmazó vakcinákat kaptak. Betegkártya
A gyógyszert felíró orvosnak a Lunsumio-kezelés kockázatait át kell beszélnie a beteggel. A beteget el kell látni a betegkártyával és figyelmeztetni kell arra, hogy azt mindig hordja magánál. A betegkártya ismerteti a CRS-sel és az ICANS-szal járó gyakori jeleket és tüneteket, valamint az arra vonatkozó utasításokat, hogy a betegnek mikor kell orvoshoz fordulnia.
Ismert hatású segédanyag
Ez a gyógyszer poliszorbát 20-at tartalmaz. Mindegyik injekciós üveg Lunsumio 1 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz 0,6 mg poliszorbát 20-at tartalmaz, és mindegyik injekciós üveg Lunsumio 30 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz 18 mg poliszorbát 20-at tartalmaz, mely 0,6 mg/ml-nek felel meg. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
Szűk terápiás indexű CYP450-szubsztrátokra (pl. warfarin, vorikonazol, ciklosporin) gyakorolt átmeneti, klinikailag jelentős hatás nem zárható ki, mivel a Lunsumio-kezelés megkezdése a citokinszint átmeneti emelkedését okozza, ami a CYP450 enzimek gátlását okozhatja. A szűk terápiás indexű CYP450-szubsztrátokkal kezelt betegeknél a Lunsumio-kezelés elkezdésekor a terápia monitorozását meg kell fontolni. Az egyidejűleg adott gyógyszer adagját szükség esetén módosítani kell.
Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás
Fogamzóképes nőknek a Lunsumio-kezelés alatt és az utolsó Lunsumio infúziót követően legalább
3 hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Terhesség
A Lunsumio terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Az állatkísérletek nem
elegendőek a reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).
A Lunsumio alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és fogamzásgátlást nem alkalmazó
fogamzóképes nőknél.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a moszunetuzumab vagy a metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az újszülötteket/csecsemőket érintő kockázat nem zárható ki. A szoptatást a Lunsumio-kezelés ideje alatt abba kell hagyni.
Termékenység
A termékenységre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre humán adatok. A 26 hétig tartó, makákókkal végzett toxicitási vizsgálatokban, az ajánlott adaggal kezelt betegeknél tapasztalt expozícióhoz (AUC-hez) hasonló expozíció (AUC) esetén, a készítmény a hím és nőstény állatok reproduktív szerveire nem mutatott káros hatást.
A Lunsumio nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az ICANS lehetősége miatt a Lunsumio-t kapó betegeknél fennáll a tudati szint csökkenésének kockázata (lásd 4.4 pont). Az ICANS lehetősége miatt fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy elővigyázatossággal járjanak el vezetés, kerékpározás, illetve nehéz vagy potenciálisan veszélyes gépek kezelése során (illetve mellőzzék ezeket a tevékenységeket, ha tüneteik lépnek fel).
A biztonságossági profil összefoglalása
Az ebben a pontban leírt mellékhatásokat a GO29781 pivotális klinikai vizsgálat során azonosították az ajánlott intravénás adaggal kezelt betegeknél (n=218) és az ajánlott szubkután adaggal kezelt betegeknél (n=139). A betegeknek follicularis lymphomájuk (51,8%), diffúz nagy B-sejtes lymphomájuk (26,9%), transzformált follicularis lymphomájuk (9,8%), köpenysejtes lymphomájuk (7,3%), Richter-transzformációjuk (3,9%) vagy egyéb szövettanú betegségük (0,3%) volt. A kapott intravénás Lunsumio kezelési ciklusok medián száma 8 volt (1-17 skálán), a betegek 37%-a kapott
8 ciklust, és 15%-uk kapott 8-nál több, legfeljebb 17 ciklust.
Az ajánlott intravénás adaggal kezelt betegek (n=218) és az ajánlott szubkután adaggal kezelt betegek (n=139) összesítve alkották ezt a biztonságossági populációt. Ebben az összesített biztonságossági populációban a leggyakrabban megfigyelt mellékhatások (≥ 20%) a citokinfelszabadulási szindróma (CRS), a neutropenia, kiütések és felső légúti fertőzések voltak. A leggyakrabban megfigyelt súlyos mellékhatások (≥ 2%) közé tartozott a CRS (17% az ASTCT osztályozási rendszer szerint), a láz (3%), szepszis (3%), felső légúti fertőzések (3%) és a tüdőgyulladás (5%). A Lunsumio-kezelés végleges abbahagyása valamilyen nemkívánatos esemény miatt a betegek 5,8%-ánál (21/357) fordult elő. Az ajánlott intravénás adaggal kezelt betegeknél (n=218) a CRS volt az egyetlen olyan mellékhatás, amely egynél több betegnél (2 beteg [0,9%]) vezetett a kezelés leállításához.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatások MedDRA szervrendszeri osztályok (SOC) és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra az alábbiakban. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
táblázat A Lunsumio-val kezelt betegeknél előforduló mellékhatások
| Szervrendszer / preferált kifejezés vagy mellékhatás | Minden fokozat19 | 3–4. fokozat |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | ||
| felső légúti fertőzés1 | Nagyon gyakori | Gyakori |
| húgyúti fertőzés2 | Gyakori | Gyakori |
| tüdőgyulladás3 | Gyakori | Gyakori |
| alsó légúti fertőzés4 | Gyakori | Nem gyakori |
| szepszis5 | Gyakori | Gyakori |
| Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) | ||
| a tumor fellángolása6 | Gyakori | Nem gyakori |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: | ||
| neutropenia7 | Nagyon gyakori | Nagyon gyakori |
| anaemia | Nagyon gyakori | Gyakori |
| thrombocytopenia8 | Nagyon gyakori | Gyakori |
| lázas neutropenia | Gyakori | Gyakori |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | ||
| citokinfelszabadulási szindróma10 | Nagyon gyakori | Gyakori |
| haemophagocytás lymphohistiocytosis9,17 | Nem gyakori | Nem gyakori |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | ||
| hypophosphataemia11 | Nagyon gyakori | Nagyon gyakori |
| hypokalaemia12 | Nagyon gyakori | Gyakori |
| hypomagnesaemia13 | Gyakori | Nagyon ritka |
| tumorlízis-szindróma | Nem gyakori | Nem gyakori |
| Szervrendszer / preferált kifejezés vagy mellékhatás | Minden fokozat19 | 3–4. fokozat |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | ||
| fejfájás14 | Nagyon gyakori | Nem gyakori |
| szédülés15 | Gyakori | Nem gyakori |
| immuneffektor sejt-asszociált neurotoxicitásiszindróma16,17 | Gyakori | Nagyon ritka |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | ||
| hasmenés | Nagyon gyakori | Nem gyakori |
| hányinger | Nagyon gyakori | Nem gyakori |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | ||
| bőrkiütés18 | Nagyon gyakori | Gyakori |
| viszketés | Nagyon gyakori | Nagyon ritka |
| bőrszárazság | Nagyon gyakori | Nagyon ritka |
| bőrhámlás | Gyakori | Nagyon ritka |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | ||
| láz | Nagyon gyakori | Gyakori |
| hidegrázás | Nagyon gyakori | Nem gyakori |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | ||
| glutamát-piruvát-transzamináz szintjénekemelkedése | Gyakori | Gyakori |
| glutamát-oxálacetát-transzamináz szintjénekemelkedése | Gyakori | Gyakori |
1 A felső légúti fertőzés magában foglalja a felső légúti fertőzést, a felső légúti vírusfertőzést, a nasopharyngitist, a sinusitist, a rhinovírus fertőzést, a bakteriális sinusitist, a vírusos sinusitist, a légúti fertőzést, a COVID-19-et és a vírusos légúti fertőzést
2 A húgyúti fertőzés (UTI) magában foglalja a húgyúti fertőzést, az Escherichia UTI-t, az akut pyelonephritist
3 A tüdőgyulladás magában foglalja a tüdőgyulladást és a COVID-19 tüdőgyulladást is
4 Az alsó légúti fertőzés magában foglalja az alsó légúti fertőzést és a bronchitist
5 A szepszis magában foglalja a szepszist, a szeptikus sokkot, a bacteriaemiát, és a Candida szepszist
6 A tumor fellángolása magába foglalja a tumor fellángolását, a pleuralis folyadékgyülemet, a tumor gyulladását és a bordaív alatti hasi-háti régióban jelentkező fájdalmat
7 A neutropenia magában foglalja a neutropeniát és a neutrofilszám csökkenését
8 A thrombocytopenia magában foglalja a thrombocytopeniát és a thrombocytaszám csökkenését
9 A haemophagocytás lymphohistocytosis (HLH) magában foglalja a HLH-t
10 Az Amerikai Transzplantációs és Sejtterápiás Társaság (American Society for Transplantation and Cellular Therapy) által
11 A hypophosphataemia magában foglalja a hypophosphataemiát és a vér foszfortartalmának csökkenését
12 A hypokalaemia magában foglalja a hypokalaemiát és a vér káliumszintjének csökkenését
13 A hypomagnesaemia magában foglalja a hypomagnesaemiát és a vér magnéziumszintjének csökkenését
14 A fejfájás magában foglalja a fejfájást, a migrént és a feji diszkomfort érzést
15 A szédülés magában foglalja a szédülést és a vertigót
16 Összhangban az ICANS Amerikai Transzplantációs és Sejtterápiás Társaság szerinti fogalommeghatározásával, és beletartozik a zavart állapot, az ICANS, a lethargia, az encephalopathia, a csökkent tudatszint és a memóriaromlás
17 A számított gyakoriság további klinikai vizsgálatokon alapszik
18 A bőrkiütések magukban foglalják a következőket: bőrkiütés, erythemás kiütés, exfoliatív kiütés, maculosus - papulás kiütés, viszkető, pustulás kiütés, erythema, palmaris erythema, dermatitis, acneiform dermatitis, kontakt dermatitis, palmaris-plantaris erythrodysaesthesia és morbiliaris kiütés 19 5. fokozatú nemkívánatos esemény csak a HLH, tüdőgyulladás, szepszis és URTI (Covid19) ADR-kifejezések esetében fordult elő a szubkután moszunetuzumab injekció esetében (1-1) és a tüdőgyulladás és szepszis ADR-kifejezéseknél moszunetuzumab intravénás infúzió esetében (1-1)
Kiválasztott mellékhatások leírása
Citokinfelszabadulási szindróma (cytokine release syndrome, CRS)
Bármilyen fokozatú CRS (ASTCT osztályozási rendszer szerint) a Lunsumio intravénás infúzióval kezelt betegek 39%-ánál (86/218), 2. fokozatú a betegek 14%-ánál, 3. fokozatú a betegek 2,3%-ánál,
4. fokozatú pedig a betegek 0,5%-ánál fordult elő. Az egyetlen, 4. fokozatú eseményt tapasztaló beteg
egy leukaemiás fázisban lévő, FL-ben szenvedő beteg volt, akinél egyidejűleg TLS is bekövetkezett.
Bármilyen fokozatú CRS az 1. ciklus 1. napi adagja után a betegek 15%-ánál, az 1. ciklus 8. napi adagja után a betegek 5%-ánál, az 1. ciklus 15. napi adagja után a betegek 33%-ánál, a 2. ciklus után a betegek 5%-ánál, a 3. ciklusban és a további ciklusokban pedig a betegek 1%-ánál fordult elő. A CRS kialakulásáig eltelt medián idő az 1. ciklus 1. napján 5 óra (1-73 óra közötti tartományban), az
1. ciklus 8. napján 28 óra (5-81 óra közötti tartományban), az 1. ciklus 15. napján 25 óra (0,1-391 óra közötti tartományban), a 2. ciklus 1. napján pedig 46 óra (12-82 óra közötti tartományban) volt. A CRS minden betegnél megszűnt, és a CRS-sel kapcsolatos események medián időtartama 3 nap volt (tartomány: 1-29 nap).
A 86 CRS-t tapasztaló beteg körében a CRS-sel kapcsolatos leggyakoribb jelek és tünetek a
következők voltak: láz (98%), hidegrázás (36%), hypotensio (35%), tachycardia (24%), hypoxia
(22%) és fejfájás (16%).
A betegek 16%-ánál tocilizumabot és/vagy kortikoszteroidot alkalmaztak a CRS-sel kapcsolatos esemény kezelésére: 6%-uk csak tocilizumabot, 6%-uk csak kortikoszteroidot, 4%-uk pedig tocilizumabot és kortikoszteroidot is kapott. A 10%, tocilizumabot (kortikoszteroiddal vagy anélkül) kapó betegből 86% kapott csak egy adag tocilizumabot, legfeljebb két adag tocilizumabot alkalmaztak egyetlen CRS-eseményre. A 2. fokozatú CRS-ben szenvedő betegek közül 48% kapott tüneti kezelést kortikoszteroidok vagy tocilizumab nélkül, 18% csak tocilizumabot kapott, 21% csak kortikoszteroidot kapott, 12% pedig kortikoszteroidot és tocilizumabot is kapott. A 3. vagy 4. fokozatú CRS-ben szenvedő betegek tocilizumabot, kortikoszteroidokat, vazopresszorokat és/vagy oxigénpótlást kaptak. A betegek három százaléka tapasztalt hypotensiót és/vagy hypoxiát láz nélkül a Lunsumio beadását követően; a betegek 2%-a lázmentesen kapott tocilizumabot és/vagy kortikoszteroidot.
A CRS miatt a betegek 21%-ánál volt szükség kórházi ellátásra, és a kórházi kezelés medián
időtartama 5 nap volt (0-30 nap közötti tartományban).
Neutropenia
A Lunsumio intravénás infúzióval vagy szubkután injekcióval kezelt betegek körében bármilyen fokozatú neutropenia a betegek 26,1%-ánál (93/357) fordult elő, beleértve a 22,7% 3-4. fokozatú eseményeket is. Az első neutropenia/neutrofilszám-csökkenés megjelenéséig eltelt medián idő 50 nap volt (1–280 nap közötti tartományban), a medián időtartam 8 nap (1-487 nap közötti tartományban) volt. A 93, neutropeniát/neutrofilszám-csökkenést tapasztaló beteg 68%-a (63/93) kapott G-CSF kezelést az események kezelésére.
Súlyos fertőzések
A Lunsumio intravénás infúzióval vagy szubkután injekcióval kezelt betegek körében a betegek 17%-ánál (60/357) fordult elő bármilyen fokozatú súlyos fertőzés. 5 betegnél (1,4%) fordultak elő súlyos fertőzések 3-4. fokozatú neutropeniával egyidejűleg. Az első súlyos fertőzés kialakulásáig eltelt medián idő 92 nap volt (1-408 nap közötti tartományban), a medián időtartam pedig 15,5 nap
(2-174 nap közötti tartományban) volt. 5. fokozatú események, beleértve a COVID-19 tüdőgyulladást, a COVID-19-et, a tüdőgyulladást, a szeptikus sokkot és a szepszist, a betegek 2,5%-ánál (9/357) fordultak elő.
Immuneffektor sejt-asszociált neurotoxicitási szindróma
Szélesebb körű klinikai vizsgálati populációban immuneffektor sejt-asszociált neurotoxicitási szindróma (ICANS) lépett fel a betegek 2,1%-ánál (949-ből 20 betegnél), 19 betegnél 1-2. fokozatú esemény, 1 betegnél pedig 3. fokozatú esemény következett be. Az események többsége az első kezelési ciklus során következett be. Az esetek többsége rendeződött. Az első dózistól a kialakulásig eltelt idő mediánja 17 nap volt (tartomány: 1–48 nap). A medián időtartam 3 nap volt (tartomány: 1–20 nap). Nem végezték el az immuneffektor sejt-asszociált encephalopathia (ICE) pontszámának szisztematikus megállapítását a hivatkozott vizsgálati populációban.
A tumor fellángolása
A Lunsumio intravénás infúzióval vagy szubkután injekcióval kezelt betegek körében a tumor fellángolása (beleértve a pleuralis folyadékgyülemet és a tumor gyulladását) a betegek 3,1%-ánál (11/357) fordult elő, amelyből 1,4% 2. fokozatú és 1,4% 3. fokozatú esemény volt. Az ennek kialakulásáig eltelt medián idő 13 nap volt (2-84 nap közötti tartományban), a medián időtartam pedig 36 nap (15-105 nap közötti tartományban) volt.
Tumorlízis-szindróma (TLS)
A Lunsumio intravénás infúzióval vagy szubkután injekcióval kezelt betegek körében a TLS a betegek 0,6%-ánál (2/357) fordult elő, CRS-sel egyidejűleg. Egy leukaemiás fázisban lévő, follicularis lymphomában szenvedő beteg tapasztalt 4. fokozatú TLS-t. A TLS kialakulása a 2. és 24. napon következett be, és 3, illetve 6 napon belül megszűnt.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - LUNSUMIO 1 MG
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek; egyéb monoklonális antitestek és antitest-hatóanyag konjugátumok, ATC kód: L01FX25
Hatásmechanizmus
A moszunetuzumab egy anti-CD20/CD3, T-sejteket aktiváló bispecifikus antitest, amely a CD20-at expresszáló B-sejteket célozza meg. A moszunetuzumab feltételes agonista; a megcélzott B-sejtek elpusztítása csak a B-sejteken található CD20-hoz és a T-sejteken található CD3-hoz történő egyidejű kötődés esetén figyelhető meg. A moszunetuzumab mindkét karjának részvétele a megcélzott B-sejt és egy citotoxikus T-sejt között egy immunológiai szinapszis kialakulását eredményezi, ami a T-sejt aktivációjához vezet. A perforin és a granzimek a T-sejtek aktivációjának eredményeként ezt követően bekövetkező irányított felszabadulása az immunológiai szinapszison keresztül B-sejt-lízist indukál, ami sejtpusztuláshoz vezet.
A Lunsumio-kezelés mind intravénás, mind szubkután alkalmazás esetén már az első kezelési ciklus után (a 2. ciklus 1. napjáig) B-sejt-depléciót (meghatározás szerint: CD19 B-sejt-szám < 5 sejt/μl) okozott a betegek többségénél (95,2%, illetve 94,1%), és a depléció fennmaradt a kezelés teljes időtartama alatt.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Relapszusos vagy refrakter B-sejtes non-Hodgkin lymphoma
Egy nyílt, multicentrikus, több kohorszos vizsgálatot (GO29781) végeztek a Lunsumio értékelésére olyan betegeknél, akik relapszusos vagy refrakter B-sejtes non-Hodgkin lymphomában szenvedtek, és akiknél nem állt rendelkezésre olyan terápia, ami várhatóan javította volna a túlélést. A follicularis lymphoma (FL) kohorszban (n=90) a relapszusos vagy refrakter FL-ben (1-3.A fokozatú) szenvedő betegeknek korábban legalább két szisztémás kezelést, köztük egy anti-CD20 monoklonális antitestet és egy alkilálószert kellett kapniuk. A 3.B fokozatú FL-ben szenvedő betegek, illetve transzformált FL-ben szenvedő betegek nem vehettek részt a vizsgálatban; azok a betegek, akiknek az anamnézisében előfordult transzformált FL, azonban a vizsgálatba való belépéskor 1-3A fokozatú FL-ben szenvedtek, bevonásra kerültek az FL kohorszba.
A vizsgálatból kizárásra kerültek az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2 teljesítménystátuszú, jelentős kardiovaszkuláris betegségben (például New York Heart Association III. vagy IV. osztályú szívbetegség, szívinfarktus az elmúlt 6 hónapban, instabil arrhythmiák vagy instabil angina pectoris), jelentős aktív tüdőbetegségben szenvedő, vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance [CrCl] < 60 ml/perc, emelkedett szérumkreatinin-szinttel), immunszuppresszív kezelést igénylő aktív autoimmun betegségben, aktív fertőzésekben szenvedő (pl. krónikus aktív EBV-ben, akut vagy krónikus hepatitis C-ben, hepatitis B-, HIV-fertőzésben), progresszív multifokális leukoencephalopathiában, jelenlegi vagy az anamnézisben szereplő központi idegrendszert (KIR) érintő lymphomában vagy KIR-t érintő betegségben szenvedő betegek, azok a betegek, akik anamnézisében szerepelt a makrofág aktivációs szindróma/haemophagocytás lymphohistiocytosis, és a korábban allogén őssejt-transzplantáción vagy korábban szervátültetésen átesett betegek.
A betegek 21 napos ciklusban intravénásan kapták a Lunsumio-t az alábbiak szerint:
-
1. ciklus 1. nap: 1 mg
-
1. ciklus 8. nap: 2 mg
-
1. ciklus 15. nap: 60 mg
-
2. ciklus 1. nap: 60 mg
-
3. ciklus és további ciklusok 1. nap: 30 mg
A kezelési ciklusok medián száma 8 volt, a betegek 59%-a kapott 8 ciklust, és 18%-uk kapott 8-nál több, legfeljebb 17 ciklust.
A medián életkor 60 év volt (29-90 év közötti tartományban), 31%-uk volt 65 év feletti és 7,8%-uk volt legalább 75 éves. Hatvanegy százalékuk férfi volt, 82%-uk fehér bőrű, 9%-uk ázsiai, 4%-uk fekete bőrű, 100%-uk volt ECOG skála szerinti 0 vagy 1 teljesítménystátuszú és a betegek 34%-ának volt nagy kiterjedésű tumora (legalább egy, > 6 cm méretű laesio). A korábban kapott kezelések medián száma 3 volt (2-10 közötti tartományban), 38%-uk kapott korábban 2 kezelést, 31%-uk kapott korábban 3 kezelést és 31%-uk kapott korábban több mint 3 kezelést.
Az összes beteg korábban részesült anti-CD20 szerrel és alkilálószerrel végzett kezelésben, 21%-uk átesett autológ őssejt-transzplantáción, 19%-uk kapott PI3K-gátlókat, 9%-uk kapott korábban rituximab + lenalidomid kombinációs kezelést, 3%-uk pedig már részesült CAR-T-sejt-terápiában. A betegek 79%-a refrakter volt a korábbi anti-CD20 monoklonális antitest terápiára, 53%-uk pedig refrakter volt mind az anti-CD20 monoklonális antitesttel, mind az alkilálószerrel végzett kezelésre. A betegek 69%-a refrakter volt az utolsó korábbi terápiára, és 52%-uknak a betegsége az első szisztémás kezelést követő 24 hónapon belül progrediált.
Az elsődleges hatásossági végpont a teljes válasz (complete response, CR) volt, amelynek értékelését egy független felülvizsgáló intézmény (independent review facility, IRF) végezte a non-Hodgkin lymphomára (NHL) vonatkozó standard kritériumoknak megfelelően (Cheson 2007). A hatásossági eredményeket a 7. táblázat foglalja össze.
-
táblázat A relapszusos/refrakter FL-ben szenvedő betegeknél megfigyelt hatásosság
összefoglalása
Hatásossági paraméter Lunsumio n=90 Medián megfigyelési idő 18,3 hónap (tartomány 2-27 hónap) Komplett terápiás válasz (CR), n (%),(95%-os CI) 54 (60,0)(49,1; 70,2) Objektív terápiás válaszadási arány (ORR) n (%)(95%-os CI) 72 (80,0)(70,3; 87,7) Részleges terápiás válasz (PR) n (%) 18 (20,0) (95%-os CI) (12,3; 29,8) A terápiás válasz időtartama (DOR)1 Eseményt mutató betegek, n (%) 29 (40,3) Medián, hónap (95%-os CI) 22,8 (9,7, NR) K-M eseménytől mentes arány 12 hónap (95%-os CI) 61,8(50,0; 73,7) 18 hónap (95%-os CI) 56,9(44,1; 69,6) A teljes terápiás válasz időtartama (DOCR)2 Eseményt mutató betegek, n (%) 16 (29,6) Medián, hónap (95%-os CI) NR (14,6, NR) K-M eseménytől mentes arány, 12 hónap(95%-os CI) 71,4(57,9; 84,9) 18 hónap(95%-os CI) 63,7(48,0; 79,4) CI=konfidenciaintervallum; K-M=Kaplan–Meier; NR=nem érték el. Klinikai adatzárási dátum: 2021. augusztus 27.
Hipotézisvizsgálatot végeztek az IRF által értékelt CR arány alkotta elsődleges végponton.
1 A DOR meghatározás szerint a dokumentált PR vagy CR első megjelenésétől egy esemény észleléséig eltelt idő (a betegség dokumentált progressziójáig vagy a beteg bármilyen okból bekövetkező haláláig, attól függően, hogy melyik következik be előbb).
2 A DOCR meghatározás szerint a dokumentált CR első megjelenésétől egy esemény észleléséig eltelt idő (a betegség dokumentált progressziójáig vagy a beteg bármilyen okból bekövetkező haláláig, attól függően, hogy melyik következik be előbb).
A DOR medián követési ideje 14,9 hónap volt. További feltáró hatásossági eredmények közé tartozott az első terápiás válaszig eltelt idő mediánja (1,4 hónap, tartomány: 1,1-8,9) és az első teljes terápiás válaszig eltelt idő mediánja (3,0 hónap, tartomány: 1,1-18,9).
Immunogenitás
A moszunetuzumab immunogenitását enzimhez kötött immunszorbens próbával (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA) értékelték. A GO27981 vizsgálatban a Lunsumio intravénás monoterápiában részesült 418 ADA-értékelhető beteg közül egynél sem volt kimutatható a Lunsumio elleni antitestek jelenléte. A rendelkezésre álló információk alapján a moszunetuzumab elleni antitestek klinikai jelentőségét nem lehetett értékelni.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Lunsumio vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az érett B-sejtes daganatos betegségek kezelése esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Feltételes jóváhagyás
Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást.
A moszunetuzumab farmakokinetikai expozíciója a vizsgált dózistartományban, 0,05 mg és 60 mg között megközelítőleg dózisarányosan nőtt. A Lunsumio intravénás beadását követő populációs farmakokinetikát kétkompartmentes farmakokinetikai modellel írták le, amely időfüggő clearance-t tartalmazott, és amelyet a kezelés kezdetén a kiindulási értékből (CLbase) egy egyensúlyi állapotnak megfelelő platóra (CLss) történő leereszkedésként paramétereztek a 16,3 napos átmeneti felezési időnek megfelelően. A moszunetuzumab esetében mérsékelt vagy nagymértékű farmakokinetikai variabilitást figyeltek meg, amelyet az inter-individuális variabilitással (inter-individual variability, IIV) jellemeztek és a variációs koefficiens (coefficient of variation, CV) értékek a moszunetuzumab farmakokinetikai paramétereire a 18% és 86% közötti tartományban voltak: az IIV értékét a CLbase-re (63% CV), a centrális eloszlási térfogatra (31% CV), a perifériás eloszlási térfogatra (25% CV), a CLss-re (18% CV) és az átmeneti felezési időre (86% CV) becsülték meg.
A Lunsumio-kezelés első két ciklusát (azaz 42 napot) követően a szérumkoncentráció eléri a Cmax-ot a Lunsumio intravénás infúziós kezelés 2. ciklusának 1. napján, a beadás végén, amelynek átlagos maximális koncentrációja 17,9 µg/ml és a CV-értéke 49,6%. A két ciklus alatti (42 napos) moszunetuzumab-expozíció átlagos teljes AUC-értéke 126 nap×mg/ml volt, 44,4%-os CV mellett.
Felszívódás
A Lunsumio intravénásan kerül alkalmazásra. Eloszlás
A moszunetuzumab centrális eloszlási térfogatának populációs becslése 5,49 l volt a Lunsumio intravénás infúziója esetén. Mivel a moszunetuzumab egy antitest, fehérjekötődési vizsgálatokat nem végeztek.
Biotranszformáció
A moszunetuzumab metabolizmusának útjait nem vizsgálták közvetlenül. Más terápiás fehérjékhez hasonlóan a moszunetuzumab katabolikus útvonalakon keresztül várhatóan kis peptidekre és aminosavakra bomlik.
Elimináció
Populációs farmakokinetikai analízis alapján a becsült átlagos CLss 1,08 l/nap, a kiindulási clearance (CLbase) becsült értéke pedig 0,584 l/nap volt. A becsült terminális felezési idő 16,1 nap volt dinamikus egyensúlyi állapotban a populációs farmakokinetikai modell becslései alapján. A GO29781 vizsgálatban kapott eredmények azt mutatják, hogy a moszunetuzumab szérumkoncentrációja az intravénás infúzió végén éri el a Cmax-ot és biexponenciálisan csökken.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Egy 19-96 éves betegekkel (n=439) végzett populációs farmakokinetikai elemzés alapján az életkor nem befolyásolja a moszunetuzumab farmakokinetikáját. Ezen korcsoport betegei között nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket a moszunetuzumab farmakokinetikájában.
Testtömeg
Más terápiás fehérjékhez hasonlóan pozitív összefüggés áll fenn a testtömeg és a moszunetuzumab becsült clearance-e és eloszlási térfogata között. Az expozíció-válasz összefüggés elemzése és a klinikai expozíciós határértékek alapján azonban, figyelembe véve az „alacsony” (<50 kg) vagy
„magas” (≥112 kg) testtömegű betegek expozícióját, a beteg testtömege miatt nincs szükség adagmódosításra.
Nemek
A populációs farmakokinetikai analízis alapján a moszunetuzumab clearance-e dinamikus egyensúlyi állapotban kismértékben alacsonyabb nőknél (~13%), mint férfiaknál. Az expozíció-válasz összefüggés elemzése alapján a beteg neme szerint nincs szükség adagmódosításra.
Rassz
A rassz (ázsiai és nem ázsiai) nem bizonyult a moszunetuzumab farmakokinetikáját befolyásoló kovariánsnak.
Vesekárosodás
Nem végeztek külön vizsgálatot abból a célból, hogy meghatározzák a vesekárosodásnak a moszunetuzumab farmakokinetikájára gyakorolt hatását. Az intakt moszunetuzumab, amely egy IgG monoklonális antitest, renális eliminációja várhatóan alacsony és kisebb jelentőségű.
A moszunetuzumab populációs farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy a kreatinin-clearance (CrCl) nem befolyásolja a moszunetuzumab farmakokinetikáját. A moszunetuzumab farmakokinetikája hasonló az enyhe (CrCl 60-89 ml/perc, n=178) vagy a közepesen súlyos (CrCl 30-59 ml/perc, n=53) vesekárosodásban szenvedő betegeknél, valamint a normál vesefunkciójú
(CrCl ≥ 90 ml/perc, n=200) betegeknél. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre (CrCl 15-29 ml/perc) vonatkozó farmakokinetikai adatok korlátozottak (n=1), ezért az adagolásra vonatkozó ajánlás nem adható. A Lunsumio-t nem vizsgálták végstádiumú vesebetegségben szenvedő és/vagy dializált betegeknél.
Májkárosodás
Nem végeztek külön vizsgálatokat a májkárosodás moszunetuzumab farmakokinetikájára kifejtett hatásának meghatározására. Az IgG-k elsősorban intracelluláris katabolizmus útján eliminálódnak, és a májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a moszunetuzumab clearance-ét.
A moszunetuzumab populációs farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy a májkárosodás nem befolyásolja a moszunetuzumab farmakokinetikáját. A moszunetuzumab farmakokinetikája az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubin > a normálérték felső határának 1-1,5-szerese vagy glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) > a normálérték felső határa, n=53) hasonló volt a normál májfunkciójú betegekéhez (n=384). A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek száma korlátozott volt (összbilirubin > a normálérték felső határának 1,5–3-szorosa, a GOT értéke bármilyen lehet, n=2), és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak.
Gyermekek és serdülők
Gyermekeknél és serdülőknél (< 18 éves életkorú) nem végeztek vizsgálatot a moszunetuzumab farmakokinetikájának meghatározására.
Gyógyszerészeti jellemzők - LUNSUMIO 1 MG
L-hisztidin L-metionin
Ecetsav (a pH beállításához) Szacharóz
Poliszorbát 20 (E 432) Injekcióhoz való víz
-
A Lunsumio más gyógyszerekkel nem keverhető, és ugyanazon az infúziós szereléken
keresztül, melyet más gyógyszerhez használtak, nem adható be.
-
A Lunsumio hígításához nem használható 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekción vagy 4,5 mg/ml (0,45%-os) nátrium-klorid oldatos injekción kívüli más oldószer, mivel ezek alkalmazását nem vizsgálták.
-
Nem figyeltek meg inkompatibilitást a Lunsumio és a készítménnyel érintkező poli(vinil-klorid) (PVC) vagy poliolefin (PO) – például polietilén (PE) és polipropilén (PP) –anyagú intravénás infúziós zsákok között. Ezenkívül nem figyeltek meg inkompatibilitást a készítménnyel érintkező PVC, PE, poliuretán (PUR), polibutadién (PBD), szilikon, akrilnitril-butadién-sztirol (ABS), polikarbonát (PC), poliéter-uretán (PEU), fluorozott etilén-propilén (FEP) vagy poli(tetrafluoretilén) (PTFE) anyagú infúziós szerelékekkel vagy infúziós segédeszközökkel, valamint a poliamidból (PA) készült cseppkamrás szűrőmembránnal.
-
Az infúziós szerelékbe nem szabad szűrőt iktatni!
Bontatlan injekciós üveg
3 év
Hígított oldat
A felhasználás során a gyógyszer kémiai és fizikai stabilitását 2 °C–8 °C-on 24 óráig és 9 °C–30 °C-on 24 óráig igazolták.
Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben nem haladhatja meg a 24 órát 2 °C és 8 °C között (hűtőszekrényben) tárolva, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.
Hűtőszekrényben tárolandó (2 °C–8 °C). Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.
A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
1 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz
1 mg oldatos infúzióhoz való koncentrátumot tartalmazó I-es típusú injekciós üveg fluorgyanta bevonatú gumidugóval, alumínium záróelemmel és sötétszürke lepattintható műanyag kupakkal.
Egy db injekciós üveget tartalmazó kiszerelés. 30 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz
30 mg oldatos infúzióhoz való koncentrátumot tartalmazó I-es típusú injekciós üveg fluorgyanta bevonatú gumidugóval, alumínium záróelemmel és világoskék lepattintható műanyag kupakkal.
Egy db injekciós üveget tartalmazó kiszerelés.
Általános óvintézkedések
A gyógyszerelési hibák elkerülése érdekében ellenőrizze az injekciós üveg címkéjét, és győződjön meg arról, hogy az előkészítésre és beadásra kerülő gyógyszer Lunsumio intravénás infúzió, és nem Lunsumio szubkután injekció.
A Lunsumio nem tartalmaz tartósítószert és kizárólag egyszeri adag beadására szolgál. A gyógyszer
kezelése során végig a megfelelő aszeptikus technikát kell alkalmazni. Felrázni tilos!
A hígításra vonatkozó utasítások
A Lunsumio-t a beadás előtt, egészségügyi szakembernek aszeptikus körülmények biztosítása mellett 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót vagy 4,5 mg/ml (0,45%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót tartalmazó PVC vagy poliolefin (PO) – például polietilén (PE) vagy polipropilén – infúziós zsákban kell hígítania.
A Lunsumio elkészítéséhez steril tűt és fecskendőt kell használni. A fel nem használt részt meg kell semmisíteni.
Az intravénás beadás során egy kizárólag erre a célra használt infúziós szereléket kell használni.
A Lunsumio beadásához használt infúziós szerelékbe nem szabad szűrőt iktatni!
Cseppkamrás szűrők alkalmazása a Lunsumio beadásához megengedett.
Előkészítés az infúzióhoz
-
Szívjon fel az infúziós zsákból olyan térfogatú 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót vagy 4,5 mg/ml (0,45%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót, amely megegyezik a beteg adagjához szükséges Lunsumio térfogatával az alábbi 8. táblázat szerint, és öntse ki azt.
-
Steril fecskendővel szívja fel az injekciós üvegből a Lunsumio szükséges mennyiségét és hígítsa fel azt az infúziós zsákban. Az injekciós üvegben maradt összes fel nem használt részt meg kell semmisíteni.
-
táblázat: A Lunsumio hígítása
Kezelési nap A Lunsumio adagja A Lunsumio mennyisége a 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid vagy 4,5 mg/ml (0,45%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióban Az infúziós zsák mérete 1. ciklus 1. nap 1 mg 1 ml 50 ml vagy 100 ml 8. nap 2 mg 2 ml 50 ml vagy 100 ml 15. nap 60 mg 60 ml 100 ml vagy 250 ml 2. ciklus 1. nap 60 mg 60 ml 100 ml vagy 250 ml 3. ciklus és továbbiciklusok 1. nap 30 mg 30 ml 100 ml vagy 250 ml -
-
Óvatosan keverje össze az infúziós zsák tartalmát a zsák lassú átfordításával. Felrázni tilos!
-
Ellenőrizze az infúziós zsákot, hogy nem tartalmaz-e részecskéket, és ha tartalmaz, semmisítse meg.
-
Ragassza fel a betegtájékoztatón található lehúzható címkét az infúziós zsákra.
Az infúziós zsákok tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. Ártalmatlanítás
A gyógyszerek környezetbe történő kibocsátását minimalizálni kell. A gyógyszereket nem szabad a szennyvízzel együtt megsemmisíteni és kerülni kell a háztartási hulladékkal együtt történő megsemmisítést.
A fecskendők és más éles orvosi eszközök használatára és megsemmisítésére vonatkozó alábbi
utasításokat szigorúan be kell tartani:
-
A tűket és fecskendőket soha nem szabad újra felhasználni.
-
A használt tűket és fecskendőket egy speciális, éles eszközök számára kialakított, szúrásbiztos tartályba kell helyezni.
-
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre
vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani.