MEPSEVII 2 MG/ML KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - MEPSEVII 2 MG/ML
A Mepsevii a VII-es típusú mukopoliszacharidózis (MPS VII; Sly-szindróma) nem neurológiai jellegű tüneteinek kezelésére használatos.
A kezelést MPS VII-ben vagy egyéb örökletes anyagcserezavarban szenvedő betegek kezelésében jártas egészségügyi szakembernek kell felügyelnie. A vesztronidáz-alfa alkalmazását megfelelően képzett és a vészhelyzetek kezelésében jártas egészségügyi szakembernek kell végeznie.
Adagolás
A vesztronidáz-alfa javasolt dózisa 4 mg/ttkg két hetente egyszer intravénás infúzióban.
A túlérzékenységi reakciók kockázatának minimalizálására 30–60 perccel az infúzió adása előtt nem szedatív antihisztamin alkalmazása javasolt lázcsillapítóval vagy anélkül (lásd 4.4 pont). Az infúzió nem adható be, ha a betegnek egyidejűleg akut lázas vagy légzőrendszeri betegsége van.
Különleges betegcsoportok
Idősek
A vesztronidáz-alfa biztonságosságát és hatásosságát 65 évesnél idősebb betegek esetében nem igazolták. Ezen betegek számára nem javasolható alternatív adagolási rend (lásd 5.1 pont).
Vese- és májkárosodás
A vesztronidáz-alfa biztonságosságát és hatásosságát vese- és májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem értékelték. Ezen betegek számára nem javasolható alternatív adagolási rend.
Gyermekek és serdülők
A gyógyszeradagolás a gyermekeknél és serdülőknél ugyanaz, mint a felnőttek esetében. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és 5.1 pontban található.
Az alkalmazás módja
Kizárólag intravénás használatra.
A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
Az oldatos infúzió teljes hígított mennyiségét kb. 4 óra alatt kell beadni, a sebességet feltitrálva.
Az infúziós sebességet az alábbiak szerint kell beállítani: az első órában a teljes mennyiség 2,5%-át kell beadni, a megmaradt oldatot pedig a következő 3 órában egyenletes sebességgel kell adagolni. Figyelembe kell venni minden, az infúziós szerelékben keletkező holtteret, hogy a teljes mennyiség 2,5%-a biztosan bekerüljön a beteg vérkeringésébe az első órában. A klinikai fejlesztés során a legalacsonyabb infúziós sebesség 0,5 ml/óra volt a beadás első 30 percében, melyet a következő
30 percben 1 ml/órás sebesség követett, így az első órában beadott legalacsonyabb térfogat 0,75 ml
volt.
A vesztronidáz-alfát tartalmazó infúziós szereléket nem szabad átöblíteni, hogy elkerülhető legyen az enzim gyors, bólusban való beadása. A lassú infúziós sebesség miatt kiegészítő 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid infúziós oldat adható külön szereléken (ún. „piggyback” vagy Y cső) a megfelelő intravénás áramlás fenntartása érdekében. A sebesség növelhető az első órát követően a maradék infúziós oldat következő 3 óra alatti beadásához, a 2. táblázat iránymutatásai szerint javasolt sebesség szerint, amennyiben azt a beteg tolerálja.
Az infúzió sebessége csökkenthető, az ideiglenesen megszakítható vagy leállítható, amennyiben túlérzékenységi reakció lép fel (lásd 4.4 pont).
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni életveszélyes túlérzékenység (anaphylaxiás reakció) (lásd 4.4 pont).
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Általános
A vesztronidáz-alfa-kezelés hatásait rendszeres időközönként ki kell értékelni, és meg kell fontolni a kezelés leállítását, ha az egyértelmű előnyök (beleértve a betegség tüneteinek stabilizálódása) nem figyelhetők meg. A kezelés abbahagyása a beteg klinikai állapotának jelentős rosszabbodását okozhatja.
Mivel a végszervi károsodás az idő előrehaladtával növekszik, nehezebb a kezelésnek a károsodást visszafordítania, illetve javulást elérnie. A kezelőorvosnak figyelembe kell vennie, hogy a vesztronidáz-alfa beadása nem hat a visszafordíthatatlan szövődményekre (pl. a csontdeformitásokra).
A megfigyelt humán expozícióban a vesztronidáz-alfa várhatóan nem jut át a vér-agy gáton, ezért várhatóan nem hat a betegség neurológiai tüneteire.
Túlérzékenységi reakciók, beleértve anaphylaxia
Súlyos túlérzékenységi reakciókat, köztük anaphylaxiát is jelentettek a vesztronidáz-alfa alkalmazása esetén, ezért a vesztronidáz-alfa alkalmazásakor a megfelelő orvosi támogatásnak azonnal elérhetőnek kell lennie (lásd 4.8 pont).
Az infúzió nem adható be, ha a betegnek egyidejűleg akut lázas vagy légzőrendszeri betegsége van.
Javasolt 30–60 perccel az infúzió adása előtt a nem szedatív antihisztamin premedikáció lázcsillapítóval vagy anélkül (lásd 4.2 pont).
Fontos a vesztronidáz-alfa javasolt infúziós sebesség betartásával történő alkalmazása (lásd 6.6 pont, 2. táblázat).
Súlyos túlérzékenységi reakció fellépésekor azonnal abba kell hagyni a vesztronidáz-alfa infúzió adását, és meg kell kezdeni a megfelelő kezelést. A túlérzékenységi reakciók kezelésének a reakció súlyosságán kell alapulnia, ami az infúzió adásának átmeneti megszakítását vagy teljes leállítását is jelentheti és/vagy egyidejű antihisztaminok, lázcsillapítók és/vagy kortikoszteoridok adásával egészülhet ki enyhe vagy közepesen súlyos reakciók esetén. Vérnyomáscsökkenés esetén gyors
9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid infúziós oldat, illetve hypoxia esetén oxigén adása megfontolandó. A vesztronidáz-alfa beadása után a betegeket minimum 60 percig megfigyelés alatt kell tartani.
A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók okozta jelekről és tünetekről, és fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy kérjenek azonnali orvosi segítséget a reakció okozta jelek és tünetek észlelésekor. Súlyos túlérzékenységi reakciót követően fel kell mérni a vesztronidáz-alfa újbóli alkalmazásának kockázatait és előnyeit.
Gerincvelői/nyaki gerincvelői kompresszió
A gerincvelői vagy nyaki gerincvelői kompresszió az MPS VII ismert és súlyos szövődménye.
Az enzimpótló terápia során a nyak és a gerinc fokozott mobilitása miatt előfordulhat a gerincvelő sérülése. A vesztronidáz-alfát kapó, MPS VII-ben szenvedő betegeknél monitorozni kell a gerincvelő-kompresszió és a nyaki instabilitás jeleit és tüneteit, mint például a nyak- vagy hátfájást, végtaggyengeséget, a reflexekben bekövetkező változásokat vagy vizelet és széklet incontinentiát. A betegeket azonnal megfelelő klinikai kezelésben kell részesíteni.
Nátriumszegény étrend
Ez a gyógyszer 17,8 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, és 9 mg/ml-es nátrium-klorid (0,9%-os) infúziós oldatban kell alkalmazni (lásd 6.6 pont). Minden egyes beadott injekciós üveg, valamint a megfelelő oldószer térfogat együtt 35,5 mg nátrium bevitelét jelenti. Ez a mennyiség a WHO (Egészségügyi Világszervezet) által felnőttek számára javasolt 2 g-os maximális napi nátriumbevitel 1,8%-a. A Mepsevii magas nátriumtartalmúnak számít. Ezt figyelembe kell venni a gyógyszer hígításakor az ellenőrzött nátriumtartalmú étrendet követő betegeknél és a pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, ahol a só- és teljes vízbevitelt korlátozni kell.
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mivel ez egy rekombináns humán fehérje, és az enzimtevékenységet a lizoszóma belsejében fejti ki, a vesztronidáz-alfa várhatóan nem lép interakcióba más gyógyszerekkel.
Terhesség
A vesztronidáz-alfa terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. A vesztronidáz-alfával végzett állatkísérletek nem utalnak közvetlen vagy közvetett, a terhességre, az embrionális és magzati fejlődésre, vagy a pre- és posztnatális fejlődésre vonatkozó káros hatásra (lásd 5.3 pont).
A Mepsevii alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt, kivéve, ha az anyánál várható potenciális előny egyértelműen meghaladja a magzatnál fellépő lehetséges elméleti kockázatokat.
Szoptatás
Szoptató nőkre vonatkozóan nincsenek vizsgálatokból származó információk. Nem ismert, hogy a vesztronidáz-alfa kiválasztódik-e a humán anyatejbe, de szisztémás expozíció az anyatejen keresztül nem várható. A humán adatok hiánya miatt a vesztronidáz-alfa csak akkor alkalmazható szoptató nőknél, ha a vesztronidáz-alfa figyelembe vehető potenciális előnye az anyára nézve és a szoptatás előnye a csecsemőre nézve nagyobb, mint a csecsemőnél fellépő lehetséges elméleti kockázat.
Termékenység
A vesztronidáz-alfa termékenységre gyakorolt hatását illetően nem áll rendelkezésre humán adat. A vesztronidáz-alfával végzett állatkísérletek nem mutatnak semmilyen, a nőstények és hímek termékenységére gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont).
A Mepsevii nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A 4 klinikai vizsgálat során a leggyakoribb mellékhatások a vesztronidáz-alfával kezelt 23 beteg esetében a bőrkiütés (17,4%), az urticaria (17,4%), extravasatio az infúzió beadásának helyén (17,4%), az anaphylactoid reakció (13%), duzzanat az infúzió beadásának helyén (8,7%), pruritus (8,7%) és hasmenés (8,7%) volt. A legtöbb mellékhatás súlyossága enyhe vagy közepesen súlyos volt.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatások kiértékelése 23 – 4 klinikai vizsgálatból származó – 5 hónap és 25 év közötti életkorú beteg 187 héten át tartó, kéthetente egyszeri, legfeljebb 4 mg/ttkg vesztronidáz-alfa-expozícióján alapul. Tizenkilenc beteg 18 évnél fiatalabb volt.
Az 1. táblázat a Mepsevii-vel kezelt 23 betegnél a 4 klinikai vizsgálatban jelentett mellékhatásokat tartalmazza.
A mellékhatások szervrendszerenként és gyakoriság szerint vannak feltüntetve. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori
(≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000).
-
táblázat: Mepsevii-vel kezelt betegeknél jelentett mellékhatások
MedDRA szervrendszer szerintiosztályozás MedDRA szerintipreferált kifejezés (PT) Gyakoriság Immunrendszeri betegségek és tünetek Anaphylactoid reakció Nagyon gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek Lázas convulsio* Gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés Gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Csalánkiütés Bőrkiütés**Pruritus Nagyon gyakori Nagyon gyakoriGyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Extravasatio az infúzió beadásának helyén*** Duzzanat az infúzió beadásának helyén**** Nagyon gyakori Gyakori *Olvassa el a kiválasztott mellékhatások leírását a lázas convulsióra vonatkozóan, amit a 23 vizsgált beteg közül 1-nél jelentettek.
**A kiütés magába foglalja a kiütést, a papularis kiütést, a viszkető kiütést, a maculopapularis kiütést,
a papulát és a maculát.
*** Az extravasatio az infúzió beadásának helyén egy extravasatio PT-t tartalmaz.
****A duzzanat az infúzió beadásának helyén mellékhatás gyakorisága tartalmazza egy mellékhatás, a perifériás duzzanat gyakoriságát is, mert az esemény az intravénás katéteres probléma osztályába kerül besorolásra.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Lázas convulsio
Egy 4 mg/ttkg vesztronidáz-alfát kapó betegnél a kezelés 66. hetében lázas convulsiót tapasztaltak a diphtheria, tetanus, pertussis elleni védőoltást követően 3 napon belül. Az infúziót leállították, a beteg antikonvulzív, lázcsillapító és antibiotikus szereket kapott, és a lázas convulsio megszűnt. Később a beteg az ismételt expozícióra a mellékhatások ismétlődése nélkül reagált, és a vesztronidáz-alfa-kezelés folytatódhatott. Az eseményt úgy értékelték, hogy lehetségesen a vesztronidáz-alfához társítható, mert az infúzió beadásával egy időben történt.
Immunogenitás
A 4 klinikai vizsgálatban 23-ból 18 beteg (78%) termelt rekombináns humán béta-glükuronidáz (rhGUS) elleni antitestet (ADA), ezek közül tíznél neutralizáló antitestek is kialakultak (NAb) legalább egy alkalommal, de nem következetesen a vizsgálat ideje alatt. Nincs definitív összefüggés az antitesttiter és az azokat neutralizáló antitestek mennyisége között. A gyógyszer folyamatos alkalmazása alatt a legtöbb betegnél a krónikus expozíció melletti gyengült immunogenitást valószínűleg a csökkenő antitesttiterrel lehet magyarázni. Az ADA (nem semlegesítő és semlegesítő [non-NAb és NAb]) jelenléte valószínűleg nem befolyásolja a farmakodinámiás marker, a vizelettel ürülő glükózaminoglikánok (uGAG) csökkenését és a túlérzékenységi reakciók kialakulását, beleértve az infúzióval összefüggő reakciókat (IAR) is.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - MEPSEVII 2 MG/ML
Farmakoterápiás csoport: Tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei, enzimek, ATC kód: A16AB18
Hatásmechanizmus
A VII. típusú mukopoliszacharidózis egy lizoszomális tárolási betegség, amelyet a béta-glükuronidáz (GUS) hiánya jellemez, és aminek eredményeként a sejtekben testszerte glükózaminoglikánok (GAG) halmozódnak fel. Ez a folyamat az egész testre kiterjedő szövet- és szervkárosodáshoz vezet.
A vesztronidáz-alfa a humán GUS rekombináns formája, és a célja, hogy exogén GUS enzimmel lássa el a szervezetet, ami az érintett szövetekben felhalmozódott GAG celluláris lizoszómákba való felvételét és azt követő lebontását segíti.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A vesztronidáz-alfa klinikai programja 23 olyan, 4 klinikai vizsgálatban részt vevő, 5 hónap és 25 év közötti életkorú, MPS VII-ben szenvedő, korábban nem kezelt beteggel zajlott, akik legfeljebb
187 héten át kéthetente egyszeri, legfeljebb 4 mg/kg dózisú vesztronidáz-alfát kaptak. Tizenkilenc beteg 18 évnél fiatalabb volt.
301-es és 202-es vizsgálat
Egy multicentrikus, randomizált, placebokontrollos, vak elrendezésben kezdődő, egyszer keresztezett elrendezésű III. fázisú vizsgálatban (UX003-CL301 vizsgálat, a továbbiakban 301-es vizsgálat),
12, MP VII-ben szenvedő beteg 24-48 héten át kéthetente egyszeri 4 mg/kg dózisú vesztronidáz-alfát kapott. A betegeket vakon 4 csoportba randomizálták: 3 beteg azonnali kezdéssel, 48 héten át kapott vesztronidáz-alfát (A csoport), 3 beteg 8 hétig placebót, majd 40 hétig vesztronidáz-alfát (B csoport), 3 beteg 16 hétig placebót, majd 32 hétig vesztronidáz-alfát (C csoport), és 3 beteg 24 hétig placebót, majd 24 hétig vesztronidáz-alfát (D csoport). A 301-es vizsgálatba bevont betegek alkalmasak voltak az UX003-CL202 vizsgálatba (a továbbiakban 202-es vizsgálat) való átállításra, ami egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálat volt, ahol a betegek tovább kapták a vesztronidáz-alfa 4 mg/kg intravénás dózisát minden második héten, legfeljebb 144 héten át. Tíz beteget vontak be közvetlenül a 301-es vizsgálat végént a 202-es vizsgálat 0. hetébe, míg 2 beteg (17%) esetében szünet volt a kezelésben a 202-es vizsgálatba való bevonás előtt.
A 12, CL301 vizsgálatba bevont 8 és 25 év közötti életkorú beteg közül 4 férfi és 8 nő volt (az életkor mediánja 14 év volt). Kilenc beteg 18 évnél fiatalabb volt. Az MPS VII diagnózisát 5 betegnél GUS enzimaktivitási vizsgálattal, 3 betegnél genotipizálással és 4 betegnél együttes enzimaktivitási vizsgálattal és genotipizálásos módszerrel erősítették meg. A hemopoetikus őssejt-transzplantáción átesett, MPS VII-ben szenvedő betegeket kizárták ebből a vizsgálatból. Az MPS VII-ben szenvedő betegek extrém kis populációja globálisan szükségessé tette minden beteg bevonását, aki részt tudott venni ebben a klinikai vizsgálatban, ami így egy nagy variabilitású csoportot eredményezett.
A klinikai végpontok nem voltak értékelhetők néhány beteg esetében betegségük mértéke, koruk vagy kognitív szintjük miatt (12 beteg esetén 6 doménen végzett 72 felmérésből 23 [~32%] nem volt értékelhető a vizsgálat megkezdésekor).
Az elsődleges végpont a vizelet GAG-tartalmának (dermatán-szulfát, DS) százalékos csökkenése volt a 24 hetes vesztronidáz-alfa-kezelés előtti szintről a kezelés utáni szintre. A legfontosabb másodlagos végpont a többdoménes klinikai válaszadási index (multi-domain clinical responder index, MDRI), melynek pontszáma 6 doménből tevődik össze (6 perces sétateszt [six-minute walk test, 6MWT], erőltetett kilégzési vitálkapacitás [FVC], vállflexio, látásélesség, Bruininks–Oseretsky-teszt a motoros
funkciók vizsgálatára [Bruininks–Oseretsky test of motor proficiency, BOT-2], finom- és durva motoros funkciók) 24 hét kezelés elteltével, valamint a PedsQL fáradtsági skálája (Pediatric Quality of Life Multidimensional Fatigue Scale) által meghatározott fáradtsági összpontszám volt.
A legkisebb fontos különbségeket (Minimal important difference, MID) előre meghatározták a hat MDRI- és a fáradtsági doménre, ezek: 6MWT (≥ 23 méter és ≥ 10% változás a kiindulási értékhez képest), FVC (5% abszolút változás vagy 10% relatív változás a kiinduláshoz képest a várt
FVC%-ban), vállflexio (20 fokos változás a mozgástartományban mindkét váll esetében), látásélesség (3 sor, korrigált, mindkét szem), BOT-2 finommotoros funkciók (finommotoros precizitás:
0,72 mértékű változás, kézügyesség: 1,47 mértékű változás), BOT-2 durva motoros funkciók (egyensúly: 0,57, futási sebesség és agilitás: 0,59) és fáradtság (10 pont az összpontszámban).
Elsődleges végpont: az uGAG csökkenése
A 24 hetes vesztronidáz-alfa-kezelést követően gyors és tartós, rendkívül szignifikáns csökkenést értek el az uGAG (DS)-kiválasztásban: a legkisebb négyzetek átlagával (± standard hiba, SE) –64,82%
(± 2,468%) (p < 0,0001) mértékű százalékos változást. Mind a 12 beteg kezelésre reagáló volt, melyet előre ≥ 50%-os uGAG-csökkenésként határoztak meg a 24 hetes kezelés legalább egy vizitjén mérve. Ezenkívül az uGAG-válasz (%-os változás a vizsgálat 0. hetéhez képest) hasonló nagyságrendű uGAG-csökkenést mutat minden csoportban az aktív kezelésre történő keresztezés után. A 301-es vizsgálatban megfigyelt uGAG-csökkenés fennmaradt, amikor a betegeket (n=12) átvitték a 202-es kiterjesztett vizsgálatba, és összesen akár 3,6 évig kaptak vesztronidáz-alfát a 2 vizsgálat között.
Az uGAG DS excretio csökkenését -62% LS átlagos (SE) százalékos változással érték el a 202-es vizsgálatban a 0. héten, és -58%-kal (7,2%) a 48. héten (n=10). Azon betegek esetében, akik a 202-es vizsgálat 48. hetén túl folytatták, az átlagos százalékos csökkenés az uGAG DS-ben nagyobb volt mint 70% az összes ezutáni felmérő viziten a 202-es vizsgálat 144. hetéig (n=4).
A legfontosabb másodlagos végpontok: többdoménes klinikai válaszadási index (MDRI) és 6 perces járásteszt (6MWT)
A klinikai (másodlagos) végpontok tekintetében előnyös választ figyeltek, noha nem az összes betegnél. 24 hét vesztronidáz-alfa-kezelés után a 301-es vizsgálatban mind az előre meghatározott, mint a post-hoc elemzések összes MDRI-eredménye (a 6 MDRI- és a fáradtsági domén) pozitív volt,
+0,5 domén (p = 0,0527), illetve +0,8 domén (p = 0,0433) értékkel (utóbbi a fáradtsági értékkel együtt, t-teszttel). Azon betegek esetében, akik a 202-es vizsgálattal folytatták, az átlagos (SD) javulás az MDRI-ben megfigyelhető volt a 24. héten (+0,7 [1,01] domének) és a 48. héten (+0,9 [1,30] domének).
A 6MWT esetében a 301-es vizsgálatban a kiindulás és a 24. kezelési hét között a járástávolság 20,8 m (±16,75 m) LS átlaggal (±SE) nőtt annál a 9 betegnél, akik el tudták végezni a tesztet a
kiinduláskor és legalább egy kiindulás utáni viziten. 6 betegnek volt 6MWT-eredménye a 24. kezelési héten. Ezekből három (50%) felelt meg az előre meghatározott MID-nek a 24. kezelési héten, és fennmaradt járástávolságuk 65 méteres, 80 méteres, illetve 83 méteres javulása . A 202-es vizsgálattal folytató betegek esetében 8 beteg volt képes elvégezni az 6MWT tesztet a 48. héten. 308,4 méteres átlagos távolságú (tartomány: 80–556) fenntartott 6MWT-eredményeket figyelték meg, 19,0 méteres (16,4 m) átlagos (SE) növekedéssel a 301-es vizsgálat kiindulásától 19,0 m (16,4 m).
Egyéb vizsgálatok
Az UX003-CL201 számú vizsgálat (a továbbiakban 201-es vizsgálat) egy egykaros, nyílt, dóziskereső vizsgálat volt, amelybe három, MPS VII-ben szenvedő 5 és 25 év közötti életkorú beteget vontak be. A vesztronidáz-alfa 120 hétig tartó expozícióját követően egy beteg 21%-os javulást ért el a légzésfunkciós vizsgálat erőltetett kilégzési vitálkapacitás (várt FVC%) mértékében, továbbá
105 méteres javulást a 6MWT-vizsgálatban. 36 héttel a kezelés megkezdése után két másik, a vizsgálat megkezdésekor hepatosplenomegaliában szenvedő beteg esetén csökkent a máj (24%-kal és 53%-kal) és a lép térfogata (28%-kal és 47%-kal).
Az UX003-CL203 számú vizsgálat (a továbbiakban 203-as vizsgálat) egy nyílt, nem kontrollos, egykarú klinikai vizsgálat, amelybe 8, olyan 5 évnél fiatalabb beteget vontak be, akik vesztronidáz-alfát kaptak 4 mg/ttkg dózisban kéthetente a 48 hetes kezelési időszakban, ami legfeljebb 240 hétre
egészülhet ki az opcionális folytatási időszakban. A vizsgálat a vizelet csökkenő GAG-tartalmát, a
növekedés ütemét és a hepatosplenomegaliát értékelte.
Az uGAG csökkenése
A vesztronidáz-alfával történt kezelés gyors és fenntartott, szignifikáns (p<0,0001) csökkenést eredményezett az uGAG DS-kiválasztásban, átlagosan -60%-os (6,6) (LS átlag, SE) változás mellett a
4. héten, ami -61%-on (6,4) maradt a 48. hétre. Azok a betegek, akik legfeljebb a 132. hétig beléptek a folytatási időszakba, további csökkenést tapasztaltak az uGAG DS tekintetében.
Növekedés
Kiinduláskor mind a 8 beteg növésben visszamaradt volt. Az állómagasság z-pontszámának átlaga (SD) a kiinduláshoz képest +0,196-del (0,30) javult a 48. hétre. Fokozott növekedési sebességet mutató, nem szignifikáns trend volt megfigyelhető a vesztronidáz-alfával történt kezelés után a kiinduláskori átlagos (SD) -2,59 (1,49) z-pontszámról a kiindulás utáni -0,392 (2,10) értékre (p=0,27).
Hepatomegália
A kiinduláskor ultrahangos vizsgálattal értékelt hepatomegáliában szenvedő minden beteg (n=3/8) esetében az életkorra és a nemre érvényes normáltartományon belülre csökkent a máj mérete a vizsgálat befejezése előtt.
Kivételes körülmények
Ezt a gyógyszert „kivételes körülmények” között engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan – a betegség ritka előfordulása miatt – nem lehetett teljes körű információt gyűjteni.
Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.
A vesztronidáz-alfa farmakokinetikáját 3 klinikai vizsgálatban, összesen 23, MPS VII-ben szenvedő betegnél értékelték, ebből 19 gyermek vagy serdőlő és 4 felnőtt volt. Minden második héten adott
4 mg/ttkg-os dózist követően a maximális szérumkoncentráció (Cmax) 17,3 ± 9,6 mikrogramm/ml volt (átlag ± szórás; tartomány: 4,7–35,7 mikrogramm/ml); és a plazmakoncentráció–idő görbe alatti terület a nulla időtől az utolsó mérhető koncentráció időpontjáig (AUC0–t) 50,9 ±
32,2 mikrogramm*h/ml volt (átlag ± szórás; tartomány: 17,4–153 mikrogramm*h/ml).
A vesztronidáz-alfa farmakokinetikája időfüggetlen ismételt adagolás mellett. A dinamikus egyensúlyi állapot esetén rendelkezésre álló, korlátozott mennyiségű farmakokinetikai adat a
vesztronidáz alfa-expozíció dózissal arányos emelkedésére utalt a minden második héten alkalmazott,
1–4 mg/kg-os dózistartományban.
Eloszlás
Az MPS VII-ben szenvedő betegeknél minden második héten alkalmazott 4 mg/ttkg dózis után a teljes eloszlási térfogat (Vss) átlaga ± szórása 0,26 ± 0,13 l/kg volt (tartomány: 0,10–0,60 l/kg).
Biotranszformáció
A vesztronidáz-alfa egy rekombináns humán enzim, ami proteolitikus degradációval kis peptidekre és aminosavakra bomlik le és ürül ki.
Elimináció
Az MPS VII-ben szenvedő betegeknél minden második héten alkalmazott 4 mg/ttkg dózis után a teljes clearance (CL) átlaga ± szórása 0,079 ± 0,045 l/h/kg volt (tartomány: 0,038–0,20 l/h/kg).
Az eliminációs felezési idő (t1/2) átlaga ± szórása 2,6 ± 0,6 óra volt (tartomány: 0,9–3,6 óra).
Kiválasztás
Nem végeztek a kiválasztásra vonatkozó humán vizsgálatokat. Nem várható a vesztronidáz-alfa vesén keresztül vagy széklettel történő kiválasztódása.
Gyógyszerészeti jellemzők - MEPSEVII 2 MG/ML
nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát nátrium-klorid
hisztidin poliszorbát 20 injekcióhoz való víz
3 év
Hígítás után
A felhasználásra kész hígított gyógyszer kémiai és fizikai stabilitása 2 °C – 8 °C-on legfeljebb 36 órán át igazolt, amit szobahőmérsékleten, maximum 25 °C-on legfeljebb 6 órán át történő tárolás követ.
Mikrobiológiai biztonságossági szempontból a hígított oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, akkor a felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és feltételeiért a felhasznál a felelős, ami normál esetben nem lehet hosszabb, mint 36 óra 2 °C – 8 °C-on, amit még legfeljebb 6 órán át tartó legfeljebb 25 °C-os szoba-hőmérsékletű tárolás követhet.
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó.
Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
Színtelen üvegből készült injekciós üveg (I. típus) fluor-gyanta bevonatú gumidugóval és alumíniumból készült külső lezárással, műanyag lepattintható kupakkal.
Csomagolási egység: 1 darab injekciós üveg 5 ml oldatos infúzióhoz való koncentrátumot tartalmaz.
Minden Mepsevii injekciós üveg kizárólag egyszer használatos. A Mepsevii-t 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid injekcióhoz való oldattal kell felhígítani, aszeptikus technikát alkalmazva, az alább ismertetett lépéseket követve. A hígított oldatos infúziót alacsony fehérjekötésű infúziós zsákban és infúziós készlettel kell beadni (di(2-etilhexil)-ftalát [DEHP] mentes zsák használható), és alacsony fehérjekötésű, 0,2 μm-es, beépített filterrel ellátott infúziós szereléket javasolt alkalmazni.
-
A hígítandó oldatot tartalmazó injekciós üvegek száma a beteg aktuális testtömege és a javasolt 4 mg/ttkg-os dózis figyelembevételével az alábbi képlettel határozható meg (a-b):
-
Teljes dózis (mg) = Beteg testtömege (kg) × 4 mg/ttkg (javasolt dózis)
-
Injekciós üvegek száma összesen = Teljes dózis (mg) osztva 10 mg/injekciós üveg
-
-
Az injekciós üvegek számát a következő egész számra kell kerekíteni (lásd 2. táblázat), a megfelelő számú injekciós üveget ki kell venni a hűtőből, hogy azok szobahőmérsékletűre, legfeljebb 25 °C-ra melegedhessenek. Ne melegítse és ne tegye mikrohullámú sütőbe az injekciós üvegeket, és ne rázza azokat.
-
A számolt dózis térfogata (ml) = Teljes dózis (mg) osztva 2 mg/ml koncentrációval
-
-
A számolt dózist 1 : 1 arányban kell hígítani, egyenlő mennyiségű 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid intravénás infúzióhoz való injekciós oldat hozzáadásával. Az infúzió teljes térfogata a teljes Mepsevii dózisán és térfogatán alapszik (lásd 2. táblázat). A fent kiszámított, 1 : 1 arányban 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid injekcióhoz való oldattal hígított dózist egy új, üres infúziós zsákba kell tölteni. A hígítást szobahőmérsékleten kell végezni.
-
A Mepsevii-t az injekciós üvegből való kinyerése előtt ránézéssel ellenőrizni kell, nincs-e benne részecske vagy nem színeződött-e el. A Mepsevii infúziós oldathoz való koncentrátumnak színtelennek vagy halványsárga színűnek kell lennie. Ne használja fel, ha az oldat elszíneződött, vagy ha részecske van az oldatban.
-
Lassan szívja fel a Mepsevii-t a megfelelő számú injekciós üvegből, elkerülve a túlzott rázást és a bekerülő levegőt és habot. Kellően nagyméretű tű (18 G) használatával minimálisra csökkenthető a buborékok keletkezése az oldatban.
-
Lassan adja a Mepsevii-t az infúziós zsákba, elkerülve a rázást és biztosítva a folyadék-folyadék érintkezést, buborékok és örvény létrehozása nélkül.
-
Finoman mozgassa meg a zsákot a Mepsevii megfelelő eloszlásának elősegítésére. Ne rázza az
oldatot.
-
táblázat. Az infúziós sebesség javasolt ütemezése a beteg testtömege alapján a Mepsevii adagolására vonatkozóan, 4 mg/ttkg-os ajánlott dózis esetén
Beteg test-tömeg-tartomány (kg) Teljes Mepsevii-dózis-tartomány (mg) Teljes Mepsevii-térfogat (kerekített) (ml) Mepsevii injekciós üvegek száma összesen Teljes infúziós térfogat (4 órán átadagolt) (ml) Infúziós sebesség az1. órában(2,5%)(ml/h) Infúziós sebesség a következő 3 órában (97,5%/3)(ml/óra) 3,5–5,9 14–23,6 10 2 20 0,5 6,5 6–8,4 24–33,6 15 3 30 0,75 9,75 8,5–10,9 34–43,6 20 4 40 1 13 11–13,4 44–53,6 25 5 50 1,25 16,25 13,5–15,9 54–63,6 30 6 60 1,5 19,5 16–18,4 64–73,6 35 7 70 1,75 22,75 18,5–20,9 74–83,6 40 8 80 2 26 21–23,4 84–93,6 45 9 90 2,25 29,25 23,5–25,9 94–103,6 50 10 100 2,5 32,5 26–28,4 104–113,6 55 11 110 2,75 35,75 28,5–30,9 114–123,6 60 12 120 3 39 31–33,4 124–133,6 65 13 130 3,25 42,25 33,5–35,9 134–143,6 70 14 140 3,5 45,5 36–38,4 144–153,6 75 15 150 3,75 48,75 38,5–40,9 154–163,6 80 16 160 4 52 41–43,4 164–173,6 85 17 170 4,25 55,25 43,5–45,9 174–183,6 90 18 180 4,5 58,5 46–48,4 184–193,6 95 19 190 4,75 61,75 48,5–50,9 194–203,6 100 20 200 5 65 51–53,4 204–213,6 105 21 210 5,25 68,25 53,5–55,9 214–223,6 110 22 220 5,5 71,5 56–58,4 224–233,6 115 23 230 5,75 74,75 58,5–60,9 234–243,6 120 24 240 6 78 61–63,4 244–253,6 125 25 250 6,25 81,25 63,5–65,9 254–263,6 130 26 260 6,5 84,5 66–68,4 264–273,6 135 27 270 6,75 87,75 68,5–70,9 274–283,6 140 28 280 7 91 Megsemmisítés
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
-