MAVENCLAD 10 MG TABLETTA
- cladribine
- Var.
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - MAVENCLAD 10 MG
A MAVENCLAD olyan felnőtt betegek kezelésére javallott, akik meghatározott klinikai, illetve radiológiai jellemzők alapján magas aktivitású relabáló sclerosis multiplex-ben (SM) szenvednek (lásd 5.1 pont).
A kezelést a SM kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie és felügyelnie. Adagolás
Az ajánlott kumulatív dózis 3,5 mg/ttkg 2 éven át, amit évente egy kezelési periódusban kell alkalmazni, 1,75 mg/ttkg dózissal. Minden kezelési periódus 2 kezelési hétből áll, az egyik az adott kezelési év első hónapjának kezdetére, a másik pedig az adott kezelési év második hónapjának kezdetére esik. Ha orvosilag szükséges (pl. hogy a lymphocyta-szám rendeződhessen), a kezelési periódus a 2. évben legfeljebb 6 hónappal elhalasztható. Mindegyik kezelési hét 4 vagy 5 napból áll, melyeken a beteg, testtömegétől függően, 10 mg-ot vagy 20 mg-ot (egy vagy két tabletta) kap a készítményből napi egyszeri adag formájában. A részleteket illetően lásd alább az 1. és 2. táblázatot.
A 2 kezelési periódus befejezése után további kladribin-kezelés nem szükséges a 3. és a 4. évben (lásd 5.1 pont). A terápia 4 év eltelte utáni újrakezdését nem vizsgálták.
A kezelés megkezdésének és folytatásának feltételei
A lymphocyta-számnak
-
a kezelés 1. évben történő megkezdése előtt normálisnak kell lennie,
-
a kezelés 2. évben történő megkezdése előtt legalább 800 sejt/mm³-nek kell lennie.
Szükség esetén a 2. évben legfeljebb 6 hónapra elhalasztható a kezelési periódus, hogy a lymphocyta-szám rendeződhessen. Ha a lymphocyta-szám rendeződése 6 hónapnál hosszabb időt vesz igénybe, a beteg nem kaphat többé kladribin-tablettát.
A dózis elosztása
Az összdózisnak a kezelés 2 éve alatti elosztása az 1. táblázatban látható. Az egyes testtömegtartományok esetén a tabletták darabszáma változhat egyik kezelési hétről a másikra. A 40 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében az orális kladribin alkalmazását nem vizsgálták.
-
táblázat A kladribin adagja kezelési hetenként és a beteg testtömege szerint az egyes kezelési években
Testtömegtartomány Adag mg-ban (a tabletták száma) kezelési hetenként kg 1. kezelési hét 2. kezelési hét 40 – < 50 40 mg (4 tabletta) 40 mg (4 tabletta) 50 – < 60 50 mg (5 tabletta) 50 mg (5 tabletta) 60 – < 70 60 mg (6 tabletta) 60 mg (6 tabletta) 70 – < 80 70 mg (7 tabletta) 70 mg (7 tabletta) 80 – < 90 80 mg (8 tabletta) 70 mg (7 tabletta) 90 – < 100 90 mg (9 tabletta) 80 mg (8 tabletta) 100 – < 110 100 mg (10 tabletta) 90 mg (9 tabletta) 110 és felette 100 mg (10 tabletta) 100 mg (10 tabletta) A 2. táblázat azt mutatja, hogy a kezelési hetenként alkalmazandó tabletták összesített száma hogyan oszlik el az egyes napok között. A napi kladribin-adagokat minden kezelési héten 24 órás időközönként ajánlott bevenni, minden nap nagyjából ugyanabban az időpontban. Ha a napi adag két tablettából áll, akkor a két tablettát egyszerre, egy adagként kell bevenni.
-
táblázat A hét egyes napjain alkalmazandó tabletták száma
A tabletták összesített száma hetenként 1. nap 2. nap 3. nap 4. nap 5. nap 4 1 1 1 1 0 5 1 1 1 1 1 6 2 1 1 1 1 7 2 2 1 1 1 8 2 2 2 1 1 9 2 2 2 2 1 10 2 2 2 2 2 A kihagyott adagot be kell venni, amint a betegnek eszébe jut, még aznap, a kezelési ütemterv szerint.
A kihagyott adagot tilos a soron következő adaggal együtt bevenni a következő napon. Egy adag kihagyása esetén a betegnek másnap kell bevennie a kihagyott adagot, és az aktuális kezelési hetet egy nappal meg kell hosszabbítania. Ha két egymást követő adag marad ki, akkor ugyanez a szabály érvényes, és a kezelési hét két nappal lesz hosszabb.
Egyéb szájon át alkalmazható gyógyszerek egyidejű alkalmazása
Azon a néhány napon, amikor a kladribint be kell venni, minden egyéb szájon át alkalmazott gyógyszert legalább 3 órás különbséggel ajánlott bevenni a MAVENCLAD-hoz képest (lásd 4.5 pont).
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegekkel nem végeztek célzott vizsgálatokat.
Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance: 60-89 ml/perc) nem tartják szükségesnek a dózis módosítását (lásd 5.2 pont).
A biztonságosságot és a hatásosságot közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő
betegek esetében nem igazolták. Ezért a kladribin ezeknél a betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegekkel nem végeztek vizsgálatokat.
Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges a dózis módosítása, mert a kladribin eliminációja tekintetében a májfunkció jelentősége elhanyagolhatónak tekinthető (lásd 5.2 pont).
Adatok hiányában a kladribin alkalmazása közepesen súlyos vagy súlyos fokú májkárosodásban
szenvedő (Child–Pugh-pontszám > 6) betegeknél nem javasolt.
Idősek
A kladribin időskorú betegeknél történő alkalmazásakor elővigyázatosság ajánlott, mivel figyelembe kell venni a csökkent máj- vagy veseműködés, a kísérőbetegségek és más gyógyszeres kezelések potenciálisan nagyobb gyakoriságát.
Gyermekek és serdülők
A MAVENCLAD biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők
esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja
A MAVENCLAD szájon át történő alkalmazásra szolgál. A tablettát vízzel kell bevenni, és szétrágás nélkül kell lenyelni. A tabletta táplálékbeviteltől függetlenül bevehető.
Mivel a tabletta nem rendelkezik bevonattal, ezért a buborékcsomagolásból történő eltávolítás után azonnal le kell nyelni, és nem szabad különböző felületeken állni hagyni, vagy az adagoláshoz szükséges időnél hosszabban a tablettával érintkezni. Ha a tabletta valamilyen felületen marad, illetve, ha törött vagy darabos tabletta kerül ki a buborékcsomagolásból, akkor az adott felületet alaposan le kell mosni.
A beteg csak száraz kézzel nyúlhat a tablettához, és utána alaposan kezet kell mosnia.
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés. Aktív krónikus fertőzés (tuberculosis vagy hepatitis).
A kladribin alkalmazásának megkezdése immunkompromittált betegeknél, beleértve azokat a betegeket is, akik aktuálisan immunszuppresszív vagy myeloszuppresszív kezelésben részesülnek (lásd 4.5 pont).
Aktív rosszindulatú daganatos betegség.
Közepesen súlyos fokú vagy súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 60 ml/perc) (lásd 5.2 pont). Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).
Hematológiai monitorozás
A kladribin hatásmechanizmusához szorosan kapcsolódik a lymphocyta-szám csökkenése. A lymphocyta-számra gyakorolt hatás dózisfüggő. A klinikai vizsgálatok során megfigyelték még a kiindulási értékhez képest a neutrofilszám, a vörösvértestszám, a hematokritérték, a hemoglobinszint, illetve a vérlemezkeszám csökkenését is, bár ezek a paraméterek általában a normális értékhatárokon belül maradtak.
Additív hematológiai mellékhatásokra lehet számítani akkor, ha a kladribint a hematológiai profilt
befolyásoló egyéb hatóanyagok előtt vagy azokkal egyidejűleg alkalmazzák (lásd 4.5 pont).
A lymphocyta-számot meg kell határozni
-
a kezelés 1. évben történő megkezdése előtt,
-
a kezelés 2. évben történő megkezdése előtt,
-
minden kezelési évben a kezelés megkezdése után 2 és 6 hónappal. Ha a lymphocyta-szám 500 sejt/mm³ alatt van, aktívan ellenőrizni kell azt, amíg az értékek újra meg nem emelkednek.
A beteg lymphocyta-számán alapuló terápiás döntésekkel kapcsolatban lásd a 4.2 pontot, valamint
alább a „Fertőzések” alpontot. Fertőzések
A kladribin csökkentheti a szervezet immunvédekezését, és növelheti a fertőzések valószínűségét. Súlyos és opportunista fertőzéseket, beleértve halálos kimenetelű eseményeket, figyeltek meg a MAVENCLAD-kezelés során. A kladribin-kezelés megkezdése előtt a HIV-fertőzés, az aktív tuberculosis és az aktív hepatitis fennállását ki kell zárni (lásd 4.3 pont).
A látens fertőzések, mint például a tuberculosis vagy a hepatitis aktiválódhatnak. Ezért a terápia
1. évben és 2. évben történő megkezdése előtt szűrővizsgálatot kell végezni a látens fertőzések, különösen a tuberculosis, valamint a hepatitis B és C kizárására. A MAVENCLAD-kezelés megkezdését el kell halasztani, amíg a fertőzés megfelelő kezelése meg nem történt.
A kladribin-kezelés elhalasztása akut fertőzés fennállása esetén is megfontolandó a fertőzés teljes
megfékezéséig.
Különös figyelmet kell fordítani azokra a betegekre, akiknek a kórelőzményében nem szerepel Varicella zoster vírus expozíció. Az antitest-negatív betegeket a kladribin-terápia megkezdése előtt ajánlott beoltani. A MAVENCLAD-kezelés megkezdését 4-6 héttel el kell halasztani, hogy a védőoltás teljes mértékben kifejthesse hatását.
A kladribin-kezelésben részesülő betegeknél magasabb volt a Herpes zoster előfordulási gyakorisága. Ha a lymphocyta-szám 200 sejt/mm³ alá esik, a 4. súlyossági fokú lymphopenia időtartama alatt megfontolandó herpes elleni prophylaxis alkalmazása a szokásos helyi gyakorlatnak megfelelően (lásd 4.8 pont).
Az 500 sejt/mm³ alatti lymphocyta-számú betegeknél aktívan ellenőrizni kell a fertőzésekre, különösen a Herpes zosterre utaló jelek és tünetek előfordulását. Ha ilyen jelek és tünetek lépnek fel, fertőzés elleni kezelést kell megkezdeni a klinikai helyzetnek megfelelően. A fertőzés megfelelő rendeződéséig megfontolható a MAVENCLAD-kezelés megszakítása vagy elhalasztása.
Hajas sejtes leukaemia miatt más kezelési rend szerint parenteralis kladribinnel kezelt betegeknél
progresszív multifocalis leukoencephalopathia (PML) eseteiről számoltak be.
Noha a kladribin-tablettával egyetlen PML-esetet sem jelentettek, a kladribin-tablettával való kezelés megkezdése előtt kiindulási mágneses rezonanciás képalkotó vizsgálatot (MR) kell végezni (általában 3 hónapon belül).
Rosszindulatú daganatos betegségek
Klinikai vizsgálatokban nagyobb gyakorisággal figyelték meg rosszindulatú daganatos betegségek előfordulását a kladribinnel kezelt betegeknél, mint azoknál a betegeknél, akik placebót kaptak (lásd 4.8 pont).
A MAVENCLAD aktív rosszindulatú daganatos betegségben szenvedő SM-es betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A kezelés megkezdése előtt egyéni előny-kockázat értékelést kell végezni azoknál a betegeknél, akiknél korábban rosszindulatú daganatos betegség fordult elő. A kladribinnel kezelt betegek számára javasolt a rákszűrésekre vonatkozó szokásos irányelvek követése.
Májfunkció
Májkárosodást (súlyos eseteket is beleértve) jelentettek nem gyakori előfordulással a
MAVENCLAD-dal kezelt betegeknél.
A MAVENCLAD-dal való kezelés megkezdése előtt fel kell venni a beteg átfogó kórtörténetét a korábbi, egyéb gyógyszerek okozta májkárosodással, valamint a fennálló májbetegségekkel kapcsolatban. Meg kell vizsgálni a betegek szérumaminotranszferáz-, alkalikusfoszfatáz- és összbilirubin-szintjét a kezelés elindítása előtt az 1. és 2. évben. A kezelés alatt a májenzimek és a bilirubin szintjét ellenőrizni kell a klinikai jelek és tünetek alapján.
Ha a betegnél klinikai jelek alakulnak ki, beleértve a magyarázat nélküli májenzimszint-emelkedéseket vagy a májelégtelenségre utaló tüneteket (pl. magyarázat nélküli hányinger, hányás, gyomortáji fájdalom, fáradtság, anorexia vagy sárgaság és/vagy sötét vizelet), akkor sürgősen meg kell mérni a szérumtranszamináz-, valamint bilirubinszinteket. Szükség esetén fel kell függeszteni vagy le kell állítani a MAVENCLAD-kezelést.
Fogamzásgátlás
A kezelés 1. évben és 2. évben történő megkezdése előtt egyaránt tanácsadás szükséges a fogamzóképes korú nők és nemzőképes férfiak számára a magzattal kapcsolatban fennálló súlyos kockázat lehetőségét és a hatékony fogamzásgátlás szükségességét illetően (lásd 4.6 pont).
A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlás alkalmazásával védekezniük kell a teherbeesés
ellen a kladribin-kezelés alatt, valamint az utolsó dózis után még legalább 6 hónapig (lásd 4.5 pont).
A férfi betegeknek a kladribin-kezelés alatt, valamint az utolsó dózis után még legalább 3 hónapig
óvintézkedéseket kell tenniük női partnerük teherbe esésének megelőzése érdekében.
Vértranszfúzió
Vértranszfúzióra szoruló betegeknél a beadás előtt javasolt a sejtes elemek besugárzása a transzfúzió kapcsán fellépő graft versus host betegség megelőzése érdekében. Hematológai konzílium javasolt.
Váltás kladribin-kezelésre, illetve kladribin-kezelésről
Azoknál a betegeknél, akiket korábban immunmoduláns vagy immunszuppresszív gyógyszerekkel kezeltek, a kezelés megkezdése előtt figyelembe kell venni a másik gyógyszer hatásmechanizmusát és hatástartamát. Az immunrendszerre gyakorolt potenciálisan additív hatást akkor is figyelembe kell venni, amikor ilyen gyógyszereket a kezelés után alkalmaznak (lásd 4.5 pont).
Másik SM-gyógyszerről történő váltás esetén kiindulási MR-vizsgálatot kell végezni (lásd fent a
„Fertőzések” című alpontot).
Májkárosodás
A kladribin alkalmazása közepesen súlyos vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh-pontszám > 6) betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont).
Szorbit
Az egyidejűleg alkalmazott szorbit- (vagy fruktóz-) tartalmú készítmények vagy a szorbit (vagy fruktóz) táplálékkal történő bevitelének additív hatását figyelembe kell venni.
A szájon át alkalmazott gyógyszerek szorbittartalma befolyásolhatja az egyidejűleg alkalmazott egyéb, szájon át alkalmazandó gyógyszerek biohasznosulását.
Ez a gyógyszer hidroxipropilbetadexet tartalmaz, amely más gyógyszerekkel komplexet képezhet, esetlegesen megnövelve ezáltal az adott készítmény biohasznosulását (különösen alacsony oldékonyságú gyógyszerek esetében). Ezért azon a néhány napon, amikor a kladribint be kell venni, minden egyéb szájon át alkalmazott gyógyszert legalább 3 órás különbséggel ajánlott bevenni a MAVENCLAD-hoz képest.
Immunszuppresszív gyógyszerek
A kladribin-kezelés megkezdése az immunrendszerre kifejtett additív hatások kockázata miatt ellenjavallt immunkompromittált betegeknél, beleértve azokat a betegeket is, akik aktuálisan például metotrexáttal, ciklofoszfamiddal, ciklosporinnal vagy azatioprinnel végzett immunszuppresszív vagy myeloszuppresszív kezelésben részesülnek, vagy hosszú távon kortikoszteroidokat alkalmaznak (lásd 4.3 pont).
Szisztémás kortikoszteroidokkal végzett akut, rövid távú kezelés alkalmazható a kladribin-kezelés ideje alatt.
Egyéb betegségmódosító gyógyszerek
A kladribin együttes alkalmazása béta-interferonnal a lymphopenia fokozott kockázatához vezet. A kladribin biztonságosságát és hatásosságát az SM kezelésére szolgáló egyéb betegségmódosító gyógyszerekkel kombinációban alkalmazva nem igazolták. Az egyidejű kezelés nem javasolt.
Hematotoxikus gyógyszerek
A kladribin okozta lymphocyta-szám-csökkenés miatt additív hematológiai mellékhatások várhatóak, ha a kladribint a hematológiai profilt befolyásoló egyéb szerek (pl. karbamazepin) előtt vagy azokkal egyidejűleg alkalmazzák. Ilyen esetekben a hematológiai paraméterek gondos ellenőrzése javasolt.
Élő, vagy élő, attenuált vakcinák
A kezelést az aktív vakcinafertőzés kockázata miatt élő, vagy élő, attenuált vakcinákkal végzett oltást követő 4-6 héten belül nem szabad megkezdeni. Az élő, vagy élő, attenuált vakcinákkal végzett oltás kerülendő a kladribin-kezelés alatt és után, amíg a beteg fehérvérsejtszáma vissza nem tér a normál tartományba.
Erős hatású ENT1, CNT3 és BCRP transzporter gátlók
Úgy tűnik, hogy a kladribin felszívódásának szintjén az egyetlen elképzelhető, klinikailag releváns interakciós út az emlőrák rezisztencia fehérje (BCRP vagy ABCG2). A BCRP gyomor-bél rendszerben történő gátlása növelheti a kladribin orális biohasznosulását és a szisztémás expozícióját. Az ismert BCRP-inhibitorok – amelyek a BCRP-szubsztrátok farmakokinetikáját in vivo 20%-kal képesek módosítani – közé tartozik az eltrombopag.
In vitro vizsgálatok azt jelzik, hogy a kladribin szubsztrátja az ekvilibratív nukleozid (ENT1) és a koncentratív nukleozid (CNT3) transzportfehérjéknek. Ennek megfelelően a kladribin biohasznosulását, intracelluláris eloszlását és renális eliminációját elméletileg befolyásolhatják az ENT1 és CNT3 transzporter erős hatású gátlói, például a dilazep, a nifedipin, a nimodipin, a cilosztazol, a szulindak vagy a reszerpin. Ugyanakkor a kladribin-expozíció esetleges megváltozásában megnyilvánuló nettó hatásokat nehéz megjósolni.
Bár ezen interakciók klinikai relevanciája nem ismert, a 4-5 napos kladribin-kezelés ideje alatt ajánlott elkerülni az erős hatású ENT1-, CNT3- vagy BCRP-gátlók együttes alkalmazását. Amennyiben ez nem lehetséges, az egyidejű alkalmazáshoz másik gyógyszert kell választani, amely nem, vagy csak minimális ENT1, CNT3 vagy BCRP transzporter gátló tulajdonsággal rendelkezik. Ha ez sem lehetséges, javasolt a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerek adagjait a minimálisan szükségesre csökkenteni, az adagokat több órás különbséggel beadni, és a beteg állapotát gondosan ellenőrizni.
Erős hatású BCRP és P-gp transzporter induktorok
A BCRP és P-glikoprotein (P-gp) effluxtranszporterek erős hatású induktorai által a kladribin biohasznosulására és eloszlására gyakorolt hatást illetően szabályszerű vizsgálatokat nem végeztek. Erős hatású BCRP (pl. kortikoszteroid) vagy P-gp (pl. rifampicin vagy közönséges orbáncfű) transzporter induktorok együttes alkalmazása esetén figyelembe kell venni a kladribin-expozíció csökkenésének lehetőségét.
Hormonális fogamzásgátlás
A kladribin orális hormonális fogamzásgátlókkal (etinilösztradiol és levonorgesztrel) történő egyidejű alkalmazása nem mutatott klinikailag releváns farmakokinetikai interakciót. A kladribinnel történő egyidejű alkalmazás ezért várhatóan nem csökkenti a hormonális fogamzásgátlók hatásosságát (lásd 4.6 pont).
Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
A kezelés 1. évben és 2. évben történő megkezdése előtt egyaránt tanácsadás szükséges a fogamzóképes korú nők és nemzőképes férfiak számára a magzattal kapcsolatban fennálló súlyos kockázat lehetőségét és a hatékony fogamzásgátlás szükségességét illetően.
Fogamzóképes korú nőknél a MAVENCLAD-kezelés 1. évben és 2. évben történő megkezdése előtt ki kell zárni a terhesség lehetőségét, és a kladribin-kezelés alatt, valamint az utolsó adag alkalmazását követő legalább 6 hónapon át a teherbeesést hatékony fogamzásgátlás alkalmazásával meg kell előzni. Azoknak a nőknek, akik a MAVENCLAD-kezelés alatt teherbe esnek, abba kell hagyniuk a kezelést.
Mivel a kladribin kölcsönhatásba lép a DNS-szintézissel, számítani lehet a humán gametogenesisre gyakorolt káros hatásokra (lásd 5.3 pont). Ezért a férfi betegeknek a kladribin-kezelés alatt, valamint az utolsó dózis után még legalább 3 hónapig óvintézkedéseket kell tenniük partnerük teherbe esésének megelőzése érdekében.
Terhesség
A DNS-szintézist gátló egyéb anyagokkal kapcsolatban rendelkezésre álló humán tapasztalatok alapján a kladribin terhesség alatt alkalmazva veleszületett fejlődési rendellenességeket idézhet elő. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).
A MAVENCLAD ellenjavallt terhes nőknél (lásd 4.3 pont). Szoptatás
Az esetjelentésekből származó, korlátozott mennyiségű adatok alapján a kladribin kiválasztódik a humán anyatejbe. Ennek mértékét még nem határozták meg pontosan. A szoptatott csecsemőnél előforduló súlyos mellékhatások lehetősége miatt a szoptatás ellenjavallt a MAVENCLAD-dal végzett kezelés alatt és az utolsó dózist követő 1 héten át (lásd 4.3 pont).
Termékenység
Egereknél nem léptek fel a termékenységre vagy az utód szaporodási képességére gyakorolt hatások. Ugyanakkor testicularis hatásokat figyeltek meg egereknél és majmoknál (lásd 5.3 pont).
Mivel a kladribin kölcsönhatásba lép a DNS-szintézissel, számítani lehet a humán gametogenesisre gyakorolt káros hatásokra. Ezért a férfi betegeknek a kladribin-kezelés alatt, valamint az utolsó dózis után még legalább 3 hónapig óvintézkedéseket kell tenniük partnerük teherbe esésének megelőzése érdekében (lásd fent).
A MAVENCLAD nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a
gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A klinikailag leginkább releváns mellékhatások a lymphopenia (25,6%) és a Herpes zoster (3,0%). A
Herpes zoster előfordulási gyakorisága magasabb volt a 3. vagy 4. súlyossági fokú lymphopenia
(< 500-200 sejt/mm³ vagy < 200 sejt/mm³) időszakában ahhoz képest, mint amikor a betegeknél nem
állt fenn 3. vagy 4. súlyossági fokú lymphopenia (lásd 4.4 pont). Mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alábbi felsorolásban feltüntetett mellékhatások SM-es betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok összesített adataiból származnak, melyek során orális kladribint alkalmaztak monoterápiában, 3,5 mg/ttkg-os kumulatív dózisban. Az ezen vizsgálatokból származó biztonságossági adatbázis 923 beteget tartalmaz. A forgalomba hozatalt követő megfigyelés során azonosított mellékhatásokat csillag [*] jelöli.
Az alábbi meghatározások vonatkoznak a gyakorisággal kapcsolatos terminológiára a továbbiakban:
nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka
(≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), valamint a gyakoriság nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Gyakori: ajakherpesz, dermatomalis Herpes zoster. Nagyon ritka: tuberculosis (lásd 4.4 pont).
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori: lymphopenia.
Gyakori: a neutrofilszám csökkenése.
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: hyperszenzitivitás*, beleértve a pruritust, csalánkiütést, bőrkiütést vagy ritkán az
angioödémát.
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem gyakori: májkárosodás*.
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Gyakori: bőrkiütés, alopecia. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Lymphopenia
Klinikai vizsgálatokban a kladribin 3,5 mg/ttkg-os kumulatív dózisával monoterápiában, 2 éven át kezelt betegek 20-25%-ánál alakult ki átmeneti jellegű 3. vagy 4. súlyossági fokú lymphopenia.
4. súlyossági fokú lymphopeniát a betegek kevesebb mint 1%-ánál észleltek. A 3. vagy 4. súlyossági
fokú lymphopeniát mutató betegek legnagyobb arányát minden évben az első kladribin-adag után 2 hónappal észlelték (3. súlyossági fokú lymphopenia a betegek 4,0%-ánál állt fenn az 1. évben és 11,3%-ánál a 2. évben, 4. súlyossági fokú lymphopenia a betegek 0%-ánál állt fenn az 1. évben és
0,4%-ánál a 2. évben). A legtöbb betegnél várhatóan 9 hónapon belül helyreáll a normál lymphocyta-szám, vagy 1. súlyossági fokúra rendeződik a lymphopenia.
A súlyos lymphopenia kockázatának csökkentése érdekében a lymphocyta-számot a kladribin-kezelés előtt, alatt és után meg kell határozni (lásd 4.4 pont), és be kell tartani a kladribin-kezelés megkezdésére, illetve folytatására vonatkozó szigorú kritériumokat (lásd 4.2 pont).
Rosszindulatú daganatok
Szájon át adott kladribin 3,5 mg/ttkg-os kumulatív dózisával kezelt betegek klinikai vizsgálatai és hosszú távú utánkövetése során gyakrabban figyelték meg rosszindulatú daganatok kialakulását a kladribinnel kezelt betegeknél (10 esemény 3414 betegévre vetítve [0,29 esemény
100 betegévenként]) azokhoz képest, akik placebót kaptak (3 esemény 2022 betegévre vetítve [0,15 esemény 100 betegévenként]) (lásd 4.4 pont).
Hiperszenzitivitás
Szájon át adott kladribin 3,5 mg/ttkg-os kumulatív dózisával kezelt betegek klinikai vizsgálatai során gyakrabban figyeltek meg súlyos hiperszenzitivitási reakciókat a kladribinnel kezelt betegeknél (11,8%), azokhoz képest, akik placebót kaptak (8,4%). Súlyos hiperszenzitivitási reakciókat figyeltek meg a kladribinnel kezelt betegek 0,3%-ánál, míg a placebót kapó betegek közül egynél sem.
Hiperszenzitivitási reakciók miatt állították le a kezelést a kladribinnel kezelt betegek 0,4%-ánál, és a placebót kapott betegek 0,3%-ánál.
Májkárosodás
A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során, nem gyakori előfordulással májkárosodást – súlyos eseteket, illetve a kezelés leállításához vezető eseteket is – jelentettek a MAVENCLAD alkalmazásával egy időben.
A szérumtranszamináz-szintek, a normál érték felső határát (ULN) általában több mint 5-szörösen meghaladó, átmeneti emelkedése jelentkezett. Elszigetelt esetekben a szérumtranszamináz-szintek a normál érték felső határát (ULN) akár 40-szeresen meghaladó, átmeneti emelkedését és/vagy tüneti hepatitist, átmeneti bilirubinszint-emelkedéssel és sárgasággal, figyeltek meg.
A megjelenésig eltelt idő változó volt, a legtöbb eset az első kezelést követő 8 héten belül jelentkezett (lásd 4.4 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A szájon át adott kladribin túladagolásával kapcsolatban kevés a tapasztalat. A lymphopenia ismerten
dózisfüggő (lásd 4.4 és 4.8 pont).
A hematológiai paraméterek különösen szoros ellenőrzése ajánlott azoknál a betegeknél, akiknél
kladribin-túladagolás történt.
A kladribin-túladagolás esetén nincs ismert specifikus antidotum. A kezelés gondos megfigyelésből és megfelelő szupportív intézkedések bevezetéséből áll. Szükséges lehet a MAVENCLAD abbahagyásának megfontolása. A gyors és nagyfokú intracelluláris és szöveti eloszlás miatt nem valószínű, hogy a kladribin jelentős mértékben eltávolítható lenne hemodialízissel.
Farmakológiai tulajdonságok - MAVENCLAD 10 MG
Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszív szerek, szelektív immunszuppresszív szerek, ATC kód: L04AA40
Hatásmechanizmus
A kladribin a dezoxiadenozin nukleozid analógja. A puringyűrűben egy klórszubsztitúció védi a kladribint az adenozin-dezamináz általi lebontástól, megnövelve a kladribin prodrug intracelluláris tartózkodási idejét. A kladribin későbbi foszforilációja az aktív trifoszfát formává
– 2-klór-dezoxi-adenozin-trifoszfáttá (Cd-ATP) különösen hatékonyan megy végbe a lymphocytákban az állandóan magas dezoxi-citidin-kináz (DCK) és a viszonylag alacsony 5’-nukleotidáz- (5’-NTáz) szint miatt. A magas DCK/5’-NTáz arány elősegíti a Cd-ATP akkumulációját, különösen hajlamosítva ezzel a lymphocytákat a sejthalálra. Az alacsonyabb DCK/5’-NTáz arány miatt a csontvelőből származó egyéb sejtek a lymphocytáknál kevésbé érintettek. A DCK a sebesség-meghatározó enzime a kladribin prodrug aktív trifoszfát formává történő átalakulásának, ami az osztódó és nem osztódó
T- és B-sejtek szelektív depléciójához vezet.
A Cd-ATP apoptózist kiváltó elsődleges hatásmechanizmusa a DNS-szintézisre és a mitokondriális funkcióra kifejtett közvetlen és közvetett hatásokat foglal magában. Az osztódó sejtekben a Cd-ATP a ribonukleotid-reduktáz gátlása útján megzavarja a DNS-szintézist, és a dezoxi-adenozin-trifoszfáttal verseng a DNS-polimerázok által a DNS-be történő beépítésért. A nyugvó sejtekben a kladribin a DNS egyszálú töréseit, a nikotinamid-adenin-dinukleotid gyors felhasználását, ATP-depléciót és sejthalált idéz elő. Bizonyíték van arra, hogy a kladribin a nem osztódó sejtek citoszoljába
citrokróm c-t és apoptózisindukáló faktorokat felszabadítva közvetlen kaszpázdependens és -independens apoptózist képes előidézni.
Az SM kóroktana események összetett láncolatát foglalja magában, amelyben a különböző típusú immunsejtek, köztük az autoreaktív T- és B-sejtek játszanak kulcsszerepet. Nem teljesen tisztázott, hogy SM-ben milyen mechanizmussal fejti ki terápiás hatásait a kladribin, de a B- és T-lymphocytákra gyakorolt fő hatás vélhetően az SM-ben központi szerepet játszó immunkaszkád megszakítása.
A DCK és az 5’-NTáz expressziós szintje tekintetében a különböző immunsejtaltípusok között fennálló különbségek magyarázhatják az immunsejtek kladribin iránti eltérő érzékenységét. A különböző expressziós szintek miatt a veleszületett immunrendszer sejtjei kevésbé érintettek, mint az adaptív immunrendszer sejtjei.
Farmakodinámiás hatások
A kladribinről kimutatták, hogy hosszan tartó hatásokat fejt ki, elsősorban a lymphocytákat és az SM kórélettani folyamataiban szerepet játszó autoimmun folyamatokat célozva.
A különböző vizsgálatokban 3. vagy 4. súlyossági fokú lymphopeniában (< 500-200 sejt/mm³ vagy
< 200 sejt/mm³) szenvedő betegeket minden évben az első kladribin-adag beadása után 2 hónappal figyeltek meg legnagyobb arányban, ami azt jelzi, hogy a kladribin plazmakoncentrációjának kialakulása után a maximális hematológiai hatás késéssel jelentkezik.
A különböző klinikai vizsgálatokban a 3,5 mg/ttkg-os javasolt kumulatív adaggal kapcsolatban keletkezett adatok alapján a kladribin első adagja után a medián lymphocyta-szám a 84. hétre (körülbelül 30 héttel a kladribin utolsó adagjának alkalmazása után) fokozatosan helyreáll a normál tartományba. A lymphocyta-szám a betegek több mint 75%-ánál a kladribin első adagjának beadásától számított 144. hétre (a kladribin utolsó adagjának beadása után körülbelül 90 héttel) visszatért a normál tartományba.
Orális kladribinnel végzett kezelés a keringő CD4+ és CD8+ T-sejtek számának gyors csökkenéséhez vezet. A CD8+ T-sejtek számának csökkenése kevésbé kifejezett, és gyorsabban áll helyre, mint a CD4+ T-sejtek száma, ami átmenetileg csökkent CD4/CD8-arányt eredményez. A kladribin csökkenti a CD19+ B-sejtek és a CD16+/CD56+ természetes ölősejtek számát, amelyek szintén gyorsabban rendeződnek, mint a CD4+ T-sejtek.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Relabáló-remittáló SM
A kladribin hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban (CLARITY) értékelték 1326, relabáló-remittáló SM-ben szenvedő beteg bevonásával. A vizsgálat célja a kladribin hatásosságának placebóhoz képest történő értékelése volt az éves relapszusráta (annualised relapse rate, ARR) (elsődleges végpont) csökkentése, a rokkantság progressziójának lassítása, valamint az MR-rel mért aktív léziók számának csökkentése tekintetében.
A betegek a 96 hetes (2 éves) vizsgálati időszakban vagy placebót (n = 437) vagy a kladribin
3,5 mg/ttkg-os (n = 433) vagy 5,25 mg/ttkg-os (n = 456) kumulatív dózisát kapták 2 kezelési periódus formájában alkalmazva. A 3,5 mg/ttkg-os kumulatív dózisra randomizált betegek az első év 1. hetében és 5. hetében kapták meg az első kúrát, és a második év 1. hetében és 5. hetében a második kúrát. Az 5,25 mg/ttkg-os kumulatív dózisra randomizált betegek az első év 9. hetében és 13. hetében további kezelésben részesültek. A betegek többsége a placebocsoportban (87,0%) és a 3,5 mg/ttkg-os (91,9%), illetve az 5,25 mg/ttkg-os (89,0%) kladribin-csoportban egyaránt teljesítette a vizsgálat 96 hetes teljes időszakát.
A bevonás feltétele volt, hogy a betegnél az előző 12 hónapban legalább 1 relapszusnak le kellett zajlania. A teljes vizsgálati populációban a medián életkor 39 év (18-65 év közötti tartomány), a nő-férfi arány hozzávetőlegesen 2:1 volt. A vizsgálatba történő bevonást megelőzően az SM fennállásának átlagos ideje 8,7 év, a Kurtzke-féle, rokkantsági állapotot felmérő bővített skála (Kurtzke Expanded Disability Status Scale, EDSS) pontszáma alapján meghatározott neurológiai rokkantság medián kiindulási értéke az összes csoport tekintetében 3,0 volt (0 és 6,0 közötti tartomány). A vizsgálati betegek több mint kétharmada nem kapott korábban betegségmódosító
gyógyszert (disease-modifying drug, DMD) az SM-re. A többi beteg korábban interferon-béta-1a-val, interferon-béta-1b-vel, glatiramer-acetáttal vagy natalizumabbal végzett kezelésben részesült.
A 3,5 mg/ttkg-os dózisú kladribin-kezelésben részesülő, relabáló-remittáló SM-ben szenvedő betegeknél statisztikailag szignifikáns javulást sikerült elérni az éves relapszusrátában, a 96 héten át relapszusmentes betegek arányában, a 96 héten át tartós rokkantságtól mentes betegek arányában, valamint a 3 hónapos EDSS-progresszióig eltelt időben a placebót kapó betegekhez képest (lásd
3. táblázat).
-
táblázat: A CLARITY vizsgálat (96 hét) klinikai eredményei
| Paraméter | Placebo (n = 437) | Kladribin kumulatív dózisa | |
| 3,5 mg/ttkg(n = 433) | 5,25 mg/ttkg(n = 456) | ||
| Éves relapszusráta (95%-os konfidenciaintervallum [CI]) | 0,33 (0,29; 0,38) | 0,14* (0,12; 0,17) | 0,15* (0,12; 0,17) |
| Relatív csökkenés (kladribin vs. placebo) | 57,6% | 54,5% | |
| 96 héten át relapszusmentes betegek aránya | 60,9% | 79,7% | 78,9% |
| 3 hónapos EDSS-progresszióigeltelt idő, 10. percentilis (hónap) | 10,8 | 13,6 | 13,6 |
| Relatív hazárd (95%-os CI) | 0,67 (0,48; 0,93)p = 0,018 | 0,69 (0,49; 0,96)p = 0,026 | |
* p < 0,001 a placebóval összehasonlítva
Ezenkívül, a 3,5 mg/ttkg-os kladribin-kezelésben részesülő csoport a vizsgálat teljes 96 hetes
időtartama alatt statisztikailag szignifikánsan jobbnak mutatkozott a placebocsoporthoz képest a
T1 Gd+ léziók, aktív T2 léziók és kombinált egyedi léziók számának és relatív méretcsökkenésének tekintetében, amint azt az agyi MR-felvételek igazolták. A kladribinnel kezelt betegeknél a placebocsoporttal összehasonlítva a T1 Gd+ léziók átlagos számának 86%-os relatív csökkenését (a korrigált átlagos szám a 3,5 mg/ttkg-os kladribin-adagot alkalmazó csoport esetében 0,12, míg a placebocsoport esetében 0,91 volt), az aktív T2 léziók átlagos számának 73%-os relatív csökkenését (a korrigált átlagos szám a 3,5 mg/ttkg-os kladribin-adagot alkalmazó csoport esetében 0,38, míg a placebocsoport esetében 1,43 volt), valamint a kombinált egyedi léziók átlagos számának 74%-os relatív csökkenését tapasztalták betegenként és vizsgálatonként (a korrigált átlagos szám a
3,5 mg/ttkg-os kladribin-adagot alkalmazó csoport esetében 0,43, míg a placebocsoport esetében 1,72 volt) (p < 0,001, mindhárom MR-eredményre vonatkozóan).
A 6 hónapos igazolt EDSS-progresszióig eltelt idő post hoc elemzése a rokkantság progressziójának 47%-os kockázatcsökkenését mutatta a 3,5 mg/ttkg-os kladribin-csoportban a placebóhoz képest (relatív hazárd = 0,53, 95%-os CI [0,36, 0,79], p < 0,05); a placebocsoportban a 245. napon érték el a betegek a 10. percentilist, a 3,5 mg/ttkg-os kladribin-csoportban pedig egyáltalán nem érték el a vizsgálati időszak alatt.
Amint a fenti 3. táblázatban látható, a magasabb kumulatív dózisok nem jelentettek klinikailag számottevő többletelőnyt, ugyanakkor a ≥ 3. súlyossági fokú lymphopenia magasabb előfordulási gyakoriságával jártak (44,9% az 5,25 mg/ttkg-os csoportban vs. 25,6% a 3,5 mg/ttkg-os csoportban).
A kiterjesztett CLARITY vizsgálatba (CLARITY Extension) azokat a betegeket lehetett bevonni, akik teljesítették a CLARITY vizsgálatot. Ebben a kiterjesztett vizsgálatban 806 beteg kapott vagy placebót vagy 3,5 mg/ttkg-os kumulatív dózisú kladribint (hasonló kezelési rendet alkalmaztak, mint a CLARITY vizsgálatban) a 96 hetes vizsgálati időszakban. A vizsgálat elsődleges célkitűzése a biztonságosság meghatározása volt, míg a hatásossági végpontokat csak feltáró jelleggel értékelték.
A 2 éven át 3,5 mg/ttkg-os adagot kapó betegeknél a relapszusok gyakoriságának és a rokkantság progressziójának lassításában mutatott hatás nagyságrendileg fennmaradt a 3. és 4. évben (lásd 4.2 pont).
Hatásosság magas aktivitású betegségben szenvedő betegeknél
Post hoc hatásossági alcsoportelemzéseket végeztek az orális kladribin ajánlott, 3,5 mg/ttkg-os
kumulatív dózisával kezelt, magas aktivitású betegségben szenvedő betegeknél. Közéjük tartoztak
-
azok a betegek, akiknél az előző évben 1 relapszus zajlott, és legalább 1 T1 Gd+ léziójuk vagy 9 vagy több T2 léziójuk volt egyéb DMD-kkel végzett terápia mellett,
-
azok a betegek, akiknél az előző évben 2 vagy több relapszus zajlott, függetlenül attól, hogy
DMD-kezelés alatt álltak-e vagy sem.
A CLARITY vizsgálat adatainak elemzése során a kezelés relapszusokra gyakorolt, következetesen megmutatkozó hatását figyelték meg: az éves relapszusráta 0,16-0,18 között mozgott a kladribin-csoportokban és 0,47-0,50 között volt a placebocsoportban (p < 0,0001). Az általános populációhoz képest nagyobb mértékű hatást figyeltek meg a 6 hónapig tartósan fennálló rokkantság bekövetkezéséig eltelt idő tekintetében, a kladribin ugyanis 82%-kal csökkentette a rokkantság progressziójának kockázatát (relatív hazárd = 0,18, 95%-os CI [0,07, 0,47]). Placebo alkalmazása esetén a rokkantság progressziója tekintetében a 16. és 23. hét között a betegek elérték a
10. percentilist, míg a kladribin-csoportokban nem érték el a vizsgálat teljes időtartama alatt.
Relapszusokkal járó szekunder progresszív SM
Egy béta-interferon mellé kiegészítésként adott kladribint placebo és béta-interferon kombinációjával összehasonlító alátámasztó vizsgálatban kis számban szekunder progresszív SM-ben szenvedő betegek is részt vettek (26 beteg). Ezeknél a betegeknél a 3,5 mg/ttkg adagban végzett kladribin-kezelés az éves relapszusráta csökkenését eredményezte a placebóhoz képest (0,03 vs. 0,30, relatív kockázat: 0,11, p < 0,05). A relabáló-remittáló SM-ben és a relapszusokkal járó szekunder progresszív SM-ben szenvedő betegeknél nem volt különbség az éves relapszusrátában. A rokkantság progressziójára gyakorolt hatást egyik alcsoportban sem sikerült kimutatni.
A CLARITY vizsgálatból a szekunder progresszív SM-ben szenvedő betegeket kizárták. Ugyanakkor a CLARITY és az ONWARD vizsgálat betegeinek vegyes kohorszán – melyet a szekunder progresszív SM-et igazoló ≥ 3,5-es kiindulási EDSS-pontszám alapján határoztak meg – elvégzett post hoc elemzésben a 3 alatti EDSS-pontszámmal rendelkező betegekéhez hasonló csökkenés mutatkozott az éves relapszusrátában.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a MAVENCLAD vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől sclerosis multiplexben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
A kladribin egy prodrug, amelynek intracellulárisan foszforilálódnia kell ahhoz, hogy biológiailag aktívvá váljon. A kladribin farmakokinetikáját szájon át és intravénásan történő beadását követően SM-ben és rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegeken, valamint in vitro rendszerekben vizsgálták.
Felszívódás
Szájon át történő alkalmazását követően a kladribin gyorsan felszívódik. 10 mg kladribin beadása a kladribin 22-29 ng/ml közötti átlagos Cmax-értékéhez vezetett, amely 80-101 ng×óra/ml közötti átlagos AUC-értéknek (különböző vizsgálatokból származó számtani átlag) felel meg.
A kladribin szájon át, éhgyomorra történt bevételekor a medián Tmax-érték 0,5 óra volt (0,5-1,5 órás tartomány). Magas zsírtartalmú étellel együtt adagolva a kladribin felszívódása elhúzódott (medián Tmax-érték 1,5 óra, 1-3 órás tartomány), és a Cmax-érték (a mértani átlag alapján) 29%-kal csökkent, míg az AUC változatlan maradt. A szájon át alkalmazott 10 mg kladribin biohasznosulása körülbelül 40% volt.
Eloszlás
Az eloszlási térfogat nagy, ami nagyfokú szöveti eloszlást és intracelluláris felvételt jelez. Vizsgálatok eredményei alapján a kladribin átlagos eloszlási térfogata a 480 és 490 l közötti tartományban mozog. A kladribin plazmafehérjékhez való kötődése 20%-os, és a plazmakoncentrációtól független.
A kladribin biológiai membránokon keresztül történő eloszlását különféle transzportfehérjék segítik elő, köztük az ENT1, a CNT3 és a BCRP.
In vitro vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a kladribin-efflux csak minimális mértékben P-gp-függő. A P-gp-inhibitorokkal klinikailag releváns interakciók nem várhatók. A P-gp
indukálásának a kladribin biohasznosulására gyakorolt potenciális következményeit szabályszerűen
nem vizsgálták.
In vitro vizsgálatok a kladribin elhanyagolható mértékű transzportermediált felvételét mutatták a
humán májsejtekbe.
A kladribin képes átjutni a vér-agy gáton. Egy rákos betegek bevonásával végzett kis esetszámú
vizsgálat hozzávetőlegesen 0,25-ös cerebrospinalis folyadék/plazma koncentrációarányt igazolt.
A kladribin és/vagy foszforilált metabolitjai jelentős mértékben akkumulálódnak és visszamaradnak a humán limfocitákban. In vitro az intracelluláris vs. extracelluláris akkumuláció arányát már a kladribin-expozíció után 1 órával 30-40 körülinek találták.
Biotranszformáció
A kladribin metabolizmusát SM-es betegeknél egy darab 10 mg-os tabletta szájon át történő alkalmazását követően, valamint egyetlen, 3 mg-os intravénás dózis beadása után vizsgálták. A szájon át és az intravénásan történő alkalmazás után is az eredeti kladribin-vegyület volt a legnagyobb koncentrációban megtalálható alkotóelem a plazmában és a vizeletben. A 2-klór-adenin metabolit csak kis mennyiségben volt megtalálható a plazmában és a vizeletben is, az anyavegyület orális alkalmazás után a plazmában kialakuló expozíciójának csak ≤ 3%-áért volt felelős. A többi metabolitot csak nyomokban észlelték a plazmában és a vizeletben.
Hepaticus in vitro rendszerekben a kladribin elhanyagolható mértékű metabolizmusát észlelték
(legalább 90% a változatlan kladribin volt).
A kladribin nem jelentős szubsztrátja a citokróm P450 enzimeknek, és nem mutat jelentős gátló
potenciált a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 és CYP3A4
tekintetében. Ezen enzimek gátlása vagy a genetikai polimorfizmus (például CYP2D6, CYP2C9 vagy CYP2C19) várhatóan nem eredményez klinikailag jelentős hatást a kladribin farmakokinetikájára vagy expozíciójára. A kladribin nem fejt ki klinikailag számottevő indukáló hatást a CYP1A2, CYP2B6 és CYP3A4 enzimekre.
A kladribin a célsejtekbe történő bejutását követően a DCK (valamint a mitokondriumokban megtalálható dezoxiguanozin-kináz) hatására kladribin-monofoszfáttá (Cd-AMP) foszforilálódik. A Cd-AMP ezután tovább foszforilálódik kladribin-difoszfáttá (Cd-ADP), majd kladribin-trifoszfáttá (Cd-ATP). A Cd-AMP defoszforilációját és inaktiválását a citoplazmatikus 5’-NTáz katalizálja.
Krónikus myeloid leukaemiában szenvedő betegekkel végzett, a Cd-AMP és Cd-ATP intracelluláris farmakokinetikáját feltáró vizsgálatban a Cd-ATP-koncentráció hozzávetőlegesen a fele volt a
Cd-AMP koncentrációjának.
A Cd-AMP intracelluláris felezése ideje 15 óra volt. A Cd-ATP intracelluláris felezése ideje 10 óra volt.
Elimináció
A különböző vizsgálatokból származó összesített populációs farmakokinetikai adatok alapján az elimináció medián értéke 22,2 l/óra volt a renális clearance és 23,4 l/óra a non-renális clearance tekintetében. A renális clearance meghaladta a glomerulusfiltrációs rátát, ami a kladribin aktív renális tubuláris szekrécióját jelzi.
A kladribin eliminációjának vesén kívüli része (körülbelül 50%) elhanyagolható mennyiségű májmetabolizmusból és kiterjedt intracelluláris eloszlásból áll, valamint az aktív kladribin hatóanyagnak (Cd-ATP) a megcélzott intracelluláris kompartmentbe (vagyis a limfocitákba) történő befogásából, amit az intracelluláris Cd-ATP eliminációja követ ezen sejtek életciklusának és eliminációs anyagcsereútjainak megfelelően.
A populációs farmakokinetikai elemzés alapján becsült terminális felezési idő egy átlagos betegnél körülbelül 1 nap. Ez azonban napi egyszeri adagolás után semmilyen gyógyszer-akkumulációt nem eredményez, mivel ez a felezési idő az AUC-nak csak kis részéért felelős.
Dózis- és időfüggés
A Cmax- és AUC-értékek a kladribin-tabletta szájon át történő alkalmazását követően dózisarányosan, lineárisan emelkedtek a 3-20 mg-os dózistartományban, ami arra utal, hogy 20 mg-ig terjedő orális dózis felszívódását nem befolyásolja sebesség- vagy kapacitáskorlátozó folyamat.
Ismételt adagolás után nem figyelték meg a kladribin-koncentráció jelentős akkumulációját a plazmában. Nincs arra utaló jel, hogy a kladribin farmakokinetikája ismételt alkalmazást követően időfüggő módon változna.
Különleges betegcsoportok
A kladribin farmakokinetikájának értékelésére nem végeztek vizsgálatokat SM-ben szenvedő idős
vagy gyermekgyógyászati betegeknél, illetve vese- vagy májkárosodásban szenvedő egyéneknél.
Egy populációs kinetikai elemzés azt mutatta, hogy az életkor (18-65 éves tartomány), illetve a nem semmilyen hatást nem gyakorol a kladribin farmakokinetikájára.
Vesekárosodás
A kladribin renális clearance-e igazoltan függ a kreatinin-clearance-től. Normális veseműködésű, valamint enyhe vesekárosodásban szenvedő betegekkel végzett populációs farmakokinetikai elemzés alapján az enyhe vesekárosodásban (CLCR = 60 ml/perc) szenvedő betegeknél az össz-clearance értéke várhatóan mérsékelten csökken, az expozíció 25%-os növekedését eredményezve.
Májkárosodás
A kladribin eliminációjának szempontjából a májfunkció szerepe elhanyagolhatónak tekinthető.
Farmakokinetikai kölcsönhatások
Egy SM-es betegekkel végzett interakciós vizsgálat azt mutatta, hogy 10 mg orális kladribin biohasznosulása nem változott, ha pantoprazollal együtt adták be.
Gyógyszerészeti jellemzők - MAVENCLAD 10 MG
Hidroxipropilbetadex (2-hidroxipropil-β-ciklodextrin) Szorbit
Magnézium-sztearát
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
Orientált poliamid (OPA)/alumínium (Al)/polivinil-klorid (PVC) – alumínium (Al) buborékcsomagolás kartontárcában lezárva és gyermekbiztos külső dobozban rögzítve. 1 db, 4 db, 5 db, 6 db, 7 db vagy 8 db tablettát tartalmazó kiszerelések.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható