LYFNUA 45 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - LYFNUA 45 MG
A Lyfnua felnőttek számára javallott a terápiarezisztens vagy ismeretlen eredetű krónikus köhögés kezelésére.
Adagolás
A gefapixant ajánlott adagja egy darab 45 mg-os tabletta naponta kétszer szájon át alkalmazva étkezés közben vagy attól függetlenül.
Kihagyott adag
Fel kell hívni a beteg figyelmét, hogy ha kihagy egy adagot, ne vegye be a kimaradt dózist és térjen vissza a normál adagolási rendhez. A beteg ne vegyen be kétszeres adagot a következő bevételkor, illetve ne vegyen be az előírt adagnál többet.
Különleges betegcsoportok
Idősek (≥ 65 évesek)
Nincs szükség dózismódosításra idős betegek esetében (lásd 5.1 és 5.2 pont).
Ismert, hogy a gefapixant elsősorban a vesén keresztül választódik ki. Mivel az idős betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent vesefunkció, a gefapixanttal összefüggő mellékhatások kockázata is nagyobb lehet ezeknél a betegeknél. Körültekintéssel kell meghatározni a kezdeti
adagolási gyakoriságot.
Vesekárosodás
Súlyos vesekárosodásban (becsült glomerulusfiltrációs ráta [eGFR] < 30 ml/perc/1,73 m2) szenvedő, nem dializált betegek esetében dózismódosításra van szükség. Az adagot csökkenteni kell naponta egyszer alkalmazott egy darab 45 mg-os tablettára. Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban
(eGFR ≥ 30 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegek esetében dózismódosításra nincs szükség. Nincs
elegendő mennyiségű adat az adagolási javaslat megállapításához a végstádiumú, dializált betegek esetében (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegek bevonásával nem végeztek vizsgálatokat. Tekintettel azonban arra, hogy a májon keresztüli metabolizmus a gefapixant eliminációjában csak mérsékelt szerepet játszik, dózismódosítás nem javasolt (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A Lyfnuának gyermekeknél és serdülőknél (18 éves kor alatt) terápiarezisztens vagy ismeretlen
eredetű krónikus köhögés javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A tablettákat egészben kell lenyelni és étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehetők. Fel kell hívni a beteg figyelmét arra, hogy a tablettákat nem szabad eltörni, szétzúzni vagy összerágni.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Obstruktív alvási apnoe
A közepesen súlyos vagy súlyos obstruktív alvási apnoéban (OSA [obstructive sleep apnoe], n = 19) szenvedő betegeknél, akik nem alkalmaztak pozitív légúti nyomást (PAP, positive airway pressure); a naponta lefekvéskor adott 180 mg gefapixant alkalmazását összefüggésbe hozták az alacsonyabb átlag
SaO2-értékkel és annak az időnek a magasabb átlag arányával, amikor a SaO2 < 90% volt valamennyi alvási szakaszban a placebóhoz viszonyítva. Ezen eredmények klinikai jelentősége nem ismert a
45 mg gefapixant naponta kétszeri alkalmazására vonatkozóan az OSA-val társult, terápiarezisztens krónikus köhögésben (RCC, refractory chronic cough) vagy ismeretlen eredetű krónikus köhögésben (UCC, unexplained chronic cough) szenvedő betegeknél. Az OSA-ban szenvedő betegek esetében a gefapixant-kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell az OSA megfelelő kezelését.
Túlérzékenység
A gefapixant egy szulfonamid szerkezeti elemet tartalmaz, de nem tekinthető szulfonil-aril-aminnak. A gefapixantot nem vizsgálták olyan betegek körében, akiknek kórtörténetében a szulfonamiddal szembeni túlérzékenység szerepelt, ezért nem zárható ki, hogy a szulfonamiddal
kereszt-túlérzékenység jelentkezik. A gefapixantot körültekintéssel kell alkalmazni azon betegeknél, akiknek kórtörténetében szulfonamidokkal szembeni túlérzékenység szerepel.
Akut alsólégúti fertőzés
Értékelni kell a gefapixant-kezelés indokoltságát és azt az egyéni igényekhez kell igazítani azoknál a betegeknél, akiknél akut alsólégúti fertőzés alakul ki (lásd 5.1 pont).
Ízérzéssel kapcsolatos mellékhatások
Ízérzéssel kapcsolatos mellékhatásokat nagyon gyakran jelentettek a klinikai vizsgálatokban. Legtöbb beteg esetében ezek a mellékhatások a gefapixant-kezelés abbahagyása után hamar rendeződtek (medián idő: 5 nap). Néhány beteg esetében ezek a nemkívánatos reakciók a kezelés abbahagyása után
több mint egy évig fennálltak (lásd 4.8 pont). Segédanyagok
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Az in vitro vizsgálatok alapján (lásd 5.2 pont) releváns klinikai interakciós vizsgálatokat végeztek és nem azonosítottak klinikailag jelentős interakciókat.
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Terhesség
A gefapixant terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A Lyfnua alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő terhesség alatt és olyan
fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.
Szoptatás
A rendelkezésre álló, állatokkal végzett vizsgálatok során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok a gefapixant kiválasztódását igazolták a laktáló állatok tejébe (lásd 5.3 pont).
Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni.
A Lyfnua alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg/tartózkodnak a kezeléstől-figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
A gefapixant termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre humán adatok. Patkányoknál a gefapixant-kezeléssel összefüggésben nem figyeltek meg a párzásra és a termékénységre gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont).
A gefapixant nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Egyedi esetekben a gefapixant alkalmazását követően szédülés
fordulhat elő, amely befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakoribb mellékhatás a dysgeusia (41%), az ageusia (15%) és a hypogeusia (11%) volt. A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A gefapixant biztonságosságát két 52 hetes, III. fázisú klinikai vizsgálatban (COUGH-1 és COUGH-2) értékelték összesen 1369 beteg bevonásával, akik diagnózisa RCC vagy UCC volt, és akiket gefapixanttal (naponta kétszer 15 mg vagy 45 mg) kezeltek (lásd 5.1 pont). A biztonságosság értékelését két 12 hetes, IIIb fázisú klinikai vizsgálat is kiegészítette. Ezekbe a vizsgálatokba további 391 olyan beteget is bevontak, akik diagnózisa RCC vagy UCC volt és akiket gefapixanttal (naponta
kétszer 45 mg) kezeltek, beleértve 185 olyan nőt is, akiknél köhögés indukálta stresszinkontinenciát
(cough induced stress urinary incontinence, C-SUI) állapítottak meg.
A klinikai vizsgálatokból nyert, gefapixanttal jelentett mellékhatások az alábbiakban a MedDRA szerinti szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági
kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori
(≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000).
-
táblázat: Mellékhatások
Szervrendszeri kategória Mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori felsőlégúti fertőzés Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori csökkent étvágy Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori dysgeusia*,ageusia, hypogeusia Gyakori az ízérzés zavara, szédülés, fejfájás† Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori köhögés‡, oropharyngealis fájdalom Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori hányinger, hasmenés, szájszárazság,fokozott nyálelválasztás gyomortáji fájdalom, dyspepsia,oralis hypoaesthesia,oralis paraesthesia Pszichiátriai kórképek Gyakori insomnia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori vesekő, nephrolithiasis, hólyagkő *A dysgeusiát leggyakrabban keserű íz érzéseként, fémes íz érzéseként vagy a sós íz érzéseként jelentették.
†A fejfájást egy IIIb fázisú klinikai vizsgálatban jelentették olyan nőbetegeknél, akiknek C-SUI diagnózisuk volt.
‡A köhögésről szóló beszámolókban szerepeltek a következők: „súlyosbodás”, „exacerbáció”, „fokozódás”, vagy a „fokozott” köhögés.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Ízérzéssel összefüggő mellékhatások
Az ízérzéssel összefüggő mellékhatásokban (dysgeusia, ageusia, hypogeusia és ízérzés zavara) érintett betegek többsége a mellékhatások jelentkezését a gefapixant szedését követő 9 napon belül tapasztalta; ezek többségének intenzitása enyhétől (65%) közepesen súlyosig (32%) terjedt. Az ízérzéssel összefüggő mellékhatások megszűntek a betegek 96%-ánál, 25%-uk számolt be a mellékhatások megszűnéséről a gefapixant utolsó adagjának bevételekor vagy azelőtt. Az ízérzéssel összefüggő
mellékhatások a kezelés abbahagyása után több mint egy évig fennálltak a gefapixant-csoportban a betegek 1,6%-ánál (447/7), míg a placebocsoportban a betegek 12,8%-ánál (47/6). A
gefapixant-kezelésben részesülő betegek 22%-ánál a mellékhatások a kezelés abbahagyását
eredményezték. A kezelés abbahagyását eredményező leggyakrabban jelentett mellékhatás a dysgeusia (9%) és az ageusia (4%) volt.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Egy klinikai vizsgálatban, amelyben 8 egészséges vizsgálati alany kapott 1800 mg gefapixantot naponta kétszer (a javasolt humán adag 40-szeresét) legfeljebb 14 napig, a résztvevők vizeletében
gefapixantot tartalmazó kristályokat mutattak ki. Nem figyeltek meg bizonyítékot a vese vagy húgyutak károsodására vonatkozóan.
Azokban az esetekben, amikor a III. fázisú vizsgálatokban túladagolást jelentettek, nem számoltak be mellékhatásról.
Túladagolás esetén monitorozni kell a mellékhatásokat és megfelelő szupportív intézkedéseket kell tenni. A gefapixant hemodialízissel részlegesen eltávolítható.
Farmakológiai tulajdonságok - LYFNUA 45 MG
Farmakoterápiás csoport: Egyéb köhögéscsillapítók, ATC kód: R05DB29 Hatásmechanizmus
A gefapixant a P2X3-receptor szelektív antagonistája. A gefapixant aktivitással rendelkezik a P2X2/3 receptor altípusával szemben is. A P2X3-receptorok olyan ATP-szenzitív ioncsatornák, amelyek a bolygóideg szenzoros C-rostjain találhatóak a légutakban. A C-rostok gyulladásra vagy kémiai irritáció hatására aktiválódnak. Gyulladással járó állapotok esetén ATP szabadul fel a légúti
nyálkahártya sejtekből. Az extracelluláris ATP P2X3-receptorokhoz való kötődését a C-rostok káros
hatást jelző szignálként érzékelik. A C-rostok aktiválódása – amelyet a beteg köhögési ingerként érzékel – köhögési reflexet vált ki. Az ATP-szignál P2X3-receptorokon keresztüli blokádja csökkenti az extracelluláris ATP által indukált szenzoros idegek túlzott aktivációját és a túlzott köhögést.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Az objektív köhögési gyakoriság értékelése a terápiarezisztens vagy ismeretlen eredetű krónikus
köhögést elemzővizsgálatokban
A Lyfnua terápiarezisztens vagy ismeretlen eredetű krónikus köhögés kezelésében való hatásosságát két 52 hetes, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték vagy terápiarezisztens vagy ismeretlen eredetű krónikus köhögésben szenvedő felnőttek bevonásával. A
terápiarezisztens krónikus köhögést (RCC) egy társbetegséghez társult (pl.: asztma, gastrooesophagealis reflux betegség vagy felső légúti köhögési szindróma) köhögésként definiálták, amely a társbetegség megfelelő kezelése ellenére is fennáll. Az ismeretlen eredetű krónikus köhögést
(UCC) olyan köhögésként definiálták, amely alapos klinikai értékelés ellenére sem volt összefüggésbe hozható társbetegséggel.
Mindkét III. fázisú vizsgálat elsődleges célja a Lyfnua hatásosságának felmérése volt a 24 órás köhögési gyakoriság csökkentésében a placebóhoz képest. A másodlagos cél az ébrenléti köhögés gyakoriságának csökkentése, valamint a köhögés-specifikus életminőség volt. Mindkét vizsgálatban a betegeket a Lyfnua napi kétszeri 45 mg-os, 15 mg-os adagjaira vagy placebóra randomizálták. A COUGH-1 (NCT03449134) vizsgálat elsődleges hatásossági időszaka 12 hét volt, amelyet egy
40 hetes, vak, meghosszabbított időszak követett. A COUGH-2 (NCT03449147) vizsgálat elsődleges
hatásossági időszaka 24 hét volt, amelyet egy 28 hetes, vak, meghosszabbított időszak követett.
A COUGH-1 és COUGH-2 vizsgálatba bevont betegek a vizsgálat idejekor nem dohányoztak, nem kaptak angiotenzinkonvertálóenzim- (ACE) gátlót, terápiarezisztens köhögéssel vagy ismeretlen
eredetű krónikus köhögéssel diagnosztizáltak voltak, és krónikus köhögésük 1 évnél hosszabb ideje
fennállt. A betegek többsége nő (75%), fehér bőrű (80%) és Európából származó (53%) volt, átlagéletkoruk 58 év (tartomány: 19–89 év) volt, a betegek 7%-a pedig 75 évnél idősebb volt. A
betegek 61,5%-ánál terápiarezisztens köhögést, 38,5%-ánál ismeretlen eredetű krónikus köhögést diagnosztizáltak, és a krónikus köhögés átlagos fennállása 11 év volt.
A köhögés gyakorisága
A COUGH-1 és COUGH-2 vizsgálatban a napi kétszer 45 mg Lyfnuával kezelt betegeknél a 24 óra alatti köhögés gyakorisága szignifikánsan csökkent a placebóval kezeltekhez képest (2. táblázat). A 24 óra alatti köhögés gyakoriságának csökkenése a 4. hétre megfigyelhető volt, és a teljes elsődleges
hatásossági periódus alatt fennmaradt (12 hét a COUGH-1 és 24 hét a COUGH-2 esetében; 1. ábra).
Az a csoport, amelyben napi kétszer 15 mg gefapixantot alkalmaztak, egyik vizsgálatban sem mutatott szignifikáns csökkenést a 24 óra alatti köhögés gyakoriságában.
-
táblázat: 24 órás köhögési gyakorisági eredmények napi kétszer 45 mg Lyfnua alkalmazása mellett (COUGH -1 és COUGH-2)
1. ábra: 24 órás köhögési gyakorisági elemzés napi kétszer 45 mg Lyfnua alkalmazása mellett (COUGH-1 és COUGH-2)
COUGH-1 COUGH-2 Lyfnua Placebo Lyfnua Placebo N 243 243 439 435 Elsődleges hatásossági végpont 24 óra alatti köhögési gyakoriság (köhögés óránként) Kiindulás (geometriai átlag) 18,24 22,83 18,55 19,48 12. hét (COUGH-1) vagy 24. hét (COUGH-2)(geometriai átlag) 7,05 10,33 6,83 8,34 12. hét (COUGH-1) vagy 24. hét (COUGH-2)(%-os csökkenés a kiinduláshozképest) –61,35 –54,77 –63,17 –57,19 Csökkenés a placebóhoz képest (%-os csökkenés és 95%-os CI)* –18,52 (–32,76; –1,28) –13,29 (–24,74; –0,10) p-érték 0,036 0,048 N = Az elemzésbe bevont résztvevők száma. CI = konfidenciaintervallum.† A hiányzó kiindulási értékeket pótolták nem és régió alapján. Ezt a hiányzó adatok többszörös pótlása követte (m = 50 pótolt adathalmaz) valamennyi orvosi kontrollra vonatkozóan kovariánsként használva a kezelést, a nemet, a régiót és az egyéb orvosi kontrollokat. A pótlást követően kovariancia-modell (ANCOVA) elemzést végeztek a vizsgált időpontban – a kovarianciakezeléssel, kiindulási értékkel, nemmel és régióval történő módosításával. 0,8
0,6
0,4
Geometric Mean Ratio and 95% CI
1,0
0,8
0,6
0,4
1. nap
4. hét
8. hét
12. hét
1. 4.
nap hét
8. 12.
hét
hét
16. 20. 24.
hét hét hét
Geometriai átlag arány 95%-os CI
COUGH - 1 COUGH - 2
1. hét 4. hét 8. hét 12. hét 1. 4. 8. 12. 16. 20. 24.
nap hét hét hét hét hét hét
Day 1
Week 4
Week 8
Week 12
Placebo Lyfnua
Köhögésspecifikus életminőség
A COUGH-2 vizsgálat kifejezett célja a Lyfnua köhögésspecifikus életminőségre gyakorolt hatásának felmérése a placebóhoz képest a Leicester-féle köhögési kérdőív (LCQ, Leicester Cough Questionnaire,) mérése alapján (a lehetséges pontszám 3 és 21 között van, a magasabb pontszámok jobb életminőséget jeleznek). Az LCQ összpontszám kiindulási értékhez képest ≥ 1,3 pontos
növekedését klinikailag jelentősnek minősítették. A COUGH-2 vizsgálatban a köhögésspecifikus
életminőség klinikailag jelentős javulásának esélye szignifikánsan nagyobb volt a 45 mg-os
Lyfnua-kezelési csoportban, mint a placebóval kezelt csoportban, a 24. héten mérve (lásd 3. táblázat).
-
táblázat: Köhögésspecifikus életminőség napi kétszer 45 mg Lyfnua alkalmazása mellett (COUGH-2): azon betegek aránya, akiknél az LCQ összpontszáma ≥ 1,3 ponttal nőtt a kiindulási értékhez képest a 24. héten
Lyfnua Placebo N 439 435 Válaszadók* (%) 75,7 68,1 Becsült esélyarány vs. placebo (95%-os CI)† 1,46 (1,07; 1,99) Becsült különbség† vs. placebo (95%-os CI)†† 7,63 (1,34; 13,76) p-érték† 0,016 N = A rendelkezésre álló adatokkal rendelkező alanyok száma a 24. héten.* A válaszadók százalékos aránya a 24. héten. A válaszadók számát többszörös pótlás átlagolásából számították ki: körülbelül 332 válaszadó volt a Lyfnua-karon és 296 válaszadó volt a placebokaron.CI = konfidenciaintervallum. LCQ = Leicester-féle köhögési kérdőív.†A hiányzó kiindulási értékeket pótolták nem és régió alapján. Ezt a hiányzó adatok többszörös pótlása követte (m = 50 pótolt adathalmaz) valamennyi orvosi kontrollra vonatkozóan kovariánsként használva a kezelést, a nemet, a régiót és az egyéb orvosi kontrollokat. A pótlást követően a dichotomizált pontszámokon logisztikus regressziót alkalmaztak avizsgált időpontban – a kovariancia kezeléssel, kiindulási LCQ (folytonos) összpontszámmal, nemmel és régióvaltörténő módosításával.††A bootstrap-módszer alapján. A nemrég fennálló terápiarezisztens vagy ismeretlen eredetű krónikus köhögés vizsgálata a betegek által jelentett kimenetel értékelésével
A Lyfnua hatásosságát a felnőtteknél nemrég fennálló RCC vagy UCC esetén egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték (NCT04193202). Nemrég fennállónak akkor tekintették az RCC-t vagy az UCC-t, ha több mint 8 hete, de kevesebb mint
12 hónapja állt fenn.
A vizsgálat elsődleges célja annak igazolása volt, hogy a Lyfnua hatásos a köhögésspecifikus
egészséggel összefüggő életminőség javításában, amelyet az LCQ-összpontszám kiindulástól a
12. hétig kialakult változásaként mértek. A betegek véletlen besorolás szerint kaptak naponta kétszer 45 mg Lyfnuát vagy placebót.
A vizsgálatba bevont betegek aktuálisan nem dohányoztak, nem kaptak ACE-gátlót, diagnózisuk RCC
vagy UCC volt, ≥ 40 mm-es értéket értek el a köhögés súlyosságát értékelő vizuális analóg skálán (VAS), és krónikus köhögésük < 12 hónapja állt fenn. A legtöbb beteg nő volt (65%), fehér bőrű (72%) és Európából származott (59%), átlagos életkoruk 53 év volt (tartomány: 18–83 év). A betegek
70,8%-ának volt RCC, 29,2%-uknak pedig UCC a diagnózisa, és krónikus köhögésük átlagosan 7,2 hónapja állt fenn.
Köhögésspecifikus életminőség
A naponta kétszer 45 mg Lyfnuával kezelt betegeknél az LCQ-összpontszám kiindulási értékhez viszonyított javulása szignifikánsan nagyobb mértékű volt a 12. héten, mint a placebóval kezelt betegeknél (4. táblázat).
- táblázat: LCQ-összpontszám a naponta kétszer 45 mg Lyfnuával kezelt betegeknél
| Kezelés | N | Kiindulási átlag (SD) | 12. hét átlag (SD) | Változás a kiindulási értékhez képest LS átlag (95%-osCI)* |
| Placebo | 199 | 11,30 (2,80) | 14,73 (3,48) | 3,59 (3,09; 4,09) |
| Lyfnua | 199 | 10,82 (3,08) | 15,32 (3,91) | 4,34 (3,84; 4,83) |
| Kezelési különbség | Becsült különbség és (95%-os CI) | p-érték | ||
| Lyfnua vs. placebo | 0,75 (0,06, 1,44) | 0,034 | ||
| N = Az elemzésbe bevont résztvevők száma. CI = konfidenciaintervallum. SD = szórás (standarddeviáció).LCQ = Leicester Köhögés Kérdőív. LS = Legkisebb négyzetek módszere (Least Square)*Számítási mód: (12. heti érték mínusz kiindulási érték)/kiindulási érték. Alapja a kovariancia modell longitudinális elemzése, amely a terápiás válasz mutatójaként tartalmazza az LCQ-összpontszám kiindulási értékhez viszonyított változását minden kiindulás utáni vizit idején (egészen a 12. hétig). Amodell tartalmazza a következő terminusokat: kezelés, vizit, kezelési interakció vizitenként, nem éskiindulási LCQ-összpontszám. | ||||
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Lyfnua vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a terápiarezisztens vagy ismeretlen
eredetű krónikus köhögés kezelése indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
A gefapixant farmakokinetikáját egészséges felnőttek és RCC-ben vagy UCC-ben szenvedő felnőttek
bevonásával vizsgálták, és a két populációban hasonló volt. A dinamikus egyensúlyi átlagos plazma AUC és csúcskoncentráció (Cmax) 4144 ng óra/ml és 531 ng/ml napi kétszeri 45 mg gefapixant-kezelés mellett. A dinamikus egyensúlyi állapot 2 napon belül alakul ki, az akkumulációs arány 1,4-1,5-szeres.
Felszívódás
A gefapixant oralis adagolását követően a plazma csúcskoncentráció (tmax) eléréséhez szükséges idő 1
és 4 óra között volt. Az expozíció növekedése dózisarányos a többszöri, legfeljebb napi kétszeri 300 mg-os adag alkalmazását követően. A gefapixant esetében a felszívódó frakció aránya legalább 78%.
A táplálék hatása
Az éhgyomri állapothoz képest 50 mg gefapixant egyetlen adagjának oralis alkalmazása standard magas zsírtartalmú és magas kalóriatartalmú étellel nem volt hatással a gefapixant AUC- vagy Cmax-értékére.
Eloszlás
Populációs farmakokinetikai elemzések alapján az átlagos dinamikus egyensúlyi állapot látszólagos eloszlási térfogata becslések szerint 138 liter egy 45 mg-os adag orális adagolását követően.
In vitro a gefapixant alacsony plazmafehérje kötődést mutat (55%), és a vér-plazma arány 1,1. Preklinikai vizsgálatok alapján a gefapixant alacsony központi idegrendszeri penetrációval rendelkezik.
Biotranszformáció
A májon keresztüli metabolizmus mérsékelt szerepet játszik a gefapixant – oxidációt és glükuronidációt magában foglaló – eliminációjában. A [14C] gefapixant szájon át történő alkalmazását követően a beadott adag 14%-a metabolitok formájában volt visszanyerhető a vizeletben és a
székletben. A változatlan formájú gefapixant a fő gyógyszerrel összefüggő komponens a plazmában
(87%), és mindegyik keringő metabolit a teljes kimutatott radioaktivitás kevesebb mint 10%-át tette ki. Elimináció
A gefapixant kiürülésének fő módja a vesén keresztül történő kiválasztódás, amely magában foglalja a passzív renális filtrációt és aktív transzportmechanizmusokat is. A gefapixant vizeletben változatlan formában (~64%) vagy metabolitokként (~12%), a maradék pedig székletben változatlan formában (~20%) vagy metabolitokként (~2%) mutatható ki. Az aktív veseszekréció a becslések szerint a teljes
elimináció ≤ 50%-át teszi ki. In vitro a gefapixant a MATE1-, MATE2K-, P-gp- és
BCRP-transzporterek szubsztrátja. A gefapixant terminális felezési ideje (t½) 6–10 óra. Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
A gefapixant kiürülésének fő módja a vesén keresztül történő kiválasztódás. Az enyhe vagy közepes fokú vesekárosodás (eGFR ≥ 30 ml/perc/1,73 m2) nincs klinikailag jelentős hatással a gefapixant expozíciójára.
Egy terápiarezisztens vagy ismeretlen eredetű krónikus köhögésben szenvedő betegek bevonásával végzett populációs farmakokinetikai elemzésben becslések szerint a gefapixant átlagos AUC-értéke 89%-kal, Cmax-értéke pedig 54%-kal nő súlyos vesekárosodásban (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m2)
szenvedő betegeknél a normál vesefunkciójú betegekhez képest. A normál vesefunkciójú betegekéhez
hasonló szisztémás expozíció fenntartása érdekében dózismódosítás javasolt (lásd 4.2 pont).
Májkárosodás
A májmetabolizmus csak mérsékelt szerepet játszik az eliminációban. Az orális adag nagy része változatlan formában volt kimutatható a vizeletben (64%) vagy a székletben (20%). Májkárosodásban
szenvedő alanyokon nem végeztek célzott vizsgálatot, mert a májkárosodásnak valószínűleg nincs
klinikailag jelentős hatása az expozícióra (lásd 4.2 pont).
Az életkor, a testtömeg, a nem, az etnikai hovatartozás és a rassz hatása
Populációs farmakokinetikai elemzés alapján az életkor, a testtömeg, a nem, az etnikai hovatartozás és
a rassz nem gyakorol klinikailag jelentős hatást a gefapixant farmakokinetikájára.
Gyógyszerinterakciók
Egyéb gyógyszerek hatása a gefapixant farmakokinetikájára
A májon keresztüli metabolizmus csak mérsékelt szerepet játszik a gefapixant eliminációjában, és a gefapixantra vonatkozó klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatások lehetősége P450 (CYP) citokróm- vagy uridin 5'-difoszfoglükuronsav-glükuronozil-transzferáz (UGT) enzim inhibitorokkal vagy induktorokkal történő együttadás esetén alacsony.
Az omeprazol, amely egy protonpumpa-gátló, egyidejű alkalmazása nem gyakorolt klinikailag jelentős
hatást a gefapixant farmakokinetikájára.
In vitro vizsgálatok alapján a gefapixant a multidrog és toxin kiválasztó 1 (MATE1), MATE2K,
P-glikoprotein (P-gp) és a mellrák-rezisztencia fehérje (BCRP) efflux transzporterek szubsztrátja. Egy
I. fázisú klinikai vizsgálatban a pirimetamin – amely MATE1/MATE2K-inhibitor – egyszeri adagja 24%-kal növelte a gefapixant AUC-értékét. Ez a mennyiség klinikailag nem jelentős, és nem befolyásolta a gefapixant Cmax-értékét.
A gefapixant hatása egyéb gyógyszerek farmakokinetikájára
In vitro vizsgálatok alapján a gefapixant CYP-gátló vagy -indukciós potenciálja alacsony, ezért nem valószínű, hogy a gefapixant befolyásolná egyéb gyógyszerek CYP által közvetített metabolizmusát. A gefapixant a MATE1, MATE2K, valamint a szerves aniont szállító 1B1 (OATP1B1) és OATP1B3
polipeptid inhibitora in vitro. Napi kétszer alkalmazott 45 mg gefapixant esetén azonban az ezen transzporterek gátlásán keresztül létrejövő klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatások kockázata alacsony. A szerves kation transzporter 1 (OCT1) gefapixant által történő in vitro gátlásának klinikai jelentősége nem bizonyított. Egy I. fázisú klinikai vizsgálatban a 45 mg-os gefapixant többszöri adagja nem befolyásolta a pitavasztatin – OATP1B-szubsztrát – expozícióját.
Gyógyszerészeti jellemzők - LYFNUA 45 MG
Tablettamag
vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551) kroszpovidon (E1202)
hipromellóz (E464) magnézium-sztearát (E470b) mannit (E421)
mikrokristályos cellulóz (E460) nátrium-sztearil-fumarát
Filmbevonat
hipromellóz (E464) titán-dioxid (E171) triacetin (E1518) vörös vas-oxid (E172) karnauba viasz (E903)
Opálos, fehér színű PVC/PE/PVdC buborékcsomagolás kinyomható alumínium zárófóliával.
28, 56 és 98 darab filmtablettát tartalmazó csomag nem perforált buborékcsomagolásban (14 darab tabletta buborékcsomagolásonként) és 196 darab (2, egyenként 98 darabos csomag) filmtablettát
tartalmazó gyűjtőcsomagolás nem perforált buborékcsomagolásban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.