MEKINIST 2 MG FILMTABLETTA

Melanoma

A trametinib önmagában vagy dabrafenibbel kombinációban szedve irreszekábilis vagy metasztatikus, BRAF V600 mutációpozitív melanomában szenvedő felnőttek és a 12. életévüket betöltött gyermekek és serdülők kezelésére javallott (lásd 4.4 és 5.1 pont).

A trametinib önmagában alkalmazva nem mutatott klinikai hatásosságot olyan betegeknél, akik az

előzetes BRAF-gátló kezelés során progrediáltak (lásd 5.1 pont). A melanoma adjuváns kezelése

A trametinib dabrafenibbel kombinációban felnőttek és a 12. életévüket betöltött gyermekek és serdülők kezelésére javallott, teljes reszekciót követően a BRAF V600 mutációpozitív, III. stádiumú melanoma adjuváns kezelésére.

Nem kissejtes tüdőcarcinóma (NSCLC)

A trametinib dabrafenibbel kombinálva a BRAF V600 mutációpozitív, előrehaladott nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő felnőttek kezelésére javallott.

Differenciált pajzsmirigyrák (differentiated thyroid cancer, DTC)

A trametinib dabrafenibbel kombinálva lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, BRAF V600E mutációpozitív, differenciált pajzsmirigyrák kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik radioaktív jódra (radioactive iodine, RAI) refrakterek vagy akiknél nem alkalmazható radioaktív jód, és akiknek az állapota progrediált korábbi szisztémás kezelés során vagy azt követően (biomarker alapú betegkiválasztás, lásd 4.2 pont).

A trametinib-kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas szakorvosnak kell megkezdenie és felügyelnie.

Betegkiválasztás

A trametinib szedése előtt a betegeknél igazolni kell a daganatban a BRAF V600 mutáció meglétét, erre a célra szánt, CE-jelöléssel ellátott in vitro diagnosztikai (IVD) orvostechnikai eszköz segítségével. Ha nem áll rendelkezésre CE-jelöléssel ellátott IVD eszköz, másik validált tesztet kell igénybe venni.

Adagolás

Felnőtteknél a trametinib ajánlott dózisa naponta egyszer 2 mg, testtömegtől függetlenül.

A melanomában szenvedő, 12 <18 éves gyermekeknél és serdülőknél a trametinib javasolt dózisát

testtömeg alapján kell meghatározni (lásd még az 1. táblázatban):

• 1 mg trametinib naponta egyszer 26 és 37 kg testtömeg között;

• 1,5 mg trametinib naponta egyszer 38 és 50 kg testtömeg között;

• 2 mg trametinib naponta egyszer 51 kg és ennél nagyobb testtömeg esetén.

Nem határozták meg a trametinib filmtabletta javasolt dózisát 26 kg alatti testtömegű betegek számára.

A darbafenib javasolt dózisát trametinibbel kombinációban történő alkalmazás esetén a dabrafenib alkalmazási előírása tartalmazza.

A kezelés időtartama

Javasolt, hogy a betegek addig folytassák a trametinib-kezelést, amíg az a továbbiakban már nem jelent előnyt a betegek számára, vagy amíg elfogadhatatlan toxicitás jelenik meg (lásd 2. táblázat). A melanoma adjuváns terápiája során a betegeket 12 hónapon át kell kezelni, kivéve ha a betegség kiújul vagy elfogadhatatlan toxicitás alakul ki.

Kihagyott dózisok

Amennyiben egy trametinib-dózis kimarad, csak akkor kell bevenni azt, ha még több mint 12 óra van

hátra a következő esedékes dózis bevételéig.

Ha a trametinibet dabrafenibbel kombinációban szedik, és kimarad egy dabrafenib dózis bevétele, csak akkor kell bevenni azt, ha a következő tervezett dózis bevételéig még több, mint 6 óra van hátra.

Dózismódosítás

A mellékhatások menedzselése érdekében szükségessé válhat a dózis csökkentése vagy a kezelés felfüggesztése vagy végleges abbahagyása (lásd 1. és 2. táblázat).

A mellékhatásként megjelenő bőreredetű laphámsejtes carcinoma (cuSCC, cutaneous squamous cell carcinoma) vagy új primer melanoma kialakulása esetén nem ajánlott a dózis módosítása (további részletekért lásd a dabrafenib Alkalmazási előírását).

1. táblázat Ajánlott dóziscsökkentések

   Dózisszint	Felnőttek	Gyermekek és serdülők
   		Testtömeg 26–37 kg	Testtömeg 38–50 kg	Testtömeg≥51 kg
   Javasolt kezdő dózis	2 mg naponta egyszer	1 mg napontaegyszer	1,5 mg napontaegyszer	2 mg napontaegyszer
   1. dóziscsökkentés szintje	1,5 mg naponta egyszer	0,5 mgnaponta egyszer	1 mgnaponta egyszer	1,5 mgnaponta egyszer
   2. dóziscsökkentés szintje	1 mg naponta egyszer	NA	0,5 mgnaponta egyszer	1 mgnaponta egyszer
   NA = Nem értelmezhetőA trametinib naponta egyszer 1 mg alá történő dóziscsökkentése nem ajánlott felnőtteknél, gyermekeknél és serdülőknél 51 kg-os vagy ennél nagyobb testtömeg esetén.

2. táblázat Az adagolási rend módosítása bármilyen nemkívánatos mellékhatás súlyossági fokozata alapján (a láz kivételével)

   Nemkívánatos esemény súlyossági fokozata (CTCAE)*	A trametinib-dózis ajánlott módosításaönmagában vagy dabrafenibbel kombinációban szedve
   1-es vagy 2-es fokozatú (tolerálható)	A kezelés folytatása és a beteg állapotának a klinikaiszükségletek alapján történő rendszeres ellenőrzése.
   2-es fokozatú (tolerálhatatlan) vagy 3-as fokozatú	A kezelés felfüggesztése a 0-tól 1-ig terjedő fokozatú toxicitás eléréséig, majd a kezelés folytatásakor a dózis egy adagolási lépcsővel történő csökkentése.
   4-es fokozatú	A kezelés végleges abbahagyása vagy felfüggesztése a 0-1-es fokozat eléréséig, majd a kezelés folytatásakor a dózis egy adagolási lépcsővel történő csökkentése.
   * A klinikai mellékhatások intenzitása a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) szerint kerül megadásra

   Amennyiben a mellékhatások eredményesen kezelhetők, a dózis újbóli növelése mérlegelhető ugyanazon adagolási lépcsők követésével, mint amelyek alapján a dóziscsökkentés történt. A trametinib-dózisa nem lehet magasabb, mint az 1. táblázat szerinti javasolt kezdő dózis.

   Láz

   Ha a beteg testhőmérséklete eléri vagy meghaladja a 38 °C-ot, meg kell szakítani a kezelést (a trametinibet, ha monoterápiában alkalmazzák, valamint a trametinib és a dabrafenib kombinációs alkalmazása esetén mindkét kezelést). Ha a láz nem először alakul ki, a kezelés a láz első tünetének fellépésekor is megszakítható. Lázcsillapítókat, például ibuprofént vagy acetaminofént/paracetamolt kell adni. Ha a lázcsillapítók elégtelennek bizonyulnak, meg kell fontolni per os kortikoszteroidok alkalmazását. A betegeket ki kell vizsgálni, nem állnak-e fenn fertőzés jelei és tünetei, szükség esetén pedig a helyi gyakorlatnak megfelelő kezelést kell nyújtani (lásd 4.4 pont). Ha a beteg tünetmentes legalább 24 óráig, a trametinib (illetve kombinációs alkalmazás esetén a trametinib és a dabrafenib)

   alkalmazását újra kell kezdeni (1) ugyanazon az adagolási szinten, vagy (2) ha a láz nem először fordul elő és/vagy egyéb súlyos tünetek, például kiszáradás, hypotonia vagy veseelégtelenség kísérték, akkor eggyel kisebb adagolási szinten.

   Amennyiben kezeléssel kapcsolatos toxicitások fordulnak elő a trametinib dabrafenibbel történő kombinációjának alkalmazása esetén, egyidejűleg kell csökkenteni mindkét hatóanyag dózisát, illetve alkalmazásukat átmenetileg vagy véglegesen felfüggeszteni. Azok a kivételek ahol csak a két hatóanyag egyikének dózismódosítása szükséges, alább, az uveitissel, RAS mutációpozitív, nem bőreredetű malignitásokkal (elsődlegesen a dabrafenibbel kapcsolatos), balkamrai ejekciós frakció (LVEF) csökkenéssel, retinalis véna occlusióval (RVO), retinalis pigment epithelium szakadással (RPED), interstitialis tüdőbetegséggel (ILD) és pneumonitissel (elsődlegesen a trametinibbel kapcsolatos) összefüggésben kerülnek részletezésre.

   Dózismódosítási kivételek (ahol a két hatóanyag közül csak az egyik dózisát kell csökkenteni) válogatott mellékhatások esetén

   Uveitis

   Uveitis esetén nincs szükség dózismódosításra mindaddig, amíg a szemgyulladás hatásos helyi kezelésekkel kontrollálható. Ha az uveitis nem reagál a helyi szemészeti kezelésekre, a dabrafenib alkalmazását a szemgyulladás rendeződéséig fel kell függeszteni, majd egy dózisszinttel alacsonyabban kell újraindítani. A dabrafenibbel kombinációban szedett trametinib dózisának módosítása nem szükséges (lásd 4.4 pont).

   RAS mutációpozitív nem bőreredetű malignitások

   A dabrafenib-kezelés folytatása előtt RAS mutációt hordozó nem bőreredetű malignitás esetén mérlegelni kell a terápiás előnyöket és kockázatokat. A dabrafenibbel kombinációban szedett trametinib dózismódosítása nem szükséges.

   Csökkent balkamrai ejekciós frakció (LVEF)/Bal kamra dysfunctio

   A trametinib-kezelést fel kell függeszteni olyan betegeknél, akiknél tünetmentes, > 10%-os abszolút LVEF csökkenés áll fenn a kiindulási értékhez képest, és az ejekciós frakció alacsonyabb, mint a hivatalos normáltartomány alsó határértéke (lásd 4.4 pont). Nem szükséges a trametinibbel kombinált dabrafenib dózismódosítása. Ha az LVEF rendeződik, a trametinib-kezelés újrakezdhető, de a dózist egy dózisszinttel csökkenteni kell, és a beteg gondos, rendszeres ellenőrzése szükséges (lásd 4.4 pont).

   A trametinib alkalmazását végleg abba kell hagyni 3. vagy 4. stádiumú bal kamra dysfunctio esetén, vagy a LVEF olyan, klinikailag jelentős csökkenése esetén, ami nem rendeződik 4 héten belül (lásd 4.4 pont).

   Retinális vénás elzáródás (RVO) és retinális pigment-epithelium leválás (RPED)

   Amennyiben a trametinib-kezelés bármely időpontjában a betegek látási zavarokról, pl. csökkent centrális látásról, homályos látásról vagy látásvesztésről számolnak be, azonnali szemészeti kivizsgálás ajánlott. Olyan betegeknél, akiknél RVO-t diagnosztizáltak, a trametinib-kezelést véglegesen abba kell hagyni, akár önmagában, akár dabrafenibbel kombinációban szedik. Nem szükséges a trametinibbel kombinációban szedett dabrafenib dózismódosítása. Ha RPED-t diagnosztizáltak, a 3. táblázat adagolási rendjét kell követni a trametinib esetén (lásd 4.4 pont).

3. táblázat Ajánlott dózismódosítások trametinib esetben RPED-ben

   1. stádiumú RPED	Folytassa végig a kezelést a retina állapotának haviellenőrzésével. Ha az RPED romlik, kövesse az alábbi utasításokat és függessze fel a trametinib-kezeléstlegfeljebb 3 hétre.
   2-3. stádiumú RPED	Függessze fel a trametinib kezelést legfeljebb 3 hétre.
   2-3. stádiumú RPED, amely 0.-1. stádiumúra javul 3 héten belül	Folytassa a trametinib-kezelést alacsonyabb (0,5 mg-mal csökkentett) dózissal vagy végleg hagyja abba olyanbetegeknél, akik napi 1 mg trametinibet szednek.
   2-3. stádiumú RPED, amely nem javul legalább 1. stádiumúra 3 héten belül	Végleg hagyja abba a trametinib-kezelést.

   Interstitialis tüdőbetegség (ILD)/Pneumonitis

   A trametinib adását fel kell függeszteni gyanított ILD vagy pneumonitis esetén, beleértve azokat a betegeket is, akik új vagy progrediáló tüdőtünetekkel és leletekkel jelentkeznek, köztük köhögéssel, dyspnoeval, hypoxiával, pleuralis folyadékgyülemmel vagy beszűrődésekkel, és akiknél folyamatban van a klinikai kivizsgálás. A trametinib alkalmazását végleg abba kell hagyni olyan betegeknél, akiknél kezeléssel összefüggő ILD-t vagy pneumonitist diagnosztizáltak. Nem szükséges az ILD-ben vagy pneumonitisben trametinibbel kombinációban szedett dabrafenib dózisának módosítása.

   Különleges betegcsoportok Vesekárosodás

   Enyhe, illetve közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). Nincsenek rendelkezésre álló adatok a trametinibről súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan, ezért nem állapítható meg a dózismódosítás megkezdésének esetleges szükségessége. A trametinibet – akár önmagában, akár dabrafenibbel kombinációban – óvatosan kell alkalmazni súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

   Májkárosodás

   Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Egy klinikai farmakológiai vizsgálat adatai arra utalnak, hogy a közepes, illetve súlyos fokú májkárosodás korlátozott hatást fejt ki a trametinib expozíciójára (lásd 5.2 pont). A trametinibet – akár önmagában, akár dabrafenibbel kombinációban – közepes, illetve súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni.

   Rassz

   Korlátozott mennyiségű, a trametinib hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó adatot gyűjtöttek a nem kaukázusi rasszhoz tartozó betegeknél. A populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a trametinib farmakokinetikai tulajdonságai között nincsenek jelentős különbségek az ázsiai és a fehér bőrű betegeknél. Az ázsiai betegeknél nem szükséges a trametinib-dózis módosítása.

   Idősek

   A 65 évesnél idősebb betegeknél nincs szükség a kezdő dózis módosítására. A 65 évesnél idősebb

   betegeknél gyakoribb dózismódosításra (lásd az 1. és 2. táblázatokat fent) lehet szükség (lásd 4.8 pont).

   Gyermekek és serdülők

   A trametinib filmtabletta biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében (18 éves kor alatt) nem igazolták, kivéve a melanomában szenvedő, 12 éves kort betöltött gyermekek és serdülők esetében. Nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok. A fiatal állatokkal végzett kísérletek a trametinib olyan mellékhatásait mutatták, amilyeneket nem figyeltek meg felnőtt állatoknál (lásd 5.3 pont).

   Az alkalmazás módja

   A trametinibet szájon át, egészben, egy pohár vízzel kell bevenni. A tablettákat nem szabad szétrágni vagy összetörni, és éhgyomorra, étkezés előtt legalább 1 órával, vagy utána 2 órával kell bevenni.

   Ajánlott, hogy a trametinib dózisát a betegek minden nap a nap azonos időszakában vegyék be. Amikor a trametinibet és a dabrafenibet kombinációban szedik, a naponta egyszer szedett trametinibet minden nap a dabrafenib reggeli vagy esti dózisával egy időben kell bevenni.

   Ha a beteg hány a trametinib bevétele után, a dózist nem szabad megismételni, hanem a soron

   következő dózist kell bevenni az esedékes időpontban.

   Trametinibbel kombinációban történő alkalmazás esetén kérjük, tanulmányozza át a dabrafenib

   Alkalmazási előírását az alkalmazás módjával kapcsolatos információkért.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Amennyiben a trametinibet dabrafenibbel kombinációban szedik, a kezelés megkezdése előtt át kell tanulmányozni a dabrafenib Alkalmazási előírását. A dabrafenib-kezeléssel kapcsolatos további különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések vonatkozásában kérjük, tanulmányozza át a dabrafenib Alkalmazási előírását.

BRAF V600 teszt

A trametinib biztonságosságát és hatásosságát nem értékelték BRAF V600 mutációnegatív melanomával rendelkező betegeknél.

Trametinib monoterápia BRAF-gátlókkal való összehasolítása

A trametinib monoterápiát nem hasonlították össze BRAF-gátlóval klinikai vizsgálatban BRAF V600 mutációpozitív, irreszekábilis vagy metasztatikus melanomában szenvedő betegeknél. A vizsgálatok közötti összehasonlítások alapján az általános túlélési és progressziómentes túlélési adatok hasonló hatásosságot tűnnek mutatni a trametinib és a BRAF-gátlók esetében; azonban az általános terápiás válaszarányok alacsonyabbak voltak a trametinibbel kezelt betegeknél, mint azoknál, akiket

BRAF-gátlókkal kezeltek.

Trametinib dabrafenibbel való kombinációja BRAF-gátló kezelés során progrediáló állapotú melanómában szenvedő betegeknél

Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a trametinibet dabrafenibbel kombinációban szedő olyan betegekről, akiknek a betegsége a korábbi BRAF-gátló kezelés során progrediált. Az adatok azt mutatják, hogy a kombináció hatásossága alacsonyabb lesz ezeknél a betegeknél (lásd 5.1 pont). Ezért a korábban BRAF-gátlóval kezelt populáció esetén a kombináció alkalmazása előtt más kezelési lehetőségeket kell mérlegelni. A BRAF-gátló kezelés melletti progressziót követő kezelések sorrendjét nem állapították meg.

Újonnan kialakuló malignitások

Bőreredetű és nem bőreredetű új malignitások fordulhatnak elő, ha a trametinibet és a dabrafenibet

kombinációban szedik.

Bőreredetű malignitások

Bőreredetű laphámsejtes carcinoma (cuSCC)

A cuSCC eseteit (köztük keratocanthomát) jelentették dabrafenibbel kombinált trametinib-kezelést kapó betegeknél. A cuSCC excisióval kezelhető, és nem igényli a kezelés módosítását. Kérjük, tanulmányozza át a dabrafenib Alkalmazási előírását (lásd 4.4 pont).

Újonnan kialakult primer melanoma

Új primer melanoma eseteket jelentettek dabrafenibbel kombinált trametinib-kezelést kapó betegeknél. Az új primer melanoma excisióval kezelhető, és nem igényli a kezelés módosítását. Kérjük, tanulmányozza át a dabrafenib Alkalmazási előírását (lásd 4.4 pont).

Nem bőreredetű malignitások

Hatásmechanizmusa alapján a dabrafenib fokozhatja a nem bőreredetű malignitások kockázatát, amennyiben RAS mutációk állnak fenn. Trametinib dabrafenibbel történő kombinált alkalmazása esetén kérjük, tanulmányozza át a dabrafenib Alkalmazási előírását (lásd 4.4 pont). Nem szükséges a dabrafenibbel kombinációban szedett trametinib dózisának módosítása RAS mutációt hordozó malignitások kezelése esetén.

Haemorrhagia

Haemorrhagiás események, köztük major és halálos kimenetelű haemorrhagiák fordultak elő trametinibet önmagában és dabrafenibbel kombinációban szedő betegeknél (lásd 4.8 pont). Ezen események valószínűségét alacsony (<75 000) vérlemezkeszám esetén nem állapították meg, mert ezeket a betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. A vérzési kockázat fokozódhat thrombocyta-aggregáció-gátló vagy antikoaguláns kezelések egyidejű alkalmazásával. Ha vérzés jelentkezik, a beteget a klinikai szükségleteknek megfelelően kell kezelni.

Csökkent LVEF/bal kamra dysfunctio

Az önmagában vagy dabrafenibbel kombinációban szedett trametinibről jelentették, hogy csökkenti az LVEF-t (lásd 4.8 pont). Klinikai vizsgálatokban a bal kamrai dysfunctio, a szívelégtelenség és az LVEF-csökkenés első megjelenéséig tartó időtartam medián hossza 2 és 5 hónap között változott.

A trametinib óvatosan alkalmazandó balkamra-funkció-károsodásban. Bal kamrai dysfunctio, New York Heart Association II., III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség, akut coronaria szindróma az elmúlt 6 hónapban, klinikailag jelentős, nem kontrollált szívritmuszavarok és nem kontrollált hypertonia fennállása esetén kizárták a betegeket a klinikai vizsgálatokból. A kezelés biztonságossága ezért ezekben a betegpopulációkban nem ismert. Az LVEF-et a trametinib-kezelés megkezdése előtt, egy hónappal a kezelés kezdetét követően, majd a kezelés során kb. 3 havonta minden betegnél ki kell értékelni (lásd a dózismódosítást a 4.2 pontban).

A trametinibet dabrafenibbel kombinációban kapó betegeknél esetenként myocarditis következtében kialakuló, súlyos, akut bal kamra dysfunctióról számoltak be. A kezelés abbahagyásakor teljes felépülés volt megfigyelhető. Az orvosoknak gondolniuk kell a myocarditis lehetőségére azoknál a betegeknél, akiknél új vagy súlyosbodó cardialis panaszok vagy tünetek alakulnak ki.

Láz

Lázat jelentettek az önmagában, illetve dabrafenibbel kombinációban szedett trametinibbel végzett klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8 pont). A láz incidenciája magasabb és súlyossága fokozott a kombinációs kezelés esetén (lásd dabrafenib Alkalmazási előírás, 4.4 pont). A trametinibet dabrafenibbel kombinációban kapó betegeknél a lázat súlyos izommerevség, dehydratio és hypotonia kísérheti, amely egyes esetekben akut veseelégtelenséghez vezethet.

A kezelést (a trametinibet, ha monoterápiában alkalmazzák, valamint a trametinib és a dabrafenib kombinációs alkalmazása esetén mindkét kezelést) meg kell szakítani, ha a beteg testhőmérséklete eléri vagy meghaladja a 38 °C-ot (lásd 5.1 pont). Ha a láz nem először alakul ki, a kezelés a láz első tünetének fellépésekor is megszakítható. Lázcsillapítókat, például ibuprofént vagy acetaminofént/paracetamolt kell adni. Ha a lázcsillapítók elégtelennek bizonyulnak, meg kell fontolni per os kortikoszteroidok alkalmazását. A betegeket ki kell vizsgálni fertőzés jeleire és tüneteire. A kezelés újrakezdhető a láz elmúlását követően. Ha a lázhoz egyéb súlyos jelek és tünetek társulnak, a kezelés alkalmazását a láz elmúltát követően csökkentett dózissal, klinikai szempontból megfelelő módon újra el kell kezdeni (lásd 4.2 pont).

Hypertonia

Az önmagában vagy dabrafenibbel kombinációban szedett trametinibbel összefüggésben a vérnyomás emelkedését jelentették előzetesen hypertoniában szenvedő és nem szenvedő betegeknél (lásd

4.8 pont). A vérnyomást a trametinib-kezelés kiindulási időpontjában meg kell mérni, és a kezelés során folyamatosan ellenőrizni kell, szükség esetén kontrollálva a hypertoniát a szokásos kezeléssel.

Interstitialis tüdőbetegség (ILD)/Pneumonitis

Egy III. fázisú vizsgálatban a csak önmagában adott trametinibbel kezelt betegek 2,4%-a

(211 betegből 5) esetében alakult ki ILD vagy pneumonitis; mind az 5 beteg hospitalisatiót igényelt. Az ILD első megjelenéséig tartó medián időtartam 160 nap volt (tartomány: 60-172 nap). A MEK115306 vizsgálatban a dabrafenibbel kombinált trametinibbel kezelt betegek kevesebb, mint 1%-ánál (2/209), míg a MEK116513 vizsgálatban 1%-ánál (4/350) alakult ki pneumonitis (lásd

4.8 pont).

Fel kell függeszteni a trametinib adását gyanított ILD vagy pneumonitis esetén, beleértve azokat a betegeket is, akik új vagy progrediáló tüdőtünetekkel és leletekkel jelentkeznek, köztük köhögéssel, dyspnoéval, hypoxiával, pleuralis folyadékgyülemmel vagy beszűrődésekkel, és akiknél folyamatban van a klinikai kivizsgálás. Végleg abba kell hagyni a trametinib alkalmazását olyan betegeknél, akiknél kezeléssel összefüggő ILD-t vagy pneumonitist diagnosztizáltak (lásd 4.2 pont). Ha a trametinibet dabrafenibbel kombinációban szedik, a dabrafenib-kezelés ugyanazzal a dózissal folytatható.

Látáskárosodás

Látászavarokkal társuló rendellenességek, köztük RPED és RVO alakulhat ki önmagában vagy dabrafenibbel kombinált trametinibbel kezelt betegeknél. Trametinibbel végzett klinikai vizsgálatokban olyan tüneteket jelentettek, mint a homályos látás, csökkent látásélesség és egyéb látási panaszok (lásd 4.8 pont). Dabrafenibbel kombinációban szedett trametinibbel végzett klinikai vizsgálatokban szintén észleltek uveitist és iridocyclitist.

A trametinib nem ajánlott olyan betegek kezelésére, akiknek a kórtörténetben RVO szerepel. A trametinib biztonságosságát nem igazolták RVO-ra hajlamosító tényezőkkel rendelkező személyeknél, beleértve a glaucomát vagy ocularis hypertoniát, nem kontrollált hypertoniát, nem kontrollált diabetes mellitust, vagy a kórtörténetben szereplő hyperviscositás vagy hypercoagulabilitás szindrómát.

Amennyiben a betegek a trametinib-kezelés során bármikor új látászavarokról számolnak be, pl. csökkent centrális látás, homályos látás vagy látásvesztés, azonnali szemészeti kivizsgálás ajánlott. Ha RPED-et diagnosztizáltak, a 3. táblázatban megadott dózismódosítás követendő (lásd 4.2 pont).

Uveitis diagnosztizálásakor kérjük, tanulmányozza át a dabrafenib Alkalmazási előírásának

1. pontját. Olyan betegeknél, akiknél RVO-t diagnosztizáltak, a trametinib-kezelést véglegesen abba kell hagyni. Nem szükséges a trametinibbel kombinációban szedett dabrafenib dózisának módosítása RVO vagy RPED diagnózisát követően. Nem szükséges a dabrafenibbel kombinációban szedett trametinib dózisának módosítása az uveitis diagnózisának felállítását követően.

   Bőrkiütés

   Az önmagában alkalmazott trametinibbel végzett klinikai vizsgálatokban a betegek kb. 60%-ánál, míg a trametinib-dabrafenib kombinációt szedők 27%-ánál figyeltek meg bőrkiütést (lásd 4.8 pont).

   Ezeknek az eseteknek a többsége 1. vagy 2. súlyossági fokú volt, és nem tette szükségessé a kezelés megszakítását vagy a dózis csökkentését.

   Rhabdomyolysis

   Az önmagában vagy dabrafenibbel kombinációban trametinibet szedő betegeknél rhabdomyolysist jelentettek (lásd 4.8 pont). Egyes esetekben a betegek folytatni tudták a trametinib-kezelést. Súlyosabb esetekben hospitalizáció, illetve a trametinib vagy a trametinib és dabrafenib kombinációs kezelés átmeneti vagy végleges abbahagyása volt szükséges. A rhabdomyolysis okozta panaszok vagy tünetek megfelelő klinikai kivizsgálást és kezelést igényelnek.

   Veseelégtelenség

   Klinikai vizsgálatokban veseelégtelenséget észleltek dabrafenibbel kombinált trametinibbel kezelt betegeknél. Kérjük, tanulmányozza át a dabrafenib Alkalmazási előírását (4.4 pont).

   Pancreatitis

   Klinikai vizsgálatokban pancreatitist észleltek dabrafenibbel kombinált trametinibbel kezelt betegeknél. Kérjük, tanulmányozza át a dabrafenib Alkalmazási előírását (4.4 pont).

   Májjal kapcsolatos mellékhatások

   Májjal kapcsolatos mellékhatásokat jelentettek az önmagában vagy dabrafenibbel kombinált trametinibbel végzett klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8 pont). Az önmagában vagy dabrafenibbel kombinált trametinibbel kezelt betegek májfunkcióját ajánlott a trametinib adásának megkezdését követő 6 hónapban 4 hetente ellenőrizni. A májfunkció monitorozása ezt követően folytatható aszerint, ahogyan klinikailag indokolt.

   Májkárosodás

   Mivel a trametinib kiürülésének fő útját a metabolizmus és az epével történő kiválasztódás jelenti, a

   trametinib óvatosan alkalmazandó közepes vagy súlyos fokú májkárosodás esetén (lásd 4.2 és 5.2 pont).

   Mélyvénás trombózis (DVT)/Tüdőembólia (PE)

   Tüdőembólia vagy mélyvénás trombózis fordulhat elő, ha a trametinibet önmagában vagy dabrafenibbel kombinációban szedik. Ha tüdőembólia vagy mélyvénás trombózis tünetei alakulnak ki, pl. légszomj, mellkasi fájdalom vagy kar-, illetve lábduzzanat, azonnali orvosi ellátás szükséges.

   Életveszélyes tüdőembólia esetén végleg abba kell hagyni a trametinibbel és a dabrafenibbel végzett kezelést.

   Súlyos, bőrt érintő mellékhatások

   Súlyos, bőrt érintő mellékhatásokról (severe cutaneous adverse reaction, SCAR), így az esetlegesen életveszélyes vagy akár halálos kimenetelű Stevens-Johnson-szindrómáról, valamint eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakcióról (DRESS) számoltak be a dabrafenib/trametinib kombinációs terápiával történő kezelés során. A kezelés megkezdése előtt a betegeket fel kell világosítani a jelekről és tünetekről, illetve a bőrreakciók tekintetében szoros megfigyelés alatt kell tartani őket. Ha SCAR-ra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, a dabrafenib és trametinib alkalmazását le kell állítani.

   Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

   Trametinib monoterápiaként, illetve dabrafenibbel kombinációban való alkalmazása mellett esetenként végzetes kimenetelű colitisről és gastrointestinalis perforatióról számoltak be (lásd 4.8 pont). A trametinibet monoterápiaként és dabrafenibbel való kombinációban óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél a gastrointestinalis perforatió kockázati tényezői fennállnak, ilyen például a kórtörténetben szereplő diverticulitis, a tápcsatornát érintő metasztázisok, illetve a gastrointestinalis perforatió ismert kockázatával bíró gyógyszerek egyidejű alkalmazása.

   Sarcoidosis

   Sarcoidosis eseteit jelentették a trametinib és dabrafenib kombinációjával kezelt betegeknél, amely elsősorban a bőrt, a tüdőt, a szemet és a nyirokcsomókat érintette. Az esetek többségében a trametinibbel és dabrafenibbel végzett kezelést folytatták. Sarcoidosis diagnózisa esetén mérlegelni kell a megfelelő kezelés alkalmazását. Fontos, hogy a sarcoidosist ne tekintsük tévesen a betegség progressziójának.

   Haemophagocytás lymphohistiocytosis

   A forgalomba hozatalt követően haemophagocytás lymphohistiocytosist (HLH) figyeltek meg a trametinibbel kezelt betegeknél, ha azt dabrafenibbel kombinációban alkalmazták. Körültekintéssel kell eljárni, ha a trametinibet dabrafenibbel kombinációban alkalmazzák. Amennyiben HLH-t diagnosztizálnak, a trametinib és a dabrafenib alkalmazását is le kell állítani, és meg kell kezdeni a HLH kezelését.

   Tumorlízis-szindróma (TLS)

   A potenciálisan végzetes kimenetelű TLS előfordulását összefüggésbe hozták a trametinib és dabrafenib kombinációjának alkalmazásával (lásd 4.8 pont). A TLS rizikófaktorai többek között a nagy fokú daganatterhelés, a már fennálló krónikus veseelégtelenség, az oliguria, a kiszáradás, a hypotonia és a vizelet savasodása. Azon betegeket, akiknél fennállnak a TLS rizikófaktorai szorosan monitorozni kell továbbá megfontolandó a megelőző jellegű hidrálás alkalmazása. A TLS-t ha klinikailag indokolt, azonnal megfelelően kezelni kell.

   Sugárkezelés toxicitásának fokozódása

   Sugárkezelésben részesülő betegeknél „Radiation recall” (a korábbi irradiáció által okozott bőrreakció) és radioszenzitizáció eseteiről számoltak be trametinib dabrafenibbel kombinációban történő kezelés előtt, alatt vagy azt követően. A legtöbb esetben a bőr volt érintett, de néhány esetben más területekre is kiterjedt, beleértve a gerincvelőt is (lásd 4.5 és 4.8 pont). A trametinibet dabrafenibbel kombinációban óvatosan kell alkalmazni, ha sugárkezeléssel egyidejűleg vagy azt követően adják.

   Nátriumtartalom

   A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag

   „nátriummentes”.

Más gyógyszerek hatása a trametinibre

Mivel a trametinib főként hidrolitikus enzimek (pl. karboxil-észterázok) által katalizált dezacetileződés útján metabolizálódik, nem valószínű, hogy farmakokinetikáját más hatóanyagok metabolikus kölcsönhatások útján befolyásolják (lásd 5.2 pont). A gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás ezen hidrolitikus enzimek hatására nem zárható ki, és befolyásolhatja a trametinib expozíciós szintjét.

A trametinib az efflux-transzporter P-gp egyik in vitro szubsztrátja. Mivel nem zárható ki, hogy a hepaticus P-gp erős gátlása emelkedett trametinib-szintet eredményezhet, elővigyázatosság javasolt, amikor a trametinibet olyan gyógyszerekkel alkalmazzák egyidejűleg, amelyek a P-gp erős inhibitorai (pl. verapamil, ciklosporin, ritonavir, kinidin, itrakonazol).

A trametinib hatása más gyógyszerekre

In vitro és in vivo adatok alapján nem valószínű, hogy a trametinib jelentősen befolyásolja más hatóanyagok farmakokinetikáját CYP enzimekkel vagy transzporterekkel való kölcsönhatás révén (lásd 5.2 pont). A trametinib a BCRP szubsztrátok (pl. pitavasztatin) átmeneti gátlását eredményezheti a bélben, amely e hatóanyagok és a trametinib különböző időpontokban (2 óra különbséggel) történő adagolásával minimalizálható.

Klinikai adatok alapján nem várható a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságának csökkenése, ha trametinib monoterápával együtt alkalmazzák (lásd 5.2 pont).

Dabrafenibbel történő kombináció

Ha a trametinibet dabrafenibbel kombinációban szedik, a gyógyszerkölcsönhatásokat lásd a dabrafenib Alkalmazási előírásának 4.4 és 4.5 pontjában.

Sugárkezelés

Sugárkezelés toxicitásának fokozódását jelentették a trametinibet dabrafenibbel kombinációban szedő

betegeknél (lásd 4.4 és 4.8 pont). Az ételek hatása a trametinibre

A betegeknek az önmagában vagy dabrafenibbel kombinációban szedett trametinibet legalább egy órával étkezés előtt vagy két órával utána kell bevenniük, mivel az ételek hatással vannak a trametinib felszívódására (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás nőknél

Fogamzóképes életkorban lévő nőbetegeknek tanácsolni kell, hogy használjanak hatásos

fogamzásgátló módszert a trametinib-kezelés alatt és a kezelés végét követően 16 héten át.

A dabrafenibbel kombinált kezelés csökkentheti a hormonális fogamzásgátlás hatásosságát. Ezért alternatív fogamzásgátló módszer, például barrier módszer alkalmazása szükséges, ha a trametinibet dabrafeniddel kombinálva szedik. További információkért tanulmányozza át a dabrafenib Alkalmazási előírását.

Terhesség

Nincsenek megfelelő, jól kontrollált vizsgálatok a trametinib terhes nőkön való alkalmazására vonatkozóan. Állatkísérletek nem igazoltak reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont). A trametinibet nem szabad terhes nőknél alkalmazni. Ha a beteg a terhesség alatt trametinibet szed vagy teherbe esik a trametinib szedése során, tájékoztatni kell őt a magzatot érintő esetleges kockázatot illetően.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a trametinib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Mivel számos gyógyszer kiválasztódik az anyatejbe, nem zárható ki a kockázat a szoptatott csecsemőre nézve. A trametinibet nem szabad szoptató anyáknál alkalmazni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a trametinib-kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve.

Termékenység

Humán adatok nem állnak rendelkezésre az önmagában vagy dabrafenibbel kombinációban szedett trametinibbel kapcsolatban. Nem végeztek fertilitási vizsgálatokat állatokban, de a nőstény nemi szervekben káros hatásokat észleltek (lásd 5.3 pont). A trametinib károsíthatja az emberi termékenységet.

Trametinibet dabrafenibbel kombinációban szedő férfiak

Spermatogenezisre gyakorolt hatást figyeltek meg olyan állatoknál, amelyeknek dabrafenibet adtak. A dabrafenibbel kombinált adott trametinibet szedő férfi betegeket tájékoztatni kell a károsodott spermatogenezis potenciális kockázatáról, amely irreverzíbilis is lehet. További információkért tanulmányozza át a dabrafenib Alkalmazási előírását.

A trametinib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A beteg klinikai állapotát és a trametinib mellékhatásprofilját is szem előtt kell tartani a beteg ítélőképességet igénylő feladatmegoldó, motoros és kognitív képességének mérlegelése során. A beteget tájékoztatni kell az ezen tevékenységeket esetlegesen befolyásoló fáradtság, szédülés és szempanaszok előfordulásának lehetőségéről.

A biztonságossági profil összefoglalása

Az önmagában alkalmazott trametinib biztonságosságát 329 BRAF V600 mutációt hordozó, nem reszekálható vagy metasztatizáló melanomában szemvedő betegből álló integrált biztonságossági populáción értékelték, akiket naponta egyszer 2 mg trametinibbel kezeltek MEK114267, MEK113583, és MEK111054 vizsgálatokban. E betegek közül 211-et kezeltek trametinibbel BRAF V600-mutációt hordozó melanoma ellen egy randomizált, nyílt elrendezésű III. fázisú vizsgálatban, MEK114267 (METRIC) (lásd 5.1 pont). A trametinib leggyakoribb (előfrodulási gyakoriság ≥ 20%) mellékhatásai a bőrkiütés, a hasmenés, a fáradtságérzet, a perifériás oedema, az émelygés, valamint az acneiform dermatitis voltak.

A dabrafenibbel kombinációban szedett trametinib biztonságosságát BRAF V600 mutációpozitív, nem reszekálható vagy metasztatizáló melanomában, III. stádiumú, BRAF V600 mutációt hordozó melanomában, teljes reszekciót követően (adjuváns kezelésként) és előrehaladott nem kissejtes tüdőcarcinomában és előrehaladott differenciált pajzsmirigyrákban szenvedő, naponta egyszer 2 mg trametinibbel és naponta kétszer 150 mg dabrafenibbel kezelt, 1188 felnőtt betegből álló integrált biztonságossági populációban értékelték. A kezelés átlagos időtartama 16 hónap volt (lásd 5.1 pont).

A trametinibbel kombinált dabrafenib esetén a leggyakoribb mellékhatások (előfordulási gyakoriság

≥ 20%) a következők voltak: láz, fáradtság, hányinger, bőrkiütés, hidegrázás, hasmenés, fejfájás, arthralgia, hányás, köhögés, vérzés és perifériás oedema.

A mellékhatások táblázatos listája

Az alábbi táblázatok tartalmazzák a klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatal utáni felügyeletből származó, a trametinib-kezeléssel összefüggő mellékhatásokat a trametinib-monoterápiára (4. táblázat) és a dabrafenibbel kombinációban alkalmazott trametinib-kezelésre (5. táblázat) vonatkozóan.

A mellékhatások a MedDRA szervrendszer szerint kerültek csoportosításra. A gyakoriság osztályozására az alábbi kategóriák használatosak:

Nagyon gyakori ≥ 1/10

Gyakori ≥ 1/100 – < 1/10 Nem gyakori ≥ 1/1000 – < 1/100

Ritka ≥ 1/10 000 – < 1/1000

Nagyon ritka <1/10 000

Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

A kategóriák a klinikai vizsgálati adatok abszolút gyakoriságai alapján kerültek megadásra. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat A trametinib-monoterápia kapcsán jelentett mellékhatások

   Szervrendszer szerinti csoportosítás	Gyakoriság (minden kategória)	Mellékhatások
   Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Gyakori	Folliculitis
   		Paronychia
   		Cellulitis
   		Pustulás bőrkiütés
   Vérképzőszervi ésnyirokrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Anaemia
   Immunrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Túlérzékenységa
   Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori	Dehydratio
   Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Perifériás neuropathia (beleértve a szenzoros és a motoros neuropathiát)
   Szembetegségek és szemészeti tünetek	Gyakori	Homályos látás
   		Periorbitalis oedema
   		Látásromlás
   	Nem gyakori	Chorioretinopathia
   		Papillaoedema
   		Retinaleválás
   		Retinális vénás elzáródás
   Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Gyakori	Bal kamra dysfunctio
   		Csökkent ejekciós frakció
   		Bradycardia
   	Nem gyakori	Szívelégtelenség
   	Nem ismert	Atrioventricularis blokkb
   Érbetegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hypertonia
   		Haemorrhagiac
   	Gyakori	Lymphoedema
   Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Köhögés
   		Dyspnoe
   	Gyakori	Pneumonitis
   	Nem gyakori	Interstitialis tüdőbetegség

   Emésztőrendszeribetegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hasmenés
   		Émelygés
   		Hányás
   		Székrekedés
   		Hasi fájdalom
   		Szájszárazság
   	Gyakori	Stomatitis
   	Nem gyakori	Gastrointestinalis perforatio
   		Colitis
   A bőr és a bőr alatti szövetbetegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Bőrkiütés
   		Acneiform dermatitis
   		Bőrszárazság
   		Pruritus
   		Alopecia
   	Gyakori	Erythema
   		Palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma
   		Bőrfissurák
   		Kicserepesedett bőr
   A csont- és izomrendszer,valamint a kötőszövetbetegségei és tünetei	Nem gyakori	Rhabdomyolysis
   Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	Fáradtságérzet
   		Perifériás oedema
   		Láz
   	Gyakori	Arc oedema
   		Nyálkahártya-gyulladás
   		Asthenia
   Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Nagyon gyakori	Emelkedett aszpartát-aminotranszferázszint
   	Gyakori	Emelkedett alanin-aminotranszferázszint
   		Emelkedett alkalikus-foszfatáz vérszint
   		Emelkedett kreatinin-foszfokináz vérszint
   a Olyan tünetekkel jelentkezhet, mint a láz, a bőrkiütés, a hepaticus transzaminázok emelkedett szérumszintje és alátászavarok.b Beleértve a komplett atrioventricularis blokkot is.c Az események a teljesség igénye nélkül az alábbiakat foglalják magukban: epistaxis, haematochezia, ínyvérzés,haematuria, valamint végbél-, haemorrhoidalis, gyomor-, hüvely-, kötőhártya-, koponyaűri és orvosi beavatkozásokat követő vérzés.

2. táblázat A dabrafenibbel kombinációban alkalmazott trametinib-kezelés kapcsán jelentett mellékhatások

   Szervrendszer szerinti csoportosítás	Gyakoriság (minden kategória)	Mellékhatások
   Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nagyon gyakori	Nasopharyngitis
   		Húgyúti fertőzések
   	Gyakori	Cellulitis
   		Folliculitis
   		Paronychia
   		Pustulás bőrkiütés
   Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és a polipokat is)	Gyakori	Bőreredetű laphámsejtes carcinomaa
   		Papillomab
   		Seborrhoeás keratosis
   	Nem gyakori	Újonnan kialakult primer melanomac
   		Acrochordon (fibroma pendulum)
   Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Neutropenia
   		Anaemia
   	Gyakori	Thrombocytopenia
   		Leukopenia
   Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	Túlérzékenységd
   		Sarcoidosis
   	Ritka	Haemophagocytás lymphohistiocytosis
   Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Étvágycsökkenés
   	Gyakori	Dehydratio
   		Hyponatraemia
   		Hypophosphataemia
   		Hyperglykaemia
   	Nem ismert	Tumorlízis-szindróma
   Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Fejfájás
   		Szédülés
   	Gyakori	Perifériás neuropathia (beleértve a szenzoros és a motoros neuropathiát)
   Szembetegségek és szemészeti tünetek	Gyakori	Homályos látás
   		Látáskárosodás
   		Uveitis
   	Nem gyakori	Chorioretinopathia
   		Retinaleválás
   		Periorbitalis oedema
   Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Gyakori	Csökkent ejectiós frakció
   		Bradycardia
   	Nem gyakori	Szívelégtelenség
   		Bal kamrai működési zavar
   		Atrioventricularis blokke
   	Nem ismert	Myocarditis
   Érbetegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hypertonia
   		Haemorrhagiaf
   	Gyakori	Hypotonia
   		Lymphoedema
   Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Köhögés
   	Gyakori	Pneumonitis
   		Dyspnoe
   	Ritka	Interstitialis tüdőbetegség

   Emésztőrendszeribetegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hasi fájdalomg
   		Székrekedés
   		Hasmenés
   		Hányinger
   		Hányás
   	Gyakori	Szájszárazság
   		Stomatitis
   	Nem gyakori	Gastrointestinalis perforatio
   		Pancreatitis
   		Colitis
   A bőr és a bőr alatti szövetbetegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Bőrszárazság
   		Pruritus
   		Bőrkiütés
   		Erythema
   		Dermatitis acneiformis
   	Gyakori	Generalizált exfoliatív dermatitish
   		Actinikus keratosis
   		Éjszakai izzadás
   		Hyperkeratosis
   		Alopecia
   		Palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma
   		Bőrlaesio
   		Hyperhidrosis
   		Panniculitis
   		Berepedezett bőr
   		Fényérzékenység
   	Nem gyakori	Akut lázas neutrophil dermatosis
   	Nem ismert	Stevens–Johnson-szindróma
   		Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció
   		Tetoválással összefüggésben kialakulóbőrreakciók
   A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Arthralgia
   		Myalgia
   		Végtagfájdalom
   		Izomgörcsöki
   	Nem gyakori	Rhabdomyolysis
   Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Gyakori	Veseelégtelenség, akut vesekárosodás
   	Ritka	Nephritis
   Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	Fáradtság
   		Hidegrázás
   		Asthenia
   		Perifériás oedema
   		Láz
   		Testtömeg-növekedés (rendellenes testtömeg-gyarapodás)j
   		Influenzaszerű betegség
   	Gyakori	Nyálkahártya-gyulladás
   		Arcoedema

   Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Nagyon gyakori	Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint
   		Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint
   	Gyakori	Emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint a vérben
   		Emelkedettgamma-glutamiltranszferázszint
   		Emelkedett kreatinin-foszfokináz-szint a vérben
   Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Gyakori	Sugárkezelés toxicitásának fokozódása
   a Laphámsejtes carcinoma (cu SCC): laphámsejtes carcinoma, bőreredetű laphámsejtes carcinoma, in situlaphámsejtes carcinoma (Bowen-betegség) és keratoacanthomab Papilloma, bőr papillomac Malignus melanoma, és nem meghatározott stádiumú, superficialisan terjedő melanomad Beleértve a gyógyszer túlérzékenységet ise Beleértve a komplett atrioventricularis blokkot isf Különböző anatómiai helyeken jelentkező vérzések, köztük koponyaűri és halálos kimenetelű vérzésekg Beleértve a has felső, illetve alsó részén jelentkező fájdalmath Beleértve a bőrhámlásti Izomgörcsök, vázizom-merevségj Testtömeg-növekedésről (rendellenes testtömeg-gyarapodásról) csak gyermekeknél és serdülőknél számoltakbe.

   Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése

   Újonnan kialakult malignitások

   Újonnan kialakult, bőreredetű és nem bőreredetű malignitások fordulhatnak elő, ha a trametinibet

   dabrafenibbel kombinációban szedik. Kérjük, tanulmányozza át a dabrafenib Alkalmazási előírását.

   Haemorrhagia

   Haemorrhagiás események, köztük major és halálos kimenetelű haemorrhagiák fordultak elő trametinibet önmagában és dabrafenibbel kombinációban szedő betegeknél. A vérzéses események többsége enyhe kimenetelű volt. Halálos koponyaűri vérzések az integrált biztonságossági populációban a trametinibet dabrafenibbel kombinációban szedő betegek < 1%-ánál fordultak elő. A dabrafenibbel kombinációban szedett trametinib esetében az első haemorrhagiás események megjelenéséig eltelt medián időtartam hossza 94 nap volt a melanomában végzett III. fázisú vizsgálatokban, míg ugyanez ez időtartam 75 nap volt a nem kissejtes tüdőcarcinomában végzett vizsgálatban azoknál a betegeknél, akik megelőzően daganatellenes kezelést kaptak.

   A vérzési kockázat fokozódhat vérlemezkegátló vagy véralvadásgátló kezelések egyidejű alkalmazásával. Haemorrhagia esetén a beteget a klinikai szükségleteknek megfelelően kell kezelni (lásd 4.4 pont).

   LVEF-csökkenés/Bal kamrai dysfunctio

   Az önmagában vagy dabrafenibbel kombinációban szedett trametinibbel kapcsolatban jelentették, hogy csökkenti az LVEF-et. Klinikai vizsgálatokban a bal kamra dysfunctio, a szívelégtelenség és az LVEF-csökkenés első előfordulásáig tartó medián időtartam hossza 2–5 hónap volt. Az integrált biztonsági populációban a trametinibet dabrafenibbel szedő betegek 8%-ánál LVEF-csökkenést jelentettek, amely a legtöbb esetben tünetmentes és reverzíblis volt. Az intézményi normálérték alsó határánál alacsonyabb LVEF-fel rendelkező betegeket nem vonták be a trametinibbel végzett klinikai vizsgálatokba. A trametinibet óvatosan kell alkalmazni olyan állapotokban, amelyek károsíthatják a bal kamra funkciót (lásd 4.2 és 4.4 pont).

   Láz

   Az önmagában és dabrafenibbel kombinációban szedett trametinibbel végzett klinikai vizsgálatokban lázat jelentettek, azonban a láz incidenciája magasabb és súlyossága fokozottabb volt a kombinációs terápia esetén. Kérjük, tanulmányozza át a dabrafenib Alkalmazási előírásának 4.4 és 4.8 pontját.

   Májjal kapcsolatos események

   Hepaticus mellékhatásokat jelentettek az önmagában és dabrafenibbel kombinációban szedett trametinibbel végzett klinikai vizsgálatokban. A hepatikus mellékhatások között a leggyakoribb az emelkedett GPT- és GOT-szint volt, amelyek többségében 1. vagy 2. súlyossági fokúak voltak. A trametinib önmagában való alkalmazása esetén e májjal kapcsolatos mellékhatások több, mint 90%-a a kezelés első 6 hónapja során fordult elő. A hepatikus nemkívánatos események a négy hetenkénti ellenőrzésekkel végzett klinikai vizsgálatokban észleltek. Ajánlott, hogy a trametinibet önmagában vagy dabrafenibbel kombinációban kapó betegeknél az első 6 hónapban négyhetente ellenőrizzék a májfunkciót. A májműködés ellenőrzése azt követően a klinikai szükségletnek megfelelően végezhető (lásd 4.4 pont).

   Hypertonia

   Az önmagában vagy dabrafenibbel kombinációban szedett trametinibbel összefüggésben a vérnyomás emelkedését jelentették előzetesen hypertoniában szenvedő és nem szenvedő betegeknél. A vérnyomást a trametinib-kezelés kiindulási időpontjában meg kell mérni, és a kezelés során folyamatosan ellenőrizni kell, szükség esetén kontrollálva a hypertoniát a szokásos kezeléssel (lásd 4.4 pont).

   Interstitialis tüdőbetegség (ILD)/Pneumonitis

   Az önmagában vagy dabrafenibbel kombinált trametinibbel kezelt betegeknél ILD vagy pneumonitis alakulhat ki. Fel kell függeszteni a trametinib adását gyanított ILD vagy pneumonitis esetén, beleértve azokat a betegeket is, akik új vagy progrediáló tüdőtünetekkel és leletekkel jelentkeznek, köztük köhögéssel, dyspnoéval, hypoxiával, pleuralis folyadékgyülemmel vagy beszűrődésekkel, és akiknél folyamatban van a klinikai kivizsgálás. Véglegesen abba kell hagyni a trametinib alkalmazását olyan betegeknél, akiket kezeléssel összefüggő ILD-vel vagy pneumonitisszel diagnosztizáltak (lásd 4.2 és 4.4 pont).

   Látásromlás

   Látászavarokkal szövődő rendellenességeket, köztük RPED-t és RVO-t észleltek trametinibbel kezelt betegeknél. Trametinibbel végzett klinikai vizsgálatokban olyan tüneteket jelentettek, mint a homályos látás, csökkent látásélesség és egyéb látási panaszok (lásd 4.2 és 4.4 pont).

   Bőrkiütés

   Az önmagában trametinibet kapó a betegek kb. 60%-ánál, míg az integrált biztonságossági populáció vizsgálatban trametinib–dabrafenib-kombinációt szedők 27%-ánál figyeltek meg bőrkiütést. Ezen esetek többsége 1. vagy 2. súlyossági fokú volt, és nem tette szükségessé a kezelés megszakítását vagy a dózis csökkentését (lásd 4.2 és 4.4 pont).

   Rhabdomyolysis

   Az önmagában vagy dabrafenibbel kombinált trametinibet szedő betegeknél rhabdomyolysist jelentettek. A rhabdomyolysis jelei vagy tünetei megfelelő klinikai kivizsgálást és kezelést igényelnek (lásd 4.4. pont).

   Pancreatitis

   Pancreatitisről számoltak be a trametinibbel kombinált dabrafenibbel kezelt betegeknél. Kérjük, tanulmányozza át a dabrafenib Alkalmazási előírását.

   Veseelégtelenség

   Veseelégtelenséget észleltek dabrafenibbel kombinált trametinibbel kezelt betegeknél. Kérjük, tanulmányozza át a dabrafenib Alkalmazási előírását.

   Gyermekek és serdülők

   A trametinib filmtabletta biztonságosságát melanomában szenvedő serdülők részvételével végzett prospektív klinikai vizsgálatokban nem határozták meg. Egy publikált, retrospektív olasz vizsgálatban 6 gyermek- és serdülőkorú résztvevő esetében, akiknél előrehaladott BRAF V600 mutációpozitív melanoma kezelésére alkalmaztak trametinib és dabrafenib kombinációs kezelést (lásd 5.1 pont), a leggyakrabban jelentett nemkívánatos esemény a láz és az emelkedett kreatin-foszfokinázszint volt.

   Kettő serdülőkorú beteg esetében tapasztalták az LVEF 10%-ot meghaladó, tünetmentes csökkenését, amely a trametinib alkalmazásának átmeneti megszakítását követően megszűnt, és mindkét beteg csökkentett dózisban folytatta a trametinib alkalmazását, további kardiotoxicitás fellépése nélkül.

   Az egyéb indikációban végzett klinikai vizsgálatok során a trametinibbel kombinációban alkalmazott dabrafenib gyermek- és serdülőkorú betegeknél jelentett biztonságossági profilja javarészt konzisztens volt a felnőtt betegeknél korábban meghatározott biztonságossági profillal. Testtömeg-növekedésről (rendellenes testtömeg-gyarapodásról) csak gyermekeknél és serdülőknél számoltak be. Ezt a jelenséget a serdülőkorú betegek 15%-ánál jelentették nemkívánatos eseményként; a betegek 4%-ánál számoltak be 3-as fokozatú esetekről.

   További különleges betegcsoportok

   Idősek

   Az irreszekábilis vagy metasztatikus melanomás betegek trametinibbel végzett III. fázisú vizsgálatában (n = 211) 49 beteg (23%) volt 65 éves vagy idősebb, továbbá 9 beteg (4%) 75 éves vagy idősebb. A mellékhatásokat és súlyos mellékhatásokat tapasztaló betegek aránya hasonló volt a 65 év alatti, valamint a 65 éves és idősebb betegek körében. A 65 éves és idősebb betegek a 65 év alattiakhoz képest gyakrabban tapasztaltak a gyógyszer alkalmazásának végleges abbahagyásához, dóziscsökkentéshez vagy az alkalmazás felfüggesztéséhez vezető mellékhatásokat.

   A, dabrafenibbel kombinált trametinib integrált biztonságossági populációjában (n = 1188) a betegek 27%-a volt 65 éves vagy idősebb, és a betegek 6%-a volt 75 éves vagy idősebb. A mellékhatások aránya az összes vizsgálatban hasonló volt a 65 év alatti és a 65 éves vagy idősebb betegeknél. A

   65 évnél fiatalabbakhoz képest a 65 éves vagy idősebb betegeknél nagyobb valószínűséggel tapasztaltak olyan súlyos mellékhatásokat és általában véve mellékhatásokat, amelyek a gyógyszer szedésének végleges abbahagyásához, dóziscsökkentéshez vagy a kezelés megszakításához vezettek.

   Vesekárosodás

   Nem szükséges a dózist módosítani enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). A trametinibet óvatosan kell alkalmazni súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont).

   Májkárosodás

   Nem szükséges a dózist módosítani enyhe vagy közepes fokú májkárosdásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). A trametinibet óvatosan kell alkalmazni súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont).

   Trametinib és dabrafenib kombináció alkalmazása agyi áttétes betegeknél

   A trametinib és dabrafenib kombináció biztonságosságát és hatásosságát egy több kohorszból álló, nyílt, II. fázisú vizsgálatban értékelték, BRAF V600 mutáns melanomában szenvedő, agyi áttétes betegek esetében. Az ezeknél a betegeknél megfigyelt biztonságossági profil úgy tűnik, megfelel a kombinációban szereplő készítmények összegzett biztonságossági profiljának.

   Feltételezett mellékhatások bejelentése

   A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Az önmagában alkalmazott trametinibbel végzett klinikai vizsgálatokban egy véletlen túladagolás eset történt, amikor egy beteg egyszeri 4 mg dózist vett be. E trametinib túladagolás után nem jelentettek mellékhatásokat. A dabrafenibbel kombinációban szedett trametinibbel végzett klinikai vizsgálatokban 11 beteg jelentett trametinib túladagolást (4 mg). Nem jelentettek súlyos nemkívánatos eseményeket. A túladagolásnak nincs specifikus kezelése. Ha túladagolás fordul elő, a betegeket támogató kezelésben kell részesíteni, szükség szerint megfelelő ellenőrző vizsgálatokkal.