MISYO 10 MG/ML KONCENTRÁTUM BELSŐLEGES OLDATHOZ

Szubsztitúciós terápia az opioid függőség kiváltására felnőtteknél megfelelő orvosi, szociális és pszichoszociális gondozás mellett.

Adagolás

Kizárólag szájon át történő (orális) alkalmazásra. A gyógyszert használat előtt egészségügyi szakembernek kell hígítania. További utasításokat lásd a 6.6pontban.

Ezt a gyógyszert mindig szájon át kell bevenni étkezés közben vagy attól függetlenül.

A készítményt tilos injekcióként alkalmazni!

Az adagot a betegek egyéni szükséglete szerint kell titrálni. A helyi irányelvek eltérhetnek az alábbi adagolási javaslattól. Ez esetben a helyi irányelvek követendők.

A metadonnal végzett szubsztitúciós terápiát opiát-/opioidfüggő betegek kezelésében tapasztalt orvosnak kell előírnia lehetőleg olyan központokban, amelyek az opiát-/opioidfüggőség kezelésére szakosodtak.

Az adagot kizárólag az orvos vagy az orvos által kijelölt személy alkalmazhatja. Az alkalmazandó mennyiséget sohasem mérheti ki maga a beteg. A megfelelő dózist azonnali alkalmazásra kapja meg a beteg, aki azt az orvos utasításai szerint veszi be.

Az adagot az orvos a megvonási tünetek előfordulása alapján szabja meg, és azt minden betegnél a beteg egyedi helyzetéhez és közérzetéhez kell szabni. Általában véve az adag korrigálása után a cél a lehető legalacsonyabb fenntartó dózis alkalmazása.

Felnőttek

A szokásos kezdőadag 10‑30mg. Ha valakinél erős a tolerancia az opioidokkal szemben, akkor a normál kezdődózis 25‑40mg. A fenntartó dózis eléréséhez a dózist alkalmanként maximum 10mg‑mal javasolt növelni. A fenntartó kezelésben részesülők többségénél napi 60‑120mg dózis szükséges a hatásos és biztonságos kezeléshez, néhány embernek azonban ennél nagyobb dózisra van szüksége. Az adagot klinikai értékelés alapján kell meghatározni.

A metadont normális esetben naponta egyszer adagolják. Ha gyakrabban adagolják, fennáll az akkumuláció és a túladagolás veszélye. A legnagyobb javasolt dózis, melyet csak ritkán szabad alkalmazni, 150mg/nap (kivéve, ha az országos irányelvek másként nem javasolják). E korlátozás oka az, hogy a magasabb dózistartományokban gyakrabban tapasztaltak megnyúlt QT‑t és Torsades de Pointes jelenséget, valamint magasabb volt a szívmegállásos esetek száma (lásd 4.4pont).

Ha a beteget agonista/antagonista kombinációjával kezelték (pl. buprenorfin), az adagot fokozatosan csökkenteni kell, párhuzamosan a metadon-kezelés elkezdésével. Ha a metadon-kezelést megszakítják és szublingvális buprenorfin-kezelésre terveznek áttérni (különösen naloxonnal kombinációban), akkor a metadon adagját kezdetben 30mg/nap dózisra kell csökkenteni a buprenorfin/naloxon által előidézett megvonási tünetek elkerülése érdekében.

A kezelés abbahagyása

A kezelést mindig csak nagyon fokozatosan szabad leállítani, hetente 5‑10mg‑os lépésekkel, több héten-hónapon keresztül csökkentve az adagot. A fokozatos dóziscsökkentés időszakában fontos figyelemmel követni a megvonási tünetek esetleges előfordulását, mert ezek esetén vissza kell térni az előző adaghoz, illetve figyelni kell az esetlegesen visszatérő függő magatartási formával.

Idősek

Idősebb betegeknél ajánlott csökkenteni az adagot (lásd 4.4pont).

Vese- vagy májkárosodás

Vesebetegeknél és enyhe-középsúlyos májbetegségben szenvedőknél javasolt a dózis csökkentése (további részletek a 4.4 és a 4.3pontok alatt találhatók).

Gyermekek és serdülők

18 évesnél fiatalabb betegekre vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat. A Misyo 10mg/ml koncentrátum belsőleges oldathoz alkalmazása ezért gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt (lásd 4.4pont).

Az alkalmazás módja

A Misyo‑t 10mg/ml koncentrátum belsőleges oldathoz kizárólag szájon át szabad alkalmazni orvosi felügyelet mellett.

A beteg az előírt adagot az orvostól vagy az orvos által kijelölt személytől kaphatja meg, és azonnal be kell vennie. A szükséges mennyiséget kizárólag az orvos vagy az orvos által kijelölt személy méri ki.

A Misyo 10mg/ml koncentrátum belsőleges oldathoz szorbitot tartalmaz, amely bizonyos embereknél befolyásolhatja a metadon biológiai hasznosulását. Ezeknél az embereknél a Misyo 10 mg/ml koncentrátum belsőleges oldathoz és szorbitot nem tartalmazó más, metadon-tartalmú készítmények közötti váltás a metadon plazmaszintjeinek klinikailag releváns változásait eredményezheti.

• A készítmény hatóanyagaival, a benzoátokkal vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

• Akut asztmás roham alatti alkalmazás

• Akut alkoholizmus

• Monoamino-oxidáz (MAO) gátlókkal történő egyidejű alkalmazás, illetve ha a MAO‑gátlókkal való kezelés félbeszakítását követően még nem telt el két hét.

• ha Ön nem opioid szerfüggő;

  • Megnyúlt QT‑szakasz, például veleszületett hosszú QT‑szindróma esetén;

• Akár a többi opioid fájdalomcsillapító esetén, ezt a terméket sem szabad súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek adni, mert portoszisztémás enkefalopátia kialakulását okozhatja ezeknél a betegeknél.

Szülés során történő alkalmazása nem javasolt, mert hosszú hatástartama miatt fokozódhat az újszülöttkori légzésdepresszió kockázata.

Idősebb betegek, vesebetegek, súlyos krónikus májbetegségben szenvedők és rossz általános állapotú betegek esetén javasolt az adag csökkentése.

Opioidalkalmazási zavar (gyógyszerabúzus és gyógyszerfüggőség)

A metadon egy opioid fájdalomcsillapító, és önmagában erősen addiktív hatású. Felezési ideje hosszú, ezért akkumulálódhat. Egyetlen, a tüneteket enyhítő dózis naponta történő ismétlődő bevétele akkumulációhoz és halálhoz vezethet.

Más opioidokhoz hasonlóan a metadon ismétlődő alkalmazásakor tolerancia, fizikai és/vagy pszichés függőség alakulhat ki. A metadon okozhat aluszékonyságot és csökkenti az éberség szintjét, azonban ismételt alkalmazás esetén e hatásokkal szemben tolerancia alakulhat ki.

A MISYO 10mg/ml koncentrátum belsőleges oldathoz készítménnyel való visszaélés vagy szándékos helytelen használat túladagolást és/vagy halált okozhat.

Az opioidalkalmazási zavar (Opioid Use Disorder, OUD) kialakulásának kockázata fokozott azoknál a betegeknél, akiknek személyes vagy családi (szülők vagy testvérek) anamnézisében szerepelnek szerhasználatból fakadó zavarok (beleértve az alkoholizmust is), akik aktuálisan dohányoznak, vagy azoknál a betegeknél, akiknek személyes anamnézisében egyéb mentális zavarok (pl. major depresszió, szorongás vagy személyiségzavarok) szerepelnek.

A betegeket monitorozni kell a kábítószer-kereső magatartás jelei tekintetében (pl. túl gyakori gyógyszerfelírási kérések). Ez magában foglalja az egyidejűleg alkalmazott opioidok és pszichoaktív szerek (például benzodiazepinek) ellenőrzését. Az OUD jeleit és tüneteit mutató betegek esetében mérlegelni kell addiktológiai szakemberrel való konzultációt.

Megvonás

A kezelés hirtelen megszakítása megvonási tünetekhez vezethet, amelyek hasonlóak a morfin megvonási tüneteihez, csak kevésbé intenzívek, viszont tovább tartanak. A kezelés megszakítását ezért fokozatosan kell végezni.

Légzésdepresszió

Akár a többi opioid esetén, a metadont megfelelő körültekintéssel szabad csak alkalmazni asztmásoknál, krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedőknél, cor pulmonale fennállása esetén, illetve azoknál a betegeknél, akiknél jelentősen korlátozott a légzési rezerv, a légzésfunkció korábban fennálló károsodása; illetve hipoxia vagy hiperkapnia esetén. Ezek a betegek még a narkotikumok szokásos terápiás dózisai esetén is a légzésfunkció csökkenését tapasztalhatják a légutak ellenállásának egyidejű fokozódásával, ami apnoéhoz vezethet. Az ilyen atopiás jelenségre hajlamos betegeknél a korábban fennálló asztma, a bőr erupciói és a vérsejtszám változásai (eozinofília) súlyosbodhatnak.

A metadon túladagolás és toxicitás tünetei és jelei lényegében ugyanazok, mint a morfinnál, habár úgy tartják, hogy a metadonnak erősebb a légzésdepresszív hatása és gyengébb a szedatív hatása, mint az ekvivalens analgetikus dózisú morfinnak. A toxikus adagok nagymértékben eltérőek a rendszeres alkalmazás mellett kialakuló tolerancia miatt. A túladagolást gyakori következménye a tüdőödéma, miközben a metadon dózisfüggő hisztaminfelszabadító tulajdonsága tehető felelőssé a metadon alkalmazásával összefüggő csalánkiütésért és viszketésért.

Alvással összefüggő légzészavarok

Az opioidok alvással összefüggő légzési rendellenességeket okozhatnak, beleértve a centrális alvási apnoét (central sleep apnoea, CSA) és az alvással összefüggő hypoxaemiát. Az opioidok alkalmazása dózisfüggő módon növeli a CSA kockázatát. A CSA‑ban szenvedő betegeknél meg kell fontolni az opioidok összdózisának csökkentését.

Fejsérülés és fokozott koponyaűri nyomás

A metadon légzésdepresszív hatásai, valamint a cerebrospinális folyadék nyomását fokozó hatása jelentősen fokozódhat fejsérülés, egyéb intrakraniális léziók vagy korábban fennálló fokozott intrakraniális nyomás jelenlétében. Ezen túlmenően az opioidok olyan mellékhatásokat okozhatnak, amelyek elfedik a fejsérülések klinikai tüneteit. A metadon csak körültekintéssel és indokolt esetekben alkalmazható ezeknél a betegeknél.

A metadon fokozhatja a koponyaűri nyomást, különösen akkor, ha az már eleve is fokozott.

Szedatív hatású gyógyszerek, mint például a benzodiazepinek vagy benzodiazepinekkel rokon gyógyszerek együttes alkalmazásának kockázata

A Misyo 10mg/ml koncentrátum belsőleges oldathoz és szedatív hatású gyógyszerek, mint például a benzodiazepinek vagy benzodiazepinekkel rokon gyógyszerek, együttes alkalmazása szedációhoz, légzésdepresszióhoz, kómához és halálhoz vezethet. Ezen kockázatok miatt az ilyen szedatív hatású gyógyszerek együttes felírása olyan betegek számára korlátozódik, akiknél alternatív kezelési lehetőségek nem lehetségesek. Ha a Misyo 10mg/ml koncentrátum belsőleges oldathoz és szedatív hatású gyógyszerek együttes felírásáról születik döntés, akkor a legkisebb hatásos adagot kell a lehető legrövidebb ideig alkalmazni.

A betegek szoros megfigyelése szükséges a légzésdepresszió és szedáció jeleinek és tüneteinek kialakulása szempontjából. Erősen ajánlott erről tájékoztatni a betegeket és gondozóikat, hogy tisztában legyenek ezekkel a tünetekkel (lásd 4.5pont).

Májkárosodás

Körültekintően kell eljárni enyhe-középsúlyos májkárosodás esetén, mert az ilyen betegeknél többszöri adag alkalmazása után fokozott a szisztémás metadon expozíció kockázata. A metadon szokásos adagja fenntartható stabil krónikus májbetegség esetén. HepatitiszB vagy C fertőzés, illetve tartós alkoholfogyasztás esetén fennálló lehetséges májkárosodás esetén a metadon adagját gondosan monitorozni kell. Különösen akkor kell figyelni, ha 50mg-nál nagyobb dózist írnak elő.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a metadont elővigyázatossággal kell alkalmazni. A dózisintervallumot minimum 32órára kell növelni, ha a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) 10‑50ml/perc és minimum 36órára, ha a GFR kisebb mint 10ml/perc.

Gasztrointesztinális motilitás

A metadonhoz hasonló opioidok zavaró székrekedést okozhatnak, ami különösen a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél veszélyes, és a székrekedés elleni kezelést idejében meg kell kezdeni.

Hypoglikaemia

Hypoglikaemiát figyeltek meg a metadon-túladagolás vagy a dózis emelése kapcsán. A vércukorszint rendszeres ellenőrzése javasolt a dózis növelése során (lásd 4.8 és 4.9pont).

Mellékvesekéreg-elégtelenség

Az opioidok monitorozást és glükokortikoidpótló-kezelését igénylő, reverzibilis mellékvesekéreg-elégtelenséget okozhatnak. A mellékvesekéreg-elégtelenség tünetei a következők lehetnek: hányinger, hányás, étvágycsökkenés, fáradtság, gyengeség, szédülés, alacsony vérnyomás.

Csökkent nemihormon-szint és emelkedett prolaktinszint

Az opioid fájdalomcsillapítók hosszú távú alkalmazása csökkent nemihormon-szinttel és megnövekedett prolaktinszinttel járhat. A tünetek között szerepel a csökkent libidó, az impotencia vagy az amenorrhea.

Újszülöttek/gyermekek

Mivel újszülötteknél nagyobb a légzésdepresszió veszélye, 18éves életkor alatt gyermekeknél és serdülőknél a metadon alkalmazása a hatásosságra és biztonságosságra vonatkozó klinikai eredmények hiányában nem javasolt.

További figyelmeztetések

Metadont kapó anyák újszülöttjeinél megvonási tünetekre lehet számítani.

Metadont csak megfelelő körültekintés mellett szabad alkalmazni görcsrohamokkal járó betegségek, hipotireózis, mellékvesekéreg-elégtelenség, prosztatahiperplázia, alacsony vérnyomás, sokk, gyulladásos vagy obstruktív bélbetegségek, illetve miaszténia grávisz esetén.

A metadon csak megfelelő körültekintéssel alkalmazható csökkent adagolással olyan betegeknél, akiknél egyidejűleg egyéb kábító fájdalomcsillapítót, általános érzéstelenítőket, fenotiazinokat, egyéb nyugtatókat, szedatív hipnotikumokat, triciklusos antidepresszánsokat vagy a központi idegrendszer egyéb depresszánsait alkalmazzák (beleértve az alkoholfogyasztást is) (lásd 4.5, Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók című pont).

Metadon-kezelés alatt beszámoltak megnyúlt QT‑szakaszról és torsades de pointes jelenségről, különösen nagyobb dózisoknál (>100mg/nap). A metadon megfelelő körültekintéssel alkalmazandó olyan betegeknél, akiknél fennáll a QT‑intervallum megnyúlásának veszélye, azaz az alábbi esetekben:

• kardiális vezetési rendellenesség a kórtörténetben,

• előrehaladott vagy isémiás szívbetegség esetén,

• májbetegség esetén,

• ha a családi kórtörténetben hirtelen haláleset fordult elő,

• elektrolitháztartás zavara, pl. hipokalémia, hipomagnezémia esetén,

• megnyúlt QT‑intervallumot potenciálisan előidéző egyidejű kezelés esetén,

• az elektrolit háztartás zavarát potenciálisan előidéző egyidejű kezelés esetén,

• egyidejű alkalmazás citokróm P450 CYP3A4 inhibitorokkal (lásd 4.5pont).

Ha a beteget agonista/antagonista kombinációjával kezelték (pl. buprenorfin), az adagot fokozatosan csökkenteni kell, párhuzamosan a metadon-kezelés elkezdésével. Ha a metadon-kezelést megszakítják és szublingvális buprenorfin-kezelésre terveznek áttérni (különösen naloxonnal kombinációban), akkor a metadon adagját kezdetben 30mg/nap dózisra kell csökkenteni a buprenorfin/naloxon által előidézett megvonási tünetek elkerülése érdekében.

Ha a betegnél ismert kockázat áll fenn a QT‑szakasz megnyúlása szempontjából, illetve ha olyan egyidejű kezelésben részesül, amely potenciálisan megnyújthatja a QT‑szakaszt, javasolt a metadon-kezelés előtt, majd a dózis stabilizálásakor EKG-monitorozást végezni.

EKG-monitorozás javasolt a 100mg/nap dózis fölé történő dózistitráláskor és a titrálás után 7nappal akkor is, ha a betegnél nem áll fenn ismert kockázati tényező a QT‑szakasz megnyúlása szempontjából.

Körültekintően kell eljárni azon betegek esetén, akik egyidejűleg központi idegrendszeri (KIR) depresszánsokat szednek.

Segédanyagok

Ez a gyógyszer 300,00mg folyékony, nem kristályosodó szorbit-szirupot (E420) tartalmaz (amely 210,00mg szorbitnak felel meg) milliliterenként.

Az egyidejűleg alkalmazott szorbit (vagy fruktóz) tartalmú készítmények vagy a szorbit (vagy fruktóz) táplálékkal történő bevitelének additív hatását figyelembe kell venni.

A szájon át alkalmazott gyógyszerek szorbittartalma befolyásolhatja az egyidejűleg alkalmazott egyéb, szájon át alkalmazandó gyógyszerek biohasznosulását.

Örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható.

Ez a gyógyszer 3,00mg nátrium-benzoátot (E211) tartalmaz milliliterenként.

Habár ezt a gyógyszert nem újszülötteknek szánták, fontos tudni, hogy a bilirubin albuminról történő leszorítása következtében fokozódó bilirubinaemia növelheti az újszülöttkori sárgaságot, ami magicterushoz (a nem-konjugált bilirubin lerakódása az agyszövetben) vezethet.

A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Farmakokinetikai interakciók

P-glikoprotein inhibitorok: a metadon a P‑glikoprotein szubsztrátja; emiatt a P‑glikoproteint gátló összes gyógyszer (pl. kinidin, verapamil, ciklosporin) fokozhatja a metadon szérumkoncentrációját. A metadon farmakodinámiás hatása ugyancsak növekedhet a vér-agy gáton keresztüli fokozott átjárhatóság miatt.

CYP3A4‑enziminduktorok: A metadon a CYP3A4 szubsztrátja (lásd 5.2pont). A CYP3A4 indukciója révén a metadon clearance‑e fokozódik, és a plazmaszintek csökkennek. Ennek az enzimnek az induktorai (barbiturátok, karbamazepin, fenitoin, nevirapin, rifampicin, efavirenz, amprenavir, spirononlakton, dexametazon, Hypericum perforatum (közönséges orbáncfű) indukálhatják a májanyagcserét. Példának okáért napi 600mg efavirenz-kezelés mellett három hét után az átlagos maximális plazmakoncentráció 48%‑kal, az AUC-érték 57%‑kal csökkent a metadonnal kezelt betegek körében (napi 35–100mg).

Az enzimindukció következményei markánsabban jelentkeznek, ha az induktort a metadon-kezelés elkezdése után alkalmazzák. Az ilyen jellegű interakciók után absztinencia tüneteiről számoltak be, ezért szükség lehet a metadon dózisának emelésére. Ha a CYP3A4 induktor kezelést megszakítják, a metadon dózisát csökkenteni kell.

Metadon együttes alkalmazása metamizollal, amely a metabolizáló enzimek, köztük a CYP2B6 és a CYP3A4 induktora, csökkentheti a metadon plazmakoncentrációját, ami potenciálisan mérsékelheti a klinikai hatásosságát. Ezért a metamizol és metadon együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges; adott esetben a klinikai válasz és/vagy a gyógyszerek szérumkoncentrációjának monitorozása is szükséges lehet.

CYP3A4‑enzim inhibitorok: A metadon a CYP3A4 szubsztrátja (lásd 5.2pont). A CYP3A4 gátlása révén a metadon clearance‑e csökken. CYP3A4 inhibitorok (pl. kannabinoidok, klaritromicin, delavirdin, eritromicin, ciprofloxacin, flukonazol, grapefruitlé, cimetidin, itrakonazol, ketokonazol, fluoxetin, fluvoxamin, nefazodon és telitromicin) egyidejű alkalmazása növelheti a metadon plazmakoncentrációját. Egyidejű fluvoxamin-kezelés mellett a metadon szérumszintjének 40–100%‑os emelkedését tapasztalták változatlan metadon dózis mellett. Ha ezeket a gyógyszereket fenntartó metadon-kezelésben részesülő betegeknek írják fel, tisztában kell lenni a túladagolás kockázatával.

Kannabidiol: A kannabidiol egyidejű alkalmazása a metadon plazmakoncentrációjának növekedését okozhatja.

A vizelet savasságát befolyásoló készítmények: A metadon gyenge bázis. A vizelet savasítói (pl. ammónium-klorid és aszkorbinsav) fokozhatják a metadon vese-clearance értékét. Metadonnal kezelt betegeknél javasolt elkerülni az ammónium-klorid tartalmú készítmények alkalmazását.

HIV-fertőzés egyidejű kezelése: Bizonyos proteáz inhibitorok (amprenavir, nelfinavir, abacavir, lopinavir/ritonavir és ritonavir/szakvinavir) csökkentik a metadon szérumszintjét. Ha a ritonavirt önmagában alkalmazzák, a metadon kétszeres AUC-értékét figyelték meg. A zidovudin (nukleozid analóg) plazmaszintjei emelkedtek metadon alkalmazása mellett a zidovudin orális és intravénás alkalmazása után is. Ez szembetűnőbb a zidovudin orális alkalmazása után, mint az intravénás alkalmazás után. Ezek a megfigyelések vélhetően a zidovudin-glukoronidáció gátlásából, következésképp a zidovudin csökkent clearance értékéből erednek. Metadon-kezelés során a betegeket gondosan monitorozni kell a zidovudin toxicitás tünetei szempontjából, amely miatt szükségessé válhat a zidovudin dózisának csökkentése. A zidovudin és a metadon közötti kölcsönös interakciók miatt (a zidovudin CYP3A4 induktor) egyidejű alkalmazás esetén kialakulhatnak az absztinencia tipikus tünetei (fejfájás, mialgia, fáradtság, ingerlékenység).

Didanozin és sztavudin: A metadon késlelteti a sztavudin és a didanozin abszorpcióját és fokozza „first pass” metabolizmust, aminek következtében a sztavudin és a didanozin biológiai hozzáférhetősége csökken.

A metadon megduplázhatja a dezipramin szérumszintjeit.

Farmakodinámiás interakciók

Opioid antagonisták: A naloxon és naltrexon a metadon hatása ellen hat, ezért absztinenciát indukál. Ehhez hasonló hatással rendelkezik a buprenorfin is, és megvonási tünetek alakulhatnak ki.

KIR depresszánsok: A központi idegrendszerre nyugtató hatást kifejtő gyógyszerek fokozott légzésdepressziót, alacsony vérnyomást, erős szedálást vagy kómát eredményezhetnek, ezért szükség lehet az egyik vagy mindkét gyógyszer adagjának csökkentésére. Metadon-kezelés mellett a metadon, mint lassú eliminációjú anyag, a tolerancia lassú kialakulását eredményezi, és a dózis minden egyes növelése 1‑2hét elteltével a légzésdepresszió tüneteinek kialakulásához vezet. Az adag korrekcióját ezért körültekintően kell végezni, és az adagot gondos megfigyelés mellett fokozatosan kell emelni.

Egyidejű alkalmazás mellett az anesztetikumok, a szedatív hipnotikumok (például barbiturátok, klorálhidrát és a klórmetiazol), anxiolitikumok, fenotiazinok, antipszichotikumok és triciklusos antidepresszánsok fokozhatják a metadon depresszív hatásait (lásd 4.4 „Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések” című pont). Az antipszichotikumok fokozhatják a metadon szedatív és hipotenzív hatásait.

Szedatív hatású gyógyszerek, például benzodiazepinek vagy benzodiazepinekkel rokon gyógyszerek: Az opioidok és szedatív hatású gyógyszerek, mint például benzodiazepinek vagy benzodiazepinekkel rokon gyógyszerek, együtt adása növeli a szedáció, légzésdepresszió, a kóma és halál kockázatát az additív központi idegrendszeri depresszáns hatás miatt. Korlátozni kell az együttes alkalmazás adagját és a kezelés időtartamát (lásd 4.4pont).

Gabapentinoidok: Az opioidok és gabapentinoidok (gabapentin és pregabalin) egyidejű alkalmazása növeli az opioid-túladagolás, a légzésdepresszió és a halál kockázatát.

Antiperisztaltikus hatás: A metadon és a perisztaltikát gátló gyógyszerek (loperamid és defenoxilát) egyidejű alkalmazása súlyos székrekedéshez és a KIR depresszív hatások fokozódásához vezethet. Az opioid fájdalomcsillapítók antimuszkarinerg gyógyszerekkel kombinálva súlyos székrekedést vagy paralítikus ileuszt okozhatnak, különösen hosszú távú alkalmazás mellett.

QT‑megnyúlás: A metadont nem szabad együtt alkalmazni olyan gyógyszerekkel, amelyek potenciálisan megnyújthatják a QT‑intervallumot. Ilyenek például az antiarritmiás szerek (szotalol, amiodaron és flekainid), az antipszichotikumok (tioridazin, haloperidol, szertindol és a fenotiazinok), az antidepresszánsok (paroxetin, szertralin) vagy az antibiotikumok (eritromicin, klaritromicin).

Szerotonerg gyógyszerek: A petidin, a monoamino-oxidáz- (MAO-) inhibitorok és a szerotoninra ható szerek, mint pl. a szelektív szerotonin-visszavétel gátlók (SSRI), a szerotonin-norepinefrin visszavétel gátlók (SNRI) vagy a triciklusos antidepresszánsok (TCA) metadonnal történő együttes alkalmazásakor szerototnin szindróma jelentkezhet. A szerotonin szindróma tünete lehet a mentális állapot változása, a vegetatív instabilitás, a neuromuszkuláris rendellenességek és/vagy emésztőrendszeri tünetek.

MAO‑gátlók: MAO‑gátlók egyidejű alkalmazása a KIR fokozott gátlásához, súlyos hipotóniához és/vagy apnoe kialakulásához vezethet. A metadont nem szabad MAO‑gátlókkal kombináltan alkalmazni, sem két héten belül MAO‑gátlókkal történő kezelés után (lásd 4.3pont).

Fájdalomcsillapítók

A metadont stabil dózisban kapó, fenntartó kezelés alatt álló és fizikális traumát, posztoperatív fájdalmat vagy más jellegű akut fájdalmat tapasztaló betegek esetén nem várható, hogy a fájdalomcsillapító hatást a metadon-kezelés stabil dózisai biztosítják. Az ilyen betegeket fájdalomcsillapító kezelésben kell részesíteni, például opioidokkal, amely javallt más betegeknél is, akik hasonló nociceptív stimulációtól szenvednek. A metadon által indukált opioid tolerancia miatt abban az esetben, amikor akut fájdalom kezeléséhez opioidokra van szükség, némileg magasabb és/vagy gyakoribb adagokra lesz szükség mint más, toleranciát még nem kialakító betegek esetén.

Diagnosztikus/laboratóriumi kölcsönhatások

Gyomorürítési vizsgálatok

Az opioid fájdalomcsillapítók késleltethetik a gyomorürítést, s ezzel érvénytelenítik a vizsgálati eredményeket.

Hepatobiliáris képalkotás technécium(99mTc)-dizofenin alkalmazásával

A technécium(99mTc)-dizofenin vékonybélbe jutása akadályozott lehet, mert az opioid fájdalomcsillapítók az Oddi-sphincter összehúzódását és az epevezetéken belül fokozott nyomás kialakulását eredményezhetik; emiatt a hatás miatt a vizualizáció késleltetődik, és az epevezeték elzáródásához hasonló kép látszódik.

Cerebrospinális folyadék nyomása

Fokozódhat a cerebrospinális folyadék nyomása; ez a hatás a légzésdepresszió okozta széndioxid retenció eredménye.

Plazma amiláz vagy lipáz szintek

Emelkedhetnek a plazma amiláz vagy lipázszintek, mert az opioid fájdalomcsillapítók az Oddi‑sphincter összehúzódását okozhatják és fokozzák az epevezetéken belüli nyomást; ezen enzimek diagnosztikus használhatósága ezért csökkenhet a gyógyszer alkalmazása után akár 24órán keresztül.

Vizeletvizsgálatok

A metadon befolyásolhatja a vizeletvizsgálatokat és a doppingteszten pozitív eredményt adhat.

Terhességi tesztek

A metadon befolyásolhatja a vizeletből végzett terhességi teszt eredményét.

Terhesség

Az opioid függőség kezelésére alkalmazott metadon terhes nőknél potenciálisan számos nemkívánatos hatást fejt ki a magzatra és az újszülöttre. Megvonási tünetek/légzésdepresszió alakulhat ki olyan újszülötteknél, akiknek az édesanyját a terhesség során krónikus metadon-kezelésben részesítették. Állatokon végzett vizsgálatok reproduktív toxicitást bizonyítottak (lásd 5.3pont), ugyanakkor a metadon várandós nőknél való alkalmazásával kapcsolatban rendelkezésre álló limitált adatok nem utalnak a veleszületett rendellenességek megnövekedett gyakoriságára.

Terhes nőknél való alkalmazás előtt a kockázatok/előnyök gondos mérlegelésére van szükség a magzatra és az újszülöttre gyakorolt potenciális nemkívánatos hatások, például a légzésdepresszió, az alacsony születési súly, az újszülöttkori megvonási szindróma és a halvaszületések megnövekedett gyakorisága miatt. A magzati károsodás minimalizálása érdekében a terhesség alatt megfelelő szubsztitúciót kell biztosítani és meg kell előzni a megvonási tüneteket.

Átmenetileg szükséges lehet a metadon adagjának növelése, ha megvonási tünetek jelentkeznek. Terhesség során fokozott clearance-értékekről és csökkent plazmaszintekről számoltak be. A magzat jóllétét szem előtt tartva tanácsos lehet a napi dózist két részre osztani, a kiugró plazma csúcskoncentrációk elkerülése, valamint a metadon felgyorsult lebomlásának kompenzálása és a megvonási tünetek megakadályozása érdekében. A dózis csökkentését vagy a gyógyszer megvonását terhesség alatt az anya gondos monitorozása és a kockázat/előny szigorú értékelése mellett kell végezni. Újszülött esetében a gyógyszer megvonását megfelelő gyermekgyógyászati intenzív osztályon kell végezni, mivel a metadon-kezelés magzati hozzászokást vagy függőséget, valamint kezelést igénylő megvonási tüneteket okozhat. Az újszülöttek hozzávetőleg 60‑80%‑a igényel kórházi kezelést a neonatális absztinencia szindróma miatt. Dózismódosításra (elsősorban csökkentésre) lehet szükség a születést követő 1‑2hétben.

A szülés előtt közvetlenül és közben nem javasolt a metadon belsőleges oldat alkalmazása az újszülöttkori légzésdepresszió kockázata miatt.

Szoptatás

A metadon kismértékben kiválasztódik az anyatejbe. A szoptatás ajánlására vonatkozó döntés során figyelembe kell venni a szakorvos tanácsát, és mérlegelni kell, hogy a nő állandó fenntartó adagban kapja-e a metadont, valamint hogy továbbra is használ‑e tiltott anyagokat. Ha a szoptatás mellett döntenek, a metadon adagjának a lehető legalacsonyabbnak kell lennie. A készítményt rendelő orvosnak javasolnia kell a szoptató nőknek, hogy figyeljék a csecsemőt a szedáció és a légzési nehézségek szempontjából, és ha ezek bármelyike bekövetkezik, azonnal forduljanak orvoshoz. Bár az anyatejbe kiválasztódó metadon mennyisége nem elegendő a szoptatott csecsemőnél jelentkező megvonási tünetek teljes elnyomásához, ugyanakkor enyhítheti az újszülöttkori absztinencia szindróma súlyosságát. Ha a szoptatás felfüggesztésére van szükség, akkor azt fokozatosan kell megtenni, mivel a hirtelen elválasztás fokozhatja az elvonási tüneteket a csecsemőknél.

Termékenység

Úgy tűnik, hogy a metadon nem károsítja a női termékenységet.

A metadon fenntartó kezelési programban résztvevő férfiakon végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a metadon csökkenti a tesztoszteron szérumszintjét, markánsan csökkenti az ejakulátum mennyiségét és a hímivarsejtek mozgékonyságát. A metadon-kezelésben részesülő alanyok hímivarsejtszáma a kontroll alanyoknál tapasztalt szám kétszerese volt, ami az ondószekréció következtében megvalósuló hígítás elmaradásának az eredménye.

A metadon jelentősen befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket a kezelés alatt és után is, mivel aluszékonyságot és az éberségi szint csökkenését eredményezi. Rendkívüli mértékben betegfüggő, hogy mennyi időnek kell eltelnie ahhoz, hogy az ilyen tevékenységek újból biztonsággal elvégezhetők legyenek, és erről az orvosnak kell döntenie.

A metadon nemkívánatos hatásai általában ugyanazok, mint a más opioid fájdalomcsillapítóknál tapasztaltak, leggyakrabban a hányinger és a hányás. Ezeket a hatásokat az ambulánsan kezelt betegek körülbelül 20%‑ánál figyelték meg, ahol az orvosi ellenőrzés gyakran nem kielégítő.

A metadon hosszú távú alkalmazása morfin-függőséghez hasonló állapot kialakulásához vezethet. Az absztinencia tünetei hasonlóak a morfinnál és heroinnál megfigyeltekhez, ugyanakkor kevésbé intenzívek, ám tartósabbak.

A metadon legsúlyosabb mellékhatása a légzésdepresszió, amely a stabilizációs fázisban alakulhat ki. Előfordult apnoea, sokk és szívmegállás is.

Az alább felsorolt mellékhatásokat gyakoriság és szervrendszerek szerint osztályozták. Ezek a reakciók gyakrabban fordulnak elő a nem-opioid-toleráns egyéneknél. A gyakorisági csoportokat az alábbi konvencionális osztályozás alapján határozzák meg: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100‑<1/10), nem gyakori (≥1/1000‑<1/100), ritka (≥1/10000‑<1/1000), nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg).

A metadon hosszú távú alkalmazása és fenntartó terápia mellett a nemkívánatos hatások folyamatosan és progresszíven mérséklődnek néhány hetes időtartam alatt, a székrekedés és a verítékezés azonban gyakran megmarad.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Tünetek

A súlyos túladagolásra a következők jellemzők: légzésdepresszió, stuporban vagy kómában végződő extrém aluszékonyság, maximálisan beszűkült pupillák, vázizomzat ernyedtsége, hideg, nyirkos bőr, olykor bradikardia és hipotenzió. Hypoglikaemiát jelentettek. Súlyos túladagolás esetén, különösen intravénás alkalmazás után apnoea, keringés összeomlása és akár halál is előfordulhat. A metadon túladagolása esetén toxikus leukoencephalopathiáról számoltak be.

Kezelés

Biztosítani kell a légutakat és gondoskodni kell kontrollált lélegeztetésről. Szükség lehet narkotikum antagonistákra, de nem szabad elfelejteni, hogy a metadon tartós hatású depresszáns (36–48óra), míg az antagonisták 1‑3órán keresztül hatnak. Emiatt az antagonistákkal végzett kezelést szükség esetén meg kell ismételni. Klinikailag szignifikáns légzési vagy kardiális depresszió hiányában azonban nem kell antagonistát alkalmazni. Javasolt a naloxon alkalmazása.

Oxigénkezelés, intravénás folyadékpótlás, vazopresszorok és egyéb támogató intézkedések alkalmazandók indokolt esetekben. Fizikálisan narkotikum-függő személy esetén a narkotikum antagonista szokásos adagjának alkalmazása akut megvonási tüneteket fog előidézni. Amennyiben lehetséges, az antagonista alkalmazása ezeknél a személyeknél kerülendő, azonban ha súlyos légzésdepresszió kezelésére mégis muszáj alkalmazni, akkor nagy körültekintéssel kell eljárni.