LUPKYNIS 7,9 MG LÁGY KAPSZULA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - LUPKYNIS 7,9 MG
A Lupkynis mikofenolát-mofetillel kombinációban aktív fázisban lévő III., IV. vagy V. osztályú (beleértve a vegyes III./V. és IV./V. osztályt is) lupus nephritisben szenvedő (LN) felnőtt betegek kezelésére javallott.
A Lupkynis-kezelést a lupus nephritis diagnosztizálásában és kezelésében jártas szakorvosnak kell elindítania és felügyelnie.
Adagolás
A javasolt dózis 23,7 mg (három 7,9 mg-os lágy kapszula) naponta kétszer.
A Lupkynis-t, amennyire lehetséges, rendszeresen 12 órás időközönként, az egyes dózisok között legalább 8 óra különbséggel javasolt alkalmazni. Dózis kihagyása esetén azt mielőbb, 4 órán belül be kell venni; több mint 4 óra elteltével a következő szokásos dózist az eredetileg tervezett időpontban kell bevenni. A következő dózisból nem szabad kettőt bevenni.
A Lupkynis-t mikofenolát-mofetillel kombinációban kell alkalmazni.
A kezelőorvosoknak értékelniük kell a kezelés hatásosságát legalább a 24 heti időpontban, és megfelelő kockázat/előny elemzést kell végezniük a terápia folytatásáról.
Dózismódosítás az eGFR-érték alapján
A voklosporin-kezelés megkezdése előtt javasolt a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) kiindulási értékének meghatározása, majd ellenőrzése az első hónapban kéthetente, azt követően négyhetente.
Dózismódosítás olyan betegeknél szükséges, akiknek az eGFR-értéke igazoltan (azaz 48 órán belül két, egymást követő mérés alapján) csökkent, és 60 ml/perc/1,73 m2 alatt van. Ha az eGFR-érték
≥60 ml/perc/1,73 m2 marad, a dózist nem kell módosítani (lásd 1. táblázat).
-
táblázat: Javasolt dózismódosítások az eGFR-érték alapján
Az eGFR-érték igazolt csökkenése a kiindulási értékhez képest1 Javaslat ≥30%-os csökkenés A voklosporin alkalmazásának leállítása. A kezelés újrakezdése az eGFR-érték helyreállását követően, naponta kétszer 7,9 mg (1 kapszula)dózis alkalmazása mellett, és a dózis emelése a vesefunkció alapján a tolerált szintig. >20% és <30% közötti csökkenés A voklosporin dózisát naponta kétszer 7,9 mg-mal (1 kapszulával) kell csökkenteni.Két héten belül újra ellenőrizni kell; ha az eGFR-érték csökkenése nem állt helyre, a dózist csökkenteni kell további naponta kétszer 7,9 mg-mal (egy kapszulával). ≤20%-os csökkenés Az aktuális dózis alkalmazásának folytatása és monitorozása szükséges. 1 Ha az eGFR-érték ≥60 ml/perc/1,73 m2 marad, nincs szükség intézkedésre.
Az eGFR-érték helyreállásának újbóli ellenőrzése javasolt két héten belül azoknál a betegeknél, akiknél csökkenteni kellett a dózist. Azoknál a betegeknél, akiknél az eGFR-érték csökkenése miatt a dózist csökkenteni kellett, fontolóra kell venni a dózis emelését naponta kétszer 7,9 mg-mal minden egyes alkalommal, amikor a mért eGFR-érték a kiindulási érték ≥80%-a; a kezdő dózist nem szabad túllépni.
Egyidejű alkalmazás közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal
A Lupkynis és a közepesen erős citokróm P450 (CYP)3A4-inhibitorok (pl. verapamil, flukonazol, diltiazem) egyidejű alkalmazása esetén a napi dózist reggel 15,8 mg és este 7,9 mg dózisra kell csökkenteni (lásd 4.5 pont).
Májkárosodás
Enyhe és közepesen súlyos (Child–Pugh A, illetve B stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél a javasolt kezdő dózis 15,8 mg naponta kétszer. A voklosporin hatását súlyos (Child–Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, ezért alkalmazása nem javasolt ebben a betegpopulációban (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Vesekárosodás
A vesefunkció gondos monitorozása javasolt (lásd 1. táblázat és 4.4 pont). Korlátozott adat áll rendelkezésre a Lupkynis alkalmazásáról olyan betegeknél, akiknek az eGFR-értéke
30 és <45 ml/perc/1,73 m2 között van. A Lupkynis alkalmazása ezeknél a betegeknél – naponta kétszer 23,7 mg kezdő dózissal – csak akkor javasolt, ha a kezelés előnye felülmúlja annak kockázatát. A Lupkynis-t nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban (eGFR <30 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegeknél, ezért alkalmazása nem javasolt ezeknél a betegeknél, kivéve, ha a kezelés előnye felülmúlja annak kockázatát. Alkalmazása esetén a javasolt kezdő dózis 15,8 mg naponta kétszer (lásd 5.2 pont).
Idősek
65 évesnél idősebb LN-betegeknél való alkalmazásáról korlátozott adat áll rendelkezésre, a 75 évesnél idősebb LN-betegeknél való alkalmazásáról pedig nincs adat. A Lupkynis alkalmazása nem javasolt
75 évesnél idősebb betegeknél (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A Lupkynis biztonságosságát és hatásosságát 5–18 éves gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
A Lupkynis alkalmazása 5 év alatti gyermekeknél lupus nephritisben nem releváns. Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A lágy kapszulát egészben kell lenyelni, és étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. A Lupkynis bevétele grépfrúttal vagy grépfrútlével nem javasolt (lásd 4.5 pont).
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
A voklosporin egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-inhibitorokkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin) (lásd 4.5 pont).
Lymphomák és egyéb malignus betegségek
Az immunszuppresszív szerek fokozzák a lymphomák és egyéb malignus betegségek, különösen a bőrbetegségek kialakulásának kockázatát. Javasolt a betegeknek azt tanácsolni, hogy védekezés nélkül ne vagy csak rövid ideig tegyék ki magukat napfény vagy ultraibolya-sugárzás hatásának.
Súlyos fertőzések
Az immunszuppresszív szerek, köztük a voklosporin hatására fokozódhat a bakteriális, vírusos, gombás és protozoonok okozta fertőzések kialakulásának kockázata, beleértve az esetleg súlyos vagy végzetes opportunista fertőzéseket is (lásd 4.8 pont). A voklosporin-kezelés alatt a betegeket szorosan monitorozni kell a fertőzés esetleges kialakulásának ellenőrzése érdekében. Fertőzés kialakulása esetén a voklosporin-kezelés folytatásának előnyét a további alkalmazás kockázatának figyelembevételével kell értékelni.
Vesetoxicitás
A többi kalcineurin-inhibitorhoz hasonlóan mellékhatásként a vesefunkció akut romlását vagy az eGFR-érték csökkenését észlelték voklosporinnal kezelt betegeknél. A voklosporin-kezelés első négy hetében az eGFR-érték hemodinamikus csökkenéseit figyelték meg (lásd 4.8 pont).
Ezt a dózis módosításával lehet kezelni. Az eGFR-érték rendszeres monitorozása javasolt (lásd 4.2 pont).
Tiszta vörösvértest-aplasia
Tiszta vörösvértest-aplasia (PRCA) eseteiről számoltak be egyéb kalcineurin-inhibitorral kezelt betegeknél. Mindegyik betegnél fennálltak a PRCA kockázati tényezői, mint például parvovírus B19-fertőzés, primer betegség vagy a PRCA-val kapcsolatos egyidejű kezelések. Nem tisztázott a kalcineurin-inhibitorok okozta PRCA kialakulásának mechanizmusa. PRCA diagnosztizálása esetén fontolóra kell venni a Lupkynis-kezelés leállítását.
Hyperkalaemia
Esetlegesen súlyossá váló és kezelést igénylő hyperkalaemiáról számoltak be kalcineurin-inhibitorok, köztük a voklosporin alkalmazásakor (lásd 4.8 pont). Hyperkalaemiát okozó gyógyszerek (pl. káliummegtakarító diuretikumok, angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) inhibitorok, angiotenzin-receptor-blokkolók (ARB-k)) egyidejű alkalmazása következtében fokozódhat a hyperkalaemia kialakulásának kockázata. A kezelés ideje alatt javasolt a betegek szérumkáliumszintjének rendszeres ellenőrzése.
Hypertensio
A voklosporin hypertensio kialakulását vagy súlyosbodását okozhatja (lásd 4.8 pont). A beteg vérnyomását ellenőrizni kell a voklosporin alkalmazásának elkezdése után kéthetente az első hónapban, utána klinikailag indokolt esetekben. A vérnyomás klinikai szempontból jelentős emelkedése esetén a 2. táblázatban megadott javaslatoknak megfelelően kell eljárni.
-
táblázat: Javaslatok a hypertensio kezelésére
Vérnyomás Javaslat Szisztolés vérnyomás >130 és ≤165 Hgmm ésdiasztolés vérnyomás >80 és ≤105 Hgmm Antihipertenzív terápia indítható/módosítható. Vérnyomás >165/105 Hgmm hypertensio tüneteivel A voklosporin alkalmazását le kell állítani, és antihipertenzív terápiát kell indítani/módosítani. QT-szakasz megnyúlása
A QT-szakasz klinikailag jelentős megnyúlását idézheti elő a voklosporin egyidejű alkalmazása olyan egyéb gyógyszerekkel, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QTc-szakaszt. Bizonyos körülmények hatására fokozódhat a torsade de pointes kialakulásának és/vagy a halálozásnak a kockázata olyan gyógyszerek alkalmazásának következtében, amelyek megnyújtják a QTc-szakaszt, beleértve a bradycardiát, hypokalaemiát vagy hypomagnesaemiát, a QTc-szakaszt megnyújtó egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazását, valamint a veleszületett QT-szakasz-megnyúlás meglétét.
Neurotoxicitás
Az immunszuppresszív szerekkel, köztük voklosporinnal kezelt betegeknél fokozott a neurotoxicitás kialakulásának kockázata (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell a neurológiai tünetek, köztük a görcsrohamok, tremor, vagy posterior reverzibilis encephalopathia szindrómára (PRES) utaló jelek és tünetek kialakulásának vagy súlyosbodásának ellenőrzése érdekében, és ezek jelentkezése esetén fontolóra kell venni a voklosporin dózisának csökkentését vagy alkalmazásának leállítását.
Májkárosodás
A voklosporint nem vizsgálták súlyos (Child–Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél, ezért alkalmazása ebben a betegpopulációban nem javasolt.
Védőoltások
Az immunszuppresszív szerek hatással lehetnek a védőoltásokra adott válaszra, ezért előfordulhat, hogy a voklosporin-kezelés ideje alatt beadott védőoltás kevésbé hatásos. Élő attenuált vakcinák adása kerülendő.
Egyidejű alkalmazás egyéb gyógyszerekkel
Nem javasolt a voklosporin egyidejű alkalmazása közepesen erős vagy erős CYP3A4-induktorokkal
(lásd 4.5 pont).
A ciklofoszfamiddal kombinációban alkalmazott voklosporin biztonságosságát és hatásosságát még nem állapították meg.
Segédanyagok
Etanol
Ez a készítmény 21,6 mg alkoholt (etanolt) tartalmaz lágy kapszulánként. Ennek megfelelően a Lupkynis 23,7 mg-os dózisa 64,8 mg etanolt tartalmaz. A készítmény 23,7 mg-os dózisában található alkoholmennyiség kevesebb mint 2 ml sörnek vagy 1 ml bornak felel meg. A készítményben található kis mennyiségű alkohol semmilyen észlelhető hatást nem okoz.
Szorbit
Ez a gyógyszer 28,7 mg szorbitot tartalmaz lágy kapszulánként. Az egyidejűleg alkalmazott szorbit (vagy fruktóz) tartalmú készítmények vagy a szorbit (vagy fruktóz) táplálékkal történő bevitelének additív hatását figyelembe kell venni. A szájon át alkalmazott gyógyszer szorbittartalma befolyásolhatja az egyidejűleg alkalmazott egyéb, szájon át alkalmazandó gyógyszerek biohasznosulását.
Szójalecitin (a gyártási folyamatból származó lehetséges maradék anyag)
Ez a gyógyszer nyomokban szójalecitint tartalmazhat. Azok a betegek, akiknél anafilaxiás reakció lépett fel szójával vagy földimogyoróval szemben, nem szedhetik ezt a gyógyszert.
A voklosporint a CYP3A4 metabolizálja, és a voklosporin a P-glikoprotein (P-gp) és a szerves anion-transzporter polipeptid (OATP)1B1 és az OATP1B3 inhibitora.
Egyéb gyógyszerek lehetséges hatásai a voklosporin expozíciójára
A voklosporint a CYP3A4 metabolizálja. A CYP3A4-et ismerten gátló vagy indukáló gyógyszerek, illetve gyógynövénykészítmények egyidejű alkalmazása hatással lehet a voklosporin metabolizmusára, ezáltal megemelheti vagy csökkentheti a voklosporin szintjét a vérben.
CYP3A4-inhibitorok
Az erős CYP3A4-gátló ketokonazol jelenlétében a voklosporin expozíciója 18,6-szer magasabb volt az önmagában alkalmazott voklosporinhoz képest. A voklosporin egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-inhibitorokkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin) ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
A közepesen erős CYP3A4-gátló verapamil jelenlétében a voklosporin expozíciója 2,71-szor magasabb volt az önmagában alkalmazott voklosporinhoz képest. A voklosporin és a közepesen erős CYP3A4-inhibitorok (pl. verapamil, flukonazol, eritromicin, diltiazem, grépfrút és grépfrútlé, lásd 4.2 pont) egyidejű alkalmazásakor a voklosporin dózisát reggel 15,8 mg-ra és este 7,9 mg-ra kell csökkenteni.
Enyhe CYP3A4-inhibitorok növelhetik a voklosporin expozícióját, de in vivo vizsgálatot erre vonatkozóan nem végeztek. Dózismódosítás nem szükséges voklosporin és enyhe CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazásakor, de enyhe CYP3A4-inhibitorral végzett kezelés megkezdése előtt javasolt az eGFR-érték monitorozása.
CYP3A4-induktorok
Az erős CYP3A4-induktor rifampicin jelenlétében (600 mg naponta egyszer 10 egymást követő napon) a voklosporin expozíciója 87%-kal, maximális koncentrációja (Cmax) pedig 68%-kal alacsonyabb volt az önmagában alkalmazott voklosporinhoz képest. Közepesen erős CYP3A4-induktorok több dózisának egyidejű alkalmazásakor szintén várható a voklosporin expozíciójának klinikailag jelentős csökkenése.
Erős és közepesen erős CYP3A4-induktorok (pl. karbamazepin, fenobarbitál, rifampicin, közönséges orbáncfű, efavirenz) egyidejű adagolása voklosporinnal nem javasolt (lásd 4.4 pont). Enyhe CYP3A4-induktorok hatására szintén csökkenhet a voklosporin expozíciója, esetleg a hatása is, de ennek klinikai jelentősége nem ismert.
A voklosporin lehetséges hatása egyéb gyógyszerek expozíciójára
P-gp-szubsztrátok
A voklosporin a P-glikoprotein (P-gp) inhibitora. Voklosporin és digoxin több dózisának egyidejű alkalmazásakor a digoxin Cmax-értéke 1,51-szorosára és görbe alatti területe (AUC) 1,25-szorosára emelkedett. Elővigyázatosan kell eljárni a voklosporin és érzékeny P-gp-szubsztrátok, különösen a szűk terápiás indexű szubsztrátok (pl. digoxin, dabigatrán-etexilát, fexofenadin) együttes alkalmazása esetén, a betegeket monitorozni kell a vonatkozó alkalmazási előírásnak megfelelően.
OATP1B1-/OATP1B3-szubsztrátok
A voklosporin az OATP1B1 és az OATP1B3 transzporterek inhibitora. Egy klinikai vizsgálatban a szimvasztatin egyetlen, 40 mg-os dózisának az alkalmazása napi kétszer alkalmazott 23,7 mg voklosporinnal az aktív metabolit szimvasztatinsav (egy érzékeny OATP1B1/OATP1B3-szubsztrát) Cmax- és AUC-értékét 3,1-szeresére, illetve 1,8-szeresére növelte. Ugyanabban a vizsgálatban a szimvasztatin anyavegyület (amely egy BCRP-szubsztrát is) expozíciója az AUC esetében nem változott, míg a Cmax értéke 1,6-szeresére nőtt, ami feltételezhetően az intestinalis BCRP és a voklosporin kölcsönhatásának tulajdonítható. OATP1B1-/OATP1B3-szubsztrátok (pl. szimvasztatin, atorvasztatin, pravasztatin, rozuvasztatin) és voklosporin egyidejű alkalmazásakor a betegeket monitorozni kell a nemkívánatos események, például a myopathia és a rhabdomyolysis előfordulása miatt.
BCRP-szubsztrátok
A voklosporin in vitro gátolja az emlőrák-rezisztencia-proteint (BCRP). Az intestinalis BCRP klinikailag jelentős gátlása nem zárható ki, és a voklosporin hatására in vivo emelkedhet ezeknek a szubsztrátoknak a koncentrációja. Ha voklosporinnal egyidejűleg alkalmazzák, a BCRP-szubsztrátok alkalmazását monitorozni kell abban az esetben, ha a koncentráció kismértékű változása súlyos toxicitáshoz vezethet (pl. rozuvasztatin).
MMF
A voklosporin és a mikofenolát-mofetil (MMF) együttes adása nem fejtett ki klinikailag jelentős hatást a mikofenolsav (MPA) vérben mért koncentrációjára.
CYP3A4-szubsztrátok
A voklosporin többszöri per os alkalmazása (0,4 mg/ttkg naponta kétszer) nem befolyásolta klinikailag jelentős mértékben az érzékeny CYP3A4-szubsztrát, a midazolám farmakokinetikáját.
Terhesség
A voklosporin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincs vagy korlátozott mennyiségű adat (kevesebb mint 300 terhesség kimenetele) áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).
A Lupkynis alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.
Szoptatás
Egy vizsgálatban, melyben 12 szoptató vizsgálati alany vett részt, a teljes mértékben anyatejjel táplált csecsemő tápcsatornájába jutó voklosporin legmagasabb becsült dózisa az anya testtömeghez igazított dózisának 1,4%-a volt (lásd 5.2 pont). A voklosporin újszülöttre/csecsemőre gyakorolt hatása nem ismert.
A Lupkynis alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést, illetve tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
A voklosporin humán termékenységre gyakorolt hatásáról nincsenek adatok. Állatkísérletek során a voklosporinnal összefüggő változásokat figyeltek meg a hím reprodukciós traktusban (lásd 5.3 pont).
A Lupkynis nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A voklosporin alkalmazásával összefüggésben a leggyakrabban jelentett mellékhatás a csökkent eGFR-érték (26,2%) és a hypertensio (19,1%).
A voklosporin alkalmazásával összefüggésben a leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatás a fertőzések kialakulása (10,1%), az akut vesekárosodás (3%) és a hypertensio (1,9%) volt.
A voklosporin-kezelés első 4 hetében gyakran jelentkezik az eGFR-érték hemodinamikus csökkenése, ami később stabilizálódik a kezelés folytatásának ellenére is (lásd 4.4 pont).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A 3. táblázat tartalmazza azoknak a mellékhatásoknak az összefoglalását, amelyeket két placebokontrollos klinikai vizsgálatban és/vagy a forgalomba hozatal utáni alkalmazás során a voklosporin javasolt dózisával 1 éves medián időtartamig kezelt LN-es betegeknél fordultak elő.
Az összes mellékhatás szervrendszer (SOC) és gyakoriság szerint van felsorolva: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100–< 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100), ritka (≥ 1/10 000–< 1/1000),
nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
-
táblázat: Mellékhatások
Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések felső légúti fertőzés1 pneumonia influenza herpes zostergastroenteritis húgyúti fertőzés Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek anaemia Immunrendszeribetegségek és tünetek túlérzékenység Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek hyperkalaemia csökkent étvágy Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás görcsrohamtremor Érbetegségek és tünetek hypertensio2 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalisbetegségek és tünetek köhögés Emésztőrendszeribetegségek és tünetek hasmenés abdominalis fájdalom3 nauseafogíny hyperplasia4 dyspepsia szájnyálkahártya-fekély A bőr és a bőr alattiszövet betegségei és tünetei alopecia hypertrichosis5 Vese- és húgyúti betegségek és tünetek csökkent glomeruláris filtrációs ráta6,7 akut vesebetegség6 akut vesekárosodás6 Általános tünetek, az alkalmazás helyénfellépő reakciók kimerültség 1 Magában foglalja a következő preferált kifejezéseket (PT-ket): vírusos felső légúti fertőzés és bakteriális felső légúti fertőzés
2 Magában foglalja a következő PT-ket: magas vérnyomás, magas diasztolés vérnyomás, diasztolés hypertensio
3 Magában foglalja a következő PT-ket: fájdalom a has felső részében, abdominalis diszkomfortérzés
4 Magában foglalja a következő PT-ket: gingivitis, gingivalis vérzés, gingiva hypertrophia, gingiva duzzanata
5 Magában foglalja a következő PT-ket: hypertrichosis, hirsutismus
6 Magában foglalja a következő PT-t: vesekárosodás
7 Magában foglalja a következő PT-t: emelkedett kreatininszint
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Fertőzések
A fertőzések összesített előfordulási gyakorisága 62,2% volt a voklosporin-csoportban, illetve 54,9% a placebocsoportban. A voklosporinnal kezelt betegek legalább 5%-ánál és a placebóval kezeltekhez képest legalább 1%-kal gyakrabban előforduló mellékhatások a következők voltak: húgyúti fertőzés, vírusos felső légúti fertőzés, herpes zoster és gastroenteritis. A voklosporinnal kezelt betegek 10,1%-ánál, valamint a placebóval kezeltek 10,2%-ánál a leggyakrabban a következő súlyos fertőzések léptek fel: pneumonia (voklosporin 4,1%, placebo 3,8%), gastroenteritis (voklosporin 1,5%, placebo 0,4%) és húgyúti fertőzés (voklosporin 1,1%, placebo 0,4%). Súlyos opportunista fertőzések a voklosporinnal
kezelt betegek 1,1%-ánál, illetve a placebóval kezeltek 0,8%-ánál fordultak elő. Végzetes kimenetelű fertőzések a voklosporinnal kezelt betegek 0,7%-ánál, illetve a placebóval kezeltek 0,8%-ánál alakultak ki (lásd 4.4 pont).
Vesetoxicitás
Vesetoxicitásra utaló mellékhatások, amelyek ≥1%-kal nagyobb gyakorisággal fordultak elő a voklosporinnal, mint a placebóval: csökkent eGFR-érték (26,2% vs. 9,4%), vesekárosodás (5,6% vs. 2,6%), akut vesekárosodás (3,4% vs. 0,8%) és hyperkalaemia (1,9% vs. 0,8%). Súlyos mellékhatásokról a voklosporinnal kezelt betegek 5,2%-ánál, illetve a placebóval kezeltek 3,4%-ánál számoltak be.
A dózismódosításhoz (a dózis csökkentéséhez vagy a kezelés átmeneti felfüggesztéséhez) vezető leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: csökkent eGFR-érték (voklosporin 23,6%, placebo 6,8%), vesekárosodás (voklosporin 3,0%, placebo 0,8%) és akut vesekárosodás (voklosporin 0,7%, placebo 0). A gyógyszer alkalmazásának végleges leállításához vezető leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: az eGFR-érték csökkenése (voklosporin 3,7%, placebo 1,9%) és vesekárosodás (voklosporin 1,9%, placebo 1,5%). Azoknál a voklosporinnal kezelt betegeknél, akiknél az eGFR-érték ≥20%-kal csökkent, az annak helyreállásáig eltelt medián idő 49 nap volt. Hasonlóképpen, azoknál a betegeknél, akiknél az eGFR-érték ≥30%-kal csökkent, az annak helyreállásáig eltelt medián idő 102 nap volt a voklosporin-kezelés mellett.
Hypertensio
Hypertensióról a voklosporinnal kezelt betegek 19,1%-ánál, illetve a placebóval kezeltek 8,6%-ánál számoltak be. A hypertensio előfordulási gyakorisága a voklosporin-kezelés első 4 hetében volt a legmagasabb, utána csökkent. A hypertensio súlyos volt a voklosporinnal kezelt betegek 1,1%-ánál, illetve a placebóval kezeltek 0,8%-ánál. Súlyos hypertensio a voklosporinnal kezelt betegek 1,9%-ánál, illetve a placebóval kezeltek 0,4%-ánál fordult elő.
Tartós expozíció (36 hónapig terjedően)
A kezelés folytatása (12–36 hónap) során jelentkező mellékhatások jellege összhangban volt azzal, amit a kezelés első évében megfigyeltek, azonban a mellékhatások túlnyomó többségének előfordulási gyakorisága kisebb volt a későbbi években. A fertőzések összesített előfordulási gyakorisága 49,1% volt a voklosporin-csoportban, illetve 43,0% a placebocsoportban. A voklosporinnal kezelt betegek legalább 5%-ánál és a placebóval kezeltekhez képest legalább 1%-kal gyakrabban előforduló mellékhatások a következők voltak: húgyúti fertőzés, felső légúti fertőzés, vírusos felső légúti fertőzés és gastroenteritis. A voklosporinnal kezelt betegek 6,9%-ánál, valamint a placebóval kezeltek 8,0%-ánál a leggyakrabban a következő súlyos fertőzések fordultak elő: koronavírus-fertőzés (voklosporin 1,7%, placebo 5,0%) és vírusos pneumonia (voklosporin 1,7%, placebo 0%). A placebóhoz képest a voklosporinnal kezelt betegeknél gyakrabban fordultak elő vesetoxicitásra utaló mellékhatások: csökkent eGFR-érték (10,3% vs. 5,0%) és vesekárosodás (3,4% vs. 2,0%). Hypertensióról a voklosporinnal kezelt betegek 8,6%-ánál, illetve a placebóval kezeltek 7,0%-ánál számoltak be.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A voklosporin alkalmazásával összefüggésben véletlen túladagolás eseteiről számoltak be, amelyek tünetei tremor és tachycardia voltak. Egészséges önkéntesek részvételével végzett interakciós vizsgálatban a ketokonazol és voklosporin együttes adása után a voklosporin expozíciójának 18,6-szeres emelkedését és a szérumkreatinin szintjének növekedését, a szérummagnézium szintjének csökkenését, valamint a vérnyomás emelkedését figyelték meg. Más kalcineurin-inhibitorok túladagolása a következő tüneteket okozta (de ezeket nem észlelték a voklosporin esetében): fejfájás,
hányinger és hányás, fertőzések, urticaria, lethargia, az elektrolitszintek változása, valamint a vérkarbamid és a glutamát-piruvát-transzamináz értékének emelkedése.
A voklosporin-terápiának nincs specifikus antidotuma. Túladagolás esetén általános szupportív intézkedéseket és tüneti kezelést kell alkalmazni, beleértve a voklosporin-kezelés átmeneti leállítását, valamint a vérkarbamid, a szérumkreatinin, az eGFR és a glutamát-piruvát-transzamináz szintjének mérését.
Farmakológiai tulajdonságok - LUPKYNIS 7,9 MG
Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszív szerek, kalcineurin-gátlók, ATC-kód: L04AD03 Hatásmechanizmus
A voklosporin kalcineurin-gátló immunszuppresszív szer, amely dózisfüggően gátolja a kalcineurint legfeljebb 1,0 mg/ttkg maximális dózisig. A limfociták aktiválásának következtében emelkedik a kalcium intracelluláris koncentrációja. A kalcineurin kalcium-/kalmodulin-dependens foszfatáz, amelynek aktiválódása szükséges a T-sejtekben a limfokinek termelődésének és proliferációjának előidézéséhez. Az immunszuppresszív aktivitás a limfociták proliferációjának gátlásával, a T-sejtekben citokinek termelődésével, valamint a T-sejt-aktivációs felületi antigének expressziójával jár.
Farmakodinámiás hatások
Cardialis elektrofiziológia
Randomizált, placebo- és aktívkontrollos (400 mg moxifloxacinnal), párhuzamos elrendezésű, egydózisos vizsgálatban a voklosporin dózisfüggő QT-megnyújtó hatását mutatták ki 0,5 mg/ttkg és 4,5 mg/ttkg közötti dózistartományban (a terápiás expozíció legfeljebb 9-szeres lefedettsége). A megfigyelt dózisfüggő QT-megnyújtó hatás mellett a maximális QTc-megnyúlásig eltelt idő 4 és 6 óra között volt az adagolás után, a különböző dózisszintek mindegyikénél. 0,5 mg/ttkg voklosporin adása után a placebóval korrigált QTcF-változások maximális átlaga 6,4 ezredmásodperc, 1,5 mg/ttkg-nál 17,5 ezredmásodperc, 3,0 mg/ttkg esetén 25,7 ezredmásodperc és 4,5 mg/ttkg-nál
34,6 ezredmásodperc volt.
Egy másik randomizált, placebokontrollos, keresztezett vizsgálatban 31 egészséges vizsgálati alanynál az átlagértékek nagymértékű emelkedéseinek (azaz >20 ezredmásodperces) hiányát figyelték meg
7 napon keresztül naponta kétszer adott 0,3 mg/ttkg, 0,5 mg/ttkg és 1,5 mg/ttkg voklosporin (a terápiás expozíció körülbelül 6-szoros lefedettsége) mellett. Az egydózisos és többdózisos vizsgálatokban megfigyelt QT-megnyújtó hatás mechanizmusa nem ismert.
A naponta kétszer 23,7 mg vagy 39,5 mg voklosporinnal kezelt LN-betegeknél kapott adatok alapján a kiinduláshoz képest bekövetkezett, placebóval korrigált QTcF-változás regressziós elemzése minimális negatív meredekséget (−0,065344 ezredmásodperc/ng/ml) mutatott, ami statisztikailag nem tért el a 0 meredekségtől (p = 0,1042).
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A voklosporin biztonságosságát és hatásosságát két placebokontrollos klinikai vizsgálatban (AURORA 1 és AURA-LV) vizsgálták III. vagy IV. osztályú (önmagában vagy V. osztályúval kombinációban) vagy tisztán V. osztályú LN-ben szenvedő betegeknél. Minden beteg háttérkezelésként MMF-et (2 g/nap) és kortikoszteroidokat (legfeljebb összesen 1 g intravénás [iv.] metilprednizolont az 1. és a 2. napon, majd per os kortikoszteroidokat 25 mg/nap [vagy 20 mg/nap
<45 kg testtömeg esetén]) kapott kezdő dózisban, amelyet fokozatosan 2,5 mg/napra csökkentettek a
16. hétig.
Az AURORA 1 vizsgálatot teljesítő betegek részt vehettek a 2 éves folytatólagos vizsgálatban (AURORA 2).
III. fázisú AURORA 1 vizsgálat
A III. fázisú prospektív, randomizált, kettős vak AURORA 1 vizsgálatban a voklosporin naponta kétszer 23,7 mg-os (0,37 mg/ttkg dózisnak megfelelő) dózisát (n = 179) hasonlították össze placebóval (n = 178) 52 hetes kezelési időszak alatt. Demográfiai jellemzőik alapján a vizsgálatban részt vevő betegek megoszlása megfelelően kiegyensúlyozott volt a két kezelési kar között. Az átlagéletkor 33 év (tartomány: 18–72 év) volt, a betegek többsége pedig nő (87,7%), akiknek 81,8%-a volt fogamzóképes.
A vizsgálati betegpopuláció nagy része fehér bőrű (36,1%) vagy ázsiai (30,5%) volt, míg körülbelül egyharmada hispán vagy latin-amerikai származású. Az átlagos testtömegük 66,5 kg volt (tartomány: 36–142 kg). A szisztémás lupus erythematosus (SLE) diagnózisa óta eltelt idő mediánja 5,0 év, az LN diagnózisa óta eltelt időé 2,0 év volt.
Az AURORA 1 vizsgálatban való részvétel előtt a betegek többsége (98%) kezelést kapott LN-re, körülbelül 55%-uk szedett mikofenolát-mofetilt (MMF) a szűrés időpontjában. Nagyon alacsony volt azoknak a betegeknek az aránya (2%), akik korábban semmilyen kezelést nem kaptak LN-re.
Az elsődleges végpontot képező renalis választ a voklosporin-karon több beteg érte el, mint a placebokaron (4. táblázat).
-
táblázat: AURORA 1 – A fő hatásossági végpontok összefoglalása
| Voklosporin(n = 179) n (%) | Placebo (n = 178) n (%) | Esélyhánya-dos vs. placebo(95%-os CI) | p-érték | |
| Renalis válasz az 52. héten | 73 | 40 | 2,65 | <0,001 |
| (40,8) | (22,5) | (1,64; 4,27) | ||
| Renalis válasz az 24. héten | 58 | 35 | 2,23 | = 0,002 |
| (32,4) | (19,7) | (1,34; 3,72) | ||
| Részleges renalis válasz* a 24. héten | 126 | 89 | 2,43 | <0,001 |
| (70,4) | (50,0) | (1,56; 3,79) | ||
| Részleges renalis válasz* az 52. héten | 125 | 92 | 2,26 | <0,001 |
| (69,8) | (51,7) | (1,45; 3,51) |
*A meghatározás szerint részleges renalis válasz az UPCR-érték 50%-os változása. Megjegyzések: CI = konfidenciaintervallum; UPCR = vizeletfehérje/kreatinin arány
Azoknak a betegeknek az összesített aránya, akik elérték az elsődleges végpont vonatkozásában vizsgált mindegyik komponenst a voklosporin- vs. placebokaron az 52. héten:
| - vizeletfehérje/kreatinin arány (UPCR) ≤0,5 mg/mg: | 45,3% vs. 23,0% |
| - normál, stabil vesefunkció (a meghatározás szerint: eGFR≥60 ml/perc/1,73 m2 vagy nem volt igazolt >20%-os csökkenés az eGFR-értékben a kiinduláshoz képest): | 82,1% vs. 75,8% |
| - alacsony dózisú szteroidok tartós alkalmazása mellett (legfeljebb 10 mg≥3 egymást követő napon vagy összesen ≥7 napig a 44–52. héten): | 87,2% vs. 85,4% |
| - és nem kapott sürgősségi gyógyszert LN-re: | 91,1% vs. 86,5% |
A placebokarral összehasonlítva a voklosporin-karon több beteg érte el az UPCR ≤0,5 mg/mg értéket (64,8% vs. 43,8%), és az UPCR ≤0,5 mg/mg eléréséig eltelt idő jelentősen rövidebb volt a voklosporin-kezelés esetében (medián idő: 169 nap vs. 372 nap a placebokezelés esetében; hazárd arány (HR): 2,02; 95%-os CI: 1,51; 2,70; p <0,001).
-
ábra: Kaplan–Meier-görbe: az UPCR ≤0,5 mg/mg értékéig eltelt idő (napok száma)
Az UPCR-érték 50%-os csökkenéséig eltelt idő jelentősen rövidebb volt a voklosporin-karon, mint a placebokaron (HR: 2,05; 95%-os CI: 1,62; 2,60; p <0,001). Az UPCR-érték 50%-os csökkenéséig eltelt medián idő 29 nap volt a voklosporin vs. 63 nap a placebo esetében (2. ábra).
-
ábra: Kaplan–Meier-görbe: az UPCR-érték kiinduláshoz viszonyított 50%-os csökkenéséig
eltelt idő (napok száma)
Az AURORA 1 vizsgálatban a betegek több mint 80%-ánál csökkent a per os kortikoszteroid dózisa
≤2,5 mg/nap szintre a 24. hétig, és ezt a dózist a betegek 75%-ánál fenntartották az 52. héten.
III. fázisú AURORA 2 vizsgálat
A folytatólagos AURORA 2 vizsgálatban a voklosporin hosszú távú biztonságosságát és hatásosságát értékelték azoknál a betegeknél, akik befejezték a kezelést az AURORA 1 vizsgálatban. A betegek ugyanazt a voklosporin- (n = 116) vagy placebokezelést (n = 100) és dózist kapták tovább, mint az AURORA 1 vizsgálat végén, még legfeljebb 2 évig. A betegek több mint 85%-a fejezte be a vizsgálatot (voklosporin: 87,1%; placebo 85,0%); a voklosporinnal kezelt betegek 79,3%-a, illetve a placebóval kezeltek 73%-a még mindig kapta a vizsgálati kezelést a vizsgálat végén.
A voklosporin-csoportban 33% (59/179), míg a placebocsoportban 22% (39/178) (ITT, AURORA 1), valamint a voklosporin-csoportban 51% (59/116), a placebocsoportban pedig 39% (39/100) (ITT, AURORA 2) volt azoknak a betegeknek az aránya, akiknél renalis választ figyeltek meg a
36. hónapban.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Lupkynis vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően LN-ben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Felszívódás
Per os adagolást követően (23,7 mg voklosporin naponta kétszer) a maximális teljes vérkoncentráció (Cmax) eléréséhez szükséges medián idő 1,5 óra (tartomány: 0,75–2 óra). Naponta kétszeri adagolással a voklosporin 6 nap alatt éri el az egyensúlyi állapotot, és körülbelül a 2-szeresére akkumulálódik az egyszeri adagolással összehasonlítva. Egyensúlyi állapotban a voklosporin átlagos Cmax-értéke teljes vérben 120 ng/ml (32% CV) és az adagolás előtti mélyszintje 15,0 ng/ml (49% CV) volt. In vitro adatok alapján nem egyértelmű, hogy a voklosporin az efflux-transzporter P-gp vagy BCRP szubsztrátja-e, de a P-gp-/BCRP-inhibitoroknak várhatóan nem lesz klinikailag releváns hatása.
A voklosporin étkezéssel történő bevétele során csökkent a felszívódás aránya és mértéke egyaránt. A voklosporin Cmax-értéke 53%-kal és AUC-értéke 25%-kal csökkent, amikor magas zsírtartalmú étellel egyidejűleg alkalmazták, valamint 29%-kal, illetve 15%-kal, amikor alacsony zsírtartalmú étellel.
Ezeket a változásokat nem tartották klinikai szempontból lényegesnek. Ezért a voklosporin étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.
Eloszlás
A voklosporin 97%-ban kötődik humán plazmafehérjékhez. A voklosporin nagymértékben szétoszlik a vörösvértestekben, a teljes vér és a plazma közötti eloszlása pedig a koncentrációtól és a hőmérséklettel függ. Betegeken végzett populációs farmakokinetikai elemzés alapján a látszólagos eloszlási térfogata (Vss/F) 2154 l.
Biotranszformáció
A voklosporin nagymértékben metabolizálódik, túlnyomórészt a CYP3A4 enzim révén, aminek eredményeként oxidatív metabolitok keletkeznek. A vérkeringésben a fő alkotóelem a voklosporin [14C]-voklosporin egyetlen dózisának alkalmazása után. Humán teljes vérben egyetlen jelentős metabolitot figyeltek meg, amely a teljes expozíció 16,7%-át tette ki. A fő metabolit várhatóan nem játszik szerepet a voklosporin farmakológiai aktivitásában, mivel limfocitaproliferációs teszt alapján kb. 8-szor gyengébb, és az expozíciója is alacsonyabb, mint a voklosporiné.
Elimináció
Naponta kétszer 23,7 mg voklosporin alkalmazása után az egyensúlyi állapotban mért látszólagos clearance (CLss/F) átlaga 63,6 l/óra (37,5% CV). Egyensúlyi állapotban a terminális felezési idő (t½) átlaga körülbelül 30 óra (tartomány: 24,9–36,5 óra).
70 mg [14C]-voklosporin egyetlen per os alkalmazása után a radioaktivitás 94,8%-a volt kimutatható az adagolást követő 168 órán belül: 92,7%-a a székletben (5%-a változatlan voklosporin formájában), illetve 2,1%-a a vizeletben (0,25%-a változatlan voklosporin formájában).
Linearitás/nem-linearitás
Egészséges önkénteseknél a dózis és az expozíció közötti nem-linearitást figyeltek meg a vizsgált dózistartomány (0,25–1,5 mg/ttkg naponta kétszer) alsó határánál, aminek viszonylag csekély hatása volt a farmakokinetikára. A dózisarányossági faktor minden esetben 1,5-nél alacsonyabb volt. Ezt a nem-linearitást nem észlelték az LN-es betegeknél vizsgált dózistartomány esetében.
Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál
Vesekárosodás
Klinikai vizsgálatokban a vesefunkciót az eGFR-érték alapján monitorozták, és a dózisokat előre meghatározott dózismódosítási protokoll szerint módosították. A vizsgálatba bevont LN-es betegeknél a kiindulási eGFR-érték >45 ml/perc/1,73 m2 volt. A dózismódosításokat az 1. táblázatban megadott ajánlások alapján kell elvégezni.
Vesekárosodást tanulmányozó vizsgálatban a voklosporin egyszeri és többszöri dózisának adása után a Cmax- és AUC-értékek hasonlóak voltak azoknál az önkénteseknél, akiknek enyhe (kreatinin-clearance (CLCr) 60 ml/perc és 89 ml/perc között a Cockcroft–Gault-képlet alapján) vagy közepesen súlyos (CLCr 30 ml/perc és 59 ml/perc között) vesekárosodása volt, a normál vesefunkciójú önkéntesekhez képest (CLCr ≥90 ml/perc). Súlyos vesekárosodásban szenvedő (CLCr <30 ml/perc) önkénteseknél a voklosporin egyetlen dózisának alkalmazása után a Cmax-érték 1,5-szeresével és az AUC-érték 1,7-szeresével emelkedett. Nem ismert, hogy a voklosporin farmakokinetikájára milyen hatást fejt ki a végstádiumú vesebetegség (ESRD) hemodializált vagy nem hemodializált betegeknél (lásd 4.2 pont).
Májkárosodás
Májkárosodást tanulmányozó vizsgálatban összehasonlították a voklosporin szisztémás expozícióját enyhe vagy közepesen súlyos (Child–Pugh A, illetve B stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegek és normál májfunkciójú, egészséges kontrollalanyok között. Az enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a voklosporin Cmax-értéke 1,5-szeresével és AUC0-48-értéke körülbelül 2-szeresével emelkedett (lásd 4.2 pont). A voklosporint nem vizsgálták súlyos (Child–Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegek körében, ezért az alkalmazása ezeknél a betegeknél nem ajánlott (lásd 4.4 pont).
Életkor, nem, rassz és testtömeg
Az életkor, a nem, a rassz és a testtömeg hatásait felmérő populációs farmakokinetikai elemzés alapján ezek a kovariánsok semmilyen klinikailag jelentős hatást nem gyakoroltak a voklosporin expozíciójára.
Szoptatás
Egyszeri 23,7 mg voklosporin-dózist követően szoptató önkénteseknél (lásd 4.6 pont) 48 óra alatt átlagosan 0,00472 mg voklosporin választódott ki az anyatejbe, amelynek 80%-a 12 órán belül kiválasztódott. Az adatok azt mutatták, hogy a voklosporin anyatej/anyai vér expozíció aránya 0,42 és 0,95 között volt. 200 ml/ttkg/nap anyatejbevitel esetén a csecsemő tápcsatornájába jutó voklosporin legmagasabb relatív dózisa az anya testtömeghez igazított dózisának 1,4%-a volt.
Gyógyszerészeti jellemzők - LUPKYNIS 7,9 MG
Kapszula tartalma
etanol
E-vitamin (E307) polietilén-glikol-szukcinát (tokoferszolán) poliszorbát 40
közepesen hosszú láncú trigliceridek Kapszulahéj
zselatin szorbit glicerin tisztított víz
titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172)
Technológiai segédanyag
szójalecitin
Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti buborékcsomagolásban tárolandó.
Lágy kapszulák hidegen formázott, hővel egymáshoz hegesztett laminált hátlappal és zárófóliával ellátott alumínium buborékcsomagolásban. Minden buborékcsomagolás 18 lágy kapszulát tartalmaz. 180 vagy 576 lágy kapszula dobozonként.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.