MAVIRET 100 MG/40 MG FILMTABLETTA
- glecaprevir,
- pibrentasvir
- NORM0
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - MAVIRET 100 MG/40 MG
A Maviret-kezelést a hepatitis C-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell elindítania és monitoroznia. Adagolás
Felnőttek és legalább 12 éves gyermekek serdülők, vagy legalább 45 kg testtömegű gyermekek
A Maviret ajánlott dózisa 300 mg/120 mg (három 100 mg/40 mg-os tabletta) per os, naponta egyszer, étkezés közben, egyszerre bevéve (lásd 5.2 pont).
A Maviret-terápia javasolt kezelési időtartama 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6-os genotípusú HCV-vel fertőzött, kompenzált májbetegségben (cirrhosissal vagy anélkül) szenvedő betegeknél, az 1. és 2. táblázatban található.
-
táblázat: A Maviret-kezelés javasolt időtartama előzetesen HCV-kezelésben nem részesült betegeknéla
Genotípus (GT) A kezelés ajánlott időtartama Cirrhosis nélkül Cirrhosissal GT 1, 2, 3, 4, 5, 6 8 hét 8 hét -
Az aktuális fertőzés miatt korábban nem kezelt betegek.
-
-
táblázat: A Maviret-kezelés javasolt időtartama olyan betegek részére, akiknél az előzetes peginterferon + ribavirin +/- szofoszbuvir vagy szofoszbuvir + ribavirin-kezelés sikertelen volta
Genotípus A kezelés ajánlott időtartama Cirrhosis nélkül Cirrhosissal GT 1, 2, 4-6 8 hét 12 hét GT 3 16 hét 16 hét -
Azok a betegek, akinél az aktuális fertőzés kezelése nem járt sikerrel
Olyan betegeknél, akiknél az előzetes NS3/4A és/vagy az NS5A-inhibitor terápia sikertelen volt, lásd
4.4 pont.
Kimaradt adag
Amennyiben kimarad a Maviret egy adagja, az előírt dózist az eredeti bevétel idejét követő 18 órán belül be lehet venni. Ha több mint 18 óra eltelt a Maviret szokásos bevételi időpontjától számítva, a kimaradt dózist nem szabad bevenni, és a betegnek a következő dózist a szokásos adagolási rend szerint kell bevennie. A betegeket utasítani kell arra, hogy ne vegyenek be dupla adagot.
Ha a bevételt követő három órán belül hányás lép fel, egy további adag Maviretet kell bevenni. Ha a hányás a bevételtől számított több mint 3 órával később lépett fel, nem szükséges még egy dózis Maviretet bevenni.
Idősek
Nincs szükség a Maviret dózismódosítására idős betegeknél (lásd 5.1 és 5.2 pont).
Vesekárosodás
Nincs szükség a Maviret dózismódosítására bármilyen fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél, beleértve a dializált betegeket is (lásd 5.1 és 5.2 pont).
Májkárosodás
Nincs szükség a Maviret dózismódosítására enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh A stádium). A Maviret nem ajánlott közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh B stádium) szenvedő betegeknél és kontraindikált súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C stádium) szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 4.4 és 5.2 pont).
Máj- vagy vesetranszplantált betegek
A máj- vagy vesetranszplantált, cirrhosisos vagy nem cirrhosisos betegeknél 12 hetes Maviret-kezelési időtartamot állapítottak meg és javasolnak (lásd 5.1 pont). Megfontolandó a 16 hetes kezelési időtartam olyan 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött betegeknél, akik korábban peginterferon + ribavirin +/- szofoszbuvir, vagy szofoszbuvir + ribavirin-kezelésben részesültek.
HIV-1-társfertőzött betegek
Kövesse az 1 és 2. táblázat adagolási javaslatait. A HIV-ellenes antivirális szerekre vonatkozó adagolási javaslatokat lásd a 4.5 pontban.
Gyermekek és serdülők
A Maviret biztonságosságát és hatásosságát 3 évesnél fiatalabb, vagy kevesebb mint 12 kg testtömegű gyermekeknél még nem igazolták, és nincsenek rendelkezésre álló adatok.
A 3 – <12 éves, 12 kg – < 45 kg testtömegű gyermekek számára készült a Maviret granulátum. A testtömeg-alapú adagolásra vonatkozó utasítások a Maviret bevont granulátum tasakban alkalmazási előírásában találhatók. Mivel a különböző gyógyszerformák farmakokinetikai profilja eltérő, a tabletta és a bevont granulátum nem felcserélhető. A teljes kezelést ugyanazzal a gyógyszerformával kell végezni (lásd 5.2 pont).
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A betegeket utasítani kell, hogy a tablettákat egészben nyeljék le étkezés közben, ne rágják el, ne zúzzák vagy törjék össze, mivel ezek befolyásolhatják a hatóanyagok biohasznosulását (lásd 5.2 pont).
-
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C stádium) szenvedő betegek (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pontokat).
Egyidejű alkalmazás atazanavirt tartalmazó készítményekkel, illetve atorvasztatin-, szimvasztatin-, dagibatránetexilát-, etinilösztradiol-tartalmú készítményekkel, erős P-gp és CYP3A induktorokkal
(pl. rifampicin, karbamazepin, közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum), fenobartbitál, fenitoin és primidon) (lásd 4.5 pont).
Hepatitis B-vírus reaktiválódása
A Hepatitis B-vírus (HBV) reaktiválódását, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek direkt hatású antivirális szerekkel való kezelés alatt vagy után. A kezelés megkezdése előtt minden betegnél HBV-szűrővizsgálatot kell végezni. HBV/HCV-társfertőzésben szenvedő betegeknél fennáll a HBV-reaktiválódás kockázata, ezért őket az érvényes klinikai irányelveknek megfelelően kell monitorozni és kezelni.
Májkárosodás
A Maviret nem ajánlott a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh B stádium), és kontrandikált súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh C stádium) alkalmazni (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).
NS5A és/vagy NS3/4A-inhibitort tartalmazó terápiával korábban sikertelenül kezelt betegek
A MAGELLAN-1 és a B16–439 vizsgálatban értékeltek olyan 1-es genotípusú (és nagyon korlátozott számú 4-es genotípusú) HCV-fertőzött betegekeket, akik kezelésének korábbi sikertelensége glecaprevir/pibrentaszvirral szembeni rezisztenciára utalhat (lásd 5.1 pont). A sikertelenség kockázata, a várakozásoknak megfelelően, a mindkét gyógyszercsoportnak kitett betegeknél volt a legmagasabb. Nem igazoltak a sikertelenség kockázatára prediktív rezisztencia algoritmust a kezelés kezdetén fennálló rezisztencia értéknél. A MAGELLAN-1 vizsgálatban a glecaprevir/pibrentaszvirral való ismételt kezelés sikertelenségét mutató betegeknél az általános megállapítás a halmozódó, mindkét csoportra érvényes rezisztencia volt. A 2-, 3-, 5- és 6-os genotípussal fertőzött betegekre vonatkozóan nem áll rendelkezésre ismételt kezelési adat. A Maviret nem ajánlott olyan betegek újbóli kezelésére, akiket korábban NS3/4A- és/vagy NS5A-inhibitorokkal kezeltek.
Gyógyszer–gyógyszer-kölcsönhatások
Az együttadás számos gyógyszerrel nem ajánlott, a 4.5 pontban található részletes leírás alapján. Alkalmazás cukorbetegeknél
A cukorbetegek javulást tapasztalhatnak a vércukorszint szabályozása terén, ami tünetekkel járó hypoglycaemiát okozhat a HCV direkt hatású antivirális készítménnyel történő kezelés elkezdését
követően. A direkt hatású antivirális készítménnyel történő terápiát elkezdő cukorbetegek glükózszintjét szorosan monitorozni kell – különösen az első három hónapban –, és szükség esetén a cukorbetegségre szedett gyógyszereit módosítani kell. A beteg diabetikus kezeléséért felelős kezelőorvost tájékoztatni kell a direkt hatású antivirális készítménnyel történő terápia megkezdéséről.
Laktóz
A Maviret laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz-malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Nátrium
A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
A Maviret egyéb gyógyszerekre gyakorolt lehetséges hatása
A glecaprevir és a pibrentaszvir a P-glikoprotein (P-gp), az emlő carcinomarezisztencia-fehérje (BCRP) és a szerves aniontranszporter polipeptid (OATP) 1B1/3 inhibitorai. A Maviret egyidejű alkalmazása növelheti azoknak a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, melyek a P-gp szubsztrátjai (pl. dabigatrán-etexilát, digoxin), a BRCP szubsztrátjai (pl. rozuvasztatin) vagy az OATP1B1/3 szubsztrátjai (pl. atorvasztatin, lovasztatin, pravasztatin, rozuvasztatin, szimvasztatin). A specifikus ajánlást P-gp, a BCRP, és OATP1B1/3 szenzitív szubsztrátjaival való kölcsönhatásokra lásd a 3. táblázatban. Egyéb P-gp, a BCRP, vagy OATP1B1/3 szubsztrátokkal való együttadás esetén dózismódosításra lehet szükség.
A glecaprevir és a pibrentaszvir a citokróm P450 (CYP) 3A és uridin glükuronoziltranszferáz (UGT) 1A1 enzimek gyenge gátlószerei in vivo. A Mavirettel való egyidejű alkalmazás során nem figyelték meg a CYP3A (midazolám, felodipin) vagy az UGT1A1 (raltegravir) szenzitív szubsztrátjainak klinikailag jelentős expozíciónövekedését.
A glecaprevir és a pibrentaszvir egyaránt gátolja az epesó-exportpumpa (BSEP) működését in vivo.
Nem várható jelentős enzimgátlás a CYP1A2, a CYP2C9, a CYP2C19, a CYP2D6, az UGT1A6, az UGT1A9, az UGT1A4, az UGT2B7, az OCT1, az OCT2, az OAT1, az OAT3, a MATE1 vagy a
MATE2K esetében.
K-vitamin-antagonistákkal kezelt betegek
Mivel a Maviret-kezelés során változhat a májfunkció, az INR (International Normalized Ratio)-érték szoros monitorozása javasolt.
Más gyógyszerek potenciális hatása a Maviretre
Erős P-gp/ CYP3A-induktorok
Azok a gyógyszerek, melyek erős P-gp- és CYP3A-induktorok (pl. rifampicin, karbamazepin, közönséges orbáncfű (Hypreicum perforatum), fenobarbitál, fenitoin és primidon), jelentős mértékben csökkenthetik a glecaprevir és a pibrentaszvir plazmakoncentrációját, amely a Maviret terápiás hatásának csökkenéséhez vagy a virológiai válasz elmaradásához vezethet. Ezeknek a gyógyszereknek a Mavirettel való egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
A Maviret együttadása közepesen erős P-gp/CYP3A-induktorokkal (pl. oxkarbazepin, eszlikarbazepin, lumakaftor, krizotinib) csökkentheti a glecaprevir/pibrentaszvir plazmakoncentrációját. Ezeknek a gyógyszereknek a Mavirettel való egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).
A glecaprevir és a pibrentaszvir a P-gp és/vagy BCRP efflux transzporterek szubsztrátjai. A glecaprevir az OATP1B1/3 hepatikus uptake transzporter szubsztrátja is. A Maviret egyidejű alkalmazása P-gp- és BCRP-gátló gyógyszerekkel (pl. ciklosporin, kobicisztát, dronedaron, itrakonazol, ketokonazol, ritonavir) lassíthatja a glecaprevir és a pibrentaszvir eliminációját, ezáltal növeli a vírusellenes szerek plazmakoncentrációját. Az OATP1B1/3 gátlószerei (pl. elvitegravir, ciklosporin, darunavir, lopinavir) növelik a glecaprevir szisztémás koncentrációját.
Igazolt és egyéb potenciális gyógyszerkölcsönhatások
A 3. táblázat bemutatja a legkisebb négyzetek átlaga arányának (90%-os konfidencia intervallum melletti) hatását a Maviretre és néhány gyakori, egyidejűleg szedett gyógyszerre. A nyíl iránya mutatja az expozíció változását (Cmax, AUC-érték és Cmin) a glecaprevir, a pibrentaszvir és az egyidejűleg szedett gyógyszer tekintetében (↑ = 25%-nál nagyobb növekedés, ↓ = 20%-nál nagyobb csökkenés,
↔ = nincs változás [egyenlő vagy a változás kevesebb mint 20% csökkenés vagy kevesebb mint 25% növekedés)]. A lista nem kizárólagos. Az összes interakciós vizsgálatot felnőttek bevonásával végezték.
-
táblázat: A Maviret és egyéb gyógyszerek közötti kölcsönhatás
Gyógyszerterápiás területenként / kölcsönhatáslehetséges mechanizmusa A gyógyszer szintjére gyakorolt hatás Cmax AUC Cmin Klinikai megjegyzések ANGIOTENZIN-II RECEPTOR BLOKKOLÓK lozartán50 mg egyszeri dózis ↑ lozartán 2,51(2,00; 3,15) 1,56(1,28; 1,89) -- Nincs szükség dózismódosításra. ↑lozartán-kar boxilsav 2,18(1,88; 2,53) ↔ -- valzartán80 mg egyszeri dózis(OATP1B1/3-gátlá s) ↑ valzartán 1,36(1,17; 1,58) 1,31(1,16; 1,49) -- Nincs szükség dózismódosításra. ANTIARRITMIÁS SZEREK digoxin0,5 mg egyszeri dózis(P-gp-gátlás) ↑ digoxin 1,72(1,45; 2,04) 1,48(1,40; 1,57) -- Óvatosság és a szérum digoxinszintekmonitorozása javasolt. ANTIKOAGULÁNS SZEREK dabigatrán-etexilát 150 mg egyszeri dózis(P-gp-gátlás) ↑ dabigatrán 2,05(1,72; 2,44) 2,38(2,11; 2,70) -- Egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd4.3 pont). ANTIKONVULZÍV SZEREK karbamazepin 200 mg naponta kétszer(P-gp/CYP3A-indukció) ↓ glecaprevir 0,33(0,27; 0,41) 0,34(0,28; 0,40) -- Az egyidejű alkalmazás a Maviret csökkent terápiás hatásához vezethet, és ellenjavallt (lásd4.3 pont). ↓ pibrentaszvi r 0,50(0,42; 0,59) 0,49(0,43; 0,55) -- fenitoin, fenobarbitál, primidon Nem vizsgálták.Várhatóan: ↓ glecaprevir és ↓ pibrentaszvir MYCOBAKTÉRIUM ELLENI SZEREK rifampicin ↑ 6,52 8,55 Egyidejű alkalmazás 600 mg egyszeri glecaprevir (5,06; 8,41) (7,01; 10,4) -- ellenjavallt (lásd dózis ↔ ↔ ↔ -- 4.3 pont). pibrentaszvi (OATP1B1/3-gátlás) r rifampicin 600 mg ↓ 0,14 0,12 -- egyszeri dózisa glecaprevir (0,11; 0,19) (0,09; 0,15) (P-gp/BCRP/CYP3A-indukció) ↓ pibrentaszvi r 0,17(0,14; 0,20) 0,13(0,11; 0,15) -- ETINILÖSZTRADIOL-TARTALMÚ SZEREK etinilösztradiol/ norgesztimát35 mikrogramm/250 mikrogramm naponta egyszer ↑ etinilösztrad iol 1,31(1,24; 1,38) 1,28(1,23; 1,32) 1,38(1,25; 1,52) A GPT(ALAT)-szint emelkedésének kockázata miatt az etinilösztradiol-tartal mú gyógyszerek egyidejű alkalmazása Mavirettel ellenjavallt (lásd4.3 pont).Nincs szükség dózismódosításra levonorgesztrellel, noretidronnal vagy a norgesztimáttal, mintprogesztagén-típusú fogamzásgátlókkal való egyidejűalkalmazáskor. ↑ norelgesztromin ↔ 1,44(1,34; 1,54) 1,45(1,33; 1,58) ↑ norgestrel 1,54(1,34; 1,76) 1,63(1,50; 1,76) 1,75(1,62; 1,89) etinilösztradiol/ levonorgesztrel 20 mikrogramm/100 mikrogramm naponta egyszer ↑etinilösztrad iol 1,30(1,18; 1,44) 1,40(1,33; 1,48) 1,56(1,41; 1,72) ↑ norgesztrel 1,37(1,23; 1,52) 1,68(1,57; 1,80) 1,77(1,58; 1,98) GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)(P-gp/CYP3A-indu kció) Nem vizsgálták.Várhatóan: ↓ glecaprevir és ↓ pibrentaszvir Az egyidejű alkalmazás a Maviret csökkent terápiás hatásához vezethet, és ellenjavallt (lásd4.3 pont). HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK atazanavir + ↑ ≥4,06 ≥6,53 ≥14,3 A GPT (ALAT) ritonavir glecaprevir (3,15; 5,23) (5,24; 8,14) (9,85; 20,7) szint emelkedésének 300/100 mg ↑ ≥1,29 ≥1,64 ≥2,29 kockázata miatt az naponta egyszer b pibrentaszvi (1,15; 1,45) (1,48; 1,82) (1,95; 2,68) atazanavirral való r együttadás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). darunavir + ↑ 3,09 4,97 8,24 ritonavir glecaprevir (2,26; 4,20) (3,62; 6,84) (4,40; 15,4) 800/100 mg naponta egyszer ↔ pibrentaszvir ↔ ↔ 1,66(1,25; 2,21) A darunavirral való együttadás nemjavasolt. efavirenz / emtricitabin / tenofovir-dizoproxi l-fumarát 600/200/300 mg naponta egyszer ↑ tenofovir ↔ 1,29(1,23; 1,35) 1,38(1,31; 1,46) A efavirenzzel való együttadás a Maviret csökkent terápiás hatásához vezethet és nem javasolt.Tenofovir-disoproxil-fumaráttal nem várható jelentős klinikai interakció. Az efavirenz / emtricitabin / tenofovir-dizoproxil-fumarát hatását a glecaprevirre és pibrentaszvirre nem számszerűsítették ebben a vizsgálatban, de a glecaprevir és a pibrentaszvir expozíciója jóval alacsonyabb volt, mint a korábbi kontroll értékek. elvitegravir/ ↔ tenofovir ↔ ↔ ↔ Nincs szükség kobicisztát/emtricit ↑ 2,50 3,05 4,58 dózismódosításra. abin/ glecaprevir (2,08; 3,00) (2,55; 3,64) (3,15; 6,65) tenofoviralafenamid ↑pibrentaszvi ↔ 1,57(1,39; 1,76) 1,89(1,63; 2,19) (P-gp-, BCRP- és r OATP-gátlás a kobicisztát által, OATP-gátlás az elvitegravir által) lopinavir/ritonavir ↑ 2,55 4,38 18,6 Az egyidejű 400/100 mg glecaprevir (1,84; 3,52) (3,02; 6,36) (10,4; 33,5) alkalmazás nem naponta kétszer ↑ 1,40 2,46 5,24 javasolt. pibrentaszvi (1,17; 1,67) (2,07; 2,92) (4,18; 6,58) r raltegravir400 mg naponta kétszer ↑ raltegravir 1,34(0,89; 1,98) 1,47(1,15; 1,87) 2,64(1,42; 4,91) Nincs szükség dózismódosításra. (UGT1A1-gátlás) HCV-ANTIVIRÁLIS SZEREK szofoszbuvir 400 mg naponta egyszer ↑ szofoszbuvir 1,66(1,23; 2,22) 2,25(1,86; 2,72) -- Nincs szükség dózismódosításra. ↑GS-331007 ↔ ↔ 1,85(1,67; 2,04) (P-gp/BCRP-gátlás) ↔ glecaprevir ↔ ↔ ↔ ↔ pibrentaszvi r ↔ ↔ ↔ HMG-CoA REDUKTÁZ INHIBITOROK atorvasztatin ↑ 22,0 8,28 -- Atorvastatinnal és 10 mg naponta atorvasztatin (16,4; 29,5) (6,06; 11,3) szimvasztatinnal egyszer való egyidejű alkalmazás (OATP1B1/3-, kontraindikált (lásd P-gp-, BCRP-, 4.3 pont). CYP3A-gátlás) szimvasztatin ↑ 1,99 2,32 -- 5 mg naponta szimvasztati (1,60; 2,48) (1,93; 2,79) egyszer n ↑ 10,7 4,48 -- ( szimvasztati (7,88; 14,6) (3,11; 6,46) OATP1B1/3-, n savi forma P-gp-, BCRP-gátlás) lovasztatin ↑ lovasztatin ↔ 1,70 -- Egyidejű alkalmazás 10 mg naponta (1,40; 2,06) nem javasolt. egyszer ↑ lovasztatin 5,73 4,10 -- Egyidejű alkalmazás savi forma (4,65; 7,07) (3,45; 4,87) esetén a lovasztatin ( dózisa ne lépje túl a OATP1B1/3-, 20 mg/napi adagot, P-gp-, és a beteget BCRP-gátlás) monitorozni kell. pravasztatin ↑ 2,23 2,30 -- Elővigyázatosság 10 mg naponta pravasztatin (1,87; 2,65) (1,91; 2,76) ajánlott. A egyszer pravasztatin-dózisna k nem szabad (OATP1B1/3-gátlá túllépnie a napi s) 20 mg-ot, és a rozuvasztatin ↑ 5,62 2,15 -- rozuvasztatin 5 mg naponta rozuvasztati (4,80; 6,59) (1,88; 2,46) dózisának a napi egyszer n 5 mg-ot. (OATP1B1/3-, BCRP-gátlás) fluvasztatin, pitavasztatin Nem vizsgálták.Várhatóan: ↑ fluvasztatin és ↑ pitavasztatin A fluvasztatinnal és pitavasztatinnal történő egyidejű alkalmazás során várhatóan interakciók lépnek fel, és elővigyázatosság szükséges a kombinációk alkalmazása során. A DAA-kezelés elkezdésekor asztatin alacsony dózisa ajánlott. IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK ciklosporin100 mg egyszeri dózis ↑ glecaprevirc 1,30(0,95; 1,78) 1,37(1,13; 1,66) 1,34(1,12; 1,60) A Maviret alkalmazása nem javasolt stabil ciklosporin-szintet (napi több mint 100 mg) igénylő betegek esetén.Amennyiben a kombináció elkerülhetetlen, értékelni kell, hogy az előnyök meghaladják-e a kockázatokat, ésszoros monitorozás szükséges. ↑pibrentaszvi r ↔ ↔ 1,26(1,15; 1,37) ciklosporin400 mg egyszeri dózis ↑ glecaprevir 4,51(3,63; 6,05) 5,08(4,11; 6,29) -- ↑ pibrentaszvi r ↔ 1,93(1,78; 2,09) -- takrolimusz1 mg egyszeri dózis ↑ takrolimusz 1,50(1,24; 1,82) 1,45(1,24; 1,70) -- Elővigyázatosság szükséges a (CYP3A4- ésP-gp-gátlás) ↔glecaprevir ↔ ↔ ↔ takrolimusz és a Maviret kombinációban történő alkalmazása során. A takrolimusz expozíciójának növekedése várható. Emiatt a takrolimusz terápiás gyógyszerszintjének monitorozása és a takrolimusz adagjának szükségszerinti módosítása javasolt. ↔ pibrentaszvi r ↔ ↔ ↔ PROTONPUMPAGÁTLÓK omeprazol20 mg naponta egyszer(gyomor pH-érték emelkedése) ↓ glecaprevir 0,78(0,60;1,00) 0,71(0,58; 0,86) -- Nincs szükség dózismódosításra. ↔ pibrentaszvir ↔ ↔ -- omeprazol40 mg napontaegyszer (1 órával reggeli előtt) ↓ glecaprevir 0,36(0,21;0,59) 0,49(0,35; 0,68) -- ↔ pibrentaszvir ↔ ↔ -- omeprazol40 mg naponta egyszer (este, étkezés nélkül) ↓ glecaprevir 0,54(0,44;0,65) 0,51(0,45; 0,59) -- ↔ pibrentasvir ↔ ↔ -- K-VITAMIN-ANTAGONISTÁK K-vitamin-antagoni sták Nem vizsgálták. Az INR szoros monitorozása szükséges mindenK-vitamin-antagonis ta esetében. Erre a Maviret-kezelés során előforduló májfunkciósváltozások miatt van szükség. DAA= direkt ható antivirális szer
-
A rifampicin glecaprevirre és pibrentaszvirra gyakorolt hatása 24 órával az utolsó rifampicin dózis beadását követően.
-
Az atazanavir és ritonavir hatása az első dózis glecaprevirre és pibrentaszvirre került jelentésre.
-
Azoknál a HCV-fertőzött, transzplantált betegeknél, akik napi 100 mg (medián) ciklosporint kaptak, a glecaprevir-expozíció a 2,4-szeresére növekedett, azokhoz képest, akik nem kaptak ciklosporint.
További gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat végeztek a következő gyógyszerekkel, melyek nem mutattak klinikailag jelentős kölcsönhatást a Mavirettel: abakavir, amlodipin, buprenorfin, koffein, dextrometorfán, dolutegravir, emtricitabin, felodipin, lamivudin, lamotrigin, metadon, midazolám,
naloxon, noretindron és egyéb csak progesztogén-tartalmú fogamzásgátló, rilpivirin, tenofovir alafenamid és tolbutamid.
-
Terhesség
A glecaprevir vagy pibrentaszvir terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincs, vagy nagyon korlátozott mennyiségű adat (kevesebb mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre.
Glecaprevirrel vagy pibrentaszvirral végzett patkány-/egérkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatást reproduktív toxicitás tekintetében. Glecaprevir esetében nyulaknál figyeltek meg anyai toxicitással összefüggő embrio-fötális mortalitást, amely meggátolta a glecaprevir klinikai expozíciójának kiértékelését ebben a fajban (lásd 5.3 pont). Elővigyázatosságból a Maviret terhesség ideje alatt történő alkalmazása nem javasolt.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a glecaprevir és a pibrentaszvir kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás adatok a glecaprevir és a pibrentaszvir kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Maviret alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől-figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve.
Termékenység
Nem állnak rendelkezésre humán adatok a glecaprevir és/vagy pibrentaszvir termékenységre gyakorolt hatásáról. Az állatkísérletek nem igazolták a glecaprevir vagy a pibrentaszvir káros hatását a termékenység tekintetében az ajánlott humán dózisnál nagyobb dózis esetén (lásd 5.3 pont).
A Maviret nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A Mavirettel kezelt, krónikus HCV 1-es, 2-es, 3-as, 4-es 5-ös vagy 6-os genotípusával fertőzőtt felnőttek bevonásával végzett II. fázisú és III. fázisú klinikai vizsgálatokban összesítve a leggyakrabban jelentett mellékhatások (incidencia ≥ 10%) a fejfájás és a fáradtság voltak. A Mavirettel kezelt vizsgálati alanyok kevesebb mint 0,1%-ánál fordult elő súlyos mellékhatás (tranziens ischaemiás attack). Azoknak a Mavirettel kezelt betegeknek az aránya, akik mellékhatások miatt véglegesen abbahagyták a kezelést, 0,1% volt.
A Mavirettel kezelt, akut HCV 1-es, 2-es, 3-as vagy 4-es genotípusával fertőzött felnőttek bevonásával végzett IIIb fázisú klinikai vizsgálatban a leggyakrabban jelentett mellékhatások (incidencia ≥ 2%) a fáradékonyság, az asthenia és a fejfájás voltak, ezek mindegyikét a vizsgálati alanyok < 4%-ánál jelentették. A Mavirettel kezelt vizsgálati alanyok közül egyiknél sem fordult elő súlyos mellékhatás; egyetlen vizsgálati alany sem hagyta abba a kezelést mellékhatás miatt.
Mellékhatások táblázatos felsorolása
8, 12 vagy 16 héten keresztül Mavirettel kezelt, cirrhosisos vagy nem cirrhosisos, krónikus
HCV-fertőzött felnőttek körében végzett, forgalomba hozatali engedélyhez szükséges II. és III. fázisú
klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követően a következő mellékhatásokat azonosították (4. táblázat). A mellékhatások felsorolása az alábbiakban található szervrendszer és gyakoriság szerinti csoportosításban. A gyakoriságok az alábbiak szerint kerültek meghatározásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 és < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 és < 1/100), ritka
(≥ 1/10 000 és < 1/1000) nagyon ritka (< 1/10 000), vagy nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
-
táblázat: A Maviret-kezelés során azonosított mellékhatások
| Szervrendszer | Gyakoriság | Mellékhatás |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Nem gyakori | angiooedema |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | fejfájás |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Gyakori | hasmenés, hányinger |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Nem ismert | bőrviszketés |
| Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépőreakciók | Nagyon gyakori | fáradékonyság |
| Gyakori | asthenia | |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Gyakori | össszbilirubinszint emelkedése |
Kiválasztott mellékhatások ismertetése
Krónikus HCV-fertőzés
Mellékhatások súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, beleértve a dializált betegeket is
A Maviret biztonságosságát (EXPEDITION-4) (n=104), és (EXPEDITION-5) (n=101) krónikus vesebetegségben szenvedő (beleértve a dializált betegeket is) és a HCV-fertőzés 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6. genotípusába tartozó, kompenzált májkárosodásban (cirrhosissal vagy cirrhosis nélkül) szenvedő felnőtt beteg eredményei alapján értékelték. A leggyakoribb mellékhatás a súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek között a viszketés (17%) és a fáradtság (12%) volt az EXPEDITION-4 vizsgálatban és a viszketés (14,9%) az EXPEDITION-5 vizsgálatban.
Mellékhatások a máj- vagy vesetranszplantált betegeknél
A Maviret biztonságosságát 100, máj- vagy vesetranszplantált, a krónikus HCV-fertőzés 1-es, 2-es, 3-as, 4-es vagy 6-os genotípusával fertőzött, nem cirrhosisos felnőtt recipiens eredményei alapján értékelték (MAGELLAN-2). Az összesített biztonságossági profil a transzplantált recipienseknél
hasonló volt a II. fázisú és III. fázisú vizsgálatokban résztvevő betegeknél megfigyelttel. A Mavirettel 12 hétig kezelt betegek legalább 5%-ánál megfigyelt mellékhatások a fejfájás (17%), fáradtság (16%) hányinger (8%) és bőrviszketés (7%) voltak.
Biztonságosság HCV/HIV-1-társfertőzött betegeknél
A HCV/HIV-1-társfertőzött felnőtt betegek összesített biztonságossági profilja (ENDURANCE-1 és ENDURANCE -2 vizsgálatok) hasonló volt a csak HCV-fertőzésben szenvedő felnőtt betegeknél megfigyelthez.
Gyermekek és serdülők
A Maviret biztonságossága a HCV1-6-os genotípusával fertőzött serdülőknél egy nyílt elrendezésű, II. és III. fázisú vizsgálat 47, 12 – < 18 éves vizsgálati alanyának adatain alapszik, akiket 8-16 hétig
kezeltek Mavirettel (DORA 1. rész). A megfigyelt mellékhatások hasonlóak voltak a felnőttek körében Mavirettel végzett vizsgáltokban tapasztaltakkal.
A szérumbilirubin-szint emelkedése
Az összbilirubinszint normál érték felső határához (ULN) képest legalább kétszeresére történő emelkedését figyelték meg a Maviretet szedő betegek 1,3%-ánál, a bilirubintranszporterek és metabolizmus glecaprevir-mediált gátlása miatt. A bilirubinszint tünetmentes és átmeneti emelkedése jellemzően a kezelés korai szakaszában fordult elő. A bilirubinszint emelkedése többnyire indirekt volt, és nem állt összefüggésben az GPT (ALAT)-szint emelkedéssel. Direkt hiperbilirubinaemiát az esetek 0,3%-ában jelentettek.
Akut HCV-fertőzés
A Mavirettel kezelt, akut HCV-fertőzésben szenvedő vizsgálati alanyoknál megfigyelt biztonságossági profil összhangban volt a krónikus HCV-fertőzésben szenvedő vizsgálati alanyoknál megfigyelt biztonságossági profillal. Új biztonságossági kockázatot nem azonosítottak.
Biztonságosság HCV/HIV-1-társfertőzött betegeknél
A HCV/HIV-1-társfertőzött felnőtt betegek összesített biztonságossági profilja hasonló volt a csak HCV-fertőzésben szenvedő felnőtt betegeknél megfigyelthez.
Májfunkciós vizsgálatok
A Mavirettel kezelt felnőtt vizsgálati alanyok 5,3%-ánál figyelték meg a teljes bilirubinszint
1,5× ULN-t meghaladó emelkedését. A bilirubinszint-emelkedést mutató felnőtt vizsgálati alanyoknál nem észleltek egyidejű GPT- (ALAT) vagy GOT- (ASAT) szintemelkedést, illetve májdekompenzációra vagy májelégtelenségre utaló jeleket, és ezek a laboratóriumi eltérések nem vezettek a kezelés megszakításához. Valamennyi olyan vizsgálati alanynál, akiknél a kiindulási GPT-(ALAT) érték meghaladta a 3× ULN-szintet, a kezelés végére javulást figyeltek meg a kiindulási értékhez képest.
Feltételezett mellékhatások jelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket megkérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A legmagasabb dokumentált, egészséges önkéntesnél alkalmazott dózis glecaprevirből 1200 mg volt naponta egyszer 7 napig, pibrentaszvirból 600 mg naponta egyszer 10 napig. Tünettel nem járó szérum ALAT-szint emelkedést (>5×ULN) figyeltek meg a 70 egészséges önkéntes közül egynél, többszöri dózis glecaprevir (700 vagy 800 mg) napi egyszeri, hét napig történő adagolása során. Túladagolás esetén ajánlott a betegnél a toxicitásra utaló jelek és tünetek monitorozása (lásd 4.8 pont). A megfelelő tüneti kezelést azonnal meg kell kezdeni. A glecaprevir és a pibrantaszvir nem távolítható el jelentős mértékben hemodialízissel.
Farmakológiai tulajdonságok - MAVIRET 100 MG/40 MG
Farmakoterápiás csoport: szisztémás vírusellenes szerek, közvetlen hatású antivirális szerek, ATC-kód: J05AP57
Hatásmechanizmus
A Maviret két pángenotípusos direkt ható antivirális hatóanyag, a glecaprevir (NS3/4A inhibitor) és a pibrentaszvir (NS5A inhibitor) fix dózisú kombinációja, mely több ponton támadja a HCV vírus életciklusát.
Glecaprevir
A glecaprevir a HCV NS3/4A proteáz pángenotípusos inhibitora, amely a HCV által kódolt poliprotein (NS3, NS4A, NS4B, NS5A és NS5B fehérjék érett formájává történő) proteolitikus hasításához szükséges, és elengedhetetlen a vírusreplikációhoz.
Pibrentaszvir
A pibrentaszvir a HCV NS5A pángenotípusos inhibitora, amely elengedhetetlen a virális RNS replikációhoz és a virionok összeépüléséhez. A pibrentaszvir hatásmechanizmusát sejtkultúra antivirális aktivitás és gyógyszer-rezisztencia vizsgálatok alapján jellemezték.
Antivirális aktivitás
A laboratóriumi törzsekből származó, NS3 vagy NS5A szekvenciákat kódoló, teljes hosszúságú vagy kiméra replikonok ellen a glecaprevir és a pibrentaszvir EC50 (50%-ban hatásos koncentráció) értékei az 5. táblázatban szerepelnek.
-
táblázat: A glecaprevir és a pibrentaszvir HCV 1-6 genotípusú replikon sejtvonalak elleni aktivitása
HCV-altípus Glecaprevir EC50, nM Pibrentaszvir EC50, nM 1a 0,85 0,0018 1b 0,94 0,0043 2a 2,2 0,0023 2b 4,6 0,0019 3a 1,9 0,0021 4a 2,8 0,0019 5a NA 0,0014 6a 0,86 0,0028 NA: nincs adat
A glecaprevir in vitro aktivitását biokémiai vizsgálattal is vizsgálták, az egyes genotípusoknál hasonlóan alacsony IC50-értéket mutatott.
A glecaprevirnek és a pibrentaszvirnak a klinikai izolátumokból származó, NS3 vagy NS5A szekvenciákat kódoló kiméra replikonok elleni EC50-értékeit a 6. táblázat mutatja be.
-
táblázat: A glecaprevir és a pibrentaszvir aktivitása 1-6 genotípusú HCV-vel fertőzött klinikai izolátumokból származó NS3-t vagy NS5A-t hordozó tranziens replikonok elleni aktivitása
HCV-altípus Glecaprevir Pibrentaszvir Klinikaiizolátumok száma Átlagos glecaprevir EC50, nM(tartomány) Klinikaiizolátumok száma Átlagospibrentaszvir EC50, nM (tartomány) 1a 11 0,08(0,05 – 0,12) 11 0,0009(0,0006 – 0,0017) 1b 9 0,29(0,20 – 0,68) 8 0,0027(0,0014 – 0,0035) 2a 4 1,6(0,66 – 1,9) 6 0,0009(0,0005 – 0,0019) 2b 4 2,2(1,4 – 3,2) 11 0,0013(0,0011 – 0,0019) 3a 2 2,3(0,71 – 3,8) 14 0,0007(0,0005 – 0,0017) 4a 6 0,41(0,31 – 0,55) 8 0,0005(0,0003 – 0,0013) 4b NA NA 3 0,0012(0,0005 – 0,0018) 4d 3 0,17(0,13 – 0,25) 7 0,0014(0,0010 – 0,0018) 5a 1 0,12 1 0,0011 6a NA NA 3 0,0007(0,0006 – 0,0010) 6e NA NA 1 0,0008 6p NA NA 1 0,0005 NA: nincs adat Rezisztencia
Sejtkultúrában
A sejtkultúrában szelektált vagy az inhibitorcsalád szempontjából fontos NS3 vagy NS5A aminosav-szubsztitúciókat fenotípusosan jellemezték a replikonokban.
A HCV-protázinhibitor-családnál fontos, az NS3-ban a 36-os, 43-as, 54-es, 55-ös, 56-os, 155-ös, 166-os vagy 170-es pozícióban bekövetkezett szubsztitúciók nincsenek hatással a glecaprevir aktivitásra. Az NS3-ban a 168-as pozícióban történő aminosav-szubsztitúciónak nincs hatása a 2-es genotípusban, míg egyes szubsztitúciók a 168-as pozícióban a glecaprevir-érzékenység legfeljebb 55-szörös csökkenését eredményezték (1, 3 és 4 genotípusnál), vagy > 100-szoros mértékben csökkentették az érzékenységet (6-os genotípusnál). Egyes szubsztitúciók a 156-as pozícióban
> 100-szoros mértékben csökkentették a glecaprevir-érzékenységet (1-4 genotípusnál). A 80-as aminosav pozícióban bekövetkezett szubsztitúció nem csökkentette a glecaprevir-érzékenységet, kivéve a Q80R a 3a genotípusnál, ami 21-szeres mértékben csökkentette a glecaprevirrel szembeni érzékenységet.
Az NS5A-inhibitorcsaládnál fontos, az NS5A-ban a 24-es, 28-as, 30-as, 31-es, 58-as, 92-es vagy 93-as pozícióban bekövetkező egyszeres aminosav-szubsztitúció nem befolyásolta a pibrentaszvir aktivitást az 1-6 genotípusnál. Kifejezetten a 3a genotípusban az A30K vagy Y93H nem volt hatással a pibrentaszvir aktivitására. Az 1a és 3a genotípusok esetén a szubsztitúciók bizonyos kombinációja
(pl. A30K+Y93H a 3a genotípusnál) csökkentette a pibrentaszvirral szembeni érzékenységet. A
3b genotípusú replikon esetében az NS5A-ban természetesen előforduló K30 és M31 polimorfizmusok 24-szeres mértékben csökkentették a pibrentaszvirral szembeni érzékenységet a 3a genotípusú replikonban lévő pibrentaszvir aktivitásához képest.
Klinikai vizsgálatok krónikus HCV-fertőzésben szenvedő vizsgálati alanyok bevonásával
Korábban nem kezelt, és korábban peginteferonnal (pegIFN), ribavirinnel (RBV), és/vagy szofoszbuvirral kezelt, cirrhosisos vagy nem cirrhosisos felnőtt betegeknél végzett vizsgálatok
A forgalomba hozatali engedélyhez szükséges II. és III. fázisú klinikai vizsgálatokban 8, 12 vagy 16 héten át Mavirettel kezelt, hozzávetőlegesen 2300 beteg közül 22 betegnél tapasztaltak virológiai sikertelenséget (ketten 1-es genotípussal, ketten 2-es genotípussal és tizennyolcan 3-as genotípussal fertőzöttek).
A két 1-es genotípussal fertőzött beteg közül, akiknél virológiai sikertelenséget tapasztaltak, az egyik betegben a kezelés hatására az NS3-ban A156V és az NS5A-ban Q30R/L31M/H58D szubsztitúció, a másik betegben az NS5A-ban Q30R/H58D alakult ki (míg az Y93N jelen volt a kezelés kezdetén és a kezelést követően).
A két 2-es genotípussal fertőzött betegnél nem figyeltek meg a kezelés hatására kialakuló szubsztitúciót az NS3-ban vagy NS5A-ban (M31 polimorfizmus az NS5A-ban mindkét betegben jelen volt a kezelés kezdetén és a kezelést követően).
A tizennyolc, 8, 12 vagy 16 hétig Mavirettel kezelt, 3-as genotípussal fertőzött beteg közül, akiknél virológiai sikertelenséget tapasztaltak, tizenegynél a kezelés hatására az NS3-ban kialakult Y56H/N, Q80K/R, A156G vagy Q168L/R szubsztitúciót figyeltek meg. Öt betegnél az A166S vagy Q168R jelen volt a kezelés kezdetén és a kezelést követően. A kezelés hatására az NS5A-ban kialakult M28G, A30G/K, L31F, P58T vagy Y93H szubsztitúciót figyeltek meg 16 betegnél, és 13 betegnél volt jelen az A30K (n = 9) vagy Y93H (n = 5) a kezelés kezdetén és a kezelést követően.
Klinikai vizsgálatok korábban NS3/4A proteáz- és/vagy NS5A-inhibitor-kezelésben részesült, kompenzált cirrhosisban szenvedő vagy anélküli felnőtt betegeknél
A MAGELLAN-1 klinikai vizsgálatban 12 vagy 16 hétig Mavirettel kezelt 113 beteg közül 10-nél tapasztaltak virológiai sikertelenséget.
A tíz, 1-es genotípussal fertőzött beteg közül, akiknél virológiai sikertelenséget tapasztaltak, hétnél figyeltek meg a kezelés hatására az NS3-ban kialakult V36A/M, R155K/T, A156G/T/V vagy D168A/T szubsztitúciót. A tízből 5 betegnél az NS3-ban V36M, Y56H, R155K/T vagy D168A/E kombinációs szubsztitúciót figyeltek meg a kezelés kezdetén és a kezelés követően. Minden 1-es genotípussal fertőzött betegnél, akiknél virológiai sikertelenséget tapasztaltak, egy vagy több NS3A szubsztitúció (L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, P32 deléció, H58C/D vagy Y93H) megfigyelhető volt a kezelés kezdetén, és további, a kezelés hatására kialakult NS5A szubsztitúciók (M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D, vagy Y93H) voltak megfigyelhetőek a kezelést követően a betegek közül hétnél a sikertelenség idején.
177, krónikus, 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött vizsgálati alany közül (minden beteg, akinél virológiai sikertelenséget tapasztaltak, GT1a-fertőzésben szenvedett), akik korábban NS5A inhibitor + szofoszbuvir-kezelésben részesültek, majd a B16-439 vizsgálatban Maviretet kaptak 12 hétig (13-ból 9) vagy 16 hétig (13-ból 4), 13 betegnél tapasztaltak virológiai sikertelenséget. A 13 beteg közül, akiknél virológiai sikertelenséget tapasztaltak, 4-nél figyeltek meg a kezelés hatására kialakult NS3-szubsztitúciót: A156V (n = 2) vagy R155W + A156G (n = 2) a sikertelenség időpontjában; a 4-ből
3 betegnél Q80K volt jelen a kiinduláskor és a sikertelenség időpontjában. A 13 beteg közül, akiknél virológiai sikertelenséget tapasztaltak, 12 betegnél mutattak ki egy vagy több NS5A polimorfizmust a jellegzetes aminosav-pozíciókban (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q vagy Y93H/N) a kiinduláskor, és a 13-ból 10 betegnél alakult ki további NS5A szubsztitúció (M28A/S/T [n = 3], Q30N
[n = 1], L31M/V [n = 2], P32del [n = 1], H58D [n = 4], E62D [n = 1]) a kezelés sikertelenségének időpontjában.
Klinikai vizsgálatok akut HCV-fertőzésben szenvedő vizsgálati alanyok bevonásával
A IIIb fázisú klinikai vizsgálatban (M20-350) 8 héten keresztül Mavirettel kezelt vizsgálati alanyoknál az NS3 és/vagy NS5A kiindulási polimorfizmusai nem befolyásolták a kezelés kimenetelét; egyetlen vizsgálati alanynál sem fordult elő virológiai sikertelenség.
A kezelés kezdetén fennálló HCV aminosav-polimorfizmus hatása a terápiás válaszra
és III. fázisú klinikai vizsgálatokban Maviret terápiában részesült, korábban nem kezelt, és korábban peginteferon, ribavirin és/vagy szofoszbuvir-terápiával kezelt, krónikus HCV-fertőzésben szenvedő felnőtt betegek részvételével folytatott vizsgálatok összesített analízisét végezték el a kezelés kezdetén fennálló polimorfizmus és a kezelés kimenetele közötti összefüggés feltárására, illetve a virológiai sikertelenség esetén megfigyelt szubsztitúciók leírására. A kezelés kezdetén fennálló polimorfizmust az altípus-specifikus referencia-szekvenciához képest (NS3 155-ös, 156-os, 168-as, és NS5A 24-es, 28-as, 30-as, 31-es, 58-as, 92-es és 93-as aminosav pozíción) értékelték következő generációs szekvenálással, 15%-os kimutatási küszöbérték mellett. A kezelés kezdetén polimorfizmust észleltek az NS3-ban a HCV 1, 2, 3, 4, 5, és 6-os genotípusával fertőzött betegek sorrendben
1,1%-ánál (9/845), 0,8%-ánál (3/398), 1,6%-ánál (10/613), 1,2%-ánál (2/164), 41,9%-ánál (13/31) és 2,9%-ánál (1/34). A kezelés kezdetén polimorfizmust észleltek az NS5A-ban a HCV 1, 2, 3, 4, 5, és 6-os genotípusával fertőzött betegek sorrendben 26,8%-ánál (225/841), 79,8%-ánál (331/415), 22,1%-ánál (136/615), 49,7%-ánál (80/161), 12,9%-ánál (4/31), és 54,1%-ánál (20/37).
1, 2, 4, 5 és 6-os genotípus: A kezelés kezdetén fennálló polimorfizmus az 1, 2, 4, 5 és 6-os genotípus esetén nem befolyásolta a kezelés kimenetelét.
3-as genotípus: Az ajánlott adagolási séma szerint kezelt betegek (n = 313) esetén a kezelés kezdetén fennálló polimorfizmusok az NS5A-ban (beleértve az Y93H-t) nem voltak releváns hatással a kezelés kimenetelére. Mindegyik (15/15), a kezelés kezdetén NS5A-ban Y93H szubsztitúciót hordozó beteg és 77% (17/22) a kezelés kezdetén A30K szubsztitúciót hordozó beteg elérte az SVR12-t. Az összesített prevalencia a kezelés kezdetén 7,0% volt az A30K és 4,8% volt az Y93H esetén. A korábban nem kezelt, cirrhosisban szenvedő betegeknél és a már kezelt betegeknél korlátozta a kezelés kezdetén fennálló NS5A polimorfizmusok hatásának felmérését az A30K (3,0%, 4/132) vagy az Y93H (3,8%, 5/132) alacsony előfordulása.
Keresztrezisztencia
In vitro adatok alapján a rezisztenciával összefüggő NS5A szubsztitúciók legnagyobb része a 24-es, 28-as, 30-as, 31-es, 58-as, 92-es vagy 93-as aminosav-pozícióban, ami rezisztenciát biztosít az ombitaszvirral, a daklataszvirral, a ledipaszvirral, az elbasvirral vagy a velpataszvirral szemben, továbbra is fogékony maradt a pibrentaszvirra. Az NSA5 ezekben a pozíciókban bekövetkező szubsztitúcióinak bizonyos kombinációja csökkentette a pibrentaszvir-érzékenységet. A glecaprevir teljes mértékben ellenálló a rezisztenciával összefügggő NSA5-szubsztitúciókkal szemben, míg a pibrentaszvir teljes mértékben ellenálló a rezisztenciával összefügggő NS3 szubsztitúciókkal szemben. A glecaprevir és a pibrentaszvir is teljes mértékben ellenálló az NS5B nukleotid és nem nukleotid típusú inhibitorok rezisztenciával összefüggő szubsztitúcióival szemben.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Krónikus HCV-fertőzés
A HCV 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6-os genotípusával fertőzött felnőtt és serdülő betegeknél Maviret alkalmazásával végzett klinikai vizsgálatok összefoglalóját a 7. táblázat tartalmazza.
-
táblázat: A krónikus HCV 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6-os genotípusával fertőzött betegeknél Maviret alkalmazásával végzett klinikai vizsgálatok
Genotípus (GT) Klinikai vizsgálat A vizsgálati terv összefoglalása Korábban nem kezelt (TN) és korábban már kezelt (TE-PRS) betegek cirrhosis nélkül GT1 ENDURANCE-1a Maviret 8 hétig (n = 351) vagy 12 hétig (n = 352) SURVEYOR-1 Maviret 8 hétig (n = 34) GT2 ENDURANCE-2 Maviret (n = 202) vagy placebo (n = 100) 12 hétig SURVEYOR-2b Maviret 8 hétig (n = 199) vagy 12 hétig (n = 25) GT3 ENDURANCE-3 Maviret 8 hétig (n = 157) vagy 12 hétig (n = 233) Szofoszbuvir + daklataszvir 12 hétig (n = 115) SURVEYOR-2 Maviret 8 hétig (csak TN, n = 29), 12 hétig (n = 76) vagy16 hétig (csak TN, n = 22) GT4, 5, 6 ENDURANCE-4 Maviret 12 hétig (n = 121) ENDURANCE-5, 6 Maviret 8 hétig (n = 75) SURVEYOR-1 Maviret 12 hétig (n = 32) SURVEYOR-2c Maviret 8 hétig (n = 58) GT1-6 VOYAGE-1f Maviret 8 hétig (GT1, 2, 4, 5, és 6, és GT3 TN) (n = 356) vagy 16 hétig (GT3, csak TE) (n = 6) Korábban nem kezelt és korábban már kezelt betegek cirrhosissal GT1, 2, 4, 5, 6 EXPEDITION-1 Maviret 12 hétig (n = 146) GT3 SURVEYOR-2d Maviret 12 hétig (csak TN, n = 64) vagy 16 hétig(csak TE, n = 51) GT5, 6 ENDURANCE-5,6 Maviret 12 hétig (n = 9) GT1-6 VOYAGE-2f Maviret 12 hétig (GT1, 2, 4, 5, és 6 és GT3 TN) (n = 157) vagy 16 hétig (GT3, csak TE) (n = 3) GT1-6 EXPEDITION-8 Maviret 8 hétig (n = 343) (csak TN) CKD 3b-s, 4-es és 5-ös stádiumú betegek cirrhosissal vagy anélkül GT1-6 EXPEDITION-4 Maviret 12 hétig (n = 104) GT1-6 EXPEDITION-5 Maviret 8 hétig (n = 84) vagy 12 hétig (n = 13) vagy16 hétig (n = 4) NS5A inhibitorral és/vagy proteáz inhibitorral (PI) kezelt betegek, cirrhosissal vagy anélkül GT1, 4 MAGELLAN-1e Maviret 12 hétig (n = 66) vagy 16 hétig (n = 47) GT1 B16-439 Maviret 12 hétig (n = 78) vagy 16 hétig (n = 78) vagy Maviret + ribavirin 12 hétig (n = 21)g HCV/HIV-1-társfertőzött betegek cirrhosissal vagy anélkül GT1-6 EXPEDITION-2 Maviret 8 hétig (n = 137) vagy 12 hétig (n = 16) Máj-vagy vesetranszplantált betegek GT1-6 MAGELLAN-2 Maviret 12 hétig (n = 100) Serdülők (12- <18 év) GT1-6 DORA (1. rész) Maviret 8 hétig (n = 44) vagy 16 hétig (n = 3) TN = korábban nem kezelt betegek, TE-PRS = korábban már kezelt betegek (beleértve azokat is, akik korábban peginterferont (vagy interferont) és/vagy ribavirint és/vagy szofoszbuvirt tartalmazó kezelést kaptak. PI = proteáz-inhibitor, CKD = krónikus vesebetegség
-
ENDURANCE-1 vizsgálat, 33, HIV-1-társfertőzött beteg részvételével. DORA vizsgálat 2 HIV-1-társfertőzött beteg részvételével.
-
GT2 a SURVEYOR-2 vizsgálat 1; és 2. részéből – Maviret 8 hétig (n = 54) vagy 12 hétig (n = 25); GT2 a SURVEYOR-2 vizsgálat 4. részéből - Maviret 8 hétig (n = 145),
-
GT3 cirrhosis nélkül a SURVEYOR-2 vizsgálat 1; és 2. részéből – Maviret 8 hétig (n = 29) vagy 12 hétig (n = 54); GT3 cirrhosis nélkül a SURVEYOR-2 vizsgálat 3. részéből - Maviret 12 hétig
(n = 22) vagy 16 hétig (n = 22).
-
GT3 cirrhosissal a SURVEYOR-2 vizsgálat 3. részéből – Maviret 12 hétig (n = 24) vagy 16 hétig (n = 4); GT3 cirrhosissal a SURVEYOR-2 vizsgálat 3. részéből - Maviret 12 hétig (n = 40) vagy
16 hétig (n = 47).
-
GT1, 4 a MAGELLAN-1 vizsgálat 1. részéből – Maviret 12 hétig (n = 22), GT1, 4 a MAGELLAN-1 vizsgálat 2. részéből Maviret 12 hétig (n = 44) vagy 16 hétig (n = 47).
-
A VOYAGE-1 és VOYAGE-2 ázsiai regionális vizsgálatok voltak.
-
A Maviret nem ajánlott olyan betegek ismételt kezelésére, akiket korábban NS3/4A- és/vagy NS5A-inhibitorokkal kezeltek (lásd 4.4 pont).
A klinikai vizsgálatok során a szérum-HCV RNS-értékeit a Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV teszt (2.0 verzió) segítségével mérték, melyben a mennyiségi kimutathatóság alsó határértéke (lower limit of quantification, LLOQ) 15 NE/ml volt, (kivéve a SURVEYOR-1 és SURVEYOR-2 vizsgálatok, ahol a Roche COBAS TaqMan valós idejű reverz transzkriptáz-PCR (RT-PCR) tesztet (2.0 verzió) használták, 25 NE/ml-es alsó méréshatárral. A tartós virológiai válasz (Sustained virologic response-SVR12), amely meghatározás szerint az LLOQ alatti HCV RNS-szintet jelenti a kezelés befejezése után 12 héttel vizsgálva, a HCV gyógyulási arány meghatározásához alkalmazott elsődleges végpont.
Klinikai vizsgálatok korábban nem kezelt, vagy korábban már kezelt (cirrhosisos vagy cirrhosis nélküli) betegeknél
A 2409, kompenzált (cirrhosisos vagy cirrhosis nélküli) májbetegségben szenvedő kezelt felnőtt beteg esetén, akiket korábban nem, vagy a peginterferon, a ribavirin és/vagy a szofoszbuvir kombinációjával kezeltek, a medián életkor 53 év (tartomány 19-88) volt; 73,3%-ukat korábban még nem kezelték; 26,7% korábban szofoszbuvir, ribavirin és/vagy peginterferon tartalmú kombinációs kezelést kapott; 40,3%-nak HCV 1-es, 19,8%-nak HCV 2-es, 27,8%-nak HCV 3-as; 8,1%-nak HCV 4-es; 3,4%-nak HCV 5-6-os genotípusú fertőzése volt; 13,1%-uk legalább 65 éves volt; 56,6% volt férfi; 6,2% fekete bőrű; 12,3% cirrhosisos; 4,3%-nak súlyos vesekárosodása vagy végstádiumú vesebetegsége volt;
20%-uk testtömeg indexe meghaladta a 30 kg/m2 értéket; 7,7%-uknak volt HIV-1 társfertőzése és az átlagos, a kezelés kezdetén fennálló HCV RNS-szint 6,2 log10 NE/ml volt.
-
-
táblázat: SVR12 az 1, 2, 4, 5 és 6-os genotípusú, krónikus HCV-fertőzött, korábban nem kezelt és korábban peginterferon-, ribavirin- és/vagy szofoszbuvir-terápiát kapó felnőtt betegeknéla, akik az ajánlott időtartamig kapták a kezelést (összesített adatok az ENDURANCE-1b, SURVEYOR-1, -2, és az EXPEDITION-1, -2b, -4 és -8 vizsgálatokból).
1-es genotípus 2-es genotípus 4-es genotípus 5-ös genotípus 6-os genotípus SVR12 cirrhosis nélküli betegeknél 8 hetes kezelés 99,2% 98,1% 95,2% 100% 92,3% (470/474) (202/206) (59/62) (2/2) (12/13) Kimenetel SVR12 nélküli betegeknél Kezelés közbeni 0,2% 0% 0% 0% 0% virológiai (1/474) (0/206) (0/62) (0/2) (0/13) sikertelenség Relapszusc 0% 1,0% 0% 0% 0% (0/471) (2/204) (0/61) (0/2) (0/13) Egyébd 0,6% 1,0% 4,8% 0% 7,7% (3/474) (2/206) (3/62) (0/2) (1/13) SVR12 cirrhosisban szenvedő betegeknél 8 hetes kezelés 97,8% 100% 100% 100% 100% (226/231) (26/26) (13/13) (1/1) (9/9) 12 hetes kezelés 96,8% 90,0% 100% 100% (30/31) (9/10) (8/8) --- (1/1) Kimenetel SVR12 nélküli betegeknél Kezelés közbeni 0% 0% 0% 0% 0% virológiai (0/262) (0/36) (0/21) (0/1) (0/10) sikertelenség Relapszusc 0,4% 0% 0% 0% 0% (1/256) (0/35) (0/20) (0/1) (0/10) Egyébd 1,9% 2,8% 0% 0% 0% (5/262) (1/36) (0/21) (0/1) (0/10) -
A korábban peginterferonnal, ribavirinnel és/vagy szofoszbuvirral kezelt betegek aránya 26% (1-es genotípus), 14% (2-es genotípus), 24% (4-as genotípus), 0% (5-ös genotípus), és 13% (6-os genotípus) volt. Egyetlen 5-ös genotípussal fertőzött beteg sem kapott korábban peginterferon, ribavirin és/vagy szofoszbuvir terápiát és 3, 6-os genotípussal fertőzött beteg kapott korábban peginterferon, ribavirin és/vagy szofoszbuvir terápiát.
-
Ideértve az összesen 154 HIV-1-társfertőzött beteget az ENDURANCE-1 és EXPEDITION-2 vizsgálatból, akik az ajánlott időtartamig kapták a kezelést.
-
A relapszust definíció szerint azoknak a terápiát befejező betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelést követően a HCV-RNS-szint ≥ LLOQ volt.
-
Beleértve azokat a betegeket is, akik abbahagyták a kezelést mellékhatás miatt, megszakadt a követésük vagy visszavonták a részvételt.
Az EXPEDITION-4 vizsgálatban résztvevő, 1, 2, 4, 5 és 6-os genotípussal fertőzött, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek 97,8%-a (91/93)-a elérte az SVR12-t virológiai sikertelenség nélkül.
Klinikai vizsgálat 5-ös vagy 6-os genotípussal fertőzött betegeknél
Az ENDURANCE-5,6 egy nyílt elrendezésű vizsgálat volt 84 HCV 5-ös (N = 23) vagy 6-os genotípussal (N = 61) fertőzött, korábban nem kezelt (TN) vagy korábban már kezelt (TE-PRS) felnőtt betegnél. A nem cirrhosisos betegek 8 hétig, a kompenzált cirrhosisos betegek 12 hétig kaptak Maviretet. A 84 kezelt beteg medián életkora 59 év volt (tartomány 24–79 év), 27%-uknak HCV 5-ös, 73%-uknak HCV 6-os genotípusú fertőzése volt; 54%-uk volt nő, 30%-uk fehér bőrű, 68%-uk ázsiai; 90%-ot korábban nem kezeltek HCV miatt, 11%-nak volt kompenzált cirrhosisa.
Az összesített SVR12-arány 97,6% volt (82/84). Az 5-ös genotípussal fertőzötteknél 95,7% (22/23), a 6-os genotípussal fertőzötteknél 98,4% (60/61) SVR12 arányt figyeltek meg. Egy korábban nem kezelt, 5-ös genotípussal fertőzött, nem cirrhosisos felnőtt betegnél tapasztaltak relapszust, és egy korábban nem kezelt, 6-os genotípussal fertőzött, kompenzált cirrhosisos betegnél tapasztaltak a kezelés alatt virológiai sikertelenséget.
8 hétig Mavirettel kezelt, 1, 2, 4, 5 és 6-os genotípussal fertőzött, cirrhosisos betegek
A 8 hétig adott Maviret hatásosságát és biztonságosságát 1, 2, 4, 5 és 6-os genotípussal fertőzött, korábban még nem kezelt, kompenzált cirrhosisos felnőtt betegnél egy egykaros, nyílt elrendezésű vizsgálatban (EXPEDITION–8) értékelték. A 280 kezelt beteg medián életkora 60 év volt (tartomány 34-88 év), 81,8%-nak HCV 1-es, 10%-nak HCV 2-es, 4,6%-nak HCV 4-es, 0,4%-nak HCV 5-ös, 3,2%-nak HCV 6-os genotípusú fertőzése volt, 60% volt férfi; 9,6% fekete bőrű.
Az összesített SVR12-arány 98,2% volt (275/280). Senkinél nem tapasztaltak virológiai sikertelenséget.
3-as genotípussal fertőzött betegek
A Maviret hatásosságát korábban nem kezelt, vagy peginterferon, ribavirin és/vagy szofoszbuvir kombinációval kezelt, 3-as genotípusú krónikus hepatitis C-vírusfertőzésben szenvedő betegeknél az ENDURANCE-3 (korábban nem kezelt felnőtt betegek cirrhosis nélkül), az EXPEDITION-8 (korábban nem kezelt felnőtt betegek cirrhosissal) és a SURVEYOR-2 harmadik részében (cirrhosissal vagy anélkül és/vagy korábban már kezelt felnőtt betegek) klinikai vizsgálatokban igazolták.
Az ENDURANCE-3 egy részben randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos klinikai vizsgálat volt korábban nem kezelt, 3-as genotípussal fertőzött betegeknél. A betegeket 2:1 arányban randomizálták 12 hetes Maviret- vagy 12 hetes szofoszbuvir és daklasztavir kombinációs kezelésre. Később a vizsgálatban indítottak egy harmadik (nem randomizált) kart is 8 hetes Maviret-kezeléssel. Az EXPEDITION-8 egy egykaros, nyílt elrendezésű vizsgálat volt olyan, kompenzált cirrhosisban szenvedő és 1-es, 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös vagy 6-os genotípussal fertőzött betegek részvételével, akiket korábban még nem kezeltek, és akik a vizsgálat során 8 hetes Maviret-kezelést kaptak. A SURVEYOR-2 klinikai vizsgálat harmadik része egy nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amely a Maviret hatásosságát értékelte korábban már kezelt, 3-as genotípussal fertőzött, cirrhosis nélküli, valamint kompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél, 16 héten át. A korábban már kezelt betegek közül 46% (42/91) korábban sikertelen szofoszbuvir kezelésben részesült.
-
-
táblázat: SVR12 a korábban nem kezelt, 3-as genotípusú, krónikus HCV-fertőzött, cirrhosis nélküli betegeknél (ENDURANCE-3)
SVR Maviret 8 hétN = 157 Maviret 12 hétN = 233 SOF+DCV 12 hétN = 115 94,9% (149/157) 95,3% (222/233) 96,5% (111/115) Kezelési különbség –1,2%;95%-os konfidencia intervallum (–5,6% – 3,1%) Kezelési különbség: –0,4%; 97,5%-os konfidencia intervallum (–5,4% – 4,6 %) Kimenetel SVR12 nélküli betegeknél Kezelés közbeni virológiaisikertelenség 0,6% (1/157) 0,4% (1/233) 0% (0/115) Relapszusa 3,3% (5/150) 1,4% (3/222) 0,9% (1/114) Egyébb 1,3% (2/157) 3,0% (7/233) 2,6% (3/115) -
A relapszust definíció szerint azoknak a terápiát befejező betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelést követően a HCV-RNS-szint ≥ LLOQ volt.
-
Beletartoznak azok a betegek is, akik abbahagyták a kezelést mellékhatás miatt, megszakadt a követésük vagy visszavonták a részvételt.
A kezelésben még nem részesült, nem cirrhosisos felnőtt betegek adatainak összesített elemzésekor (beleértve II. és III. fázisú vizsgálati adatokat), melynek során az SVR12-t a kezelés kezdetén jelen lévő A30K szerint értékelték, számszerűen alacsonyabb SVR12-arányt értek el a 8 hétig kezelt, A30K-t hordozó betegek a 12 hétig kezeltekhez képest [78% (14/18) szemben a 93%-kal (13/14)].
-
-
táblázat: SVR12-értékek 3-as genotípusú, krónikus HCV-fertőzött, cirrhosisos vagy cirrhosis nélküli betegeknél (SURVEYOR-2 vizsgálat, 3. rész, valamint EXPEDITION-8 vizsgálat)
Korábban nem kezelt, cirrhosisos betegek Korábban nem kezelt, cirrhosisosbetegek Korábban már kezelt betegek cirrhosissalvagy anélkül Maviret 8 hét(N = 63) Maviret 12 hét(N = 40) Maviret 16 hét(N = 69) SVR 95,2% (60/63) 97,5% (39/40) 95,7% (66/69) Kimenetel SVR12 nélküli betegeknél Kezelés közbeni virológiaisikertelenség 0% (0/63) 0% (0/40) 1,4% (1/69) Relapszus a 1,6% (1/62) 0% (0/39) 2,9% (2/68) Egyébb 3,2% (2/63) 2,5% (1/40) 0% (0/69) SVR cirrhosis státusz szerint Cirrhosissal NA NA 95,5% (21/22) Cirrhosis nélkül 95,2% (60/63) 97,5% (39/40) 95,7% (45/47) -
A relapszust definíció szerint azoknak a terápiát befejező betegeknek a száma képezi, akikben a kezelést követően a HCV-RNS-szint ≥ LLOQ volt.
-
Beleértve azokat a beteget is, akik abbahagyták a kezelést mellékhatás miatt, megszakadt a követésük, vagy visszavonták a részvételt.
Az EXPEDITION-4 klinikai vizsgálatban részt vevő, 3-as genotípussal fertőzött, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek 100%-a (11/11) elérte az SVR12-t.
3b genotípussal fertőzött betegek
A GT3b altípus előfordulását a HCV-vel fertőzött betegek egy viszonylag kis számú csoportjában jelentették Kínában és néhány dél-, délkelet-ázsiai országban, de ezeken a régiókon kívül ritka. A VOYAGE-1 és VOYAGE-2 vizsgálatokat Kínában, Szingapúrban és Dél-Koreában végezték HCV 1-6 genotípusú, nem cirrhosisos (VOYAGE-1) vagy kompenzált cirrhosisos (VOYAGE-2) felnőtt betegeknél, akiket korábban még nem (TN), vagy korábban kombinációban interferonnal, peginterferonnal, ribavirinnel és/vagy szofoszbuvirral (TE-PRS) kezeltek. Minden nem cirrhosisos vagy kompenzált cirrhosisos beteg 8, illetve 12 hétig kapta a Maviretet, kivéve a GT3 TE-PRS betegeket, akik 16 hétig kapták a Maviretet. Az összesített SVR12-arány 97,2% (352/362), illetve 99,4% (159/160) volt a VOYAGE-1 és VOYAGE-2 vizsgálatokban.
A nem cirrhosisos GT3b-fertőzött betegeknél számszerűen alacsonyabb, 58,3%-os (7/12) [62,5% (5/8) a TN betegeknél és 50% (2/4) a TE-PRS betegeknél] SVR12-arányt figyeltek meg, mint a nem cirrhosisos GTa betegeknél (92,9% (13/14)). Három GT3b TN betegnél tapasztaltak relapszust és két GT3b TE-PRS betegnél tapasztaltak virológiai sikertelenséget a kezelés alatt. A kompenzált cirrhosisos betegek között az összesített SVR12 arány 87,5% (7/8) [85,7% (6/7) a TN betegeknél és 100% (1/1) a TE-PRS betegeknél] volt a GT3b-fertőzött betegeknél és 100% (6/6) a GT3a-fertőzött betegeknél. Egy GT3b-fertőzött betegnél tapasztaltak relapszust.
Klinikai vizsgálatokból származó összesített SVR12-arányok korábban nem kezelt vagy kezelt, cirrhosisos vagy cirrhosis nélküli felnőtt betegeknél
A korábban még nem kezelt (treatment-naïve; TN) vagy korábban interferonnal, peginterferonnal, ribavirinnel és/vagy szofoszbuvirral (TE-PRS) kezelt betegek közül, akik a javasolt ideig kapták a terápiát, 97,5% (1395/1431) érte el az összesített SVR12-t, míg 0,2%-nál (3/1431) tapasztaltak kezelés közbeni virológiai sikertelenséget és 0,9%-nál (12/1407) tapasztaltak kezelést követően relapszust.
Az olyan TN vagy TE-PRS, kompenzált cirrhosisos betegek közül, akik a javasolt ideig kapták a terápiát, 97,1% (431/444) érte el az SVR12-t (közülük 97,7% [335/343] TN-beteg érte el az SVR12-t),
míg 0,2%-nál (1/444) tapasztaltak kezelés közbeni virológiai sikertelenséget és 0,9%-nál (4/434) tapasztaltak kezelést követően relapszust.
A TN, cirrhosis nélküli betegek közül, akik a javasolt 8 hétig kapták a terápiát, 97,5% (749/768) érte el az SVR12-t, míg 0,1%-nál (1/768) tapasztaltak kezelés közbeni virológiai sikertelenséget és
0,7%-nál (5/755) tapasztaltak a kezelést követően relapszust.
A TE-PRS, cirrhosis nélküli betegek közül, akik a javasolt 8 hétig kapták a terápiát, 98,2% (215/219) érte el az SVR12-t, míg 0,5%-nál (1/219) tapasztaltak kezelés közbeni virológiai sikertelenséget és 1,4%-nál (3/218) tapasztaltak a kezelést követően relapszust.
A HIV-1 társfertőzés jelenléte a hatásosságot nem befolyásolta. A TN vagy TE-PRS, HCV/HIV-1-társfertőzött betegeknél, akiket 8 vagy 12 hétig kezeltek (cirrhosis nélkül, illetve kompenzált cirrhosissal), az SVR12-arány 98,2% (165/168) volt az ENDURANCE-1 és EXPEDITION-2 vizsgálatban. 1 betegnél tapasztaltak kezelés közbeni virológiai sikertelenséget (0,6%, 1/168), és senkinél nem tapasztaltak kezelést követően relapszust (0%, 0/166).
Máj- vagy vesetranszplantált betegekkel végzett klinikai vizsgálat
A MAGELLAN-2 egy egykaros, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat volt 100, máj- vagy vesetranszplantált, nem cirrhosisos, 6-os genotípusú HCV-vel fertőzött felnőtt betegnél, akik 12 hetes Maviret-kezelést kaptak. A vizsgálatban részt vettek korábban még nem kezelt, vagy korábban (peg)interferonnal, ribavirinnel és/vagy szofoszbuvir kombinációval kezelt betegek is, kivéve a 3-as genotípussal fertőzött betegeket, akik mindannyian korábban még nem kezeltek voltak.
A 100 kezelt beteg medián életkora 60 év volt (tartomány 39-78 év) , 57%-nak HCV 1-es, 13%-nak HCV 2-es, 24%-nak HCV 3-as, 4%-nak HCV 4-es, 2%-nak HCV 6-os genotípusú fertőzése volt, 75% volt férfi, 8% volt fekete bőrű, 66%-ukat korábban még nem kezelték, egyikőjük sem volt cirrhosisos, és 80%-nak volt F0 vagy F1 a kiindulási fibrosis állapota, 80%-uk volt máj-, és 20%-uk volt vesetranszplantált. A megengedett együttadható immunszupresszánsok a napi ≤ 100 mg ciklosporin, a takrolimusz, a szirolimusz, az everolimusz, az azatioprin, a mikofenolsav, a prednizon és a prednizolon voltak.
A transzplantált betegeknél az összesített SVR12-arány 98,0% (98/100) volt. Egy betegnél tapasztaltak relapszust, és senkinél nem tapasztaltak kezelés közbeni virológiai sikertelenséget.
Vesekárosodásban szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálat
Az EXPEDITION-5 egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat volt, 1-6-os genotípusú HCV-vel fertőzött, nem cirrhosisos vagy kompenzált cirrhosisos, 3b, 4 vagy 5. stádiumú krónikus vesebetegségben (CKD) szenvedő, összesen 101 felnőtt beteg bevonásával. A vizsgálatba bevont személyek korábban még nem kezelt, vagy korábban (peg)interferonnal, ribavirinnel és/vagy szofoszbuvir kombinációval kezelt betegek, akik a jóváhagyott kezelési időnek megfelelően 8, 12 vagy 16 hétig kaptak Maviretet.
A 101 kezelt beteg medián életkora 58 év volt (tartomány 32-87 év). 53%-nak volt HCV 1-es, 27%-nak HCV 2-es, 15%-nak HCV 3-as, és 4%-nak HCV 4-es genotípusú fertőzése. A 101 beteg 59%-a volt férfi, 73% volt fehér bőrű, és 80%-ukat korábban még nem kezelték. A betegek 13%-a cirrhosisban szenvedett, 65%-nak volt F0 vagy F1 stádiumú kiindulási fibrosisa, 7% nak volt 3b
stádiumú krónikus vesebetegsége, 17%-nak 4-es stádiumú krónikus vesebetegsége és 76%-nak 5-ös stádiumú krónikus vesebetegsége (mindannyian dialízis kezelésben részesültek). 84 beteg 8 hetes kezelést, 13 beteg 12 hetes kezelést és 4 beteg 16 hetes kezelést kapott.
Az összesített SVR12-arány 97,0% (98/101) volt. Virológiai sikertelenséget nem tapasztaltak. A tartós virológiai válasz fennmaradása
Egy hosszú távú utánkövetéses vizsgálat (M13-576) eredményei alapján a korábbi, Mavirettel végzett klinikai vizsgálatokban az SVR12-t elérő felnőtt betegek 99,5%-ánál (374/376) fennmaradt az SVR az utolsó utánkövető vizitig (az utánkövetés időtartamának mediánja 35,5 hónap): a Maviret-kezelést
8 hétig kapó betegek 100%-ánál, a Maviret-kezelést 12 hétig kapó betegek 99,6%-ánál, és a Maviret-kezelést 16 hétig kapó betegek 95,8%-ánál. A 2 beteg közül, akiknél nem maradt fenn az SVR, 1-nél a Maviret-kezelés után 390 nappal késői relapszus következett be, a másik beteg pedig újrafertőződött egy eltérő HCV genotípussal.
Idősek
A Maviret alkalmazásával végzett klinikai vizsgálatokban 328, 65 éves vagy idősebb vizsgálati alany vett részt (a teljes beteglétszám 13,8%-a). A legalább 65 éves vizsgálati alanyoknál megfigyelt terápiás válasz hasonló volt a 65 év alatti korosztályhoz az egyes kezelési csoportokban.
Akut HCV-fertőzés
A Maviret biztonságosságát és hatásosságát dokumentált akut HCV-fertőzésben szenvedő vizsgálati alanyoknál az M20-350 vizsgálatban értékelték. Az M20-350 egy egykarú, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amelybe 286 olyan felnőtt beteget vontak be, akik az aktuális fertőzés tekintetében korábban nem részesültek kezelésben, és 8 héten keresztül kaptak Maviretet (lásd 11. táblázat).
A medián életkor 43 év volt (tartomány: 20–78 év); a vizsgálati alanyok 82%-ának nem volt korábbi HCV-fertőzése; 64%-uk HCV 1-es genotípusú, 4%-uk HCV 2-es genotípusú, 13%-uk HCV 3-as genotípusú, 19%-uk HCV 4-es genotípusú fertőzésben szenvedett; 6%-uk ≥ 65 éves volt; 89%-uk volt férfi; 11%-uk feketebőrű; 2%-uknál állt fenn cirrhosis; 50%-uknál HIV-társfertőzés volt jelen;
9%--uknál a testtömegindex legalább 30 kg/m² volt; és a kiindulási medián HCV RNS-szint 5,4
log10 NE/ml volt. Az összesített SVR12-arány 96,2% (275/286) volt; egyetlen vizsgálati alanynál sem fordult elő virológiai sikertelenség.
Az SVR12-arány 97,2% (138/142) volt a HCV/HIV-1-társfertőzött vizsgálati alanyoknál, és 95,1% (137/144) a csak HCV-vel fertőzött vizsgálati alanyoknál.
-
-
táblázat: Mavirettel végzett klinikai vizsgálat akut HCV 1-es, 2-es, 3-as vagy 4-es genotípusú fertőzésben szenvedő vizsgálati alanyoknál
Genotípus (GT) Klinikai vizsgálat A vizsgálat felépítésének összefoglalása GT1–4 M20-350a Maviret 8 héten keresztül (n=286) -
Az M20-350 vizsgálatban 142 HIV-1-társfertőzött vizsgálati alany is részt vett.
A klinikai vizsgálat során a szérum-HCV RNS-értékeket a Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV teszt (2.0 verzió) vagy a Roche Cobas 6800 teszt segítségével mérték, amelyek mindegyikében a mennyiségi kimutathatóság alsó határértéke (lower limit of quantification, LLOQ) 15 NE/ml volt. A HCV gyógyulási arány meghatározásához alkalmazott elsődleges végpont az SVR-12 volt, amely meghatározás szerint az LLOQ alatti HCV RNS-szintet jelenti a kezelés befejezése után 12 héttel.
Idősek
A vizsgálatba 16, 65 éves vagy annál idősebb vizsgálati alanyt vontak be (az összes vizsgálati alany 5,6%-a). A ≥ 65 éves vizsgálati alanyoknál megfigyelt válaszarány hasonló volt a < 65 éves vizsgálati alanyokéhoz.
Gyermekek és serdülők
Krónikus HCV-fertőzés
A DORA (1. rész) klinikai vizsgálat egy, a biztonságosság és hatásosság értékelésére irányuló, olyan krónikus HCV-fertőzésben szenvedő, 12 – <18 éves serdülőkkel végzett, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, akik 300 mg/120 mg Maviretet kaptak (3 db 100 mg/40 mg filmtabletta) 8 vagy 16 hétig. A DORA vizsgálat 1. részébe 47 beteget vontak be. A medián életkor 14 év volt (tartomány 12-17),
79%-uknak 1-es, 6%-uknak 2-es, 9%-uknak 3-as, 6%-uknak 4-es genotípusú HCV-fertőzése volt; 55% volt nő, 11% volt fekete bőrű, 77% korábban még nem kezelt, 23%-ukat korábban interferonnal kezelték, 4%-uknak volt HIV-társfertőzése, senkinek nem volt cirrhosisa, a testsúly átlaga 59 kg volt (tartomány 32-109 kg).
Az összesített SVR12-arány 100% volt (47/47). Senkinél nem tapasztaltak virológiai sikertelenséget. A DORA klinikai vizsgálat 2. részéből származó adatokért lásd a Maviret granulátum alkalmazási előírását. A DORA vizsgálat 2. részében a Maviret granulátum testtömeg-alapú adagolásának biztonságosságát és hatásosságát értékelték 8, 12 vagy 16 hétig 80, 3 év - < 12 éves korú gyermek bevonásával.
-
A Maviret hatóanyagainak farmakokinetikai tulajdonságait a 12. táblázat mutatja be.
táblázat A Maviret hatóanyagainak farmakokinetikai tulajdonságai egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál
| Glecaprevir | Pibrentaszvir | |
| Felszívódás | ||
| Tmax (óra)a | 5,0 | 5,0 |
| Az étkezés hatása (éhgyomri állapothoz képest)b | ↑ 83–163% | ↑ 40–53% |
| Eloszlás | ||
| Humán plazmafehérjéhez való kötődés% | 97,5 | >99,9 |
| Vér–plazma arány | 0,57 | 0,62 |
| Biotranszformáció | ||
| Biotranszformáció | másodlagos | nincs |
| Elimináció | ||
| Az elimináció fő útja | epe általi kiválasztás | epe általi kiválasztás |
| t1/2 (óra) dinamikus egyensúlyi állapotban | 6–9 | 23–29 |
| A vizelettel ürült dózis, %c | 0,7 | 0 |
| A széklettel ürült dózis, %c | 92,1d | 96,6 |
| Transzport | ||
| A transzporter szubsztrátja | P-gp, BCRP, és OATP1B1/3 | P-gp és nincs kizárva a BCRP |
-
Medián Tmax-érték, egyszeri dózis glecaprevir és pibrentaszvir beadását követően egészséges önkénteseknél.
-
Átlagos szisztémás expozíció közepesen zsíros, zsíros étel hatására
-
Egyszeri dózis [14C]glecaprevir vagy [14C]pibrentaszvir beadásra tömegegyensúly-vizsgálatokban
-
Oxidatív metabolitok vagy melléktermékeik a radioaktív dózis 26%-át tették ki. A glecaprevir metabolitjait nem figyelték meg a plazmában.
Krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő, nem cirrhosisos betegeknél, akiknek három egymást követő nap monoterápiában napi 300 mg glecaprevirt (N = 6) vagy 120 mg pibrentaszvirt (N = 6) adtak önmagában, a 24 órás AUC-értékek geometriai átlaga glecaprevir esetében 13 600 ng×h/ml, míg
pibrentaszvir esetében 459 ng×h/ml volt. A farmakokinetikai paraméterek populációs farmakokinetikai modellek alkalmazásával történő becslése velejáró bizonytalanságát a nem lineáris adagolás és a glecaprevir és a pibrentaszvir közötti keresztkölcsönhatás okozza. Mavirettel kezelt krónikus hepatitis C-vírusfertőzésben szenvedő betegeknél vizsgált populációs farmakokinetikai modellek alapján a glecaprevirre és pibrentaszvirre vonatkozó 24 órás dinamikus egyensúlyi állapotú AUC-értékek a cirrhosis nélküli betegek esetében (N = 1804) 4800 ng×h/ml (glecaprevir) és
1430 ng×h/ml (pibrentaszvir) volt, míg a cirrhosis nélküli betegek esetében rendre 10 500 ng×h/ml (glecaprevir) és 1530 ng×h/ml (pibrentaszvir) volt. Az egészséges önkéntesekhez (N = 230) viszonyítva a népesség becsült 24 órás dinamikus egyensúlyi állapotú AUC-értéke a glecaprevir esetén hasonló (10% eltérés) volt és 34%-kal alacsonyabb a pibrentaszvir esetén cirrhosis nélküli,
HIV-fertőzött betegeknél. Linearitás / nem linearitás
A glecaprevir AUC-értékének növekedése a dózis-arányosnál magasabb volt (az 1200 mg-os napi adag 516-szor akkora expozíciót idézett elő, mint a 200 mg-os napi dózis), amely az uptake és az efflux transzporterek telítettségéhez köthető.
A pibrentaszvir AUC-értékének növekedése 120 mg-os adagig a dózis-arányosnál magasabb volt (több mint tízszeres expozíciónövekedés a 120 mg-os napi adag esetén a 30 mg-os napi adaghoz viszonyítva), de lineáris farmakokinetikát mutatott 120 mg és nagyobb dózisok esetén. A nem lineáris expozíciónövekedés 120 mg-nál kisebb dózisoknál az efflux transzporterek telítettségéhez köthető.
A pibrentaszvir biohasznosulása glecaprevirrel együtt alkalmazva háromszoros az önmagában adott pibrentaszvirhoz képest. A glecaprevirt kevéssé befolyásolja a pibrentaszvirral való együttadás.
Farmakokinetika különleges betegcsoportok esetén
Rassz vagy etnikum
Nincs szükség dózismódosításra rassz vagy etnikai hovatartozás alapján.
Nem vagy testtömeg
Nincs szükség dózismódosításra nem vagy testtömeg (≥ 45 kg) alapján.
Idősek
Nincs szükség a Maviret dózismódosítására időskorú betegek esetében. A krónikus HCV-fertőzött betegek populációs farmakokinetikai analízise azt mutatta, hogy a vizsgált tartományban (12-88 éves kor) az életkornak nem volt klinikailag releváns hatása a glecaprevir/pibrentaszvir-expozícióra.
Gyermekek és serdülők
Nincs szükség a Maviret dózisának módosítására legalább 12 éves vagy legalább 45 kg testtömegű gyermekeknél. A II. és III. fázisú vizsgálatokban a glecaprevir és pibrentaszvir expozíciója a krónikus HCV-fertőzött, 12 – < 18 éves gyermekeknél és serdülőknél a felnőttekéhez hasonló volt.
A Maviret granulátum formában elérhető 3 – <12 éves, 12 kg – <45 kg testtömegű gyermekeknek, testtömeg alapján adagolva. A legalább 45 kg-os gyermekeknél a tabletta gyógyszerformát kell alkalmazni. Mivel a különböző gyógyszerformák farmakokinetikai profilja eltérő, a tabletta és a bevont granulátum nem felcserélhető.
Nem várható klinikailag jelentős különbség a Maviret expozíciójában akut HCV-fertőzésben szenvedő gyermekek és serdülők, illetve krónikus HCV-fertőzésben szenvedő gyermekek és serdülők körében.
A glecaprevir és pibrentaszvir farmakokinetikáját 3 évesnél fiatalabb vagy 12 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél nem vizsgálták.
Vesekárosodás
A glecaprevir és a pibrentaszvir AUC-értékei ≤ 56%-kal növekedtek HCV-vel nem fertőzött, enyhe, közepesen súlyos, súlyos vagy végstádiumú vesekárosodásban szenvedő, nem dializált betegek esetében normál vesefunkciójú betegekhez képest. A glecaprevir és a pibrentaszvir AUC-értékei hasonlóak voltak dializált és nem dializált betegeknél (≤ 18% különbség) dialízisre szoruló HCV-vel nem fertőzött betegek esetén. A krónikus HCV-fertőzött betegek populációs farmakokinetikai vizsgálatában a glecaprevir AUC-értékei 86%–kal, a pibrentaszvir AUC-értékei 54%-kal magasabbak voltak végstádiumú vesebetegségben szenvedő, dializált vagy nem dializált betegeknél, a normál vesefunkciójú betegekhez viszonyítva. Nagyobb növekedés várható a nem kötött koncentrációk figyelembe vételével.
Általánosságban, a Maviret expozíció változása nem volt klinikailag jelentős a krónikus HCV-fertőzött, vesekárosodásban szenvedő, dializált vagy nem dializált betegeknél.
Májkárosodás
Klinikai dózisban, a HCV-vel nem fertőzött, normál májfunkciójú betegekhez viszonyítva a glecaprevir AUC-értéke Child–Pugh A stádiumú betegeknél 33%-kal, Child–Pugh B stádiumú betegeknél 100%-kal volt magasabb, és 11-szeresére nőtt Child–Pugh C stádiumú betegeknél. A pibrentaszvir AUC-értékei hasonlóak voltak a Child–Pugh A stádiumú betegeknél, 26%-kal magasabbak a Child–Pugh B stádiumú betegeknél, és 114%-kal magasabbak a Child–Pugh C stádiumú betegeknél. Nagyobb növekedés várható a nem kötött koncentrációk figyelembe vételével.
Populációs farmakokinetikai elemzés igazolta, hogy a krónikus HCV-fertőzött, kompenzált cirrhosisos betegeknél a Maviret alkalmazását követően a glecaprevir expozíciója körülbelül kétszeres, és a pibrentaszvir expozíciója hasonló volt a nem-cirrhotikus, krónikus HCV-fertőzött betegeknél mérthez képest. Nem ismert a glecaprevir expozíciójának különbségét okozó mechanizmus cirrhosisos és nem cirrhozisos krónikus hepatitis C-fertőzött betegeknél.
Gyógyszerészeti jellemzők - MAVIRET 100 MG/40 MG
Tablettamag
Kopovidon (K 28 típus)
E-vitamin (tokoferol) polietilén-glikol-szukcinát Kolloid, vízmentes szilícium-dioxid
Propilén-glikol-monokaprilát (II-es típus) Kroszkarmellóz-nátrium
Nátrium-sztearil-fumarát Filmbevonat:
Hipromellóz 2910 (E464) Laktóz-monohidrát
Titán-dioxid Makrogol 3350
Vörös vas-oxid (E172)
PVC/PE/PCTFE alumíniumfólia buborékcsomagolásban.
A csomagolás 84 filmtablettát (21 filmtabletta 4 belső dobozban) tartalmaz.