MEFORAL XR 500 MG RETARD TABLETTA

2‑es típusú diabetes mellitus kezelése felnőtteknél, főként túlsúlyos betegek esetén, amikor csak diétával, illetve testmozgással nem érhető el a vércukorszint megfelelő szabályozása.

A Meforal XR retard tabletta alkalmazható monoterápiaként, illetve más orális antidiabetikummal vagy inzulinnal kombinálva.

Adagolás

Normál veseműködésű felnőttek (GFR≥ 90ml/perc)

Monoterápia2-es típusú diabetes mellitusbanés egyéb orális antidiabetikumokkal kombinált kezelés:

• Az ajánlott kezdő dózis egy Meforal XR 500mg retard tabletta naponta egyszer.

• 10–15nap elteltével a dózist a mért vércukorszint eredmények alapján kell módosítani. A dózis fokozatos emelése javíthatja a gastrointestinális toleranciát. A maximális ajánlott dózis naponta 4db Meforal XR 500mg tabletta.

• A dózist 10‑15naponta 500 mg-mal kell emelni, egészen a maximális, naponta egyszer 2000mg dózisig, amit az esti étkezéssel együtt kell bevenni. Amennyiben a glykaemiás kontroll nem érhető el naponta egyszer 2000mg Meforal XR-rel, megfontolható a naponta kétszer 1000mg‑os Meforal XR adagolás, amikor is mindkét dózist étkezés közben kell bevenni. Ha a glykaemiás kontroll így sem nem érhető el, a beteget át lehet állítani azonnali hatóanyag-leadású metformin tablettára, amelyből a maximális dózis naponta 3000mg.

• A már metformin tablettával kezelt betegeknél a Meforal XR retard tabletta kezdő dózisa ugyanannyi kell, hogy legyen, mint az azonnali hatóanyag‑leadású tabletta napi dózisa.

• A 2000mg‑nál nagyobb napi metformin dózissal kezelt betegek átállítása Meforal XR retard tablettára nem ajánlott.

• Ha egyéb orális antidiabetikumról való átállást terveznek, a másik gyógyszert le kell állítani, és a kezelést a fenti adagolás szerint kell a Meforal XR-rel megkezdeni.

Inzulinnal kombinált alkalmazás

A jobb vércukorszint‑szabályozás elérése érdekében alkalmazható a metformin és az inzulin kombinációja.

A metformin ajánlott kezdő dózisa naponta egyszer egy Meforal XR 500mg retard tabletta, míg az inzulin adagolását a vércukorszint mérések alapján kell beállítani.

Idősek

Az idős betegeknél fennálló vesekárosodás lehetősége miatt a metformin dózisát a vesefunkció alapján kell beállítani. A veseműködés rendszeres ellenőrzése szükséges (lásd 4.4pont).

Vesekárosodás

A GFR értékét a metformin-tartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges.

Gyermekek és serdülők

Rendelkezésre álló adatok hiánya miatt a Meforal XR retard tabletta nem alkalmazható gyermekeknél.

Az alkalmazás módja

A tablettákat étkezés közben kell bevenni, és egy pohár vízzel lenyelni. A tablettákat nem szabad szétrágni vagy széttörni.

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Akut metabolikus acidózis bármelyik formája (pl. laktátacidózis, diabéteszes ketoacidózis)

• Diabetikus precoma

• Súlyos vesekárosodás (GFR <30ml/perc).

• A veseműködést potenciálisan megváltoztató akut állapotok, például:

  • dehidráció,

  • súlyos infekció,

  • sokk.

• Akut vagy krónikus betegségek, melyek szöveti hypoxiát okozhatnak, mint pl.:

  • cardialis dekompenzáció,

  • légzési elégtelenség

  • közelmúltban lezajlott myocardialis infarctus

  • sokk.

• Májelégtelenség, akut alkohol‑intoxikáció, alkoholizmus.

Laktátacidózis

A laktátacidózis nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, amely leggyakrabban a veseműködés akut rosszabbodásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel.

A veseműködés akut rosszabbodásakor a metformin felhalmozódik, ami növeli a laktátacidózis kockázatát.

Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egy egészségügyi szakemberrel.

Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a rosszul beállított diabetes, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hypoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerekkel való együttadás (lásd 4.3 és 4.5 pont).

A laktátacidózis kockázataira fel kell hívni a betegek és az egészségügyi szolgáltatók figyelmét.

A laktátacidózisra jellemző az acidotikus dyspnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az asthenia és a hypothermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a csökkent vér pH (< 7,35), az emelkedett plazma laktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anion-rés és laktát/piruvát arány.

Az orvosnak a betegeket tájékoztatnia kell a laktátacidózis kockázatáról és tüneteiről.

Mitokondriális betegségben ismerten vagy feltételezetten szenvedő betegek:

A metformin alkalmazása nem ajánlott mitokondriális betegségben – ilyen például a laktátacidózissal és stroke-szerű epizódokkal járó mitokondriális encephalopathia (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) szindróma és az anyai ágon öröklődő diabetes és süketség (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD) – ismerten szenvedő betegeknél, mivel a laktátacidózis exacerbatiója és a neurológiai szövődmények kockázatot jelentenek – mindkettő a betegség súlyosbodásához vezethet.

Ha a metformin bevételét követően MELAS szindrómára vagy MIDD-re utaló jelek és tünetek alakulnak ki, a metformin adagolását azonnal fel kell függeszteni, és mihamarabb diagnosztikus vizsgálatokat kell elvégezni.

Veseműködés

A GFR értékét a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). A metformin ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR <30 ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont).

Szívműködés

A szívelégtelenségben szenvedő betegeket jobban veszélyezteti a hypoxia és a veseelégtelenség kockázata. Stabil krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a metformint a szív- és a vesefunkció rendszeres megfigyelésével lehet alkalmazni.

Akut és instabil szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a metformin ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása

A jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Sebészeti beavatkozások

A metformin adását általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtétek idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult.

További elővigyázatossági intézkedések

Minden betegnek folytatnia kell az egész napra előírás szerint elosztott szénhidrátot tartalmazó diétáját. A túlsúlyos betegeknek továbbra is energiaszegény diétát kell tartaniuk.

A diabetes monitorozására szolgáló szokásos laboratóriumi vizsgálatokat rendszeresen el kell végezni.

A metformin csökkentheti a B12-vitamin szérumszintjét. Az alacsony B12-vitamin-szint kockázata növekszik a metformin dózisának, a kezelés időtartamának növelésével és/vagy olyan betegeknél, akiknél ismert, hogy B12-vitamin-hiányt okozó kockázati tényezők állnak fenn. B12-vitamin-hiány gyanúja esetén (például vérszegénység vagy neuropátia) ellenőrizni kell a B12-vitamin szérumszintjét. A B12-vitamin-hiány kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél rendszeres B12-vitamin-ellenőrzésre lehet szükség. A metformin-kezelést addig kell folytatni, ameddig az tolerálható, és nem ellenjavallt, valamint a B12-vitamin-hiány megfelelő korrekciós kezelését kell biztosítani a jelenlegi klinikai irányelveknek megfelelően.

A metformin önmagában soha nem okoz hypoglykaemiát, ugyanakkor elővigyázatosság ajánlott, ha a gyógyszert inzulinnal, vagy más orális antidiabetikumokkal (pl. szulfonilureákkal vagy meglitinidekkel) kombinációban adják.

A tablettahéj megjelenhet a székletben. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy ez normális jelenség.

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Együttadása nem ajánlott

Alkohol

Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság, vagy májkárosodás fennállásakor.

Jódtartalmú kontrasztanyagok

A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Elővigyázatossággal adható kombinációk

Egyes gyógyszerek, például a nem-szteroid gyulladáscsökkentők, köztük a szelektív ciklooxigenáz (COX)-2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges.

Intrinsic hyperglykaemiás hatással rendelkező gyógyszerek, pl. glükokortikoidok (szisztémásvagy lokális alkalmazás mellett) és szimpatomimetikumok

Gyakoribb vércukorszint ellenőrzés válhat szükségessé, különösen a kezelés kezdetekor. Amennyiben szükséges, a metformin dózisát módosítani kell az ilyen gyógyszerekkel végzett terápia alatt, és a kezelés befejezésekor.

Szerves kationtranszporterek (OCT)

A metformin mindkét transzporter (OCT1 és OCT2) szubsztrátja.

Metformin együttes alkalmazása az

• OCT1 inhibitoraival (pl. verapamil) csökkenthetik a metformin hatásosságát.

• OCT1 induktoraival (pl. rifampicin) fokozhatja a metformin gasztrointesztinális felszívódását és hatásosságát.

• OCT2 inhibitoraival (pl. cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, izavukonazol) csökkenthetik a metformin renális eliminációját, és így a metformin plazmakoncentráció növekedéséhez vezethetnek.

• az OCT1-et és az OCT2-t egyaránt gátló szerek (pl. crizotinib, olaparib) megváltoztathatják a metformin hatásosságát és renális eliminációját.

Ezért elővigyázatosság ajánlott, különösen vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ha ezeket a gyógyszereket metforminnal együtt adják, mivel a metformin plazmakoncentrációja növekedhet. Szükség esetén a metformin dózisának módosítása megfontolandó, mivel az OCT-gátlók / induktorok módosíthatják a metformin hatásosságát.

Terhesség

A nem kontrollált hyperglykaemia a fogamzás időszakában (perikoncepciós fázis) és a terhesség alatt, a veleszületett rendellenességeknek, a terhesség elvesztésének, a terhességi magasvérnyomásnak, a preeklampsziának, és a perinatális mortalitásnak a fokozott kockázatával jár.

Fontos, hogy a vércukorszintet szorosan a normál értékhez közelre állítsuk be a terhesség alatt, ezáltal csökkentve a hyperglykaemiával összefüggő káros következmények kockázatát az anya és gyermeke számára.

A metformin átjut a placentán, akár az anyai szintekkel azonos koncentrációkat elérve.

Egy regiszter alapú kohorszvizsgálat és terhes nőkről (több mint 1000 kitett kimenetel) közzétett nagy mennyiségű adat (metaanalízisek, klinikai vizsgálatok és nyilvántartások) nem jelezte veleszületett rendellenességek, sem magzati/újszülött toxicitás előfordulásának megnövekedett kockázatát perikoncepciós fázisban és/vagy a terhesség alatt történő metformin-expozíciót követően.

Korlátozott számú és nem egyértelmű bizonyítékok állnak rendelkezésre a méhen belül metformin-expozíciónak kitett gyermekek testtömegére gyakorolt hosszú távú hatásáról. Úgy tűnik, hogy a metformin nem befolyásolja a motoros és szociális fejlődést 4 éves korig a terhesség alatt expozíciónak kitett gyermekeknél, bár a hosszú távú eredményekre vonatkozó adatok korlátozottak.

Klinikailag indokolt esetekben, a metformin alkalmazása megfontolható inzulin kiegészítéseként vagy alternatívájaként terhesség alatt vagy a fogamzás időszakában.

Szoptatás

A metformin kiválasztódik az emberi anyatejbe. Nem figyeltek meg káros mellékhatásokat anyatejjel táplált újszülötteknél/csecsemőknél. Mivel azonban csupán korlátozott számú adat áll rendelkezésre, a szoptatás nem javasolt metformin‑kezelés alatt. A szoptatás előnyeit és a gyermeknél esetleg előforduló mellékhatások lehetséges kockázatát számításba véve kell dönteni arról, hogy leállítsák‑e a szoptatást vagy sem.

Termékenység

A hím és nőstény patkányok termékenységét a metformin még 600mg/ttkg/nap dózisban sem befolyásolta, amely megközelítőleg háromszorosa a maximálisan javasolt, testfelületre számított napi humán dózisnak.

A metformin monoterápia nem okoz hypoglykaemiát, ezért nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A beteget azonban figyelmeztetni kell a hypoglykaemia kockázatára, ha a metformint egyéb antidiabetikummal (például szulfonilureákkal, inzulinnal, meglitinidekkel) kombinációban kapja.

A forgalomba hozatalt követően, illetve a kontrollált klinikai vizsgálatokból származó adatok alapján a metformin retard tablettával kezelt betegeknél jelentett mellékhatások jellege és súlyossága hasonló volt az azonnali hatóanyag‑leadású tablettával kezelt betegek esetében jelentett mellékhatásokéhoz.

A kezelés elindításakor a leggyakoribb mellékhatások a hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom és az étvágytalanság, amelyek a legtöbb esetben spontán rendeződnek.

A következő mellékhatások jelentkezhetnek retard metformin-hidroklorid‑terápia alatt.

Az előfordulási gyakoriságot az alábbiak szerint határozták meg:

nagyon gyakori: ≥1/10

gyakori: ≥1/100‑<1/10

nem gyakori: ≥1/1000‑ <1/100

ritka: ≥1/10000‑<1/1000

nagyon ritka: <1/10000

nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Gyakori:

• Csökkent B12-vitamin szint, vagy B12-vitamin-hiány (lásd 4.4 pont).

Nagyon ritka:

• Laktátacidózis (lásd 4.4pont).

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori:

• Ízérzés‑zavar.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

• Gastrointestinalis zavarok, pl. hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, étvágytalanság. Ezek a mellékhatások a leggyakrabban a terápia megkezdésekor jelentkeznek, és a legtöbb esetben spontán rendeződnek. A dózis lassú emelése szintén javíthatja a gastrointestinális tolerálhatóságot.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nagyon ritka:

• Májfunkciós eltérések vagy hepatitis izolált eseteiről számoltak be, amelyek a metformin elhagyását követően megszűnnek.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon ritka:

• Bőrreakciók, pl. erythema, pruritus és urticaria.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Hypoglykaemia nem volt észlelhető a metformin legfeljebb 85g‑os dózisáig, habár laktátacidózis ilyen körülmények között is előfordult. A metformin jelentős túladagolása, vagy az együtt fellépő rizikófaktorok laktátacidózishoz vezethetnek. A laktátacidózis sürgősségi ellátást igénylő állapot és kórházban kezelendő. A laktát és a metformin eltávolításának leghatékonyabb módja a hemodialízis.