MICARDISPLUS 40 MG/12,5 MG TABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - MICARDISPLUS 40 MG/12,5 MG
Essentialis hypertonia kezelése.
A MicardisPlus állandó dózisösszetételű (40 mg telmizartánt és 12,5 mg hidroklorotiazidot (HCTZ) tartalmazó, valamint 80 mg telmizartánt és 12,5 mg HCTZ-t tartalmazó) kombinált készítmény felnőttek számára, melynek alkalmazása abban az esetben javallt, ha telmizartán-monoterápiával nem állítható be megfelelően a beteg vérnyomása.
Adagolás
Az állandó dózisösszetételű kombinált készítményt azoknál a betegeknél kell alkalmazni, akiknek a vérnyomása telmizartánnal önmagában nem megfelelően beállított. Az állandó összetételű kombináció
alkalmazása előtt ajánlott az összetevők dózisát külön-külön, egyénre szabottan meghatározni. Ha klinikailag indokolt, közvetlenül át lehet térni monoterápiáról az állandó kombináció alkalmazására.
-
Napi egy MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tabletta adható, ha Micardis 40 mg tablettával nem állítható be megfelelően a beteg vérnyomása.
-
Napi egy MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tabletta adható, ha Micardis 80 mg tablettával nem állítható be megfelelően a beteg vérnyomása.
Idősek
Nem szükséges módosítani az adagolást idős betegeknél.
Vesekárosodás
Az enyhe–közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre, de ez nem utalt a veseműködésre kifejtett mellékhatásokra, és dózismódosítás nem szükséges. A veseműködés rendszeres ellenőrzése ajánlott (lásd 4.4 pont). A súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél a hidroklorotiazid komponens miatt a fix kombinációs készítmény ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
A telmizartán haemofiltrációval nem távolítható el a vérkeringésből, és nem dializálható.
Májkárosodás
Enyhe–közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén a MicardisPlus-t körültekintően kell alkalmazni. A telmizartán esetében az adag nem lépheti túl a napi 40 mg-ot. A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a fix kombinációs készítmény ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A tiazid diuretikumokat májkárosodásban szenvedő betegek esetében körültekintően kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
A MicardisPlus biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti betegek esetében nem igazolták. A MicardisPlus alkalmazása nem javasolt gyermekeknél és serdülőknél.
Az alkalmazás módja
A MicardisPlus tabletta naponta egyszeri, szájon át történő alkalmazásra szánt készítmény, amit folyadékkal, egészben kell lenyelni. A MicardisPlus étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.
Óvintézkedések a készítmény kezelése vagy alkalmazása előtt
A MicardisPlus-t a tabletta higroszkópos tulajdonsága miatt a zárt buborékcsomagolásban kell tárolni. A tablettát csak röviddel a bevétel előtt szabad kivenni a buborékcsomagolásból (lásd 6.6 pont).
-
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
-
Más szulfonamid-származékokkal szembeni túlérzékenység (mivel a HCTZ egy szulfonamid-származék gyógyszer).
-
A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).
-
Cholestasis és az epeutak obstructiv rendellenességei.
-
Súlyos májkárosodás.
-
Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc), anuria.
-
Refrakter hypokalaemia, hypercalcaemia.
A telmizartán/HCTZ egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont).
Terhesség
Angiotenzin II (ATII)-receptor-blokkolókkal történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATII-receptor-blokkolóval történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor-blokkolók szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben szükséges, a másik kezelést el kell kezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).
Májkárosodás
Miután a telmizartán elsősorban az epén keresztül eliminálódik, cholestasisban, epeúti elzáródásban, vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek telmizartán/HCTZ-t tilos adni (lásd 4.3 pont).
Ezeknél a betegeknél a telmizartán hepaticus clearance-ének csökkenése várható.
Ezen kívül, a telmizartán/HCTZ-t májkárosodásban vagy progrediáló májbetegségben szenvedő betegeknél körültekintően kell alkalmazni, mert ezekben az állapotokban a folyadék- és elektrolit-háztartás egyensúlyának kisebb megingásai is májcomát idézhetnek elő. Májkárosodásban nincsenek klinikai tapasztalatok a telmizartán/HCTZ alkalmazásával.
Renovascularis hypertonia
Olyan betegeknél, akiknél az arteria renalis kétoldali szűkülete, vagy az egyetlen funkcionáló vese artériájának szűkülete áll fenn, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható szerekkel történő kezelés fokozza a súlyos hypotonia és a veseelégtelenség kockázatát.
Vesekárosodás és vesetranszplantáció
A telmizartán/HCTZ-t súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél
(kreatinin-clearance < 30 ml/perc) tilos alkalmazni (lásd 4.3 pont). Veseátültetésen nemrégiben átesett betegeknél nincsenek tapasztalatok a telmizartán/HCTZ alkalmazásával. Enyhe–közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedők telmizartán/HCTZ-kezelésével kevés a tapasztalat, ezért célszerű rendszeresen ellenőrizni a szérum kálium-, kreatinin- és húgysavszintjét. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a tiazid diuretikumok adása kapcsán azotaemia fordulhat elő.
A telmizartán nem távolítható el a vérből haemofiltrációval, és nem dializálható.
Volumen- és/vagy nátriumhiányos betegek
Symptomaticus hypotonia léphet fel, különösen a gyógyszer első dózisa után azon betegeknél, akiknél kifejezett volumen- és/vagy nátriumhiány alakult ki nagy dózisú diuretikus kezelés, sószegény diéta, ill. hasmenés vagy hányás következtében. Ennek megfelelően, a MicardisPlus adagolásának elkezdése előtt ezeket az állapotokat, különösen a volumen- és/vagy nátriumhiányt, korrigálni kell.
A HCTZ alkalmazásakor egyedi esetekben neurológiai tünetekkel (hányinger, progresszív dezorientáció, apathia) járó hyponatraemiát figyeltek meg.
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)
Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).
Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók egyidejű alkalmazása diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél nem javasolt.
Egyéb, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer stimulációjával járó állapotok
Olyan betegeknél, akiknek a vascularis tónusa és a vesefunkciója elsősorban a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függ (pl. súlyos pangásos szívelégtelenség vagy vesebetegség, többek között az arteria renalis stenosisa), az e rendszerre ható gyógyszerekkel való kezelés során akut hypotoniát, hyperazotaemiát, oliguriát és ritkán akut veseelégtelenséget észleltek (lásd 4.8 pont).
Primer aldosteronismus
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása útján ható vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerek primer aldosteronismusban rendszerint hatástalanok, ezért a telmizartán/HCTZ alkalmazása nem javasolt.
Aorta- és mitralis stenosis, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia
Más vasodilatatorokhoz hasonlóan fokozott óvatosság ajánlott aortastenosis vagy mitralis stenosis és hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia esetén.
Anyagcsere- és endokrin hatások
A tiazid-kezelés ronthatja a glükóztoleranciát, míg a telmizartán inzulin- vagy antidiabetikus kezelés alatt álló diabeteses betegeknél hypoglykaemiát okozhat. Ezért ezeknél a betegeknél megfontolandó a vércukorszint ellenőrzése, továbbá az inzulin vagy az antidiabetikumok dózisának módosítása válhat szükségessé. A latens diabetes mellitus a tiazid-kezelés ideje alatt manifesztálódhat.
Tiazid diuretikumok alkalmazása során a szérum koleszterin- és trigliceridszintje emelkedik, azonban a gyógyszerben található, 12,5 mg-os tiazid dózisokkal kapcsolatosan minimális hatást jelentettek vagy ilyen hatást nem jelentettek. Néhány betegnél a tiazid-kezelés során hyperuricaemia, ill. köszvényes roham alakulhat ki.
Elektrolitegyensúly-zavar
Mint a diuretikummal kezelt betegeknél általában, megfelelő időközönként meg kell határozni a szérumelektrolitok szintjét.
A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid, felboríthatják a folyadék- és elektrolit-háztartás egyensúlyát (például hypokalaemia, hyponatraemia és hypochloraemiás alkalosis alakulhat ki). Ennek figyelmeztető jelei: szájszárazság, szomjúságérzés, asthenia, lethargia, álmosság, nyugtalanság, izomfájdalom vagy -görcsök, izomgyengeség, hypotensio, oliguria, tachycardia, gastrointestinalis zavarok, pl. émelygés vagy hányás (lásd 4.8 pont).
-
Hypokalaemia
Noha a tiazid diuretikumokkal végzett kezelés ideje alatt kialakulhat hypokalaemia, az egyidejűleg alkalmazott telmizartán csökkentheti a diuretikum okozta hypokalaemiát. Fokozott a hypokalaemia kockázata májcirrózisban szenvedőknél, erős diuresis kialakulása esetén, elégtelen per os
elektrolit-bevitel esetén, továbbá egyidejű kortikoszteroid- vagy adrenokortikotróp hormon (ACTH)-kezelés esetén (lásd 4.5 pont).
-
Hyperkalaemia
Ezzel ellentétben, a gyógyszer telmizartán komponense angiotenzin II (AT1)-receptorokat gátló hatásának köszönhetően hyperkalaemia fordulhat elő. Jóllehet a telmizartán/HCTZ alkalmazása során nem dokumentáltak klinikai szempontból számottevő hyperkalaemiát, a hyperkalaemia kialakulásának kockázati tényezői közé tartozik a vesekárosodás és/vagy a szívelégtelenség, valamint a diabetes mellitus. Káliummegtakarító diuretikumokat, káliumpótló készítményeket, ill. káliumot tartalmazó sópótlókat óvatosan kell adni telmizartán/HCTZ-t szedő betegeknek (lásd 4.5 pont).
-
Hypochloraemiás alkalosis
A kloridhiány rendszerint csekély, általában nem szükséges korrigálni.
-
Hypercalcaemia
A tiazidok csökkenthetik a vizelettel történő kalciumürítést, ill. a szérum kalciumszintjének intermittáló és kismértékű emelkedését idézhetik elő, ismert kalciumanyagcsere-rendellenességek fennállása nélkül. A kifejezett hypercalcaemia lappangó hyperparathyreosis jele lehet. A mellékpajzsmirigyműködési vizsgálatok elvégzése előtt fel kell függeszteni a tiazidok adását.
-
Hypomagnesaemia
A tiazidokról kimutatták, hogy fokozzák a vizelettel történő magnéziumürítést, emiatt hypomagnesaemia alakulhat ki (lásd 4.5 pont).
Etnikai különbségek
Egyéb angiotenzin II-receptor-blokkolókhoz képest a telmizartán láthatóan kevésbé csökkenti a vérnyomást a fekete bőrű betegeknél, mint a nem fekete bőrűeknél; ennek az lehet az oka, hogy a fekete hypertoniás betegeknél gyakoribb az alacsony reninszint.
Ischaemiás szívbetegség
Miként más vérnyomáscsökkentő szerek esetében is, ischaemiás szívbetegségben vagy ischaemiás cardiovascularis betegségben a vérnyomás túlzott csökkentése myocardialis infarctus vagy stroke kialakulásához vezethet.
Általános
A HCTZ-vel szembeni túlérzékenységi reakció előfordulhat a betegeknél attól függetlenül, hogy szerepel-e az anamnesisükben allergia vagy asthma bronchiale, de nagyobb a valószínűsége ilyen anamnesis esetén. Tiazid diuretikumokkal, beleértve HCTZ-vel kezelt betegeknél systemás lupus erythematosus fellángolását vagy aktiválódását is jelentették.
Tiazid diuretikumok kapcsán fényérzékenységi reakciók eseteit jelentették (lásd 4.8 pont). Ha a kezelés alatt fényérzékenységi reakció jelentkezik, a kezelés leállítása javasolt. Ha a diuretikum ismételt adását szükségesnek ítélik, javasolt a napnak vagy mesterséges UVA fénynek kitett területek védelme.
Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder akut zárt zugú glaucoma
A hidroklorotiazid egy szulfonamid, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményező idioszinkráziás reakciót válthat ki. A tünetek közé tartoznak a látásélesség-csökkenés és a szemfájdalom akut megjelenése, és ezek jellemző módon a kezelés megkezdése után órákon–heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a hidroklorotiazid adásának a mielőbbi abbahagyása. Azonnali gyógyszeres vagy műtéti kezelés mérlegelése lehet szükséges, ha az intraocularis nyomás változatlanul magas marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhatnak az anamnaesisben szereplő szulfonamid- vagy penicillinallergia.
Nem melanóma típusú bőrrák
A nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) [basalsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a HCTZ növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban (lásd 4.8 pont). Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCTZ fotoszenzitivitást okozó hatása.
A HCTZ-t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket – különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra – és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az
UV-sugárzásnak való kitettség korlátozásával, valamint kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a HCTZ használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont).
Akut légzőszervi toxicitás
Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonális ödéma jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a dyspnoea, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és a hypotensio. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, a MicardisPlus adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel.
Intestinalis angiooedema
Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkolóval kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél abdominalis fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A tünetek az angiotenzin II-receptor-blokkolóval végzett kezelés leállítása után megszűntek.
Amennyiben intestinalis angiooedemát diagnosztizálnak, a telmizartán-kezelést le kell állítani, és a beteget megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljes mértékben meg nem szűnnek.
Laktóz
A MicardisPlus tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Szorbit
MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tabletta
A MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tabletta 169 mg szorbitot tartalmaz tablettánként.
MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tabletta
A MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tabletta 338 mg szorbitot tartalmaz tablettánként. Örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható.
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Lítium
A szérum lítiumkoncentrációjának reverzibilis emelkedését, ill. toxicitásának fokozódását jelentették, ha lítiumot és angiotenzinkonvertálóenzim-gátlót együttesen adtak. Ritkán
angiotenzin II-receptor-blokkolók adásakor is beszámoltak erről (pl. telmizartán/HCTZ). Ezért lítium és telmizartán/HCTZ együttes adása nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Ha elengedhetetlen ennek a kombinációnak az alkalmazása, akkor az egyidejű alkalmazás ideje alatt javasolt a szérum lítiumszintjét gondosan monitorozni.
Káliumvesztést és hypokalaemiát okozó gyógyszerek (pl. a káliumürítést fokozó egyéb diuretikumok, hashajtók, kortikoszteroidok, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, penicillin G nátrium, szalicilsav és származékai)
Az ilyen hatóanyagok és a HCTZ/telmizartán kombináció egyidejű alkalmazásakor ajánlatos ellenőrizni a plazma káliumszintjét. Az említett gyógyszerek potencírozhatják a HCTZ szérum káliumszintjét csökkentő hatását (lásd 4.4 pont).
Jódtartalmú kontrasztanyag-készítmények
Diuretikumok által okozott dehydratio esetén fokozott az akut funkcionális veseelégtelenség kockázata, különösen nagy dózisban adott jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazásakor. A jódtartalmú készítmény beadása előtt folyadékpótlásra van szükség.
Káliumszintet emelő és hyperkalaemiát okozó gyógyszerek (pl. ACE-inhibitorok, káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótló készítmények, káliumot tartalmazó sópótlók, ciklosporin és egyéb gyógyszerek, mint heparin-nátrium)
Az ilyen gyógyszerek és a HCTZ/telmizartán kombináció egyidejű alkalmazásakor ajánlatos ellenőrizni a plazma káliumszintjét. Más, a renin-angiotenzin rendszert gátló gyógyszerek alkalmazásával szerzett tapasztalatok alapján, a felsorolt gyógyszerek emelhetik a szérum káliumszintjét, ezért együttes adásuk nem javasolt (lásd 4.4 pont).
Gyógyszerek, melyek hatását a szérum káliumszint zavara befolyásolja
Rendszeresen ellenőrizni kell a káliumszintet és az EKG-t, ha a telmizartán/HCTZ-t a szérum káliumszint eltérését okozó gyógyszerekkel (pl. digitálisz glikozidok, antiarrhythmiás szerek), valamint a következő, torsades de pointes kamrai tachycardiát okozó gyógyszerekkel (köztük egyes
antiarrhythmiás szerek) adják együtt, a hypokalaemia ugyanis torsades de pointes kialakulására hajlamosít:
-
Ia. osztályú antiarryhythmiás szerek (pl. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid);
-
III. osztályú antiarryhythmiás szerek (pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid);
-
egyes antipszichotikumok (pl. tioridazin, klórpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, ciamemazin, szulpirid, szultoprid, amiszulprid, tiaprid, primozid, haloperidol, droperidol);
-
egyéb szerek (pl. bepridil, ciszaprid, difemanil, eritromicin iv., halofantrin, mizolasztin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vinkamin iv.).
Digitálisz glikozidok
A tiazid okozta hypokalaemia vagy hypomagnesaemia elősegíti a digitálisz okozta szívritmuszavarok kialakulását (lásd 4.4 pont).
Digoxin
Ha a telmizartánt digoxinnal adták együtt, a digoxin csúcs plazmakoncentráció (49%) és a mélyponti koncentráció (20%) medián értékének emelkedését figyelték meg. A telmizartán-kezelés elkezdésekor, módosításakor és leállításakor a digoxin szintjét monitorozni kell, hogy az a terápiás tartományban maradjon.
Egyéb vérnyomáscsökkentő szerek
A telmizartán fokozhatja az egyidejűleg adott egyéb antihipertenzívumok vérnyomáscsökkentő hatását.
A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).
Antidiabetikumok (orális készítmények és inzulin)
Az antidiabetikum dózisának módosítása válhat szükségessé (lásd 4.4 pont).
Metformin
Körültekintően kell alkalmazni a metformint, a HCTZ okozta esetleges funkcionális veseelégtelenség következtében kialakult laktátacidózis kockázata miatt.
Kolesztiramin és kolesztipol gyanták
A HCTZ felszívódása csökken anioncserélő gyanták jelenlétében.
Nem-szteroid gyulladáscsökkentők
A nem-szteroid gyulladáscsökkentők (úgymint a gyulladáscsökkentő dózisban alkalmazott acetilszalicilsav, COX-2-gátlók és nem szelektív nem-szteroid gyulladáscsökkentők) csökkenthetik a tiazid-diuretikumok vizelethajtó, natriureticus és vérnyomáscsökkentő hatását, és csökkenthetik az angiotenzin II-receptor-blokkolók vérnyomáscsökkentő hatását.
Néhány károsodott vesefunkciójú betegnél (pl. dehidrált betegek vagy idős betegek beszűkült vesefunkcióval) az angiotenzin II-receptor-blokkolók és ciklooxigenáz-gátlók egyidejű alkalmazása a vesefunkció további rosszabbodását okozhatja, beleértve az esetleges akut veseelégtelenséget, mely általában reverzibilis. Emiatt a kombináció csak óvatosan alkalmazható, különösen időseknél. A betegeket megfelelően hidrálni kell, illetve megfontolandó a vesefunkciónak az egyidejű kezelés megkezdését követően, illetve azután bizonyos időközönként történő ellenőrzése.
Egy vizsgálatban a telmizartán és a ramipril együttadása a ramipril és a ramiprilát AUC0-24- és
Cmax-értékének 2,5-szeres növekedéséhez vezetett. Ennek a megfigyelésnek a klinikai jelentősége nem ismert.
Presszoraminok (pl. noradrenalin)
A presszoraminok hatása csökkenhet.
Nem depolarizáló izomrelaxánsok (pl. tubokurarin)
A HCTZ potencírozhatja a nem depolarizáló izomrelaxánsok hatását.
Köszvény elleni szerek (pl. probenecid, szulfinpirazon és allopurinol)
A HCTZ hatására emelkedhet a szérum húgysavszintje, ezért az uricosuriás szerek dózisának módosítása válhat szükségessé. Indokolt lehet a probenecid és a szulfinpirazon dózisának emelése. Tiazid egyidejű adása esetén fokozódhat az allopurinollal szembeni túlérzékenységi reakció kockázata.
Kalciumsók
A tiazid-diuretikumok a kalciumürítés csökkentése révén emelhetik a szérum kalciumszintjét. Ha kalciumpótló készítmények vagy kalciummegtakarító gyógyszerek (pl. D-vitamin-terápia) alkalmazása szükséges, monitorozni kell a szérum kalciumszintjét és a mért értékeknek megfelelően módosítani a dózisokat.
Béta-blokkolók és diazoxid
A tiazidok fokozhatják a béta-blokkolók és a diazoxid vércukorszint-emelő hatását.
Antikolinerg szerek (pl. atropin, biperidén)
A gastrointestinalis motilitás és a gyomorürülés ütemének csökkentése révén fokozhatják a tiazid diuretikumok biohasznosulását.
Amantadin
A tiazidok növelhetik az amantadin mellékhatásainak kockázatát.
Citotoxikus szerek (pl. ciklofoszfamid, metotrexát)
A tiazidok a citotoxikus gyógyszerek renalis kiválasztásának csökkentése révén fokozhatják azok myelosuppressiv hatását.
Farmakológiai tulajdonságaik alapján várható, hogy a következő gyógyszerek fokozhatják valamennyi típusú vérnyomáscsökkentő szer, így köztük a telmizartán antihipertenzív hatását: baklofén, amifosztin.
Ezenkívül az orthostaticus hypotoniát az alkohol, barbiturátok, kábító fájdalomcsillapítók, illetve az antidepresszánsok súlyosbíthatják.
Terhesség
Az angiotenzin II-receptor-blokkolók alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az angiotenzin II-receptor-blokkolók alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont).
A telmizartán/HCTZ terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek megfelelő adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).
A terhesség első harmada alatti ACE-gátló-expozíciót követő teratogenitási kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem volt meggyőző, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Mivel az angiotenzin II (ATII)-receptor-blokkolók alkalmazásával járó kockázatra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, hasonló kockázattal lehet számolni ezen gyógyszercsoport esetén is. Hacsak az angiotenzinreceptor-blokkolóval történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor-blokkolók szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben szükséges, a másik kezelést el kell kezdeni.
Az angiotenzin II-receptor-blokkolóval végzett kezelés a terhesség második és harmadik harmadában ismerten magzati toxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, a koponyacsontosodás retardációja) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd
5.3 pont).
Amennyiben az angiotenzin II-receptor-blokkoló expozíciója a terhesség második trimeszterétől kezdve történt, a vesefunkció és a koponya ultrahangvizsgálata javasolt.
Azokat a csecsemőket, akiknek édesanyja angiotenzin II-receptor-blokkolót szedett, a hypotonia észlelése érdekében szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.3 és 4.4 pont).
A HCTZ terhesség alatt, különösen az első timeszterben történő alkalmazásával kapcsolatosan korlátozottak a tapasztalatok. Az állatkísérletekből származó adatok nem elegendőek. A hidroklorotiazid átjut a placentán. A HCTZ farmakológiai hatásmechanizmusa alapján a második, illetve a harmadik trimeszterben történő alkalmazása károsíthatja a foeto-placentaris perfusiót, valamint olyan foetalis és neonatalis hatásokat okozhat, mint az icterus, az elektrolitegyensúly zavara és thrombocytopenia.
A hidroklorotiazidot nem szabad alkalmazni terhességi oedema, terhességi hypertonia vagy preeclampsia kezelésére a plazmavolumen-csökkenés és a placentaris-hypoperfusio kockázata miatt, a betegség lefolyására gyakorolt kedvező hatás nélkül.
A hidroklorotiazid nem alkalmazható esszenciális hypertonia kezelésére várandós nőknél, azokat a ritka helyzeteket kivéve, amikor semmilyen más kezelés nem alkalmazható.
Szoptatás
Mivel nem áll rendelkezésre információ a telmizartán/HCTZ szoptatás alatt történő alkalmazására vonatkozóan, a telmizartán/HCTZ alkalmazása nem javasolt, és másik, a szoptatásra vonatkozóan jobban alátámasztott biztonságossági profillal rendelkező kezelés választandó, különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén.
A hidroklorotiazid kis mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe. A tiazidok nagy dózisban intenzív diurézist okoznak, ami gátolhatja az anyatej termelődését. A telmizartán/HCTZ alkalmazása szoptatás ideje alatt nem ajánlott. Ha a telmizartán/HCTZ-t szoptatás alatt alkalmazzák, a dózist a lehető legalacsonyabb szinten kell tartani.
Termékenység
Nem végeztek humán termékenységi vizsgálatokat sem az állandó dózisösszetételű kombinációval, sem az egyes komponensekkel.
A preklinikai vizsgálatok során nem figyeltek meg a telmizartán és a HCTZ által a női és a férfi termékenységre kifejtett hatást.
A MicardisPlus befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Vérnyomáscsökkentők, például telmizartán/HCTZ szedésekor esetenként szédülés, syncope vagy vertigo léphet fel.
Ha a beteg ezeket a mellékhatásokat tapasztalja, kerülnie kell a potenciálisan veszélyes tevékenységeket, például a gépjárművezetést és a gépek kezelését.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban jelentett mellékhatás a szédülés volt. A súlyos angiooedema a ritkán (≥ 1/10 000 - < 1/1000) előforduló mellékhatások között szerepel.
A mellékhatások összesített előfordulási gyakorisága a telmizartán/HCTZ-t szedők és a csak telmizartánnal kezeltek közt hasonló volt az 1471 betegnél végzett, randomizált, kontrollos klinikai
vizsgálatokban, melyekben a betegek vagy telmizartánt és HCTZ-t (n = 835), vagy csak telmizartánt kaptak (n = 636). A mellékhatások gyakorisága nem függött az alkalmazott dózis nagyságától, vagy a betegek nemétől, életkorától és rasszbeli sajátosságaitól.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A következő táblázat bemutatja azokat a mellékhatásokat – szervrendszerek szerint csoportosítva –, melyeket valamennyi klinikai vizsgálatban észleltek, és a telmizartán + HCTZ kombinációjával kezelt betegeknél a placebocsoporthoz képest gyakrabban fordultak elő (p ≤ 0,05). Azok a mellékhatások, melyek a készítmény egyes összetevőinek külön-külön való adásakor felléptek, de a klinikai vizsgálatok során nem észlelték, a telmizartán/HCTZ alkalmazása során kialakulhatnak.
Az egyes összetevőkkel kapcsolatban korábban jelentett mellékhatások a MicardisPlus potenciális mellékhatásai lehetnek még akkor is, ha azokat nem figyelték meg a készítmény klinikai vizsgálataiban.
A mellékhatásokat gyakoriság szerint, a következő egyezmény alapján csoportosították: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka
(≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
1. táblázat: A placebokontrollos vizsgálatokból származó és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatások táblázatos felsorolása (MedDRA)
| MedDRA szervrendszerikategória | Mellékhatások | Gyakoriság | ||
| MicardisPlus | Telmizartána | Hidroklorotiazid | ||
| Fertőző betegségek ésparazitafertőzések | Sepsis, a haláloskimenetelű eseteket is beleértve | ritka2 | ||
| Bronchitis | ritka | |||
| Pharyngitis | ritka | |||
| Sinusitis | ritka | |||
| Felső légúti fertőzések | nem gyakori | |||
| Húgyúti fertőzés | nem gyakori | |||
| Cystitis | nem gyakori | |||
| Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve acisztákat és polipokat is) | Nem melanoma típusú bőrrák (basalsejtes rák éslaphámsejtes rák) | nem ismert2 | ||
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Anaemia | nem gyakori | ||
| Eosinophilia | ritka | |||
| Thrombocytopenia | ritka | ritka | ||
| Thrombocytopeniás purpura | ritka | |||
| Aplasticus anaemia | nem ismert | |||
| Haemolyticus anaemia | nagyon ritka | |||
| Csontvelő-elégtelenség | nagyon ritka | |||
| Leukopenia | nagyon ritka | |||
| Agranulocytosis | nagyon ritka | |||
| Immunrendszeribetegségek és tünetek | Anaphylaxiás reakció | ritka | ||
| Túlérzékenység | ritka | nagyon ritka | ||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Hypokalaemia | nem gyakori | nagyon gyakori | |
| Hyperuricaemia | ritka | gyakori | ||
| Hyponatraemia | ritka | ritka | gyakori | |
| Hyperkalaemia | nem gyakori | |||
| Hypoglykaemia (cukorbetegeknél) | ritka | |||
| Hypomagnesaemia | gyakori | |||
| Hypercalcaemia | ritka | |||
| Hypochloraemiás alkalosis | nagyon ritka | |||
| Csökkent étvágy | gyakori | |||
| Hyperlipidaemia | nagyon gyakori | |||
| Hyperglykaemia | ritka | |||
| Diabetes mellitus nem megfelelőkontrollja | ritka | |||
| Pszichiátriai kórképek | Szorongás | nem gyakori | ritka | |
| Depresszió | ritka | nem gyakori | ritka | |
| Insomnia | ritka | nem gyakori | ||
| Alvászavarok | ritka | ritka | ||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Szédülés | gyakori | ritka | |
| Syncope | nem gyakori | nem gyakori | ||
| Paraesthesia | nem gyakori | ritka | ||
| Aluszékonyság | ritka | |||
| Fejfájás | ritka | |||
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Látászavarok | ritka | ritka | ritka |
| Homályos látás | ritka | |||
| Akut zárt zugú glaucoma | nem ismert | |||
| Choroidealis effusio | nem ismert | |||
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei éstünetei | Vertigo | nem gyakori | nem gyakori | |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatostünetek | Tachycardia | nem gyakori | ritka | |
| Arrhythmiák | nem gyakori | ritka | ||
| Bradycardia | nem gyakori | |||
| Érbetegségek és tünetek | Hypotonia | nem gyakori | nem gyakori | |
| Orthostaticus hypotonia | nem gyakori | nem gyakori | gyakori | |
| Necrotizáló vasculitis | nagyon ritka | |||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Dyspnoe | nem gyakori | nem gyakori | |
| Respirációs distressz | ritka | nagyon ritka | ||
| Pneumonitis | ritka | nagyon ritka | ||
| Pulmonalis oedema | ritka | nagyon ritka | ||
| Köhögés | nem gyakori | |||
| Interstitialis tüdőbetegség | nagyon ritka1,2 |
| Akut respirációs distressz szindróma (ARDS)(lásd 4.4 pont) | nagyon ritka | |||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Hasmenés | nem gyakori | nem gyakori | gyakori |
| Szájszárazság | nem gyakori | ritka | ||
| Flatulentia | nem gyakori | nem gyakori | ||
| Hasi fájdalom | ritka | nem gyakori | ||
| Székrekedés | ritka | ritka | ||
| Emésztési zavar | ritka | nem gyakori | ||
| Hányás | ritka | nem gyakori | gyakori | |
| Gastritis | ritka | |||
| Hasi diszkomfortérzés | ritka | ritka | ||
| Hányinger | gyakori | |||
| Hasnyálmirigy-gyulladás | nagyon ritka | |||
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Kóros májfunkciós értékek/májbetegség | ritka2 | ritka2 | |
| Sárgaság | ritka | |||
| Cholestasis | ritka | |||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Angiooedema (halálos kimenetelűeseteket is beleértve) | ritka | ritka | |
| Erythema | ritka | ritka | ||
| Pruritus | ritka | nem gyakori | ||
| Bőrkiütés | ritka | nem gyakori | gyakori | |
| Hyperhidrosis | ritka | nem gyakori | ||
| Urticaria | ritka | ritka | gyakori | |
| Ekzema | ritka | |||
| Gyógyszer okozta kiütés | ritka | |||
| Toxikus bőrkiütés | ritka | |||
| Lupusszerű tünetegyüttes | nagyon ritka | |||
| Fényérzékenységi reakciók | ritka | |||
| Toxikus epidermalis necrolysis | nagyon ritka | |||
| Erythemamultiforme | nem ismert | |||
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Hátfájás | nem gyakori | nem gyakori | |
| Izomgörcsök (izomgörcs alábszárban) | nem gyakori | nem gyakori | nem ismert | |
| Myalgia | nem gyakori | nem gyakori | ||
| Arthralgia | ritka | ritka | ||
| Végtagfájdalom (fájdalom a lábszárban) | ritka | ritka | ||
| Ínfájdalom (íngyulladásszerűtünetek) | ritka | |||
| Szisztémás lupus erythematosus | ritka1 | nagyon ritka |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Vesekárosodás | nem gyakori | nem ismert | |
| Akut veseelégtelenség | nem gyakori | nem gyakori | ||
| Glucosuria | ritka | |||
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek éstünetek | Erectilis dysfunctio | nem gyakori | gyakori | |
| Általános tünetek, az alkalmazáshelyén fellépő reakciók | Mellkasi fájdalom | nem gyakori | nem gyakori | |
| Influenzaszerű tünetek | ritka | ritka | ||
| Fájdalom | ritka | |||
| Asthenia (gyengeség) | nem gyakori | nem ismert | ||
| Láz | nem ismert | |||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Emelkedett húgysavszint avérben | nem gyakori | ritka | |
| Emelkedett kreatininszint avérben | ritka | nem gyakori | ||
| Emelkedett kreatin-foszfokináz-szint a vérben | ritka | ritka | ||
| Emelkedett májenzimszint | ritka | ritka | ||
| Csökkent haemoglobinszint | ritka |
1 A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján.
2 A további információkat lásd az alább olvasható alpontokban.
a A mellékhatások hasonló gyakorisággal fordultak elő a placebóval és a telmizartánnal kezelt betegeknél. A placebokontrollos klinikai vizsgálatok során a mellékhatások összesített gyakorisága általánosságban hasonló volt a telmizartánnal kezelt betegeknél (41,4%) és a placebokezelésben részesülő betegeknél (43,9%). A fent felsorolt mellékhatások az ez idáig elvégzett klinikai vizsgálatok telmizartánnal kezelt hypertoniás résztvevőinél vagy 50 éves, illetve annál idősebb, a cardiovascularis események kialakulásának magas kockázatával rendelkező résztvevőinél jelentkeztek.
A kiválasztott mellékhatások leírása
Kóros májfunkciós értékek/májbetegség
A posztmarketing esetekben tapasztalt kóros májfunkció/májbetegség legtöbbször japán betegeknél fordult elő. Valószínűsíthető, hogy ezek a mellékhatások a japán betegeknél gyakrabban jelentkeznek.
Sepsis
A PRoFESS vizsgálatban a telmizartán esetén a placebóhoz képest a sepsis incidenciájának növekedését figyelték meg. A jelenség véletlen felfedezés vagy egy, ez idáig ismeretlen mechanizmus következménye lehet (lásd 5.1 pont).
Interstitialis tüdőbetegség
A gyógyszer forgalomba hozatalát követően a telmizartán szedésével időbeli összefüggésben interstitialis tüdőbetegség eseteit jelentették, de ok-okozati kapcsolatot nem igazoltak.
Nem melanóma típusú bőrrák
Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont).
Intestinalis angiooedema
Egyes esetekben intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkoló alkalmazását követően (lásd 4.4 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A telmizartán túladagolásáról korlátozott mennyiségű humán adat áll rendelkezésre. Nem ismert, hogy a hemodialízis milyen mértékben képes a HCTZ-t eltávolítani.
Tünetek
A telmizartán túladagolása után leginkább jellemző tünet a hypotonia és tachycardia, azonban bradycardiát, szédülést, hányást, a szérum kreatininszintjének emelkedését és akut veseelégtelenséget is jelentettek. A HCTZ-túladagolás erőteljes diuresis kiváltásával elektrolithiányt (hypokalaemiát, hypochloraemiát) és hypovolaemiát idéz elő. A túladagolás leggyakoribb tünete a hányinger és az aluszékonyság. A hypokalaemia izomgörcsöket okozhat és/vagy súlyosbíthatja az egyidejűleg adott digitálisz glikozidok, ill. egyes antiarrhythmiás szerek okozta arrhythmiákat.
Kezelés
A telmizartán hemofiltrációval nem távolítható el, és nem dializálható. A beteg állapotát gondosan monitorozni kell, tüneti és szupportív kezelés szükséges. A kezelés függ a gyógyszer bevétele óta eltelt időtől és a tünetek súlyosságától. Ajánlott a hánytatás és/vagy a gyomormosás. Kedvező hatásúnak bizonyulhat túladagoláskor az aktív szén is. A szérum elektrolit- és a kreatininszintjét gyakran szükséges ellenőrizni. Hypotonia kialakulása esetén hanyatt kell fektetni a beteget, és gyorsan elektrolit- és folyadékpótlást kell alkalmazni.
Farmakológiai tulajdonságok - MICARDISPLUS 40 MG/12,5 MG
Farmakoterápiás csoport: angiotenzin II-receptor-blokkolók (ARB-k) és diuretikumok, ATC-kód: C09DA07
A MicardisPlus az angiotenzin II-receptor-blokkoló telmizartán és a tiazid diuretikum hidroklorotiazid kombinációja. Ezen összetevők kombinációjának additív vérnyomáscsökkentő hatása van, nagyobb mértékben csökkenti a vérnyomást, mint a komponensek önmagukban. A MicardisPlus naponta egyszer adva a teljes terápiás dózistartományban hatékonyan és kíméletesen csökkenti a vérnyomást.
Hatásmechanizmus
A telmizartán per os adva hatékony és szelektív angiotenzin II 1-es típusú (AT1) receptor-blokkoló. A receptorhoz nagy affinitással kötődő telmizartán leszorítja az angiotenzin II-t az annak ismert farmakológiai hatásait közvetítő AT1-receptor altípusról. A telmizartán nem fejt ki semmilyen parciális agonista hatást az AT1-receptoron. Szelektíven kötődik az AT1-receptorokhoz, és a kötődés hosszan tartó. Nem mutat affinitást más receptorokhoz (pl. AT2 vagy egyéb, kevésbé ismert
AT-receptorok). E receptorok funkcionális szerepe nem ismert, miként az sem, hogy az angiotenzin II (melynek szintjét a telmizartán emeli) által potenciálisan előidézett hyperstimulációjuknak milyen hatása van. A telmizartán csökkenti a plazma aldoszteronszintjét; nem gátolja a plazma renin aktivitását, és nem blokkolja az ioncsatornákat. Nem gátolja a bradykinin lebontását is végző angiotenzinkonvertáló-enzimet (kinináz II). Ezért nem várható, hogy a bradykinin közvetítette mellékhatásokat potencírozza.
Egészséges önkénteseknél 80 mg telmizartán adásával szinte teljes mértékben kiküszöbölhető az angiotenzin II által kiváltott vérnyomás-emelkedés; ez a gátló hatás 24 órán keresztül érvényesül és még 48 óra múlva is kimutatható.
A hidroklorotiazid tiazid típusú diuretikum. A tiazid típusú diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatásának mechanizmusa nem teljesen ismert. A tiazidok az elektrolit-reabszorpció renalis tubularis mechanizmusára hatnak, közvetlenül és hozzávetőleg azonos mértékben fokozva a nátrium- és a kloridürítést. A HCTZ vizelethajtó hatása révén csökkenti a plazmatérfogatot és fokozza a plazma reninaktivitást, valamint az aldoszteron-kiválasztást. Ennek következtében nő a vizelettel ürülő kálium és bikarbonát mennyisége, és csökken a szérum káliumszint. A telmizartán egyidejű alkalmazása – feltehetően a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása révén – ellensúlyozhatja ezeknek a vizelethajtóknak a káliumürítést fokozó hatását. A HCTZ mellett a diuresis 2 órán belül jelentkezik, a maximális hatás kb. 4 óra múlva következik be, és kb. 6-12 órán keresztül megmarad.
Farmakodinámiás hatások
Az essentialis hypertonia kezelése
A telmizartán első dózisának hatása fokozatosan, 3 óra alatt alakul ki. A vérnyomáscsökkentő hatás rendszerint 4-8 hetes kezelés után éri el a maximumát, és hosszú távú kezelés esetén is fennmarad. Ambuláns vérnyomás-monitorozás eredményei alapján a vérnyomáscsökkentő hatás erőssége 24 órán keresztül állandó, beleértve a következő dózis bevétele előtti utolsó 4 órát is. Ezt megerősítették a maximális hatás időpontjában, ill. közvetlenül a következő dózis adása előtt végzett mérések, amelyek során a maradék-csúcskoncentrációk aránya egyenletesen 80% felett maradt 40 mg-os, ill. 80 mg-os dózisok alkalmazása esetén a placebokontrollos klinikai vizsgálatokban.
A telmizartán hypertoniás betegeknél a szisztolés és a diasztolés vérnyomást egyaránt csökkenti, a szívfrekvenciát azonban nem módosítja. A telmizartán vérnyomáscsökkentő hatásának erőssége nem marad el más vegyületcsoportokba tartozó antihipertenzívumokétól (ezt igazolják a telmizartánt és az amlodipint, az atenololt, az enalaprilt, a hidroklorotiazidot és a lizinoprilt összehasonlító klinikai vizsgálatok eredményei).
A telmizartán alkalmazásának hirtelen abbahagyása után a vérnyomás fokozatosan, néhány nap alatt tér vissza a kezelés előtti értékre, nem lép fel „rebound” vérnyomás-emelkedés.
A száraz köhögés szignifikánsan ritkábban jelentkezett telmizartánnal kezelt betegeknél, mint azoknál, akiknek ACE-gátlót adtak azon klinikai vizsgálatokban, melyekben a két vérnyomáscsökkentő kezelést hasonlították össze.
Klinikai hatásosság és biztonságosság Cardiovascularis prevenció
Az ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) vizsgálatban a telmizartán, a ramipril és a telmizartán és ramipril kombinációjának 25 620, olyan 55 évnél idősebb beteg cardiovascularis kimenetélére kifejtett hatását hasonlították össze, akiknek az anamnézisében koszorúér-betegség, stroke, TIA, perifériás érbetegség vagy szervkárosodással (pl. retinopathiával, balkamrai hypertrophiával, makro- vagy mikroalbuminuriával) járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt, amely betegpopuláció a cardiovascularis események szempontjából rizikópopulációt jelent.
A betegek véletlen besorolás alapján kerültek a következő három csoport valamelyikébe: 80 mg telmizartán (n = 8542), 10 mg ramipril (n = 8576), vagy 80 mg telmizartán és 10 mg ramipril kombinácáiója (n = 8502), és a betegeket átlagosan 4,5 éven át követték.
A telmizartán a ramiprilhez hasonló hatást mutatott a cardiovascularis halálozás, nem fatális myocardialis infarctus, nem fatális stroke és pangásos szívelégtelenség miatti kórházi kezelés elsődleges összetett végpontjának csökkentésében. Az elsődleges végpont incidenciája hasonló volt a telmizartán- (16,7%) és a ramipril- (16,5%) csoportokban. A relatív hazárd a telmizartán esetén a ramiprilhez képest 1,01 volt (97,5%-os CI 0,93-1,10, p [non-inferioritás] = 0,0019 1,13-as határnál). A bármely okból bekövetkezett halálozás a telmizartánnal kezelt betegeknél 11,6%, a ramiprillel kezelteknél 11,8% volt.
A telmizartán a ramiprilhez hasonlóan hatékony volt a következő, előre meghatározott másodlagos végpontok esetében: cardiovascularis halálozás, nem fatális myocardialis infarctus és nem fatális stroke [0,99 (97,5%-os CI 0,90-1,08, p [non-inferioritás] = 0,0004)]; ezek voltak a ramipril hatását a placebóval szemben vizsgáló HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) referenciavizsgálat elsődleges végpontjai.
A TRANSCEND vizsgálatban ACE-inhibitorral szemben intoleráns, egyébként az ONTARGET vizsgálat beválasztási kritériumainak megfelelő betegeket randomizáltak, akik a standard kezelésen felül 80 mg telmizartánt (n = 2954) vagy placebót (n = 2972) kaptak. Az utánkövetés átlagos időtartama 4 év és 8 hónap volt. Nem találtak statisztikailag szignifikáns különbséget az elsődleges összetett végpont (cardiovascularis halálozás, nem fatális myocardialis infarctus, nem fatális stroke vagy kórházi kezelést igénylő pangásos szívelégtelenség) incidenciájában (15,7% a telmizartán, és 17,0% a placebocsoportban, relatív hazárd 0,92 (95%-os CI 0,81-1,05, p = 0,22)). A telmizartán a placebóhoz képest előnyösebbnek bizonyult a cardiovascularis halálozás, nem fatális myocardialis infarctus és nem fatális stroke előre meghatározott másodlagos összetett végpontja szempontjából (0,87 [95%-os CI 0,76-1,00, p = 0,048]). A cardiovascularis mortalitásra kifejtett előnyös hatásra vonatkozó bizonyítékot nem találtak (relatív hazárd 1,03, 95%-os CI 0,85-1,24).
A köhögés és az angioödéma ritkábban jelentkezett a telmizartánnal kezelt, mint a ramiprillel kezelt betegek esetében, míg hypotonia a telmizartán esetében jelentkezett gyakrabban.
A telmizartán és a ramipril kombinációja nem volt előnyösebb az önmagában alkalmazott ramiprilnél vagy telmizartánnál. A cardiovascularis mortalitás és a bármely okból bekövetkező mortalitás számszerűleg gyakoribb volt a kombináció esetén. Ezenkívül szignifikánsan nagyobb gyakorisággal fordult elő hyperkalaemia, veseelégtelenség, hypotonia és syncope a kombinációs karon. Ezért a telmizartán és ramipril kombinációja nem javasolt ebben a populációban.
A PRoFESS („Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes”) vizsgálatban a telmizartán esetén a placebóhoz képest a közelmúltban stroke-on átesett, 50 éves vagy annál idősebb betegeknél a sepsis incidenciájának növekedését figyelték meg (0,70% vs. 0,49%) (RR 1,43 [95%-os konfidenciaintervallum, 1,00-2,06]); a fatális kimenetellel járó sepsis eseteinek incidenciája a placebót szedőkhöz képest (0,16%) a telmizartánt szedő betegeknél növekedett (0,33%) (RR 2,07 [95%-os konfidenciaintervallum, 1,14-3,76]). A telmizartán alkalmazása során a sepsis incidenciájának megfigyelt növekedése véletlen felfedezés vagy egy ez idáig ismeretlen mechanizmus következménye lehet.
Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkolók kombinált alkalmazását.
Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeknél végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. További információért lásd még a „Cardiovascularis prevenció” pontban szereplő információkat.
A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél végezték.
Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.
Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél.
Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátlóval vagy angiotenzin II-receptor-blokkolóval végzett kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő
betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotensio és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.
Epidemiológiai vizsgálatok tapasztalatai alapján a hosszú távú HCTZ-kezelés mérsékli a cardiovascularis morbiditást és mortalitást.
A fix kombinációs készítmény formájában kombinációban alkalmazott telmizartán/hidroklorotiazid-kezelés mortalitásra és szív-érrendszeri morbiditásra kifejtett hatásai egyelőre nem ismertek.
Nem melanóma típusú bőrrák
Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között. Az egyik tanulmány
71 533 BCC-ben és 8629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve
172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCTZ-használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29
(95%-os CI: 1,23-1,35) a BCC és 3,98 (95%-os CI: 3,68-4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95%-os CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén
(~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a MicardisPlus vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől hypertoniában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Egészséges alanyoknál azt tapasztalták, hogy a HCTZ és a telmizartán együttadása egyik összetevő farmakokinetikáját sem befolyásolja.
Felszívódás
Telmizartán: Per os alkalmazást követően a telmizartán 0,5-1,5 órával a bevétel után éri el a csúcskoncentrációt. A telmizartán abszolút biohasznosulása 40 mg-os dózis adása után 42%, 160 mg adása után 58%. A táplálék kismértékben csökkenti a telmizartán biohasznosulását, 40 mg-os tabletta adása után kb. 6%-kal, 160 mg-os dózis után kb. 19%-kal csökken a plazmakoncentráció-idő görbe alatti területe (AUC). A gyógyszer bevétele után 3 órával már nincs különbség az éhgyomorra, ill. étkezés közben alkalmazott telmizartán plazmakoncentrációja között. Az AUC csekély mértékű csökkenése feltehetően nem csökkenti a telmizartán terápiás hatását. Ismételt adagolás esetén a telmizartán nem kumulálódik számottevően a plazmában.
Hidroklorotiazid: A fix kombinációs készítményt per os alkalmazva kb. 1-3 óra múlva mérhető a HCTZ plazma-csúcskoncentrációja. A kumulatív renalis kiválasztás alapján a HCTZ biohasznosulása kb. 60%-os.
Eloszlás
A telmizartán nagymértékben (> 99,5%) kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz és az alfa-1 savas glikoproteinhez. A látszólagos eloszlási térfogat hozzávetőleg 500 liter, ami további szöveti kötődést jelez.
A hidroklorotiazid 64%-a kötődik plazmafehérjékhez; a látszólagos eloszlási térfogata 0,8 ± 0,3 l/kg.
Biotranszformáció
A telmizartán glükuronid-konjugációval metabolizálódik, egy farmakológiailag inaktív
acil-glükuroniddá. Embernél az anyavegyület glükuronidja a telmizartán egyetlen azonosított metabolitja. 14C-izotóppal jelzett telmizartán egyszeri dózisának adása utána a plazmában mért radioaktivitás kb. 11%-a származik a glükuronidtól. A telmizartán metabolizmusában nem vesznek részt a citokróm P450 izoenzimek.
A hidroklorotiazid embernél nem metabolizálódik.
Elimináció
Telmizartán: Az intravénásan vagy per os adott, 14C-izotóppal jelzett telmizartán dózis túlnyomó része (> 97%) az epébe választódott ki és a széklettel ürült. A vizeletben csupán nyomokban volt kimutatható. A per os alkalmazott telmizartán teljes plazma-clearance-e > 1500 ml/perc. A terminális eliminációs felezési idő > 20 óra volt.
A hidroklorotiazid szinte teljes mennyisége változatlan formában ürül a vizelettel. A per os dózis kb. 60%-a 48 órán belül kiürül a szervezetből. A renalis clearance kb. 250-300 ml/perc. A hidroklorotiazid terminális eliminációs felezési ideje 10-15 óra.
Linearitás/nonlinearitás
Telmizartán: A per os alkalmazott telmizartán farmakokinetikája a 20-160 mg-os dózistartományban nem lineáris, a dózis növelésével az arányosnál nagyobb mértékben emelkedik a plazmakoncentráció (a Cmax és az AUC). Ismételt adagolás esetén a telmizartán nem kumulálódik számottevően a plazmában.
A hidroklorotiazid farmakokinetikája lineáris.
Farmakokinetika különleges betegcsoportokban
Idősek
A telmizartán farmakokinetikájában nincs eltérés az idős és a fiatalabb betegek között.
Nem
A telmizartán plazmakoncentrációja nőknél 2-3-szor magasabb, mint férfiaknál. Ennek ellenére, a klinikai vizsgálatok során nem észlelték, hogy nőknél kifejezettebb lenne a vérnyomáscsökkentő hatás, ill. gyakrabban jelentkezne orthostaticus hypotonia. A dózis módosítására nincs szükség. A HCTZ plazmakoncentrációja nőknél jellemzően magasabb volt, mint férfiaknál; ennek azonban klinikai szempontból nem tulajdonítanak jelentőséget.
Vesekárosodás
Alacsonyabb plazmakoncentrációt figyeltek meg dialízisben részesülő, veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. A telmizartán nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez a veseelégtelenségben szenvedő alanyoknál, és nem távolítható el dialízissel. Az eliminációs felezési idő nem változik vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A veseműködés romlása esetén csökken a HCTZ eliminációjának sebessége. Egy klinikai vizsgálatban átlagosan 90 ml/perc kreatinin-clearance esetén a betegeknél a HCTZ eliminációs felezési ideje megnőtt. Funkcionálisan anephriás betegeknél kb.
34 óra az eliminációs felezési idő.
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegeknél végzett farmakokinetikai vizsgálatok eredményei alapján közel 100%-ig fokozódhat a telmizartán abszolút biohasznosulása. Az eliminációs felezési idő nem változik májkárosodásban szenvedő betegeknél.
Gyógyszerészeti jellemzők - MICARDISPLUS 40 MG/12,5 MG
laktóz-monohidrát magnézium-sztearát kukoricakeményítő meglumin mikrokristályos cellulóz povidon (K25)
vörös vas-oxid (E172) nátrium-hidroxid
karboximetil-keményítő-nátrium (A típusú) szorbit (E420)
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
Alumínium/alumínium buborékcsomagolás (PA/Al/PVC/Al vagy PA/PA/Al/PVC/Al). Egy buborékcsomagolás 7 vagy 10 tablettát tartalmaz.
Kiszerelések:
-
14, 28, 56, 84 vagy 98 tablettát tartalmaz buborékcsomagolásban, vagy
-
28 × 1, 30 × 1 vagy 90 × 1 tablettát tartalmaz, adagonként perforált buborékcsomagolásban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
A tabletta higroszkópos tulajdonsága miatt a MicardisPlus-t zárt buborékcsomagolásban kell tárolni. A tablettát csak röviddel a bevétel előtt szabad kivenni a buborékcsomagolásból.
Szórványosan észlelték a buborékcsomagolás külső és belső rétegének szétválását a fészkek közötti területeken. Ilyen esetben beavatkozásra nincs szükség.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.