MOVENTIG 25 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - MOVENTIG 25 MG
A Moventig az ópioid-indukálta székrekedés (opioid-induced constipation - OIC) kezelésére javallott
olyan felnőtt betegeknél, akiknél a laxatívum(ok)ra adott válaszreakció elégtelen volt.
A laxatívum(ok)ra adott inadekvát válaszreakció definícióját lásd az 5.1 pontban.
Adagolás
A Moventig javasolt adagja naponta egyszer 25 mg.
A Moventig hashajtókkal vagy azok nélkül is használható. A Moventig-kezelést le kell állítani, ha a szisztémás ópioid-terápiát leállítják.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Az életkor alapján történő dózismódosításra nincs javaslat (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
A közepes vagy súlyos mértékben vesekárosodott betegeknél a kezdő dózis 12,5 mg. Ha a tolerabilitást befolyásoló mellékhatások jelentkeznek, a naloxegol adását abba kell hagyni. Ha a beteg a 12,5 mg-ot jól tolerálja, az adag 25 mg-ra emelhető (lásd 5.2 pont).
Az enyhén vesekárosodott betegeknél a dózis módosítása nem szükséges.
Májkárosodás
Az enyhén vagy közepes mértékben károsodott májműködésű betegeknél a dózis módosítása nem
szükséges.
A biztonságosságot és a hatásosságot a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem igazolták (lásd 5.2 pont). Alkalmazása a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt.
CYP3A4-inhibitorok
A közepesen erős CYP3A4-inhibitorokat (pl. diltiazem, verapamil) szedő betegeknél a kezdő adag naponta egyszer 12,5 mg. Ha a beteg a 12,5 mg-ot jól tolerálja, az adag 25 mg-ra emelhető (lásd 4.5 pont).
A gyenge CYP3A4-inhibitorokat (pl. alprazolám, atorvasztatin) szedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.5 pont).
Daganatos fájdalomban szenvedő betegek
A daganatos fájdalomban szenvedő betegek esetén a dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.3 pont).
Gyermekek és serdülők
A naloxegol biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
Azoknak a betegeknek, akik szeretnék elkerülni az éjszaka közepén jelentkező a székletürítést, a
Moventig bevétele reggel javasolt.
A Moventig-et éhgyomorra kell bevenni, legalább 30 perccel a napi első étkezés előtt, vagy 2 órával a
napi első étkezés után.
Azoknak a betegeknek, akik nem képesek a tablettát egészben lenyelni, a Moventig tabletta porrá törhető, és egy fél pohár (120 ml) vízzel elkeverhető, majd azonnal megiható. A poharat újabb fél pohár (120 ml) vízzel ki kell öblíteni, és a tartalmát meginni. Nasogastricus szondán keresztül történő alkalmazással kapcsolatos további információért lásd a 6.6 pontot.
Túlérzékenység
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy bármilyen más ópioid-antagonistával szembeni túlérzékenység.
Gastrointestinalis obstructio
A gastrointestinalis (GI) perforatio lehetősége miatt az olyan betegeknél, akiknél ismert GI obstructio áll fent, vagy arra van gyanú, vagy azoknál a betegeknél, akiknél emelkedett a recidív obstructio kockázata (lásd 4.4 pont).
Daganatos fájdalomban szenvedő betegeknél fennálló állapotok
-
Az olyan tumoros alapbetegségben szenvedő betegek, akiknél emelkedett a tápcsatorna
perforatiójának kockázata, mint például az alábbi esetek:
-
a GI traktus vagy a peritoneum rosszindulatú alapbetegsége,
-
recidív vagy előrehaladott ovarium carcinoma,
-
vascularis endothelialis növekedési faktor (vascular endothelial growth factor – VEGF) inhibitor kezelés.
Erős CYP3A4-inhibitorok
Erős CYP3A4-inhibitorokkal (pl. klaritromicin, ketokonazol, itrakonazol vagy telitromicin; proteáz inhibitorok, mint például a ritonavir, indinavir vagy szakvinavir; grépfrútlé, ha nagyobb mennyiségben fogyasztják) történő egyidejű alkalmazás, lásd 4.5 pont.
-
A gastrointestinalis perforatio megnövekedett lehetőségével járó állapotok
A forgalomba hozatalt követően gastrointestinalis perforatio eseteit jelentették, olyan végzetes kimenetelű eseteket is beleértve, amikor a naloxegolt a gastrointestinalis (GI) perforatio fokozott kockázatának kitett betegeknél alkalmazták. A naloxegolt tilos alkalmazni ismert vagy feltételezhető GI obstructióban szenvedő betegeknél, recidív obstructio fokozott kockázatának kitett betegeknél vagy olyan daganatos alapbetegségben szenvedő betegeknél, akiknél fokozott a GI perforatio kockázata (lásd 4.3 pont).
Óvatosan kell a naloxegolt alkalmazni olyan betegeknél, akiknél bármilyen, a GI traktus fal
integritásának károsodását eredményező állapot áll fent (pl. súlyos peptikus fekélybetegség,
Crohn-betegség, aktív vagy recidív diverticulitis, a GI traktus infiltratív malignus megbetegedése vagy peritonealis metastasisok). Az általános haszon/kockázat arányt minden betegnél figyelembe kell venni. A betegek tanácsolni kell, hogy hagyják abba a naloxegol-kezelést, és azonnal értesítsék kezelőorvosukat, ha szokatlanul erős vagy tartós hasi fájdalmuk alakul ki.
A vér-agy gát klinikailag jelentős károsodása
A naloxegol egy perifériásan ható mű-ópiát-receptor antagonista, amely csak korlátozottan jut be a központi idegrendszerbe. A naloxegol központi idegrendszerbe történő felvételének minimalizálása érdekében fontos a vér-agy gát integritása.
Olyan betegeket, akiknél a vér-agy gát klinikailag jelentős mértékben károsodott (pl. primer agydaganatok, központi idegrendszeri metastasisok vagy más, gyulladásos betegségek, aktív sclerosis multiplex, előrehaladott Alzheimer-kór, stb.), nem vontak be a klinikai vizsgálatokba, és esetükben fennáll annak a veszélye, hogy a naloxegol bejut a központi idegrendszerbe. Az ilyen betegeknél a naloxegol elrendelésekor óvatosság szükséges, és figyelembe kell venni az egyedi haszon/kockázat arányt, valamint figyelni kell a potenciális központi idegrendszeri hatásokat, mint például az
ópioid-megvonási tüneteket és/vagy az ópioid-mediált analgesiával való interferencia tüneteit. Ha az ópioid-mediált analgesiával való interferenciára vagy ópioid-megvonási szindrómára utaló jelek jelentkeznek, arra kell utasítani a betegeket, hogy hagyják abba a Moventig szedését, és forduljanak kezelőorvosukhoz.
Metadon egyidejű alkalmazása
A fájdalommal járó betegségük elsődleges kezeléseként metadont szedő betegeknél a klinikai vizsgálatokban azt figyelték meg, hogy esetükben magasabb a GI mellékhatások (mint például a fájdalom és a hasmenés) gyakorisága, mint azoknál a betegeknél, akik nem kapnak metadont.
Néhány esetben ópioid-megvonásra utaló tüneteket figyeltek meg a fájdalommal járó betegségükre metadont szedő betegeknél, amikor 25 mg naloxegolt szedtek. Ezt nagyobb arányban észlelték a metadont szedő betegeknél, mint a metadont nem szedőknél. Az ópioid addikció kezelésére metadont szedő betegeket nem válogatták be a klinikai fejlesztési programba, és a naloxegolt az ilyen betegeknél óvatosan kell alkalmazni.
Gastrointestinalis mellékhatások
Erős hasi fájdalomról és hasmenésről szóló beszámolókat észleltek a 25 mg-os dózissal végzett
klinikai vizsgálatokban, amelyek jellemző módon röviddel a kezelés megkezdése után alakultak ki.
A hasmenés (0,7% a placebo esetén versus 3,1% a 25 mg naloxegol esetén) és a hasi fájdalom (sorrendben 0,2% versus 2,9%) miatt magasabb volt a kezelés abbahagyásának előfordulási gyakorisága a 25 mg-os dózist, mint a placebót szedő betegeknél. A betegeket tájékoztatni kell, hogy azonnal jelentsék orvosuknak a súlyos, tartós vagy súlyosbodó tüneteket.
Az adott beteg válaszreakciójától és tolerabilitásától függően a súlyos GI nemkívánatos eseményeket
észlelő betegeknél a dózis 12,5 mg-ra történő csökkentése mérlegelhető.
Ópioid-megvonási szindróma
A naloxegol klinikai programban (DSM-5) ópioid-megvonási szindróma eseteit jelentették.
Az ópioid-megvonási szindrómát az alábbi panaszok vagy tünetek közül három vagy több alkotja: dysphoriás hangulat, hányinger, hányás, izomfájdalom, könnyezés, orrfolyás, pupillatágulat, lpiloerekció (libabőr), verejtékezés, hasmenés, ásítozás, láz vagy insomnia. Az ópioid-megvonási szindróma jellemzően percekkel vagy néhány nappal egy ópioid-antagonista alkalmazása után alakul ki.
Ha ópioid-megvonási szindrómára van gyanú, a betegnek abba kell hagynia a Moventig szedését, és
kezelőorvosához kell fordulnia.
Cardiovascularis betegségekben szenvedő betegek
A naloxegollal végzett, beavatkozással járó klinikai vizsgálatokban nem vizsgáltak olyan betegeket, akiknek nemrégiben, 6 hónapon belüli anamnézisében myocardialis infarctus, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, nyilvánvaló cardiovascularis betegség vagy 500 ms vagy annál hosszabb QT-szakasz szerepel (lásd 5.1 pont). A Moventig-et ezeknél a betegeknél óvatosan kell alkalmazni.
Egészséges önkéntesek körében naloxegollal végzett QTc vizsgálatban nem mutatkozott QT-szakasz megnyúlás (lásd 5.1 pont).
CYP3A4-induktorok
A naloxegol alkalmazása az erős CYP3A4-induktorokat (pl. karbamazepin, rifampin, közönséges
orbáncfű) szedő betegeknél nem javasolt (lásd 4.5 pont).
CYP3A4-inhibitorok
A CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazásra vonatkozó információkat lásd a 4.2, 4.3 és
pontban.
Vesekárosodás
A közepes vagy súlyos mértékű vesekárosodásban szenvedő betegeknél a kezdő dózis 12,5 mg. Ha a tolerabilitást befolyásoló mellékhatások jelentkeznek, a naloxegol adását abba kell hagyni. Ha a beteg a 12,5 mg-ot jól tolerálja, az adag 25 mg-ra emelhető (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Súlyosan májkárosodás
A naloxegolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A naloxegol alkalmazása az ilyen betegeknél nem javasolt.
A Moventig nátriumot tartalmaz
A gyógyszerkészítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 12,5 mg / 25 mg tabletta, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Kölcsönhatás CYP3A4-inhibitorokkal és -induktorokkal
Interakció erős CYP3A4-inhibitorokkal
Egy nyílt elrendezésű, nem randomizált, meghatározott sorrendű, 3 periódusú, 3 kezeléses, keresztezett elrendezésű, a ketokonazol többszöri dózisainak az egyszeri dózisú naloxegol farmakokinetikájára gyakorolt, az egyidejűleg alkalmazott ketokonazol és naloxegol hatását értékelő vizsgálat a naloxegol AUC értékének 12,9-szeres emelkedését (90%-os CI: 11,3-14,6) és a Cmax értékének 9,6-szeres emelkedését (90% CI: 8,1-11,3) eredményezte, a naloxegol önmagában történő alkalmazásához képest. Ezért az erős CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
A nagy mennyiségben fogyasztott grépfrútlevet a potens CYP3A4-inhibitorok közé sorolták. A naloxegol és a grépfrútlé egyidejű alkalmazásával kapcsolatosan nem állnak rendelkezésre adatok. A naloxegol szedése alatt a grépfrútlé egyidejű fogyasztása általánosságban kerülendő, és csak egészségügyi szakemberrel történő konzultáció után mérlegelhető (lásd 4.3 pont).
Interakció közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal
Egy nyílt elrendezésű, nem randomizált, meghatározott sorrendű, 3 periódusú, 3 kezeléses, keresztezett elrendezésű, a diltiazem többszöri dózisainak az egyszeri dózisú naloxegol farmakokinetikájára gyakorolt, az egyidejűleg alkalmazott diltiazem és naloxegol hatását értékelő vizsgálat a naloxegol AUC értékének 3,4-szeres emelkedését (90%-os CI: 3,2-3,7) és Cmax értékének 2,9-szeres emelkedését (90% CI: 2,6-3,1) eredményezte, naloxegol önmagában történő alkalmazásához képest.
Ezért diltiazemmel és egyéb közepesen erős CYP3A4-inhibitorral történő egyidejű alkalmazásakor a naloxegol dózisának módosítása javasolt (lásd 4.2 pont). A közepesen erős CYP3A4-inhibitorokat szedő betegeknél a kezdő adag naponta egyszer 12,5 mg, és ha a beteg a 12,5 mg-ot jól tolerálja, az adag 25 mg-ra emelhető (lásd 4.2 pont).
A gyenge CYP3A4-inhibitorokat szedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges.
Interakció erős CYP3A4-induktorokkal
Egy nyílt elrendezésű, nem randomizált, meghatározott sorrendű, 3 periódusú, 3 kezeléses, egyszeri dózisú, keresztezett elrendezésű, a rifampin többszöri dózisainak az egyszeri dózisú naloxegol farmakokinetikájára gyakorolt, az egyidejűleg alkalmazott rifampin és naloxegol hatását értékelő vizsgálat a naloxegol AUC értékének 89%-os csökkenését (90%-os CI: 88%-90%) és Cmax értékének 76%-os csökkenését (90% CI: 69%-80%) eredményezte, a naloxegol önmagában történő alkalmazásához képest. Ezért a Moventig alkalmazása az erős CYP3A4-induktorokat szedő betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 pont).
Interakció P-gp-inhibitorokkal
Egy kettős vak, randomizált, 2 részes, keresztezett elrendezésű, egyetlen központban végzett vizsgálatot folytattak le a kinidin naloxegol farmakokinetikájára és a naloxegol és kinidin egyidejű alkalmazásának a morfin-indukálta miosisra gyakorolt hatásának értékelésére, egészséges önkénteseknél. A P-gp-inhibitor kinidin egyidejű alkalmazása a naloxegol AUC értékének 1,4-szeres emelkedését (90%-os CI: 1,3-1,5) és Cmax értékének 2,4-szeres emelkedését eredményezte (90%-os CI: 2,2-2,8). A naloxegol és a kinidin egyidejű alkalmazása nem antagonizálta a morfin-indukálta miosis hatást, ami arra utal, hogy a P-gp-gátlás nem változtatja meg jelentősen a naloxegolnak azt a kapacitását, hogy terápiás dózisok mellett átjusson a vér-agy gáton.
Mivel P-gp-inhibitoroknak a naloxegol farmakokinetikájára gyakorolt hatása a CYP3A4-inhibitorok hatásaihoz képest viszonylag kicsi volt, ezért a P-gp-t és a CYP3A4-et egyaránt gátló gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazásakor a Moventig adagolási javaslatának a CYP3A4 inhibitor státuszon (erős, közepesen erős vagy gyenge) kell alapulnia (lásd 4.2, 4.3 és 4.5 pont).
Kölcsönhatás más ópioid-antagonistákkal
A naloxegol más ópioid-antagonistákkal (például naltrexon, naloxon) együtt történő alkalmazása az ópioid-receptor-gátlás tekintetében létrejövő additív hatás lehetősége és az ópioid-megvonás fokozott kockázata miatt kerülendő.
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Terhesség
A naloxegol terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott információ áll rendelkezésre.
Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak, amikor a szisztémás expozíció a terápiás expozíciós szint többszöröse volt (lásd 5.3 pont).
A magzatnál fennáll az ópioid-megvonás kiváltásának elméleti kockázata, ha az egyidejűleg ópioiddal kezelt anyánál egy ópioid-receptor antagonistát alkalmaznak. Ezért a naloxegol alkalmazása terhesség alatt nem javasolt.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a naloxegol kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A patkányok esetén rendelkezésre álló toxikológiai adatok azt igazolták, hogy a naloxegol kiválasztódik az anyatejbe (lásd 5.3 pont).
Terápiás dózisok mellett a legtöbb ópioid (pl. morfin, meperidin, metadon) minimális mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe. Annál a szoptatott újszülöttnél, akinek az édesanyja ópioid-receptor agonistát szed, fennáll az ópioid-megvonás kiváltásának elméleti lehetősége. Ezért alkalmazása szoptató anyáknál nem javasolt.
Termékenység
A naloxegol emberi termékenységre gyakorolt hatását nem vizsgálták. Az eredmények szerint legfeljebb 1000 mg/kg/nap per os dózisokban (ami a javasolt 25 mg/nap humán dózis mellett elért terápiás expozíció (AUC) több mint 1000-szerese) a naloxegolnak hím és nőstény patkányoknál nem volt a fertilitásra gyakorolt hatása.
A Moventig nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek
kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
Klinikai vizsgálatokból származó összesített adatok szerint a naloxegollal leggyakrabban (≥ 5%) jelentett mellékhatások: a hasi fájdalom, hasmenés, hányinger, fejfájás és flatulencia. A legtöbb gastrointestinalis mellékhatást enyhének/közepesen súlyosnak minősítették, a kezelés korai időszakában jelentkeztek, és a kezelés folytatása során megszűntek. Gyakran számoltak be arról, hogy ezeknek egy görcsös discomfortot okozó komponense volt.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatások gyakoriság és szervrendszeri kategória szerint kerültek osztályozásra. A gyakorisági kategóriák az alábbi megegyezés szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka
(<1/10 000), és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1. táblázat A mellékhatások szervrendszeri és gyakorisági kategóriák szerint
| Szervrendszeri kategóriák | Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nem ismert |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Nasopharyngitis | ||||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Túlérzékenység | ||||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Fejfájás | Ópioid- megvonási szindróma | |||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Hasi fájdaloma, diarrhoea | Flatulencia, hányinger, hányás, | Gastointestina- lis perforatio (lásd 4.4 pont). | ||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Hyperhidrosis |
Megjegyzés: A kiválasztott, gyógyszer okozta mellékhatások és azok gyakorisága a 25 mg-os dózisra vonatkozik.
a A következő, MedDRA preferált szakkifejezéseket tartalmazza: „hasi fájdalom”, „felhasi fájdalom”, „alhasi
fájdalom” és „gastrointestinalis fájdalom”.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Ópioid-megvonási szindróma
A terápiás dózisokban adott naloxegolnak csak minimális része jut át a vér-agy gáton. Ugyanakkor a betegek egy részénél a centrális ópioid-megvonási szindrómára emlékeztető tünetegyüttesről számoltak be. A legtöbb ilyen esetet röviddel a gyógyszer alkalmazásának megkezdése után figyelték meg, és ezek enyhe vagy közepesen súlyos intenzitásúak voltak.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A klinikai vizsgálatokban egészséges önkénteseknek legfeljebb 1000 mg-os naloxegol dózisokat adtak. A 250 mg-os csoportban és az 1000 mg-os csoportban 1-1 önkéntesnél egy potenciálisan központi idegrendszeri hatást (az ópioid indukálta, pupillometriával mért miosis megszűnését) észleltek. Az ópioid-indukálta székrekedésben szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatban a napi 50 mg-os adag az intolerábilis gastrointestinalis hatások (elsősorban hasi fájdalom) megnövekedett előfordulási gyakoriságával járt.
A naloxegolnak nincs ismert antidotuma, és az eliminációt illetően a dialízis a veseelégtelenségben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban hatástalan volt.
Ha egy ópioid-kezelést kapó betegnél túladagolják a naloxegolt, a betegnél gondosan monitorozni kell az ópioid-megvonási szindrómára utaló, potenciális tüneteket, vagy a centrális analgesiás hatás
megszűnését. A naloxegol ismert vagy gyanított túladagolása esetén tüneti kezelést kell végezni, és a
vitális funkciókat monitorozni kell.
Gyermekek és serdülők
A naloxegol gyermekeknél történő alkalmazását nem vizsgálták.
Farmakológiai tulajdonságok - MOVENTIG 25 MG
Farmakoterápiás csoport: Hashajtók, perifériás ópioid-receptor antagonisták, ATC kód: A06AH03 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások
A naloxegol a mű-ópioid-receptor antagonista naloxon pegilált származéka. A pegilálás csökkenti a naloxegol passzív permeabilitását, és a vegyületet a P-glikoprotein-transzporter szubsztrátjává teszi. A P-gp-szubsztrát tulajdonságokkal összefüggő csekélyebb permeabilitás és a naloxegol vér-agy gáton keresztüli, fokozott effluxa miatt a naloxegol központi idegrendszeri penetrációja minimális.
In vitro vizsgálatok igazolják, hogy a naloxegol a mű-ópiát-receptoron egy teljesen semleges
antagonista. A naloxegol úgy hat, hogy kötődik a gasztrointesztinális (GI) traktusban lévő
mű-ópiát-receptorokhoz, ezáltal véve célba az ópioid-indukálta székrekedés kiváltó okát (azaz a csökkent gastrointestinalis motilitást, fokozott tónust és megnövekedett folyadék-felszívódást, amit a hosszan tartó ópioid-kezelés okoz).
A naloxegol perifériásan ható mű-ópiát-receptor antagonistaként hat a GI traktusban, ennek következtében anélkül csökkenti az ópioidok székrekedést előidéző hatását, hogy befolyással lenne a központi idegrendszerre gyakorolt, ópioid-mediálta fájdalomcsillapító hatásokra.
Szív elektrofiziológia
Egy részletes QT/QTc-vizsgálatban az ICH E14 irányelvben definiáltak szerint nem észleltek a szívverésszámban, az RR-, QT-, PR- vagy QRS-távolságokban vagy a T-hullám morfológiájában jelentkező, klinikailag fontos változásokat. Emellett ebben a vizsgálatban a legmagasabb alkalmazott dózisig (150 mg) nem azonosítottak biztonságossági és tolerabilitási aggályokat. Az ICH E14 irányelvnek megfelelően ezt határozottan negatív eredménnyel záródó, részletes QT/QTc-vizsgálatnak tartják.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Ópioid-indukálta székrekedés nem daganatos eredetű fájdalomban szenvedő betegeknél
A naloxegol hatásosságát és biztonságosságát két ismételt, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, ópioid-indukálta székrekedésben és nem daganatos eredetű fájdalomban szenvedő betegeknél igazolták (Kodiac 4 és Kodiac 5). A beválogatás előtt naponta minimum 30 morfin milligramm-ekvivalens (mme) dózisú per os ópioidot legalább 4 hétig szedő, és az ópioid-indukálta székrekedést saját maguk jelentő betegek voltak alkalmasak a részvételre.
Az ópioid-indukálta székrekedést egy kéthetes beválogatási perióduson keresztül igazolták, ami a meghatározása szerint átlagosan <3 spontán székletürítés (spontaneous bowel movement – SBM) hetente, ami a székürítések legalább 25%-ánál székrekedéses tünetekkel társult. A betegeknek, ha 72 órán keresztül nem volt székletük, a biszakodilen, mint kiegészítő hashajtón kívül tilos volt más
laxatívumot alkalmazniuk. A spontán székletürítés meghatározása szerint olyan székletürítés, amihez a
megelőző 24 órában nem kellett bevenni kiegészítő hashajtót.
Azokat a betegeket, akik a numerikus pontozóskálán (Numeric Rating Scale – NRS) 7-es vagy magasabb fájdalompontszámot adtak meg, a hatásosságot a nem csillapítható fájdalom zavaró
hatásának veszélye miatt nem vizsgálták. Azokat a betegeket, akiknél a szűréskor a QTcF >500 ms volt, akiknek a nem távoli anamnézisében, a randomizációt megelőző 6 hónapban myocardialis infarctus szerepelt, akiknek tünetekkel járó pangásos szívelégtelenségük volt, vagy akiknek bármilyen más, nyilvánvaló cardiovascularis betegségük volt, kizárták a klinikai vizsgálatokból.
A közepes vagy súlyos mértékben károsodott májműködésű betegeket (Child-Pugh B vagy C stádium) kizárták a III. fázisú klinikai vizsgálatokból (Kodiac 4 és 5). Ezért a naloxegolt közepes vagy súlyos mértékben károsodott májműködésű, ópioid-indukálta székrekedésben szenvedő betegeknél nem vizsgálták.
Mindkét klinikai vizsgálat statisztikai erejét úgy tervezték, és mindkettőt úgy stratifikálták, hogy az egyes terápiás karokra randomizált betegek legalább 50%-a teljesítse a kiindulási kritériumokat, amit a laxatívumra inadekvát módon reagálóként (laxative inadequate responder – LIR) kategorizáltak.
A laxatívumra inadekvát módon reagálók definiálása
Ahhoz, hogy a betegeket laxatívumra inadekvát módon reagálóként minősítsék, az első vizsgálati vizit előtti két hétben a betegeknek az ópioid-indukálta székrekedés legalább közepesen súlyos tüneteiről kellett beszámolniuk, miközben legalább egy laxatívum gyógyszercsoportba tartozó szert kellett szedniük a vizsgálatot megelőző időszakban, minimum 4 napig.
Hatásosság
A 12 hét alatt bekövetkező válaszreakció a laxatívumra inadekvát módon reagáló csoportban
A hatásosságot és a hatás tartósságát az elsődleges végponttal mérték, ami egy 12 hetes kezelési időszak alatt a naloxegolra adott válaszreakció volt, ami a meghatározása szerint a hetenkénti > 3 spontán székletürítés és a vizsgálat megkezdésétől a hetenkénti > 1 spontán székletürítésben bekövetkezett változás a vizsgálat 12 hetéből legalább 9-ben, és a vizsgálat utolsó 4 hete közül legalább 3-ban. A három multiplicitással védett másodlagos végpont közül az első a kezelésre reagálók 12 hetes aránya volt a laxatívumra inadekvát módon reagálók alcsoportjában.
A kezelésre reagálók aránya statisztikailag szignifikánsan különbözött a 25 mg-os dózis és a placebo között a laxatívumra inadekvát módon reagálók alcsoportjában a Kodiac 4 (p = 0,002) és a Kodiac 5 vizsgálatban (p = 0,014). A multiplicitást vizsgáló folyamat alatt a laxatívumra inadekvát módon reagálók alcsoportjában a 12,5 mg-os terápiás csoport placebóhoz viszonyított statisztikai szignifikanciáját figyelték meg a Kodiac 4 vizsgálatban (p = 0,028), de nem észlelték a Kodiac 5 vizsgálatban (p = 0,074). A Kodiac 4 vizsgálatban a válaszadási arány a placebo, a 12,5 mg-os és a 25 mg-os csoportokban a laxatívumra inadekvát módon reagáló alcsoportban sorrendben 28,8%, 42,6% és 48,7% volt, míg a Kodiac 5 vizsgálatban a megfelelő válaszadási arány sorrendben 31,4%, 42,4% és 46,8% volt. A Kodiac 4 és Kodiac 5 vizsgálatokból származó összesített adatokban a válaszadási arány a laxatívumra inadekvát módon reagálók alcsoportjában 30,1% volt a placebo, 42,5% volt a 12,5 mg-os dózis és 47,7% volt a 25 mg-os dózis esetén, és a terápiás hatásra vonatkozó relatív kockázat (95%-os CI) a placebóhoz viszonyítva 1,410 (1,106, 1,797) és 1,584 (1,253, 2,001) a 12,5 mg-os és a 25 mg-os csoportok esetén.
A 12 hét alatt bekövetkező válaszreakció a legalább 2 gyógyszercsoportba tartozó laxatívumokra inadekvát válaszreakciót adó betegeknél
A naloxegolra adott válaszreakciót vizsgálták 12 héten át azoknak a betegeknek egy alcsoportjában, akik inadekvát módon reagáltak legalább két laxatív gyógyszercsoportra, ez a randomizált betegeknek megközelítőleg 20%-ának felelt meg. A Kodiac 4 és Kodiac 5 vizsgálatok egy összesített analízisében (sorrendben 90, 88 és 99 beteg a placebo, a 12,5 mg-os és a 25 mg-os csoportokban) magasabb válaszadási arányokat észleltek ebben a populációban a 25 mg-os dózis esetén, a placebóhoz viszonyítva (p = 0,040). Ebben a populációban a kezelésre reagálók aránya 30,0% volt a placebo, 44,3% volt a 12,5 mg-os, és 44,4% volt a 25 mg-os dózis esetén.
Az első spontán székletürítésig eltelt idő
Az első spontán székletürítésig eltelt idő a Kodiac 4 (p < 0,001) és a Kodiac 5 (p = 0,002)
vizsgálatban, a laxatívumra inadekvát módon reagáló alcsoportban az első dózis bevétele után
rövidebb volt a 25 mg-os dózis, mint a placebo esetén. A Kodiac 4 (p = 0,002) és a Kodiac 5 (p < 0,001) vizsgálatban a 12,5 mg-os dózis esetén a laxatívumra inadekvát módon reagáló
alcsoportban, az első dózis bevétele és a spontán székletürítés között eltelt idő szintén rövidebb volt, mint a placebo esetén. A Kodiac 4 vizsgálatban az első dózis után a spontán székletürítésig eltelt medián időtartam a placebo esetén 43,4 óra, a 12,5 mg-os dózis esetén 20,6 óra, és a 25 mg-os dózis esetén 5,4 óra volt. A Kodiac 5 vizsgálatban az első dózis utáni spontán székletürítésig eltelt megfelelő időtartam sorrendben 38,2 óra, 12,8 óra és 18,1 óra volt.
A legalább egy spontán székletürítéses napok átlagos száma hetenként
Növekedett azoknak a hetenkénti napoknak az átlagszáma, amikor legalább egy spontán székletürítés volt a laxatívumra inadekvát módon reagáló alcsoportban a 25 mg-os dózis esetén a Kodiac 4 és Kodiac 5 vizsgálatban (p < 0,001 mindkét vizsgálatban), valamint a 12,5 mg-os dózis esetén
(p = 0,006 mindkét vizsgálatban).
Az ópioid-indukálta székrekedés tüneteinek javulása
A 25 mg-os dózis a laxatívumra inadekvát módon reagáló alcsoportban a székelés közbeni erőlködést (Kodiac 4 p = 0,043, Kodiac 5 p < 0,001). A széklet Bristol széklet skálával mért konzisztenciája a laxatívumra inadekvát módon reagáló alcsoportban a placebóhoz képest javult a Kodiac 5 vizsgálatban (p < 0,001), de nem javult a Kodiac 4 vizsgálatban (p = 0,156).
A 25 mg-os dózis a placebóhoz képest mindkét vizsgálatban növelte azoknak a napoknak a hetenkénti számát a laxatívumra inadekvát módon reagáló alcsoportban, amikor legalább 1 spontán székletürítés volt (Kodiac 4 p = 0,002, Kodiac 5 p < 0,001).
Tüneti reagáló végpont
A „tüneti reagálót” úgy definiálták, hogy egyaránt teljesíti a 12 hetes kezelésre reagáló kritériumait, és ugyanakkor javulást mutat az ópioid-indukálta székrekedés előre meghatározott tüneteiben is, és a tünetek nem romlanak. A laxatívumra inadekvát módon reagáló alcsoportban a 25 mg-os dózis a placebóhoz viszonyítva mindkét vizsgálatban növelte a tüneti reagálók arányát (Kodiac 4 p = 0,001, Kodiac 5 p = 0,005). A laxatívumra inadekvát módon reagáló alcsoportban a tüneti reagálók aránya a Kodiac 4 vizsgálatban 24,6% volt a placebo-, 36,5% volt a 12,5 mg-os és 45,3% volt a 25 mg-os karon, és a tüneti reagálók aránya sorrendben 25,6%, 33,6% és 42,7% volt a Kodiac 5 vizsgálatban.
A betegeknek a székrekedés tüneti kérdőívvel történő értékelése (Patient assessment of constipation symptom (PAC-SYM) questionnaire)
A 25 mg-os naloxegol dózis a laxatívumra inadekvát módon reagáló alcsoportban mindkét vizsgálatban nagyobb mértékű javulást eredményezett (a kiindulási értékhez képest) a 12. héten a betegeknek a székrekedés tüneti kérdőívvel történő értékelése (patient assessment of constipation symptoms – PAC-SYM) összpontszámában, mint a placebo (Kodiac 4 p = 0,023, Kodiac 5 p = 0,002). A 12,5 mg-os naloxegol dózis a laxatívumra inadekvát módon reagáló alcsoportban mindkét vizsgálatban nagyobb mértékű javulást eredményezett a 12. héten a betegeknek a székrekedés tüneti kérdőívvel történő értékelése összpontszámában, mint a placebo (sorrendben p = 0,020, és p = 0,001). A 25 mg-os naloxegol dózis a placebóhoz viszonyítva mindkét vizsgálatban nagyobb mértékben javította a (kiindulási értékhez képest) a PAC-SYM rectalis domén pontszámot (p = 0,004 a Kodiac 4 és p < 0,001 a Kodiac 5 vizsgálatban), valamint a széklet domén pontszámot a Kodiac 4 (p = 0,031) és a Kodiac 5 vizsgálatban (p < 0,001). Egyik vizsgálatban sem volt releváns hatása a hasi tünetekre
(p = 0,256 a Kodiac 4 és p = 0,916 a Kodiac 5 vizsgálatban).
Az ópioid-mediált analgesiával való interferencia lehetősége
A 12 hetes vizsgálat alatt az átlagos fájdalomintenzitásban, a napi ópioid adagban, valamint az ópioid-megvonás pontszámban nem volt klinikailag releváns különbség a 12,5 mg-os és a 25 mg-os naloxegol, valamint a placebo között.
A 12 hetes klinikai vizsgálatokban (Kodiac 4 és 5) a hátfájás nemkívánatos események gyakorisága 4,3% volt a 25 mg naloxegol, míg 2,0% a placebo esetén, és a végtagfájdalom nemkívánatos események gyakorisága 2,2% volt a 25 mg naloxegol, míg 0,7% a placebo esetén. Egy hosszú távú biztonságossági vizsgálatban (Kodiac 8) a hátfájás nemkívánatos eseményről szóló beszámolók
gyakorisága 8,9% volt a 25 mg naloxegol, míg 8,8% a szokásos kezelés esetén. A végtagfájdalmat
illetően az arány a 25 mg naloxegol esetén 3,5%, a szokásos kezelés esetén pedig 3,3% volt.
Biztonságosság és tolerabilitás egy kiterjesztett 12 hetes időszak alatt
A Kodiac 7 egy 12 etes, biztonságossági kiterjesztés volt, ami lehetővé tette a Kodiac 4 vizsgálat betegeinek, hogy további 12 hétig folytassák a vak elrendezésben kapott kezelést (placebo, 12,5 mg vagy 25 mg naloxegol, naponta egyszer). Az elsődleges cél a három terápiás csoport biztonságosságának és tolerabilitásának összehasonlítása volt egy további 12 hetes kezelés során (a Kodiac 4 vizsgálatban megfigyelten túl), leíró statisztikai jellemzőket alkalmazva. Ebben a vizsgálatban az ópioid-indukálta székrekedésben és nem daganatos eredetű fájdalomban szenvedő betegeknél a 12,5 mg-os és 25 mg-os dózisokban adott naloxegol a placebóhoz képest általánosságban biztonságos és jól tolerálható volt.
A PAC-SYM domének Kodiac 4 vizsgálatban megfigyelt javulása fennmaradt a Kodiac 7 vizsgálatot folytató betegek esetén az összes terápiás csoportban, beleértve a placebót is.
Hosszú távú biztonságosság és tolerabilitás
A Kodiac 8 egy III. fázisú, 52 hetes, multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált, párhuzamos csoportú, a naloxegol biztonságosságát és tolerabilitását a szokásos kezeléssel összehasonlító vizsgálat volt az ópioid-indukálta székrekedésben és nem daganatos eredetű fájdalomban szenvedő betegeknél. Az elsődleges cél a 25 mg naloxegol esetén a hosszú távú biztonságosság és tolerabilitás értékelése, valamint a szokásos kezeléssel történő összehasonlítása volt, egzakt statisztikai jellemzőket alkalmazva.
Az arra alkalmas betegeket 2:1 arányban randomizálták vagy napi egyszeri 25 mg naloxegolra vagy a szokásos kezelésre. A szokásos kezelésre sorolt betegek az ópioid-indukálta székrekedés esetén követett laxatív terápiás rezsimet kapták, amit a legjobb klinikai megítélése szerint a vizsgálatot végző határozott meg, kizárva belőle a perifériás mű-ópioid receptor antagonistákat.
A randomizációra került 844 beteg közül 61,1% fejezte be a vizsgálatot (a meghatározása szerint az 52 hetes terápiás időszak utáni 2 hetes kontrollvizsgálati viziten való részvétel). Összességében ebben a vizsgálatban sorrendben 393 és 317 beteg kapott legalább 6, illetve 12 hónapon keresztül 25 mg naloxegolt, amely megfelelt a specifikált expozíciós igényeknek.
A 25 mg naloxegollal legfeljebb 52 hétig folytatott hosszú távú expozíció általánosságban biztonságos és jól tolerálható volt az ópioid-indukálta székrekedésben és a nem daganatos eredetű fájdalomban szenvedő betegeknél. Az 52 hetes kezelési időszak alatt nem volt fontos és váratlan különbség a biztonságossági és tolerabilitási eredményekben a 25 mg-os naloxegol terápiás csoport és a szokásos kezelés terápiás csoport között.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Moventig vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően az ópioid indukálta székrekedés indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Felszívódás
Szájon át történő alkalmazást követően a naloxegol gyorsan felszívódik, és a csúcskoncentrációt (Cmax) kevesebb, mint 2 órán belül éri el. A legtöbb vizsgálati alanynál egy másodlagos naloxegol plazmakoncentráció csúcsot figyeltek meg, megközelítőleg 0,4–3 órával az első csúcs után. Az enterohepaticus körforgás magyarázat lehet erre, mivel patkányoknál kiterjedt biliaris excretiót észleltek.
A táplálék hatása: A nagy zsírtartalmú étel emelte a naloxegol abszorpció mértékét és sebességét. A Cmax és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) sorrendben megközelítőleg 30%-kal és 45%-kal növekedett.
A naloxegol összetört és vízzel kevert tablettaként, szájon át vagy nasogastricus (NG) szondán keresztül a gyomorba juttatva, bioekvivalens az osztatlan tablettával, a szájon át adagolt összetört tabletta esetében 0,75 órás, a nasogastricus szondán keresztül adagolt összetört tabletta esetében 1,50 órás medián-tmax-mal (0,23 – 5,02 órás tartományban).
Eloszlás
Egészséges önkénteseknél az átlagos látszólagos eloszlási térfogat a terminális fázis (Vz/F) alatt 968 liter és 2140 liter közé esett az adagolási csoportokban és vizsgálatokban. Egy patkányokon végzett kvantitatív teljestest autoradiográfiás vizsgálat (Quantitative Whole Body Autoradiography - QWBA) eredményei és embereknél a 250 mg alatti naloxegol dózisok mellett a
központi idegrendszeri ópiáthatás antagonizmusának hiánya azt mutatják, hogy a naloxegol központi idegrendszeri eloszlása minimális.
A naloxegol plazmafehérje-kötődése embernél alacsony volt, és a nem kötött frakció a
80%-os - 100%-os tartományba esett.
Biotranszformáció
Egy humán tömegegyensúlyi vizsgálatban összesen 6 metabolitot azonosítottak a plazmában, a vizeletben és a székletben. Ezek a metabolitok az alkalmazott dózis több mint 32%-át adták, és N-dealkilálás, O-demetiláció, oxidáció és a PEG-lánc részleges elvesztése útján alakultak ki. A metabolitok egyike sem volt jelen az anyavegyület vagy összes anyavegyület és a metabolittal összefüggő vegyület plazmakoncentrációjának > 10%-ában.
Elimináció
Az izotóppal jelölt naloxegol szájon át történő alkalmazást követően a teljes alkalmazott dózis 68%-a volt visszanyerhető a székletből és 16%-a a vizeletből. A vizeletben kiválasztódott anyavegyület naloxegol a teljes alkalmazott dózis kevesebb, mint 6%-át tette ki. A renalis clearance a naloxegol esetén egy kisebb jelentőségű clearance útvonal.
A klinikai farmakológiai vizsgálatokban a terápiás dózisban adott naloxegol felezési ideje a 6–11 órás tartományba esett.
Linearitás/nem-linearitás
Az értékelt dózistartományában a plazma csúcskoncentráció és az AUC a dózissal arányos módon
vagy a dózissal megközelítőleg arányos módon növekedett.
Különleges betegcsoportok
Életkor és nemi hovatartozás
Az életkornak kis hatása van a naloxegol farmakokinetikájára (az életkor évenkénti növekedésével az AUC megközelítőleg 0,7%-kal nő). Idős betegeknél a dózis módosítására nincs ajánlás. A 65 évesnél idősebb betegek részt vettek a III. fázisú klinikai vizsgálatokban.
A naloxegollal végzett klinikai vizsgálatokban nem vett részt elegendő számú, 75 éves vagy idősebb beteg ahhoz, hogy meg lehessen határozni, eltérő módon reagáltak-e, mint a fiatalabb betegek, ugyanakkor a hatóanyag hatásmechanizmusa alapján nincs elméleti megfontolása annak, hogy ebben a korcsoportban bármilyen szükség lenne a dózis módosítására.
A közepes vagy súlyos mértékben károsodott veseműködésű betegek esetén a dózisra vonatkozó javaslatokat lásd a 4.2 pontban.
A nemi hovatartozásnak nincs a naloxegol farmakokinetikájára gyakorolt hatása.
Rassz
A rassznak a naloxegol farmakokinetikájára gyakorolt hatása kicsi (a naloxegol AUC megközelítőleg 20%-os csökkenése, ha más csoportokat hasonlítanak a fehérbőrűekhez képest), és ezért a dózis módosítása nem szükséges.
Testtömeg
Kimutatták, hogy a naloxegol-expozíció a testtömeg növekedésével nő, ugyanakkor az expozícióban mutatkozó különbségeket nem tartották klinikailag jelentősnek.
Vesekárosodás
Mivel a renalis clearance a naloxegol esetében csak kisebb jelentőségű eliminációs útvonal, tekintet nélkül a súlyosságra (azaz közepesen súlyos, súlyos és végstádiumú vesebetegség), a vesekárosodásnak a naloxegol farmakokinetikájára gyakorolt hatása a legtöbb vizsgálati alanynál minimális volt. Ugyanakkor 8 beteg közül 2-nél (mindkettő a közepesen súlyos és súlyosan vesekárosodott csoportba tartozott, és egyik sem a végstádiumú vesebetegség csoportban volt) a naloxegol-expozíció legfeljebb 10-szeres emelkedését figyelték meg.
Ezeknél a betegeknél a vesekárosodás kedvezőtlenül befolyásolhatja az egyéb clearance-útvonalakat (hepaticus/bélrendszeri gyógyszer-metabolizmus, stb.), ami magasabb expozíciót eredményezhet.
A közepesen súlyos vagy súlyos mértékű vesekárosodásban szenvedő betegeknél a kezdő dózis 12,5 mg. Ha a tolerabilitást befolyásoló mellékhatások jelentkeznek, a naloxegol adását abba kell hagyni. Ha a beteg a 12,5 mg-ot jól tolerálja, az adag 25 mg-ra emelhető (lásd 4.2 pont.).
A naloxegol-expozíció a hemodializált, végstádiumú vesebetegségben (end-stage renal disease –
ESRD) szenvedő betegeknél hasonló volt a normális veseműködésű egészséges önkéntesekéhez.
Májkárosodás
Az AUC kevesebb, mint 20%-os és a Cmax kevesebb, mint 10%-os csökkenését figyelték meg az enyhe
és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A és B stádium).
A súlyos májkárosodásnak (Child-Pugh C stádium) a naloxegol farmakokinetikájára gyakorolt hatását
nem értékelték. Alkalmazása a súlyosan májkárosodott betegeknél nem javasolt.
Gyermekek és serdülők
A naloxegol farmakokinetikáját gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták.
Gyógyszerészeti jellemzők - MOVENTIG 25 MG
Tabletta mag
mannit (E421)
mikrokristályos cellulóz (E460) kroszkarmellóz-nátrium (E468) magnézium-sztearát (E470b) propil-gallát (E310)
Tabletta bevonat hipromellóz (E464) titán-dioxid (E171) makrogol (E1521) vörös vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172)
Alu/Alu buborékcsomagolás. 12,5 mg filmtabletta
Kiszerelés: 30 és 90 db filmtabletta nem perforált buborékcsomagolásban.
30 × 1 és 90 × 1 db filmtablettát adagonként perforált buborékcsomagolásban tartalmazó kiszerelés.
25 mg filmtabletta
Kiszerelés: 10, 30 és 90 db filmtabletta nem perforált buborékcsomagolásban.
10 × 1, 30 × 1, 90 × 1 és 100 × 1 db filmtablettát adagonként perforált buborékcsomagolásban tartalmazó kiszerelés.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Nincsenek a készítmény megsemmisítésre vonatkozó különleges előírások. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
A keveréket nasogastricus (NG) szondán (CH8 vagy nagyobb) keresztül is be lehet adni, ebben az esetben a tablettát porrá kell törni és vízzel (120 ml) összekeverni. A keverék beadása után a NG szondát vízzel át kell öblíteni.