NAMUSCLA 167 MG KEMÉNY KAPSZULA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - NAMUSCLA 167 MG
A Namuscla a nem dystrophiás myotoniás zavarokban szenvedő, 6–<12 éves, legalább 20 kg testtömegű gyermekek, 12–<18 éves gyermekek és serdülők, és a 18. életévüket betöltött felnőtt betegek myotoniájának tüneti kezelésére javallott.
A mexiletin-kezelés megkezdése előtt
-
minden betegnél kardiológus végezzen részletes és alapos kardiológiai kivizsgálást. A mexiletin-kezelés alatt folytatni kell a cardialis monitorozást és azt a beteg szívének állapotához kell igazítani (lásd 4.3 és 4.4 pont);
-
minden betegnél elektrolit-értékelést kell végezni a kezelés megkezdése előtt, és bármilyen
elektrolitegyensúly-hiányt korrigálni kell a mexiletin adagolása előtt (lásd 4.4. pont).
Adagolás
Namuscla 167 mg kemény kapszula
Legalább 18 éves felnőttek
A mexiletin ajánlott kezdőadagja napi 167 mg (napi 1 kapszula). Legalább 1 hetes kezelést követően, a klinikai válasz függvényében a napi adag napi 333 mg-ra növelhető (napi 2 kapszula). További legalább 1 hetes kezelést követően, a klinikai válasz függvényében, a napi adag tovább növelhető napi 500 mg-ra (napi 3 kapszula).
A tünetek intenzitásának, illetve a klinikai válasz függvényében a fenntartó kezelés adagja napi 167 mg – 500 mg (napi 1-3 kapszula), ami a nap folyamán rendszeres időközönként alkalmazandó, amennyiben szükséges.
Az adag nem haladhatja meg a napi 500 mg-ot. Rendszeres újraértékelést kell végrehajtani: a hosszú távú kezelést be kell szüntetni olyan betegnél, aki nem reagál a kezelésre, vagy akinél nem észlelhető terápiás előny.
Namuscla 62 mg, 83 mg és 167 mg kemény kapszula
Gyermekek és serdülők (6–<18 évesek)
Gyermek- vagy serdülőkorú betegeknél az ajánlott dózis a testtömegtől függ (1. táblázat):
-
táblázat: Javasolt dózisok gyermekgyógyászati betegeknél
Testtömeg (kg) Naponta egyszer (reggel) Naponta kétszer (reggel éseste) Naponta háromszor (reggel, délután és este) Maximális teljes napi adag 20–30 kg 62 mg(1 × 62 mg) 124 mg(2 × 62 mg) 186 mg(3 × 62 mg) ≈187 mg/nap 30–40 kg 83 mg(1 × 83 mg) 166 mg(2 × 83 mg) 249 mg(3 × 83 mg) ≈250 mg/nap Alternatíva: 248 mg(4 × 62 mg) 40–60 kg 124 mg(2 × 62 mg) 248 mg(4 × 62 mg) 372 mg(6 × 62 mg) ≈375 mg/nap ≥ 60 kg 167 mg(1 × 167 mgvagy2 × 83 mg) 334 mg(2 × 167 mgvagy4 × 83 mg) 501 mg(3 × 167 mg vagy6 × 83 mg) 500 mg/nap Különleges betegcsoportok
Szívbetegségben szenvedő betegek
A mexiletin dózisának módosítása esetén, illetve abban az esetben, ha a szív ingerületvezetését valószínűleg befolyásoló gyógyszerek mexiletinnel való egyidejű alkalmazására kerül sor, a betegeket EKG-val szorosan monitorozni kell (különösen a vezetési zavarokban szenvedő betegeket) (lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont).
Idősek
A ≥ 65 éves, myotoniás rendellenességekben szenvedő betegekkel kapcsolatban korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre. A mexiletin farmakokinetikai jellemzőit alapul véve, a legalább 65 éves vagy annál idősebb betegek esetében nincs szükség dózismódosításra.
Májkárosodás
Az enyhe (5-6 értékű Child–Pugh-pontszám) vagy közepesen súlyos (7-9 értékű Child–Pugh-pontszám) májkárosodásban szenvedő betegeknél a mexiletin csak fokozott elővigyázatosság mellett alkalmazható. Ezeknél a betegeknél csak legalább 2 hetes kezelést követően ajánlott a dózis emelése. A mexiletinnel kapcsolatos tapasztalatok súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében korlátozottak, ezért a mexiletin nem alkalmazható ebben a betegcsoportban.
Vesekárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek mexiletin-kezelésére vonatkozóan korlátozott mennyiségű tapasztalatáll rendelkezésre. Ezért ennél a populációnál nem ajánlott a mexiletin alkalmazása.
Gyermekek és serdülők
6 évesnél fiatalabb gyermekek
A mexiletin biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb, vagy 20 kg-nál kisebb testtömegű
gyermekek esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja
Oralis alkalmazás.
A kapszulákat egészben, vízzel kell lenyelni, kerülve a hanyatt fekvő helyzetet. Emésztőrendszeri
intolerancia esetén a kapszulákat étkezés közben kell bevenni.
A kapszulák kinyitásának, illetve a kapszula tartalmának más módon történő beadásának biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták. Vizsgálatokat végeznek az alternatív beadási módszerek alkalmasságának felmérésére. Azoknál a betegeknél, akik nem tudják lenyelni a kapszulát, az egészségügyi szakembereknek a klinikai megítélés alapján kell dönteniük a megfelelő alkalmazásról.
-
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység.
-
Bármely helyi érzéstelenítővel szembeni túlérzékenység.
-
Kamrai tachyarrhythmia.
-
Teljes szívblokk (pl. harmadfokú pitvar-kamrai blokk) vagy minden olyan szívblokk, amelynél fennáll a teljes szívblokk kialakulásának veszélye (elsőfokú pitvar-kamrai blokk jelentősen megnyúlt PR-intervallummal (≥ 240 ms) és/vagy széles QRS-komplexussal (≥ 120 ms), másodfokú pitvar-kamrai blokk, szárblokk, bifascicularis és trifascicularis blokk).
-
Myocardialis infarctus (akut vagy a kórtörténetben szereplő) vagy rendellenes Q-hullámok.
-
Tünetekkel járó koszorúérbetegség.
-
Közepes fokú (40-49%) és csökkent (<40%) ejekciós frakcióval járó szívelégtelenség.
-
Pitvari tachyarrhythmia, pitvarfibrilláció vagy pitvarlebegés.
-
Sinuscsomó-diszfunkció (ideértve: sinus szívfrekvencia < 50 ütés/perc).
-
Torsades de pointes ritmuszavart kiváltó gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont).
-
Szűk terápiás tartományú gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont).
Cardialis arrhythmogén hatások
A mexiletin arrhythmiát válthat ki, vagy súlyosbíthat egy már előzetesen fennálló, diagnosztizált vagy diagnosztizálatlan arrhythmiát (lásd 4.3 és 4.5 pont).
A mexiletin-kezelés elkezdése előtt minden betegnél kardiológus végezzen részletes és alapos kardiológiai kivizsgálást (EKG, 24-48 órás Holter-monitorozás és szívultrahang) a mexiletin cardialis tolerálhatóságának meghatározása érdekében. Röviddel a kezelés elkezdését követően (pl. 48 órán belül) újabb kardiológiai kivizsgálás ajánlott.
A mexiletin-kezelés ideje alatt, valamint a dózismódosítások idején a betegek szívműködésének
monitorozását az adott beteg szívbetegségének függvényében kell végezni:
-
A szívbetegségben nem szenvedő betegeknél rendszeres időközönként EKG-vizsgálat elvégzése ajánlott (2 évente vagy szükség esetén ennél gyakrabban).
-
Szívbetegségben szenvedőknél, illetve az ilyen betegségekre hajlamos betegeknél, EKG-val kiegészített teljes körű kardiológiai kivizsgálásra van szükség minden dózisemelés előtt és után. A fenntartó kezelés ideje alatt teljes körű cardialis vizsgálat (többek között EKG, 24-48 órás Holter-monitorozás és szívultrahang) ajánlott legalább évente, vagy ennél gyakrabban, amennyiben a rutin kardiológiai kivizsgálás során ezt szükségesnek ítélik meg.
A betegek figyelmét fel kell hívni az arrhythmiák okozta tünetekre (ájulás, szívdobogásérzés, mellkasi fájdalom, légszomj, szédülékenység, lipothymia és syncope), illetve arra, hogy az arrhythmia bármilyen tünete esetén azonnal jelentkezzenek egy sürgősségi osztályon.
A 4.3 pontban nem említett szívbetegségek esetében az adott betegre vonatkozóan kell mérlegelni a mexiletin antimyotoniás hatásainak előnyét és a cardialis szövődmények kockázatát.
Amennyiben bármilyen ingerületvezetési zavart vagy a 4.3 pontban felsorolt ellenjavallat bármelyikét észlelik, a mexiletin alkalmazását azonnal le kell állítani.
Az elektrolit-egyensúly felborulása, például a hypokalaemia, hyperkalaemia vagy a hypomagnesaemia felerősíthetik a mexiletin proarrhythmiás hatásait. Ezért a mexiletin-kezelés elkezdése előtt minden betegnél el kell végezni az elektrolit-háztartás vizsgálatát. A mexiletin alkalmazása előtt az elektrolit-egyensúly eltéréseit korrigálni és a kezelés ideje alatt mindvégig ellenőrizni kell (az ellenőrzési időszakokat az adott beteghez kell igazítani).
A mexiletin koffeinnel együtt történő alkalmazása nyomán megnövekedett koffein-koncentráció a
szívritmuszavarban szenvedő betegeknél problémákat okozhat (lásd 4.5 pont).
Eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS)
A DRESS-szindróma teljes formájában súlyos bőrkiütésekkel, lázzal, nyirokcsomó-megnagyobbodással, májgyulladással, hematológiai eltérésekkel, például eozinofíliával és atípusos limfociták megjelenésével jár, és akár más szervekre is kiterjedhet. A tünetek általában a gyógyszerexpozíció után 1-8 héttel jelentkeznek. A 10%-os halálozási arányért a súlyos szisztémás tünetek a felelősek. A DRESS előfordulási gyakorisága a beszámolók alapján a kezelt betegek körében 1:1000 és 1:10 000 között van.
Lehetséges kiváltó okokként több gyógyszert is beazonosítottak, többek között görcsoldókat, antibiotikumokat és magát a mexiletint is. A mexiletinnel vagy ennek a készítménynek bármely más
összetevőjével vagy bármely helyi érzéstelenítővel szemben ismerten túlérzékeny betegeknél rendkívül magas a DRESS kialakulásának kockázata, így ezek a betegek nem kaphatnak mexiletint (lásd 4.3 pont).
Epilepszia
Az epilepsziás betegeket ellenőrizni kell, mivel a mexiletin növelheti a görcsrohamok előfordulási
gyakoriságát.
CYP2D6-polimorfizmus
A CYP2D6 polimorfizmusa befolyásolhatja a mexiletin farmakokinetikáját (lásd 5.2 pont). Magasabb szisztémás expozíció várható azoknál a betegeknél, akik gyenge CYP2D6-metabolizálók vagy akik a CYP2D6-gátló gyógyszereket alkalmaznak (lásd 4.5 pont). A dózisemelések előtt a dinamikus egyensúlyi szintek elérésének és a mexiletin megfelelő tolerálhatóságának érdekében minden betegnél be kell tartani a legalább 7 napos időszakot, függetlenül a CYP450-polimorfizmustól.
Drogszűrés
A mexiletin különböző, amfetaminszármazékokat mérő szűrővizsgálatokban keresztreakciót adhat,
ami a mexiletin alkalmazása esetén álpozitív amfetamin-vizeletvizsgálati eredményhez vezethet. Dohányzás
A dohányzás befolyásolja a mexiletin farmakokinetikáját (lásd 4.5 pont). Előfordulhat, hogy a mexiletin adagjának emelésére lesz szükség, ha a beteg dohányozni kezd, illetve annak csökkentésére, ha a beteg abbahagyja a dohányzást.
Farmakodinámiás interakciók
Torsades de pointes ritmuszavart kiváltó antiarrhythmiás szerek (Ia, Ic, III. osztályú antiarrhythmiás
szerek):
A mexiletin és a torsades de pointes ritmuszavart kiváltó antiarrhythmiás szerek (Ia osztály: kinidin, prokainamid, dizopiramid, ajmalin; Ic osztály: enkainid, flekainid, propafenon, moricizin; III. osztály: amiodaron, szotalol, ibutilid, dofetilid, dronedaron, vernakalant) egyidejű alkalmazása növeli a potenciálisan halálos torsades de pointes kialakulásának kockázatát. A mexiletin és a torsades de pointes ritmuszavart kiváltó antiarrhythmiás gyógyszerek egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd
4.3 pont).
Más antiarrhythmiás szerek (Ib, II., IV. osztályú antiarrhythmiás szerek):
A cardialis mellékhatások fokozott kockázata miatt a mexiletin és az egyéb osztályokhoz tartozó antiarrhythmiás szerek (Ib osztály: lidokain, fenitoin, tokainid; II. osztály: propranolol, eszmolol, timolol, metoprolol, atenolol, karvedilol, bizoprolol, nebivolol; IV. osztály: verapamil, diltiazem) egyidejű alkalmazása nem javasolt, csak kivételes esetben (lásd 4.4 pont).
Farmakokinetikai interakciók
Más gyógyszerek hatása a mexiletinre
A mexiletin a metabolikus útvonalak májenzimeinek szubsztrátja. Ezeknek az enzimeknek a gátlása vagy indukciója várhatóan befolyásolni fogja a mexiletin plazmakoncentrációit.
CYP1A2- és CYP2D6-inhibitorok
A mexiletinnek egy májenzim-inhibitorral (CYP1A2-inhibitor: ciprofloxacin, fluvoxamin, propafenon; CYP2D6-inhibitor: propafenon, kinidin) történő egyidejű alkalmazása jelentősen megnöveli a mexiletin-expozíciót és ezáltal a mexiletin mellékhatásainak kockázatát.
Egy egyszeri dózisú interakciós vizsgálatban fluvoxaminnal, egy CYP1A2-inhibitorral történő egyidejű alkalmazását követően a mexiletin clearance-ének 38%-os csökkenését figyelték meg.
Ezért a CYP1A2- vagy CYP2D6-inhibitorokkal történő kezelés ideje alatt, illetve azt követően klinikai és EKG-ellenőrzésre, valamint a mexiletin-adagok beállítására lehet szükség.
CYP1A2- és CYP2D6-induktorok
A fokozott májmetabolizmus miatt a mexiletinnek egy májenzim-induktorral (CYP1A2-induktor: omeprazol; CYP2D6-induktor: fenitoin, rifampicin) történő egyidejű alkalmazása megnövelheti a mexiletin clearance-ét és eliminációs arányát, amely a mexiletin plazmakoncentrációinak és felezési idejének csökkenését eredményezi.
Egy klinikai vizsgálatban a mexiletin fenitoinnal való egyidejű alkalmazása a fokozott clearance miatt a mexiletin-expozíció jelentős csökkenését eredményezte (p < 0,003), amelyet a jelentősen csökkent eliminációs felezési idő is tükröz (17,2 óráról 8,4 órára, p < 0,02).
Ezért egy enziminduktorral történő kezelés ideje alatt, illetve azt követően a mexiletin adagjainak a klinikai válasz függvényében történő beállítására van szükség.
Egyszeri adagolású (167 mg) és több adag (83 mg napi kétszer, 8 napon át) mexiletin orális alkalmazását követően megfigyelték, hogy a CYP1A2 indukciója miatt a mexiletin teljes clearance-e jelentősen emelkedett a dohányzók körében (1,3-szorosról 1,7-szeresre), amely az eliminációs felezési idő és a gyógyszer-expozíció megfelelő csökkenését eredményezte. Előfordulhat, hogy a mexiletin adagjának emelésére lesz szükség, ha a mexiletin-kezelés ideje alatt a beteg dohányozni kezd, illetve annak csökkentésére, ha a beteg abbahagyja a dohányzást.
A mexiletin hatása más gyógyszerekre
A mexiletin gyógyszerkölcsönhatást előidéző potenciálja ismeretlen. A betegeket gondosan ellenőrizni kell más gyógyszerekkel történő együttes kezelés esetén, különös tekintettel a szűk terápiás tartományú gyógyszerekre.
CYP1A2-szubsztrátok
A mexiletin a CYP1A2 erős inhibitora. Ebből kifolyólag a mexiletin olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása, amelyek metabolizációja a CYP1A2 útján történik (például teofillin, koffein, lidokain vagy tizanidin), az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer plazmakoncentrációjának emelkedésével járhat együtt, ez pedig fokozhatja vagy meghosszabbíthatja a terápiás hatásosságot és/vagy a mellékhatások előfordulását, különösen akkor, ha a mexiletint olyan szűk terápiás tartományú CYP1A2-szubsztráttal egyidejűleg alkalmazzák, mint a teofillin és a tizanidin.
Amennyiben a mexiletin és más CYP1A2-szubsztrátok egyidejű alkalmazására kerülne sor, a CYP1A2 -szubsztrát vérszintjeit ellenőrizni kell, különösen a mexiletin dózisának módosításakor. Mérlegelni kell a CYP1A2-szubsztrát adagjának megfelelő módosítását.
Koffein
Egy 12 beteggel végzett klinikai vizsgálatban (5 egészséges vizsgálati alany és 7 szívritmuszavarban szenvedő beteg) a koffein clearance-e 50%-kal csökkent a mexiletin alkalmazását követően. A mexiletin alkalmazásával egyidejű magas koffein-koncentrációk aggodalomra adhatnak okot a szívritmuszavarban szenvedő betegeknél. Ezért a mexiletin-kezelés ideje alatt javasolt a koffeinbevitelt csökkenteni.
OCT2-szubsztrátok
A szerveskation-transzporter 2 (OCT2, organic cation transporter 2) a kationos vegyületek vesében történő felvételének fontos útvonalát képviseli. A mexiletin interakcióba léphet az OCT2 által szállított gyógyszerekkel (például a metforminnal és dofetiliddel).
Amennyiben a mexiletin és más OCT2-szubsztrátok egyidejű alkalmazására kerülne sor, az
OCT2-szubsztrát vérszintjét ellenőrizni szükséges, különösen a mexiletin dózisának módosításakor. Mérlegelni kell az OCT2-szubsztrát adagjának megfelelő módosítását (lásd 4.3 pont)
Más enzimek és transzporterek szubsztrátjai
A mexiletin és más gyakori enzimek és transzporterek szubsztrátjai közötti lehetséges interakciókat még nem vizsgálták, jelenleg ellenjavallt a mexiletint bármely szűk terápiás tartományú szubsztráttal – pl. digoxinnal, lítiummal, fenitoinnal, teofillinnel vagy warfarinnal – egyidejűleg alkalmazni (lásd
4.3 pont).
Terhesség
A mexiletin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ (kevesebb, mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre. A mexiletin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében rendelkezésre álló korlátozott klinikai adatok azt mutatják, hogy a mexiletin átjut a placentán és eléri a magzatot.
Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reprodukcióra kifejtett toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).
A mexiletin alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás
A mexiletin kiválasztódik a humán anyatejbe. A mexiletin újszülött gyermekre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez elégtelen mennyiségű információ áll rendelkezésre. A mexiletin alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/ tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
A mexiletin termékenységre gyakorolt hatását embereknél még nem vizsgálták. A mexiletinnel végzett állatkísérletek nem igazoltak reprodukcióra kifejtett toxicitást (lásd 5.3 pont).
A mexiletin kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A mexiletin alkalmazását követően fáradtság, zavartság, homályos látás fordulhat elő (lásd 4.8 pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
A mexiletinnel kezelt betegeknél leggyakrabban jelentett mellékhatások a hasfájás (12%), álmatlanság (12%) és vertigo (8%) voltak.
A mexiletinnel kezelt betegeknél jelentett legsúlyosabb mellékhatások az eozinofíliával, valamint szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) és az arrhythmia (pitvar-kamrai blokk, arrhythmia, kamrafibrilláció) voltak.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A mellékhatások a 2. táblázatban, a MedDRA szervrendszeri kategóriái (system organ class, SOC) és gyakoriság szerint vannak felsorolva, az egyes kategóriákban a leggyakoribb mellékhatásokkal kezdve, a következő meghatározás szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a
gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A nagyon gyakori, illetve a gyakori mellékhatásokat a MYOMEX vizsgálatból származó adatok alapján állapították meg, a kevésbé gyakori mellékhatások a forgalomba hozatalt követő adatgyűjtésből származnak. Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben szerepelnek.
-
táblázat: A mellékhatások táblázatos összefoglalása
Szervrendszeri osztály Gyakoriság Mellékhatás Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert leukopenia, trombocitopenia Pszichiátriai kórképek Nagyon gyakori álmatlanság Gyakori aluszékonyság Nem ismert hallucinációk, zavartság Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori fejfájás, paraesthesia, homályos látásvertigo Nem gyakori görcsroham, beszédzavarok Nem ismert kettőslátás,ízérzékelés zavara Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori tachycardia Nem gyakori bradycardia Nem ismert pitvar-kamrai blokk Érbetegségek és tünetek Gyakori kipirulás,alacsony vérnyomás Nem ismert keringés-összeomlás,hőhullám Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem ismert tüdőfibrózis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori hasfájás Gyakori hányinger Nem ismert hasmenés, hányás,nyelőcsőfekélyek ésnyelőcső-perforáció Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Ritka kóros májfunkció Nagyon ritka gyógyszerindukált májkárosodás, májműködési zavar,májgyulladás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori akné Nagyon ritka eozinofíliával, valamint szisztémás tünetekkel járógyógyszerreakció (DRESS) Nem ismert exfoliatív dermatitis, Stevens–Johnson-szindróma A csont- és izomrendszer, valamint akötőszövet betegségei és tünetei Gyakori végtagfájdalmak Nem ismert Lupus-szerű szindróma Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori fáradtság, aszténia,mellkasi diszkomfortérzés, rossz közérzet Gyermekek és serdülők
A gyermekeknél és serdülőknél végzett biztonságossági értékelést a MEX-NM-301-es vizsgálatban vizsgálták, amelyben 12, 6–<18 éves és legalább 20 kg testtömegű gyermek beteg kapott mexiletint (lásd 5.1 pont). Ezen betegek közül kettő (2) jelentett mellékhatást. A felnőttek esetében megállapított mellékhatások a gyermekekre és serdülőkre is vonatkoztathatók.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Tünetek
4,4 g mexiletin-hidroklorid beszedése miatt kialakult akut túladagolást követően halálos kimenetelről számoltak be, viszont túlélésről is beszámoltak egy körülbelül 4 g-nyi mexiletin-hidroklorid szájon át történő alkalmazása után kialakult akut túladagolás kapcsán.
A mexiletin-túladagolás tünetei többek között idegrendszeri zavarok (paraesthesia, zavartság, hallucináció, görcsroham) és szívbetegségek (sinus bradycardia, alacsony vérnyomás, collapsus és extrém esetekben szívmegállás).
A túladagolás kezelése
A kezelés nagyrészt tüneti. A tünetek súlyossága miatt kórházi felügyeletre lehet szükség. Alacsony vérnyomással járó bradycardia esetén intravénás atropint kell alkalmazni. Egy esetleges görcsrohamot benzodiazepinekkel kell kezelni.
Farmakológiai tulajdonságok - NAMUSCLA 167 MG
Farmakoterápiás csoport: Szívre ható szerek, antiarrhythmiás szerek, Ib csoport, ATC kód: C01BB02.
Hatásmechanizmus
A mexiletin nagyobb hatékonysággal gátolja a nátrium-csatornákat az akciós potenciálok fokozott kisülésével (használatfüggő blokk) és/vagy a hosszantartó depolarizációval (feszültségfüggő blokk) járó helyzetekben, amelyek inkább jellemzőek a beteg szövetekre, mint a fiziológiás ingerlékenység (nyugalmi vagy tónusos blokk). Ezért a mexiletin leginkább az ismételt kisüléseknek kitett izomrostokon (például a vázizmokon) fejti ki a hatását. Az izomrelaxáció késleltetésének csökkentésével csökkenti az izommerevséget, és ezáltal javítja a myotoniás tüneteket.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Legalább 18 éves felnőttek
A mexiletin hatásosságát és biztonságosságát nem dystrophiás myotoniában a MYOMEX multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos, keresztezett elrendezésű (két 18 napos kezelési időszak) vizsgálatban értékelték, amely során 4 napos kimosási időszakot alkalmaztak 13, veleszületett myotoniában (MC, myotonia congenita) és 12, veleszületett paramyotoniában (PC, paramyotonia congenita) szenvedő betegnél. A teljes vizsgálati populáció életkora 20 és 66 év között volt, és a betegek körülbelül 2/3-a férfi volt.
A vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik legalább 2 szegmensbe tartozó myotoniás tüneteket tapasztaltak, és amelyek legalább 3 napi aktivitást érintettek. A keresztezett elrendezésnek megfelelően a betegeket az alábbi 2 kezelés valamelyikére randomizálták: a) mexiletin, 167 mg/napi dózissal indítva, majd 3 naponta 167 mg-os emelésekkel 1 hét alatt elérve az 500 mg/napi maximális adagot vagy b) placebo.1
Mind az MC, mind a PC esetében az elsődleges hatásossági változó a beteg által a Vizuális analóg skálán (VAS, Visual Analogue Scale) jelentett pontszám volt az izommerevség súlyosságát illetően. A VAS egy olyan abszolút mérőskála, amelyet egy 100 mm-es egyenes vízszintes vonalként kell elképzelni, amelynek egyik végpontja az „egyáltalán nincs izommerevség” (0), a másik pedig a
„lehető legrosszabb izommerevség” (100). A fő másodlagos végpontok a következők voltak: az egészséggel kapcsolatos életminőségben bekövetkező változás az egyénre szabott neuromuscularis életminőség (INQoL, individualised neuromuscular quality of life) skálán mérve és a székből való felálláshoz, a szék körbejárásához és az újbóli leüléshez (székteszt) szükséges időben bekövetkező változás.
Az elsődleges és a fő másodlagos végpontok eredményeit az alábbi 3. táblázat foglalja össze.
-
táblázat: Az elsődleges és fő másodlagos végpontok eredményeinek összefoglalása
Mexiletin Placebo Elsődleges elemzésIzommerevségi pontszám (VAS) (mm) Betegek száma 25 25 Átlagos VAS-érték a vizsgálat megkezdésekor 71,0 81,0 Átlagos VAS-érték a 18. napon 16,0 78,0 Átlagos VAS abszolút változása a kiindulási értékhez képest -42,0 2,0 A 18. napon a VAS-érték ≥ 50 mm-nyi abszolút változását mutató betegek százalékos aránya 12/21 (57,1%) 3/22 (13,6%) A kezelés hatása (Vegyes hatású lineáris modell) p< 0,001 Másodlagos elemzés Székteszt (mp) Betegek száma 25 25 Átlagos érték (szórás) a vizsgálat megkezdésekor 7,3 (3,5) Átlagos érték (szórás) a 18. napon 5,2 (1,6) 7,5 (4,1) Átlagos abszolút változás (szórás) a kiindulási értékhez képest -2,1 (2,9) 0,2 (1,6) A kezelés hatása (Wilcoxon-féle előjeles rangpróba) p = 0,0007 Másodlagos elemzésEgyénre szabott neuromuszkuláris életminőség – Általánoséletminőség Betegek száma 25 25 Átlagos érték a vizsgálat megkezdésekor 51,1 Átlagos érték a 18. napon 23,3 48,3 Átlagos abszolút változás a kiindulási értékhez képest -25,0 1,1 A kezelés hatása (lineáris vegyes modell) p < 0,001 Másodlagos elemzésKlinikai globális benyomás (CGI, Clinical Global Impression) Hatásossági index Betegek száma 25 25 A vizsgálók által hatásosnak ítélt CGI 22 (91,7%) 5 (20,0%) A betegek által hatásosnak ítélt CGI 23 (92,0%) 6 (24,0%) A kezelés hatása (McNemar-teszt) p < 0,001 1 A klinikai vizsgálati jelentés a 200 mg-os mexiletin-hidroklorid-dózisra utal (ami 166,62 mg mexiletinnek felel meg)
Mexiletin Placebo Másodlagos elemzésA 2 kezelési periódus közötti preferencia Betegek száma 25 25 Előnyben részesített periódus 20 (80,0%) 5 (20,0%) A kezelés hatása (binomiális teszt) p = 0,0041 Másodlagos elemzésKlinikai myotonia skála – Globális súlyossági pontszám Betegek száma 25 25 Átlagos érték (szórás) a vizsgálat megkezdésekor 53,8 (10,0) Átlagos érték (szórás) a 18. napon 24,0 (17,1) 47,6 (23,3) Átlagos abszolút változás (szórás) a kiindulási értékhez képest -29,8 (16,0) -6,2 (19,0) A kezelés hatása (lineáris vegyes modell) p < 0,001 Másodlagos elemzésKlinikai myotonia skála – Globális rokkantsági pontszám Betegek száma 25 25 Átlagos érték (szórás) a vizsgálat megkezdésekor 7,8 (2,8) Átlagos érték (szórás) a 18. napon 2,7 (2,6) 7,0 (3,8) Átlagos abszolút változás (szórás) a kiindulási értékhez képest -5,1 (3,1) -0,8 (3,4) A kezelés hatása (lineáris vegyes modell) p < 0,001 Gyermekek és serdülők
6–<18 éves korú gyermekek és serdülők
Nyílt, multicentrikus, egykaros, intervenciós vizsgálatot végeztek gyermekgyógyászati, 6–< 18 éves korú populációnál a myotonia kezelése céljából adott mexiletin biztonságosságának, egyensúlyi farmakokinetikájának és hatásosságának értékelésére.
Az 56. napon (vizsgálat vége, [End of Study – EOS]) numerikus változásokat figyeltek meg a kiinduláshoz képest a felmért hatásossági végpontokban (nem végeztek formális statisztikai vizsgálatot):
-
VAS-felmérések: a beteg beszámolója szerinti, a merevség, a fájdalom és a gyengeség/kimerültség pontszámaiban számszerű csökkenéseket rögzítettek a kiinduláshoz képest.
-
Merevség: átlagos változás −53,7 (szórás: 19,62) az 1. kohorszban; −21,7 (szórás: 27,5)
a 2. kohorszban; −44,1 (szórás: 25,77) összességében.
-
Fájdalom: átlagos változás −13,6 (szórás: 18,32) az 1. kohorszban; 4,3 (szórás: 19,86)
a 2. kohorszban; −8,2 (szórás: 19,65) összességében
-
Gyengeség/kimerültség: átlagos változás −21,0 (szórás:22,91) az 1. kohorszban; −17,0
(szórás: 41,87) a 2. kohorszban; −19,8 (szórás: 27,26) összességében.
-
FAS-felmérések: A 2. kohorszban két (6–8 éves) alany töltötte ki a funkcionális értékelő skálát, és a kiindulási értékhez képest változást mutattak a merevségi pontszámban az EOS időpontjában: -3 (szórás: 1,41), a fájdalompontszám kiinduláshoz viszonyított változása az EOS időpontjában: -1 (szórás: 1,41) és a gyengeség/kimerültség pontszám kiinduláshoz viszonyított változása az EOS időpontjában: 2 (szórás: 0).
-
-
A kiinduláshoz képest tapasztalt numerikus javulást rögzítették a beteg és a szülő által kitöltött neuromuszkuláris modul pontszámai, a Myotonia viselkedési skála (Myotonia Behaviour Scale; MBS) pontszámai és a Gyermekkori életminőségi kérdőív (Paediatric Quality of Life Inventory; PedsQL) pontszámai segítségével.
-
Neuromuszkuláris modul (PedsQL), átlagos változások a kiindulástól az EOS-ig:
-
Beteg beszámolója szerint: 11,7 (szórás: 10,69) az 1. kohorszban; 5,0 (szórás: 3,75)
a 2. kohorszban; 9,3 (szórás: 9,18) összességében.
-
Szülő által jelentett: 4,4 (szórás: 5,06) az 1. kohorszban; -1,0 (szórás: 20,09)
a 2. kohorszban; 2,2 (szórás: 12,98) összességében.
-
-
Az MBS-t a kiinduláskor és az EOS időpontjában értékelték, és a kiinduláshoz képesti
numerikus változások a következők voltak:
-
Az MBS-pontszám átlagos változása (szórás) az EOS időpontjában -1,7 (1,11) volt az 1. kohorszban, -0,2 (0,84) a 2. kohorszban, és összességében -1,1 (1,24) volt.
-
Az EOS időpontjában a 12 betegből 8-nál (66,7%) csökkent az MBS-pontszám a kiinduláshoz képest, 12-ből 3-nál (25,0%) nem mutatott változást, és 12-ből 1-nél (8,3%) emelkedett a pontszám.
-
-
-
Az EOS időpontjában a 12 betegből 11-et (92%) „nagyon eredményesnek” vagy „jónak”
értékeltek a vizsgáló/szülő/beteg felmérései alapján.
-
Kézszorítási myotonia: a relaxációs idő számszerű csökkenést mutatott a kiinduláshoz képest a kezelési időszak alatt.
-
- 0,06 s (szórás: 0,10) az 1. kohorszban;
-
- 0,11 s (szórás: 0,21) a 2. kohorszban;
-
- 0,09 s (szórás: 0,16) összességében.
6 évesnél fiatalabb gyermekek
A myotonia – ebben a korcsoportban mutatott – ritkasága és heterogenitása miatt nem állnak rendelkezésre adatok 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél, és ebben a korcsoportban a biztonságosság és hatásosság nem bizonyított (lásd 4.2 pont).
-
-
Felszívódás
Orális alkalmazását követően a mexiletin gyorsan és majdnem teljesen felszívódik, egészséges önkénteseknél körülbelül 90%-os biohasznosulás mellett. Az orális alkalmazás után 2-3 órával éri el a plazmában a csúcskoncentrációját. Ismételt adagolást követően nem figyelték meg a mexiletin jelentős felhalmozódását.
Az étel nem befolyásolja a mexiletin felszívódásának sebességét vagy mértékét. Ezért a mexiletin akár étellel vagy a nélkül is bevehető.
A maximális felnőtt adagnál (200 mg naponta háromszor; 600 mg/nap) a dózis után 2 órával mért átlagos plazmakoncentráció (C2h) a dinamikus egyensúlyi állapotban 1,10 μg/ml volt (szórás: 0,42, n = 24).
Gyermek-, illetve serdülőkorú betegeknél a maximális vizsgált dózisban (167 mg naponta háromszor; 501 mg/nap) a Cmax mértani átlaga 1,39 μg/ml, az AUCτ,ss mértani átlaga pedig 8552 μg⸱óra/l volt, mindkettőt dinamikus egyensúlyi állapotban (42. nap) mérték.
A felnőttek, valamint a gyermekek és serdülők esetében az expozíció hasonló volt.
Eloszlás
A mexiletin gyorsan eloszlik a szervezetben, eloszlási térfogata nagy, egészséges önkénteseknél 5 és 9 l/kg között változik.
A mexiletin plazmafehérjékhez gyengén kötődik (55%). A mexiletin átjut a placentán és megjelenik az anyatejben.
Biotranszformáció
A mexiletin metabolizációja nagyrészt (90%) a májban zajlik, ennek fő útvonala a CYP2D6 általi metabolizmus, bár emellett a CYP1A2 szubsztrátjaként is viselkedik. A metabolikus lebomlás számos különböző útvonalon megy végbe, beleértve az aromás és alifás hidroxilezést, dealkilezést, deaminálást és N-oxidációt is. Az ezek eredményeképpen létrejövő metabolitok közül több további glükuronsavas konjugáción megy át (a metabolizáció II. fázisa), ezek közé tartoznak a legfontosabb metabolitok: p-hidroxi-mexiletin, hidroxi-metil-mexiletin és N-hidroxi-mexiletin.
A CYP2D6-fenotípusnak a mexiletin metabolizmusára kifejtett hatását átfogó vizsgálatnak vetették alá. A mexiletin farmakokinetikájára a jelentősen alacsonyabb teljes- és renalis clearance jellemző,
amely hosszabb eliminációs felezési időt, magasabb expozíciót és alacsonyabb eloszlási térfogatot eredményez a gyengén metabolizálóknál az extenzíven metabolizálókhoz képest.
Körülbelül 10% változatlanul ürül ki a veséken keresztül. Elimináció
A mexiletin az embereknél lassan eliminálódik (átlagos eliminációs felezési ideje 10 óra, 5 és 15 óra között ingadozva).
A mexiletin kiválasztása lényegében a vesén keresztül történik (az adag 90%-a, beleértve a mexiletin változatlan formában ürülő 10%-át is).
Savas vizelet-pH mellett a mexiletin kiválasztása fokozódhat a normális vagy lúgos pH-hoz viszonyítva. Egy klinikai vizsgálatban 5-ös vizelet-pH mellett a mexiletin-dózis 51%-a választódott ki a vesék által, míg normális pH mellett a 10%-a. A vizelet pH-jának változása nincs hatással a hatásosságra és a biztonságosságra.
Linearitás/nonlinearitás
A 83-tól 500 mg-ig terjedő dózistartományban lineáris összefüggést figyeltek meg a mexiletin adagja és plazmakoncentrációja között.
Különleges betegcsoportok
CYP2D6-polimorfizmus
A CYP2D6-polimorfizmus befolyásolja a mexiletin farmakokinetikáját. A gyenge CYP2D6-metabolizáló (PM) egyéneknél magasabb mexiletin-koncentrációkat figyeltek meg, mint a közepes (IM), gyors (azaz normális) vagy ultra-gyors (UM) CYP2D6-metabolizálóknál.
A különböző etnikai populációk arányát ezek között a különböző osztályok között az alábbi táblázatban mutatjuk be.
-
táblázat: A különböző etnikai populációk aránya a CYP2D6-osztályokban
| Etnikai csoportok | Rossz metabolizálók(PM) | Közepesen metabolizálók (IM) | Ultragyors metabolizálók (UM) |
| Fehér bőrű | legfeljebb 10% | 1-2% | legfeljebb 10% |
| Afrikai | legfeljebb 10% | - | legfeljebb 5% |
| Ázsiai | legfeljebb 5% | több mint 50% | legfeljebb 2% |
Testtömeg
A populációs farmakokinetikai vizsgálatok során megállapították, hogy a testtömeg befolyásolja a mexiletin farmakokinetikáját.
Életkor
Felnőtteknél az életkornak nincs klinikailag releváns hatása a mexiletin-expozícióra.
Gyógyszerészeti jellemzők - NAMUSCLA 167 MG
A kapszula tartalma
kukoricakeményítő
vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát
A kapszulahéj (Namuscla 62 mg kemény kapszula)
titán-dioxid (E171) zselatin
Kapszulahéj (Namuscla 83 mg és 167 mg kemény kapszula)
vas(III)-oxid-hidrát (E172) titán-dioxid (E171) zselatin
Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
A Namuscla kemény kapszulák 30, 50, 100, 200 vagy 300 db kapszulát tartalmazó Al/PVC/PVDC buborékcsomagolásba, valamint dobozba vannak csomagolva.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.