MICAFUNGIN PHARMAZAC 50 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - MICAFUNGIN 50 MG
A Micafungin Pharmazac a következő esetekben javallott:
Felnőttek, 16 éves vagy idősebb serdülők és idősek:
-
Invazív candidiasis kezelése.
-
Nyelőcső-candidiasis kezelése olyan betegeknél, akiknél alkalmazható intravénás kezelés.
-
A Candida-fertőzés profilaxisa olyan betegeknél, akik allogén hemopoetikus őssejt-transzplantációban részesülnek, vagy olyan betegeknél, akiknél legalább 10 napon keresztül neutropenia
(500 sejt/µl alatti abszolút neutrofilszám) várható.
Gyermekek (újszülötteket is beleértve) és 16 év alatti serdülők:
-
Invazív candidiasis kezelése.
-
A Candida-fertőzés profilaxisa olyan betegeknél, akik allogén hemopoetikus őssejt-transzplantációban részesülnek, vagy olyan betegeknél, akiknél legalább 10 napon keresztül neutropénia
(500 sejt/µl alatti abszolút neutrofilszám) várható.
A Micafungin Pharmazac alkalmazhatóságára vonatkozó döntés meghozatalakor számításba kell venni a májdaganatok kialakulásának lehetséges veszélyét (lásd 4.4 pont). Következésképpen a Micafungin Pharmazac-ot csak akkor szabad alkalmazni, ha más antifungalis szer nem megfelelő.
Figyelembe kell venni az antifungalis szerek megfelelő használatára vonatkozó hivatalos/nemzeti terápiás útmutatót.
A Micafungin Pharmazac-kezelést olyan orvosnak kell megkezdenie, aki jártas a gombás fertőzések kezelésében.
Adagolás
A kórokozó organizmus(ok) izolálása és azonosítása érdekében a kezelést megelőzően tenyésztéses vizsgálathoz és más releváns laboratóriumi vizsgálatokhoz (beleértve a kórszövettani vizsgálatot is) mintákat kell venni. A terápiát a tenyésztéses vizsgálat és más laboratóriumi vizsgálatok eredményeinek ismerete előtt meg lehet kezdeni. Azonban, amint ezek az eredmények rendelkezésre állnak, a gombaellenes kezelést annak megfelelően módosítani kell.
A mikafungin adagolási rendje a beteg testtömegétől függ, amint azt a következő táblázat jelzi:
Alkalmazása felnőtteknél, 16 éves vagy idősebb serdülőknél és időseknél
| Javallat | ||
| Testtömeg > 40 kg | Testtömeg ≤ 40 kg | |
| Invazív candidiasis kezelése | 100mg/nap* | 2mg/ttkg/nap* |
| Nyelőcső-candidiasis kezelése | 150mg/nap | 3mg/ttkg/nap |
| Candida-fertőzés profilaxisa | 50mg/nap | 1mg/ttkg/nap |
*Amennyiben a beteg válaszreakciója nem megfelelő, pl. változatlan a tenyésztési eredmény, vagy nem javul a klinikai állapot, akkor a dózist 200 mg/napra lehet emelni azoknál a betegeknél, akiknek a testtömege 40 kg feletti, illetve 4 mg/ttkg/napra azoknál, akiknek a testtömege legfeljebb 40 kg.
A kezelés időtartama
Invazív candidiasis: A Candida-fertőzés kezelésének időtartama legalább 14 nap legyen. A gombaellenes kezelést két egymást követő negatív hemokultúra eredményt, valamint a fertőzés klinikai jeleinek és tüneteinek megszűnését követően még legalább egy hétig kell folytatni.
Nyelőcső-candidiasis: A mikafungint a klinikai jelek és tünetek megszűnését követően még legalább egy hétig kell alkalmazni.
A Candida-fertőzések profilaxisa: A mikafungint a neutrofilszám helyreállását követően még legalább egy hétig kell alkalmazni.
Alkalmazása 4 hónapos vagy annál idősebb gyermekeknél és 16 évesnél fiatalabb serdülőknél
| Javallat | ||
| Testtömeg > 40 kg | Testtömeg ≤ 40 kg | |
| Invazív candidiasis kezelése | 100 mg/nap* | 2 mg/ttkg/nap* |
| Candida-fertőzés profilaxisa | 50 mg/nap | 1 mg/ttkg/nap |
*Amennyiben a beteg válaszreakciója nem megfelelő, pl. változatlan a tenyésztési eredmény, vagy nem javul a klinikai állapot, akkor a dózist 200 mg/napra lehet emelni azoknál a betegeknél, akiknek a testtömege legalább 40 kg, illetve 4 mg/kg/napra azoknál, akiknek a testtömege legfeljebb 40 kg.
Alkalmazása 4 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél (újszülötteket is beleértve)
| Javallat | |
| Invazív candidiasis kezelése | 4 -10 mg/ttkg/nap* |
| Candida-fertőzés profilaxisa | 2 mg/ttkg/nap |
*A 4 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél a 4 mg/ttkg dózisban alkalmazott mikafunginnal megközelítőleg olyan gyógyszerexpozíció érhető el, mint felnőtteknél az invazív candidiasis kezelésére alkalmazott 100 mg/nap dózissal. Ha központi idegrendszeri fertőzés gyanúja merül fel, nagyobb adag (pl. 10 mg/ttkg) alkalmazandó, mert a mikafungin központi idegrendszeri penetrációja dózisfüggő (lásd 5.2 pont).
A kezelés időtartama
Invazív candidiasis: A Candida-fertőzés kezelésének időtartama legalább 14 nap legyen. A gombaellenes kezelést két egymást követő negatív hemokultúra eredményt, valamint a fertőzés klinikai jeleinek és tüneteinek megszűnését követően még legalább egy hétig kell folytatni.
A Candida-fertőzések profilaxisa: A mikafungint a neutrofilszám helyreállását követően még legalább egy hétig kell alkalmazni. A mikafunginnal szerzett tapasztalat a 2 évesnél fiatalabb betegek esetén korlátozott.
Májkárosodás
Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). Súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat a mikafungin alkalmazására vonatkozóan, és alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A 4 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél (újszülötteket is beleértve) a központi idegrendszeri érintettséggel járó invazív candidiasis kezelésére alkalmazott 4 és 10 mg/ttkg-os dózisok biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták kellőképpen. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1, 5.2 pontban található.
Az alkalmazás módja
Intravénás alkalmazásra.
A feloldást és a hígítást követően az oldatot intravénás infúzióban, körülbelül 1 óra alatt kell beadni. Az ennél gyorsabb infúzió gyakrabban eredményezhet hisztamin-mediált reakciókat. A feloldásra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
A készítmény hatóanyagával, más echinocandinokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
A májat érintő hatások:Patkányoknál megváltozott hepatocytákból álló gócok (FAH) és hepatocellularis daganatok kialakulását figyelték meg 3 hónapos, vagy annál hosszabb ideig tartó kezelés után. A daganat kialakulásának feltételezett küszöbértéke patkányoknál megközelítőleg a klinikai expozíció értéktartományában van. Ennek a felismerésnek a klinikai relevanciája nem ismert. A májfunkciót gondosan ellenőrizni kell a mikafungin-kezelés folyamán. Az adaptív regeneráció és a potenciálisan következményes májdaganat-kialakulás veszélyének minimalizálására a GPT/GOT (ALAT/ASAT) jelentős és tartós emelkedése esetén a kezelés korai felfüggesztése javasolt. A mikafungin kezelést az előny/kockázat arány gondos mérlegelése alapján kell végezni, különösen azon betegek esetében, akik súlyos májkárosodásban, vagy olyan krónikus májbetegségben szenvednek, amely preneoplasztikus állapotot jelez, mint pl. az előrehaladott májfibrózis, a cirrózis, a vírusos hepatitis, az újszülöttkori májbetegség vagy a veleszületett enzimhiány; illetve egyidejűleg olyan terápiában részesülnek, melyek hepatotoxikus és/vagy genotoxikus tulajdonságokkal is rendelkeznek.
A mikafungin terápia a májfunkciók jelentős romlásával (a GPT [ALAT], GOT [ASAT] vagy az össz-bilirubin normálérték felső határának háromszorosa fölé történő emelkedése) járt mind az egészséges önkéntesek, mind pedig a betegek esetében. Néhány beteg esetében súlyosabb májkárosodás, hepatitis, vagy májelégtelenség is előfordult, halálos eseteket is beleértve.
Az 1 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegek hajlamosabbak a májkárosodásra (lásd 4.8 pont). Anaphylaxiás reakciók
A mikafungin alkalmazása során előfordulhatnak anaphylaxiás/anaphylactoid reakciók, a sokkot is beleértve. Amennyiben ezek a reakciók előfordulnak, akkor a mikafungin infúziót le kell állítani, és a megfelelő kezelést kell alkalmazni.
Bőrreakciók
Exfoliatív bőrreakciókat, köztük Stevens-Johnson szindrómát és toxikus epidermális nekrolízist jelentettek. Ha a betegeknél bőrkiütés jelenik meg, szoros megfigyelés szükséges, a bőrelváltozások súlyosbodása esetén pedig le kell állítani a mikafungin-kezelést.
Haemolysis
A mikafunginnal kezelt betegek esetében ritkán haemolysisről számoltak be, beleértve az akut intravascularis haemolysist vagy a haemolyticus anaemiát. Azoknál a betegeknél, akiknél a mikafungin-terápia alatt a haemolysis klinikai vagy laboratóriumi jelei tapasztalhatók, gondosan ellenőrizni kell az ezen állapotok súlyosbodására utaló jeleket, és értékelni kell a mikafungin-kezelés folytatásának előny/kockázat arányát.
A vesét érintő hatások
A mikafungin vesepanaszokat, veseelégtelenséget és kóros vesefunkciós vizsgálati eredményeket okozhat. A betegeknél gondosan ellenőrizni kell a vesefunkció romlását.
Gyógyszerkölcsönhatások
A mikafungin és az amfotericin B-dezoxikolát kombinációja csak akkor alkalmazható, ha az előnyök egyértelműen felülmúlják a kockázatokat, és akkor is csak az amfotericin B-dezoxikolát toxcititásának szigorú ellenőrzése mellett (lásd 4.5 pont).
A szirolimuszt, nifedipint, illetve itrakonazolt mikafunginnal kombinációban kapó betegek esetében a szirolimusz, nifedipin, illetve itrakonazol toxicitásokat ellenőrizni kell, és amennyiben szükséges, a szirolimusz, nifedipin, illetve itrakonazol dózisát csökkenteni kell (lásd 4.5 pont).
Gyermekek és serdülők
Néhány mellékhatás előfordulása gyakoribb volt a gyermekkorú, mint a felnőtt betegeknél (lásd 4.8 pont).
A gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagolási egységenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes“.
A mikafungin kis valószínűséggel lép interakcióba a CYP3A-mediált útvonalakon metabolizált gyógyszerekkel.
Gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat folytattak egészséges embereken, hogy felbecsülhessék a potenciális kölcsönhatásokat a mikafungin és a következők között: mikofenolát-mofetil, ciklosporin, takrolimusz, prednizolon, szirolimusz, nifedipin, flukonazol, ritonavir, rifampicin, itrakonazol, vorikonazol és amfotericinB. Ezekben a vizsgálatokban nem találtak bizonyítékot a mikafungin farmakokinetikai tulajdonságainak megváltozására. Ha ezeket a gyógyszereket vele egyidejűleg alkalmazzák, nem szükséges módosítani a mikafungin dózisát. Az itrakonazol (AUC), a szirolimusz és a nifedipin expozíciója mikafungin jelenlétében valamelyest megnőtt (sorrendben 22%, 21%, illetve 18%).
A mikafungin és az amfotericinB-dezoxikolát együttes alkalmazása az amfotericinB-dezoxikolát expozíciójának 30%-os növekedésével járt. Mivel ez klinikailag jelentős lehet, ezért az együttes alkalmazásra csak abban az esetben kerülhet sor, ha az előnyök egyértelműen felülmúlják a kockázatokat, és akkor is csak az amfotericinB-dezoxikolát toxcititásának szigorú ellenőrzése mellett (lásd 4.4 pont).
Azoknál a betegeknél, akik a mikafunginnal kombinációban szirolimuszt, nifedipint vagy itrakonazolt is kapnak, ellenőrizni kell a szirolimusz-, nifedipin vagy itrakonazol toxicitását, és a szirolimusz, nifedipin vagy itrakonazol dózisát szükség esetén csökkenteni kell (lásd 4.4 pont).
Terhesség
A mikafungin terhes nőkön történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az állatkísérletek során a mikafungin átjutott a placenta gáton, és reprodukciós toxicitást mutatott (lásd 5.3 pont). Emberek esetén a potenciális veszély nem ismert.
A Micafungin Pharmazac-ot a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van
Szoptatás
Nem ismert, hogy a mikafungin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az állatkísérletek kimutatták a mikafungin kiválasztódását az anyatejbe. A szoptatás folytatásáról vagy abbahagyásáról, illetve a Micafungin Pharmazac-kezelés folytatásáról vagy abbahagyásáról szóló döntés során mérlegelni kell, hogy mennyire előnyös a gyermek számára a szoptatás, és mennyire előnyös az anya számára a Micafungin Pharmazac-kezelés.
Termékenység
Állatkísérletekben tesztikuláris toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). A mikafungin embernél befolyásolhatja a férfiak termékenységét.
A mikafungin nem vagy elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban a betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a mikafunginnal végzett kezelés alatt szédülés volt tapasztalható (lásd 4.8 pont).
Biztonsági profil összefoglalása
Klinikai vizsgálatok alapján összesen a betegek 32,2%-a tapasztalt gyógyszer okozta mellékhatást. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger (2,8%), a vér alkalikus-foszfatáz-szintjének emelkedése (2,7%), a phlebitis (2,5%, elsősorban az infúziót perifériás vénába kapó, HIV-fertőzött betegeknél), a hányás (2,5%) és az emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (2,3%).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A következő táblázatban a mellékhatások szervrendszerek szerint és a MedDRA szerinti preferált szakkifejezéseknek megfelelően vannak felsorolva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint szerepelnek.
| Szervrendszer besorolás | Gyakori ≥1/100 – <1/10 | Nem gyakori ≥1/1000 – <1/100 | Ritka ≥1/10 000 –<1/1000 | Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg a gyakoriság) |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | leukopenia, neutropenia, anaemia | pancytopenia, thrombocytopenia, eosinophilia, hypoalbuminaemia | hemolitikus anaemia, haemolysis (lásd 4.4pont) | disszeminált intravascularis koaguláció |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | anaphylaxiás / anaphylactoid reakciók (lásd 4.4pont), túlérzékenység | anaphylaxiás és anaphylactoid sokk (lásd 4.4pont) | ||
| Endokrin betegségek és tünetek | hyperhidrosis | |||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | hypokalaemia, hypomagnesaemia, hypocalcaemia | hyponatraemia, hyperkalaemia, hypophosphataemia, anorexia | ||
| Pszichiátriai kórképek | insomnia, szorongás, zavartság | |||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | fejfájás | aluszékonyság, tremor, szédülés, dysgeusia | ||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | tachycardia, palpitatiók, bradycardia | |||
| Érbetegségek és tünetek | phlebitis | hypotensio, hypertensio, kipirulás | shock | |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | dyspnoe | |||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom | emésztési zavar, székrekedés | ||
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | emelkedett alkalikus-foszfatáz-vérszint, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint, emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint, emelkedett bilirubin-vérszint (beleértve a hyperbilirubinaemiát is), kóros májfunkciós vizsgálati eredmények | Májelégtelenség (lásd 4.4 pont), emelkedett gamma-glutamiltranszferáz-szint, sárgaság, cholestasis, hepatomegalia, hepatitis | májsejtkárosodás, beleértve a halálos kimenetelű eseteket is (lásd 4.4 pont) | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | bőrkiütés | urticaria, pruritus, erythema | toxicus bőr eruptio, erythema multiforme, Stevens-Johnson szindóma, toxikus epidermális necrolysis (lásd 4.4 pont) | |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | emelkedett kreatinin vérszint, emelkedett karbamid vérszint, a veseelégtelenség súlyosbodása | vesekárosodás (lásd 4.4 pont), akut veseelégtelenség | ||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | láz, hidegrázás | thrombosis az injekció beadásának helyén, gyulladás az infúzió beadásának helyén, fájdalom az injekció beadásának helyén, perifériás oedema | ||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | a laktát-dehidrogenáz emelkedett vérszintje |
Kiválasztott mellékhatások leírása
Lehetséges allergiaszerű tünetek
A klinikai vizsgálatokban olyan tünetekről számoltak be, mint például a bőrkiütés és a hidegrázás. A többségük enyhe vagy közepesen erős intenzitású volt, és nem korlátozta a kezelést. Súlyos reakciókról (pl. anaphylactoid reakció 0,2%, 6/3028) nem gyakran számoltak be a mikafungin-kezelés alatt, és csak olyan betegek esetében, akik súlyos alapbetegségben szenvedtek (pl. előrehaladott AIDS, rosszindulatú daganatok), amelyek többféle gyógyszerrel végzett egyidejű kezelést tettek szükségessé.
Hepaticus mellékhatások
A hepaticus mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága a klinikai vizsgálatok során a mikafunginnal kezelt betegeknél 8,6% volt (260/3028). A hepaticus mellékhatások többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt. A leggyakrabban előforduló reakciók az AP- (2,7%), a GOT (ASAT)- (2,3%), az GPT(ALAT)- (2,0%) és a vér bilirubin szintjének növekedése (1,6%), valamint a kóros májfunkciós vizsgálati eredmények (1,5%) voltak. Néhány beteg (1,1%; 0,4% súlyos) abbahagyta a kezelést a hepaticus mellékhatások miatt. Súlyos májműködési zavar nem gyakran fordult elő (lásd 4.4 pont).
Az injekció beadási helyén előforduló reakciók
Az injekció beadási helyén előforduló mellékhatások egyike sem korlátozta a kezelést.
Gyermekek és serdülők
Néhány (az alábbi táblázatban felsorolt) mellékhatás előfordulása gyakoribb volt a gyermekkorú, mint a felnőtt betegeknél. Ezenfelül, az 1 évesnél fiatalabb korú gyermekgyógyászati betegek esetében kétszer gyakrabban fordult elő a GPT(ALAT), GOT (ASAT) és AP emelkedett szintje, mint az idősebb gyermekek esetében (lásd 4.4 pont). Ezen eltérések legvalószínűbb oka az, hogy a klinikai vizsgálatok során megfigyelt felnőtteknél, illetve az idősebb gyermekgyógyászati betegeknél mások voltak az alapbetegségek. A vizsgálatba történő belépéskor a neutropénias neutropeniás gyermekgyógyászati betegek aránya többszöröse volt a felnőtteknél tapasztaltnak (a gyermekek 40,2%-a és a felnőttek 7,3%-a), csakúgy, mint az allogén HSCT (sorrendben 29,4% és 13,4%), valamint a haematológiai rosszindulatú elváltozás (sorrendben 29,1% és 8,7%).
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | |
| gyakori | thrombocytopenia |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | |
| gyakori | tachycardia |
| Érbetegségek és tünetek | |
| gyakori | hypertensio, hypotensio |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | |
| gyakori | hyperbilirubinaemia, májmegnagyobbodás |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | |
| gyakori | akut veseelégtelenség, emelkedett karbamid-vérszint |
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A klinikai vizsgálatok során felnőtt betegeknél az ismételt, legfeljebb 8 mg/ttkg-os napi dózisok (a maximális teljes dózis 896 mg) alkalmazása esetén nem jelentettek dózislimitáló toxicitást. Egy spontán eset során számoltak be arról, hogy egy újszülött beteg 16 mg/kg/nap adagot kapott. A magas dózissal összefüggésbe hozható mellékhatásokról nem számoltak be.
Nincs a mikafungin túladagolásával kapcsolatos tapasztalat. Túladagolás esetén az általános szupportív intézkedéseket és tüneti kezelést kell alkalmazni. A mikafungin fehérjéhez való kötődése erős, és nem dializálható.
Farmakológiai tulajdonságok - MICAFUNGIN 50 MG
Farmakoterápiás csoport: Szisztémás gombaellenes szerek, egyéb gombaellenes szerek szisztémás alkalmazásra, ATC-kód: J02AX05
Hatásmechanizmus
A mikafungin nem kompetitív módon akadályozza meg az 1,3-β-D-glükán szintézisét, ami a gombák sejtfalának egy alapvető alkotóeleme. Az 1,3-β-D-glükán nincs jelen emlőssejtekben.
A mikafungin fungicid aktivitást mutat a legtöbb Candida faj esetében, és feltűnően gátolja az Aspergillus fajok aktív növekedésben lévő gombafonalait.
PK/PD összefüggés
A candidiasis állatmodelljein összefüggést figyeltek meg a mikafungin-expozíció és a MIC-érték hányadosa (AUC/MIC), valamint a progresszív gombanövekedés megelőzéséhez szükséges arányszámként meghatározott hatásosság között. Ezekben a modellekben a C. albicans esetében ~2400-as, míg a C. glabrata esetében ~1300-as arány volt szükséges. A mikafungin ajánlott terápiás dózisával ezek az arányok elérhetőek a Candida spp. vad típus eloszlása esetében.
Rezisztencia-mechanizmus(ok)
Mint minden antimikrobiális szer esetében, csökkent érzékenység és rezisztencia eseteit jelentették, és a más echinokandinokkal szembeni keresztrezisztenciát sem lehet kizárni. Az echinokandinokkal szembeni csökkent érzékenység a glükán-szintetáz egyik fő alegységének kódolásáért felelős Fks1 és Fks2 gének mutációival van összefüggésben.
Határértékek
| EUCAST határértékek Candida fajok | MIC határérték (mg/l) | |
| ≤S (fogékony) | >R (rezisztens) | |
| Candida albicans | 0,016 | 0,016 |
| Candida glabrata | 0,03 | 0,03 |
| Candida parapsilosis | 0,002 | 2 |
| Candida tropicalis1 | Nem áll rendelkezésre elegendő bizonyíték | |
| Candida krusei1 | Nem áll rendelkezésre elegendő bizonyíték | |
| Candida guilliermondii1 | Nem áll rendelkezésre elegendő bizonyíték | |
| Egyéb Candida spp. | Nem áll rendelkezésre elegendő bizonyíték | |
| 1 A MIC-értékek a C. tropicalis esetében 1-2 kétszeres hígítási lépcsővel magasabbak, mint a C. albicans és a C. glabrata esetében. A klinikai vizsgálatban a sikeres kimenetel számszerűen némileg kevesebb volt a C. tropicalis esetében, mint a C. albicans-nál mindkét dózis tekintetében (100 és 150 mg naponta). A különbség azonban nem volt szignifikáns, és az, hogy ez jelenthet-e releváns klinikai különbséget, nem ismeretes. A MIC-értékek a C. krusei esetében körülbelül 3 kétszeres hígítási lépcsővel magasabbak, mint a C. albicans esetében és ehhez hasonlóan a C. guilliermondii-nál pedig hozzávetőleg 8 kétszeres hígítási lépcsővel magasabbak. Ráadásul a klinikai vizsgálatok során csak kevés olyan eset volt, melyekben ezek a fajok érintettek voltak. Ez azt jelenti, hogy nincs elegendő bizonyíték arra, hogy vajon ezen patogének vad típusú populációja fogékonynak tekinthető-e a mikafunginra. | ||
Klinikai vizsgálatokból származó információk
Candidaemia és invazív Candidiasis: A mikafungin (100 mg/nap vagy 2 mg/ttkg/nap) ugyanolyan hatékony és jobban tolerálható volt, mint a liposzómás amfotericin B (3 mg/ttkg) a candidaemia és az invazív candidiasis első vonalbeli kezelésére egy randomizált, kettős-vak, multinacionális non-inferioritási vizsgálat során.
A mikafungin- és a liposzomális amfotericin B-kezelés medián időtartama 15 nap volt (4–42 nap felnőtteknél, 12–42 nap gyermekeknél).
A non-inferioritás tényét felnőtt betegek esetében bizonyították, és hasonló eredményeket igazoltak a gyermekgyógyászati szubpopulációra vonatkozóan is (beleértve az újszülötteket és a koraszülötteket is). A hatékonysági mutatók konzisztensek voltak függetlenül a fertőzést okozó Candida fajtól, a fertőzés primer helyétől és a neutropéniás státusztól (lásd a táblázatot). A mikafungin esetében a becsült glomeruláris filtrációs ráta csúcsértékének kezelés alatti átlagos csökkenése alacsonyabb volt (p<0,001) és alacsonyabb volt az infúzióval összefüggő reakciók előfordulási gyakorisága (p=0,001), mint a liposzómás amfotericin B esetén.
A kezelés összesített eredményessége a „per protokoll” elemzés szerint, Invazív Candidiasis vizsgálata
| Mikafungin | Liposzómás amfotericin B | %-os eltérés [95% CI] | |||||
| N | n (%) | N | n (%) | ||||
| Felnőtt betegek | |||||||
| Kezelés összesített eredményessége | 202 | 181 (89,6) | 190 | 170 (89,5) | 0,1 [-5,9, 6,1] † | ||
| Kezelés összesített eredményessége neutropéniás státuszban | |||||||
| Neutropénia a vizsgálat megkezdésekor | 24 | 18 (75,0) | 15 | 12 (80,0) | 0,7 [-5,3, 6,7] ‡ | ||
| Nincs neutropénia a vizsgálat megkezdésekor | 178 | 163 (91,6) | 175 | 158 (90,3) | |||
| Gyermek betegek | |||||||
| Kezelés összesített eredményessége | 48 | 35 (72,9) | 50 | 38 (76,0) | -2,7 [-17,3, 11,9] § | ||
| 2 év alatti | 26 | 21 (80,8) | 31 | 24 (77,4) | |||
| Koraszülött csecsemők | 10 | 7 (70,0) | 9 | 6 (66,7) | |||
| Újszülöttek (0 napos és 4 hetes között) | 7 | 7 (100) | 5 | 4 (80) | |||
| 2 és 15 éves között | 22 | 14 (63,6) | 19 | 14 (73,7) | |||
| Felnőttek és gyermekek együtt, a kezelés összesített eredményessége aCandidafajok esetében | |||||||
| Candida albicans | 102 | 91 (89,2) | 98 | 89 (90,8) | |||
| Nem albicans fajok¶: összes | 151 | 133 (88,1) | 140 | 123 (87,9) | |||
| C. tropicalis | 59 | 54 (91,5) | 51 | 49 (96,1) | |||
| C. parapsilosis | 48 | 41 (85,4) | 44 | 35 (79,5) | |||
| C. glabrata | 23 | 19 (82,6) | 17 | 14 (82,4) | |||
| C. krusei | 9 | 8 (88,9) | 7 | 6 (85,7) | |||
† Mikafungin-arány mínusz a liposzómás amfotericin B-arány, és 2-oldalas 95%-os konfidencia intervallum az összesített sikerarány különbsége esetén, nagy mintára történő normál közelítés alapján.
‡ Neutropéniás státuszra korrigálva, elsődleges végpont.
§ A gyermekgyógyászati populációt nem méretezték a non-inferioritás vizsgálatára.
¶ Klinikai hatékonyságot figyeltek még meg (< 5 beteg esetén) a következő Candida fajoknál: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua és C. dubliniensis.
Nyelőcső-candidiasis: A nyelőcső-candidiasis első vonalbeli kezelése során a mikafungint és a flukonazolt összehasonlító randomizált, kettős-vak vizsgálatban 518 beteg kapott legalább egy dózist a vizsgálati gyógyszerből. A kezelés medián időtartama 14 nap volt, és az átlagos napi dózis mediánja 150 mg mikafungin (N=260) és 200 mg flukonazol (N=258) volt. A kezelés befejezésekor endoszkópos 0. stádiumot (endoszkópos gyógyulást) a mikafungin-csoport 87,7%-ánál (228/260), míg a flukonazol-csoport 88,0%-ánál (227/258) észleltek (a különbségre vonatkozó 95%-os CI: [-5,9%, 5,3%]). A 95%-os CI alsó határértéke az előre meghatározott -10%-os non-inferioritási határérték felett volt, ami a non-inferioritást bizonyítja. A mellékhatások természete és előfordulása a kezelt csoportokban hasonló volt.
Profilaxis: A mikafungin hatékonyabb volt a flukonazolnál az invazív gombás fertőzések megelőzésében az olyan betegpopulációnál, amelyben magas volt a szisztémás gombás fertőzések kialakulásának kockázata (hemopoetikus őssejt-transzplantáción [HSCT] átesett betegek egy randomizált, kettős-vak, multicentrikus vizsgálatban).
A kezelés sikerességének definíciója a bizonyított, a valószínű és a feltételezett szisztémás gombás fertőzés hiánya a kezelés végén, valamint a bizonyított és a valószínű szisztémás gombás fertőzés hiánya a vizsgálat végén. A betegek többsége (97%, N=882) neutropéniás volt a vizsgálat megkezdésekor (<200 neutrofil/µl). A neutropénia fennállásának medián időtartama 13 nap volt. A mikafungin fix napi dózisa 50 mg (1,0 mg/ttkg), a flukonazolé 400 mg (8 mg/kg) volt. A kezelés átlagos időtartama 19 nap volt a mikafungin és 18 nap a flukonazol esetén a felnőtt populációban (N=798) és 23 nap mindkét terápiás karon a gyermekpopuláció esetén (N=84).
A terápiás sikerráta statisztikailag szignifikáns mértékben magasabb volt a mikafungin, mint a flukonazol esetén (1,6% szemben a 2,4%-kal az áttöréses fertőzések esetében). Áttöréses Aspergillus-fertőzést találtak 1 betegnél a mikafungin csoportban, szemben a flukonazol csoportban megfigyelt 7 beteggel, és bizonyított, illetve valószínű áttöréses Candida-fertőzést figyeltek meg 4 betegnél a mikafungin csoportban, szemben a flukonazol csoportban megfigyelt 2 beteggel. Más áttöréses fertőzést okozott még a Fusarium (sorrendben 1 és 2 betegnél) és a Zygomycetes (sorrendben 1 és 0 betegnél). A mellékhatások természete és előfordulása a kezelt csoportokban hasonló volt.
Felszívódás
A farmakokinetika a 12,5 mg-tól a 200 mg-ig és a 3 mg/ttkg-tól 8 mg/ttkg-ig terjedő napi dózistartományban lineáris. Ismételt alkalmazás esetén nincs bizonyíték a szisztémás akkumulációra, és az egyensúlyi állapot általában 4-5 napon belül kialakul.
Eloszlás
Az intravénás beadást követően a mikafungin koncentrációja biexponenciális csökkenést mutat. A gyógyszer gyorsan eloszlik a szövetekben.
A szisztémás keringésben a mikafungin erősen kötődik a plazmaproteinekhez (>99%), elsősorban az albuminhoz. Az albuminhoz való kötődés független a mikafungin koncentrációjától (10–100µg/ml).
Egyensúlyi állapotban a megoszlási volumen (Vss) körülbelül 18-19 liter volt.
Biotranszformáció
A változatlan formájú mikafungin a fő keringő vegyület a szisztémás keringésben. A mikafungin különböző vegyületekre bomlik le, melyek közül az M-1- (katekol forma), M-2- (az M-1 metoxi formája) és M-5- (az oldallánc hidroxilációja) mikafungin volt kimutatható a szisztémás keringésben. Ezen metabolitok expozíciója alacsony, és a metabolitok nem vesznek részt a mikafungin összhatásosságában.
Bár a mikafungin in vitro a CYP3A szubsztrátuma, a CYP3A által történő hidroxilálás a mikafungin in vivo metabolizmusának nem jelentős útvonala.
Elimináció és kiválasztás
Az átlagos terminális felezési idő körülbelül 10-17óra, és egészen a 8mg/ttkg dózisig és egyszeri és ismételt alkalmazást követően állandó marad. A teljes clearance 0,15-0,3ml/perc/ttkg volt az egészséges alanyok és a felnőtt betegek esetén, és egyszeri vagy ismételt alkalmazást követően független az dózistól. Egyszeri 14C-mikafungin (25 mg) dózis egészséges önkénteseknek történő adását követően 28 nap alatt a radioaktivitás 11,6%-át nyerték vissza a vizeletből és 71,0%-át a székletből. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a mikafungin eliminációja elsősorban nem renális. A plazmában M-1 és M-2 metabolitokat csak alig kimutatható koncentrációban találtak, és az M-5 metabolit, amely jóval gyakoribb, az anyavegyülethez viszonyítva összesen 6,5%-ot tett ki.
Speciális populációk
Gyermekek: Gyermekeknél az AUC-értékek a 0,5-4mg/ttkg dózistartományban arányosak voltak a dózissal. A clearance-t befolyásolta a testtömeg, a testtömegre korrigált clearance átlagos értékei 1,35-szor nagyobbak voltak a fiatalabb (4 hónapos-5 éves) gyermekeknél és 1,14-szor nagyobbak voltak a 6-11 éves gyermekgyógyászati betegeknél. Az idősebb (12-16 éves) gyermekeknél az átlagos clearance értékek hasonlóak voltak a felnőtt betegeknél meghatározottakhoz. A 4 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél az átlagos testsúlyra korrigált clearance körülbelül 2,6-szer nagyobb, mint az idősebb (12-16 éves) gyermekeknél és serdülőknél, és 2,3-szor nagyobb, mint felnőtteknél.
A farmakokinetikai/farmakodinámiás áthidaló vizsgálat a mikafungin központi idegrendszeri dózisfüggő penetrációját igazolta 170 µg*óra/l minimális AUC-értékkel, amely a központi idegrendszeri szövetekben a gombák maximális eradikációjának eléréséhez szükséges. A populációs farmakokinetikai modellezés szerint a 4 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél a 10 mg/kg adag elegendő lenne a központi idegrendszeri Candida-fertőzések kezeléséhez szükséges a célexpozíció eléréséhez.
Idősek: Egyszeri, 1 órás, 50 mg-os infúzióként történő beadáskor a mikafungin farmakokinetikája az időseknél (66-78 év) hasonló volt a fiatal alanyokéhoz (20-24 éves). Idősek esetén nem szükséges a dózis módosítása.
Májkárosodásban szenvedő betegek: Közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeken (Child-Pugh pontszám 7-9), (n=8) végzett vizsgálatban a mikafungin farmakokinetikája nem különbözött jelentősen az egészséges alanyokétól (n=8). Ennek következtében az enyhétől a közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség a dózis módosítására. Egy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeken (Child-Pugh pontszám 10-12) (n=8) végzett vizsgálatban alacsonyabb mikafungin plazmakoncetrációt és magasabb hidroxi-metabolit (M-5) koncentrációt mértek, mint az egészséges alanyokon (n=8).
Ezek az adatok a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem elegendőek az adagolási javaslat alátámasztásához.
Vesekárosodásban szenvedő betegek: A súlyos vesekárosodás (glomeruláris filtrációs ráta [GFR] < 30 ml/perc) nem befolyásolta jelentősen a mikafungin farmakokinetikáját. Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség a dózis módosítására.
Nem/Rassz: A nem és a rassz (kaukázusi, feketebőrű, ázsiai) nem befolyásolta jelentősen a mikafungin farmakokinetikai paramétereit. A nem vagy a rassz alapján nincs szükség a dózis módosítására.
Gyógyszerészeti jellemzők - MICAFUNGIN 50 MG
A gyógyszert tilos egyéb gyógyszerekkel összekeverni vagy infúzióban együtt adni, kivéve a 6.6 pontban felsoroltakat.
Bontatlan injekciós üveg: 30 hónap.
Elkészített koncentrátum injekciós üvegben
9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid oldatos infúzióval vagy 50 mg/ml-es (5%) glükóz oldatos infúzióval elkészített koncentrátum beadás előtti kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on 48 órán át igazolt.
Hígított infúziós oldat
Fénytől védve, 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid oldatos infúzióban vagy 50 mg/ml-es (5%) glükóz oldatos infúzióval történő hígítás után a hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on, fénytől védve, 96 órán át igazolt.
A Micafungin Pharmazac tartósítószert nem tartalmaz. Mikrobiológiai szempontból az elkészített és tovább hígított oldatokat azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, akkor a felhasználásra kész állapotban az alkalmazásig történő tárolás idejéért és körülményeiért a felhasználót terheli a felelősség, ez 2°C - 8°C között rendszerint ne legyen hosszabb, mint 24 óra, kivéve ha a feloldás és a hígítás ellenőrzötten és validált aszeptikus körülmények között történt.
Bontatlan injekciós üveg: Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
A feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
A Micafungin Pharmazac 50 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 20 mm-es brómbutil gumidugóval és alumíniumkupakkal lezárt, kék műanyag lepattintható védőlappal ellátott, barna, 10ml-es, I-es típusú injekciós üvegben és dobozban.
A Micafungin Pharmazac 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 20 mm-es brómbutil gumidugóval és alumíniumkupakkal lezárt, piros műanyag lepattintható védőlappal ellátott, barna, 10 ml-es, I-es típusú injekciós üvegben és dobozban.
Kiszerelés: 1 injekciós üveget tartalmaz, dobozban.
Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladék anyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.
A Micafungin Pharmazac-ot tilos egyéb gyógyszerekkel összekeverni vagy együtt infúzióban adni, kivéve az alábbiakban felsoroltakat. A Micafungin Pharmazac feloldásához és hígításához alkalmazzon aszeptikus technikát szobahőmérsékleten a következők szerint:
-
Távolítsa el a műanyag kupakot az injekciós üvegről, és fertőtlenítse alkohollal a dugót.
-
Öt ml 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos infúziót vagy 50 mg/ml (5%) koncentrációjú glükóz oldatos infúziót (100 ml-es üvegből/zsákból) aszeptikus módon és lassan fecskendezzen az egyes injekciós üvegekbe, azok belső fala mentén. Bár a koncentrátum felhabzik, mindent meg kell tenni annak érdekében, hogy a keletkezett hab mennyisége minél kevesebb legyen. Oldja fel elegendő számú Micafungin Pharmazac injekciós üveg tartalmát, hogy megkapja a szükséges dózist mg-ban (lásd az alábbi táblázatot).
-
Óvatosan forgassa az injekciós üveget. FELRÁZNI TILOS! A pornak teljesen fel kell oldódnia. A koncentrátumot azonnal fel kell használni. Az injekciós üveget csak egyszer szabad felhasználni. A fel nem használt, elkészített koncentrátumot azonnal ki kell dobni.
-
Az elkészített koncentrátumot maradéktalanul fel kell szívni minden egyes injekciós üvegből, és visszajuttatni abba az infúziós üvegbe/zsákba, amelyből eredetileg kivették. A felhígított oldatos infúziót azonnal fel kell használni. Az alkalmazás közbeni kémiai és fizikai stabilitást 96 órán át igazolták 25 °C-on, fénytől védve, és a hígítást a fent leírtak szerint elvégezve.
-
Az infúziós üveget/zsákot óvatosan kell megfordítani a hígított oldat adagolásához, de NEM szabad felrázni, hogy elkerülhető legyen a habzás. Az oldatot tilos felhasználni, ha zavaros vagy csapadékos.
-
A hígított oldatos infúziót tartalmazó infúziós üveget/zsákot egy lezárható, a fényt át nem eresztő zacskóba kell helyezni, a fénytől való védelem érdekében.
Az oldatos infúzió előkészítése
| Dózis (mg) | Felhasznált Micafungin Pharmazac injekciós üvegek száma (mg/injekciós üveg) | Az injekciós üvegenként hozzáadandó nátrium-klorid (0,9%) vagy glükóz (5%) térfogata | A feloldott por térfogata (koncentrációja) | Standard infúzió (kiegészítve100 ml-re)Végkoncentráció |
| 50 | 1 × 50 | 5 ml | kb. 5 ml (10 mg/ml) | 0,5 mg/ml |
| 100 | 1 × 100 | 5 ml | kb. 5 ml (20 mg/ml) | 1,0 mg/ml |
| 150 | 1 × 100 + 1 × 50 | 5 ml | kb. 10 ml | 1,5 mg/ml |
| 200 | 2 × 100 | 5 ml | kb. 10 ml | 2,0 mg/ml |
A feloldást és a hígítást követően az oldatot intravénás infúzióban, körülbelül 1 óra alatt kell beadni.
Megjegyzés: (két keresztes)
Osztályozás: II./3 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3.§-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).