NATPAR 25 MIKROGRAMM/ADAG POR ÉS OLDÓSZER OLDATOS INJEKCIÓHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - NATPAR 25 MIKROGRAMM/ADAG
A Natpar olyan krónikus hypoparathyreosisban szenvedő felnőtt betegek kiegészítő kezelésére javallott, akik csak a standard kezeléssel nem tarthatók megfelelő egyensúlyban.
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
Általános információk
A kezelést a hypoparathyreosisos betegek gondozásában jártas orvos vagy más képzett egészségügyi szakember felügyelete mellett kell végezni.
A Natpar-kezelés célja a calcaemiás kontroll elérése és a tünetek csökkentése (lásd még 4.4 pont). A kalcium-foszfát anyagcsere paramétereit a hypoparathyreosis kezelésére vonatkozó, aktuálisan érvényes terápiás irányelvekkel összhangban kell optimalizálni.
A Natpar-kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt:
-
Ellenőrizni kell, hogy a 25-OH D-vitamin raktárak elegendőek-e.
-
Ellenőrizni kell, hogy a szérum-magnéziumszint a referenciatartományon belül van-e.
Adagolás
A Natpar-kezelés megkezdése
-
A kezelést naponta egyszer 50 mikrogramm, combba adott subcutan injekcióval kell megkezdeni (naponta felváltva a két combba kell beadni az injekciót). Ha az adagolás előtt a szérumkalciumszint > 2,25 mmol/l, akkor meg kell fontolni 25 mikrogrammos kezdőadag alkalmazását.
-
Aktív D-vitaminnal kezelt betegek esetén annak dózisát 50%-kal csökkenteni kell, ha az adagolás előtti szérumkalciumszint 1,87 mmol/l fölött van.
-
Kalciumpótlás esetén, a kalcium adagján nem kell változtatni.
-
Az adagolás előtti szérum-kalciumkoncentrációt 2–5 napon belül meg kell mérni. Ha a szérumkalciumszint 1,87 mmol/l alatt vagy 2,55 mmol/l fölött van, a mérést meg kell ismételni a következő napon.
-
Az aktív D-vitamin, illetve a kalciumpótlás vagy mindkettő adagját a szérumkalcium-érték és a klinikai kép (azaz a hypocalcaemia vagy a hypercalcaemia tünetei) alapján kell beállítani. A Natpar, az aktív D-vitamin és a kalciumpótlás szérumkalciumszint alapján történő javasolt beállítása az alábbiakban található:
Adagolás előtti szérumkalcium Először beállítandó Másodszor beállítandó Harmadszor beállítandó Natpar Aktív D-vitaminkészítmények Kalciumpótlás A normál tartomány felső határértéke (NTFH) (2,55 mmol/l) fölött* A Natpar adagjának csökkentése vagy a készítmény elhagyása, és a szérumkalciumszint mérésének megismétlésemegfontolandó Csökkenteni vagy elhagyni** Csökkenteni 2,25 mmol/l-nél magasabb, de a normál tartomány felső határértéke (2,55 mmol/l) alatt* A dóziscsökkentés megfontolandó. Csökkenteni vagy elhagyni** Nem szükséges megváltoztatni vagy csökkenteni, ha az aktívD-vitamint felfüggesztettékezen titrációs lépés előtt 2,25 mmol/l vagy annálalacsonyabb, de 2 mmol/l fölött Nincs változás Nincs változás Nincs változás 2 mmol/l-nél alacsonyabb Minimum 2–4 hetes stabil adagolás után megfontolandó az adagemelése Megemelni Megemelni *A normál tartomány felső határértéke (NTFH) laboratóriumonként eltérő lehet**A legkisebb lehetséges adaggal kezelt betegek esetén elhagyni A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
-
A 4. és az 5. lépéseket addig kell ismételni, amíg a készítmény alkalmazása előtti szérumkalciumszint a 2,0–2,25 mmol/l közötti tartományba nem kerül, az aktív D-vitamin adása fel nem függeszthető, és a kalciumpótlás elegendő nem lesz a napi szükséglet fedezéséhez.
A Natpar adagjának módosítása a bevezető időszak után
A szérumkalcium koncentrációját monitorozni kell a titrálás során (lásd 4.4 pont).
A Natpar adagja 2–4 hetente 25 mikrogrammos lépésekben emelhető legfeljebb 100 mikrogrammos napi adagig. Az adag bármikor csökkenthető a 25 mikrogrammos minimális dózisra.
A Natpar alkalmazása után 8–12 órával ajánlott megmérni az albuminra korrigált szérumkalciumszintet. Ha a készítmény beadását követően a szérumkalcium értéke nagyobb, mint a normál tartomány felső határértéke (NTFH), akkor első lépésben az aktív D-vitamin és a kalciumpótló készítmények adagját kell csökkenteni, majd ellenőrizni a változást. A Natpar dózis megemelésének mérlegelése előtt az adagolás előtti és utáni szérumkalciumszinteket ismételten mérni kell, ellenőrizve, hogy az elfogadható tartományon belül vannak-e. Ha a készítmény alkalmazását követően a szérumkalciumszint továbbra is magasabb, mint az NTFH, az orális kalciumpótlást tovább kell csökkenteni vagy meg kell szakítani (lásd még a Natpar-kezelés megkezdése részben található beállítási táblázatot).
Ha a készítmény alkalmazása után mért, albuminra korrigált szérumkalciumszint meghaladja az NTFH-t, és az aktív D-vitamin, valamint az orális kalcium adagolását leállították, illetve hypercalcaemiára utaló tünetek jelentkeznek, a Natpar adagját – annak nagyságától függetlenül – csökkenteni kell (lásd 4.4 pont).
Kihagyott adag
Kihagyott adag esetén a Natpar-t a legközelebbi ésszerű időpontban be kell adni, és a hypocalcaemia tünetei alapján további exogén kalciumot és/vagy aktív D-vitamint kell bevinni.
A kezelés megszakítása vagy felfüggesztése
A Natpar alkalmazásának hirtelen megszakítása vagy felfüggesztése súlyos hypocalcaemiához vezethet. A Natpar-kezelés átmeneti vagy végleges felfüggesztése esetén a szérumkalciumszintet monitorozni kell, és szükség esetén exogén kalcium és/vagy aktív D-vitamin alkalmazásával be kell állítani (lásd 4.4 pont).
Különleges betegcsoportok Idősek
Lásd 5.2 pont.
Vesekárosodás
Enyhe és közepes fokú (kreatinin-clearance 30–80 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre (lásd 4.4 pont).
Májkárosodás
Enyhe és közepes fokú májkárosodásban (Child-Pugh összpontszám 7–9) szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
A Natpar biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
A Natpar alkalmas a betegek általi önadagolásra. A felíró orvos vagy a gondozást végző egészségügyi szakember meg kell, hogy tanítsa a betegeket az injekció helyes beadási technikájára, különösen az alkalmazás elején.
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
Az egyes adagokat subcutan injekció formájában kell beadni, naponta egyszer, felváltva a két combba.
A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és az injekciós toll használatára vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban és a betegtájékoztatóban található használati útmutatóban.
A Natpar-t tilos intravénásan vagy intramuscularisan beadni.
-
A Natpar ellenjavallt az alábbi esetekben:
-
a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén;
-
csontrendszeri besugárzásban részesülő vagy korábban ilyen kezelésben részesült betegek esetén;
-
csontrendszeri malignus megbetegedések vagy csontmetasztázisok esetén;
-
olyan betegeknél, akiknél fokozott az osteosarcoma kockázata, például Paget-kór vagy örökletes csontbetegségek miatt;
-
olyan betegeknél, akiknél a csontspecifikus alkalikus-foszfatáz szintje ismeretlen okból emelkedett;
-
pseudohypoparathyreosis esetén.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
A Natpar-kezelés célja a dózis előtt 2,0–2,25 mmol/l közötti, illetve a dózis után 8–12 órával mért 2,55 mmol/l-nél alacsonyabb szérum-kalciumkoncentráció elérése.
A betegek monitorozása a kezelés folyamán
A dózis előtti és egyes esetekben a dózis utáni szérumkalciumszinteket a Natpar-kezelés alatt monitorozni kell (lásd 4.2 pont). Egy multicentrikus klinikai vizsgálatban az adagolást követően
6–10 órával mért, albuminra korrigált szérum-kalciumértékek átlagosan 0,25 mmol/l-rel magasabbak voltak, mint a dózis előtti értékek, és a megfigyelt legnagyobb emelkedés 0,7 mmol/l volt.
Előfordulhat, hogy a kalcium-, a D-vitamin- vagy a Natpar-adagokat csökkenteni kell, ha az adagolás után hypercalcaemia tapasztalható, még akkor is, ha a dózis előtti kalciumkoncentrációk elfogadhatóak (lásd 4.2 pont).
Hypercalcaemia
A Natpar-ral végzett vizsgálatok során hypercalcaemiáról számoltak be. A hypercalcaemia gyakran előfordult a titrálási fázisban, amikor az orális kalcium, az aktív D-vitamin és a Natpar adagjának beállítása zajlott. A hypercalcaemia előfordulása minimalizálható a javasolt adagolás és a monitorozásra vonatkozó információk betartásával, valamint úgy, ha kikérdezik a beteget a hypercalcaemia tüneteinek jelentkezéséről. Súlyos hypercalcaemia (> 3,0 mmol/l vagy a tünetekkel járó, normál tartomány felső határértéke fölötti szint) kialakulása esetén meg kell fontolni a beteg hidrálását és a Natpar-kezelés, a kalcium és az aktív D-vitamin adagolásának átmeneti leállítását, amíg a szérumkalciumszint vissza nem tér a normál tartományba. Ezt követően meg kell fontolni a Natpar, a kalcium és az aktív D-vitamin alacsonyabb adagban történő folytatását (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Hypocalcaemia
A Natpar-ral végzett klinikai vizsgálatok során a hypoparathyreosis gyakori klinikai manifesztációjaként jelentkező hypocalcaemiáról számoltak be. A klinikai vizsgálatok során előforduló hypocalcaemiás események legtöbbje enyhe vagy közepesen súlyos volt. Tünetekkel járó hypocalcaemiáról, köztük rohamokat is eredményező esetekről számoltak be a forgalomba hozatal után Natpar-t alkalmazó betegeknél. A súlyos hypocalcaemia kialakulásának kockázata a Natpar szándékos vagy véletlen kihagyása, illetve hirtelen elhagyása után a legmagasabb, de bármikor
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
előfordulhat. A Natpar-kezelés átmeneti vagy végleges felfüggesztése esetén a szérumkalciumszintet monitorozni kell, és szükség esetén növelni kell az exogén kalcium és/vagy aktív D-vitamin adagját. A hypocalcaemia előfordulása minimalizálható a javasolt adagolás és a monitorozásra vonatkozó információk betartásával, valamint úgy, ha kikérdezik a beteget a hypocalcaemia tüneteinek jelentkezéséről (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Szívglikozidok egyidejű alkalmazása
A bármely okból fennálló hypercalcaemia digitalis toxicitás kialakulására hajlamosíthat. A Natpar-t és szívglikozidokat (például digoxint vagy digitoxint) egyidejűleg alkalmazó betegeknél monitorozni kell a szérumkalcium- és digoxinszinteket, és a betegeknél figyelni kell a digitalis toxicitás tüneteit
(lásd 4.5 pont).
Súlyos vese- vagy májbetegség
A Natpar-t súlyos vese- vagy májbetegségben szenvedő betegeknél körültekintően kell alkalmazni, mivel ilyen betegekkel nem végeztek klinikai vizsgálatokat.
Alkalmazás fiatal felnőtteknél
A Natpar-t óvatosan kell alkalmazni olyan fiatal felnőtteknél, akiknél az epiphysisek még nem záródtak, mivel az ilyen betegeknél fokozott lehet az osteosarcoma kockázata (lásd 4.3 pont).
Alkalmazása időskorban
A Natpar-ral végzett klinikai vizsgálatokba nem vontak be elegendő számú 65 éves és idősebb beteget ahhoz, hogy meg lehessen határozni, eltérően reagál-e a szervezetük a fiatalabb betegekéhez képest.
Tachyphylaxia
Egyes betegeknél a Naptar kalciumszintet növelő hatása idővel csökkenhet. A szérum-kalciumkoncentráció Natpar alkalmazásával kapcsolatos változását olyan időközökben kell ellenőrizni, hogy ezt észlelni lehessen, figyelembe véve a tachyphylaxia diagnózisának lehetőségét.
Ha a 25-OH D-vitamin szérumkoncentrációja alacsony, akkor a megfelelő pótlás visszaállíthatja a Natpar-terápiára adott szérumkalcium-választ (lásd 4.2 pont).
Urolithiasis
A Natpar-t még nem tanulmányozták urolithiasisban szenvedő betegek körében. A Natpar-t óvatosan kell alkalmazni aktív vagy a közelmúltban fennálló urolithiasisban szenvedő betegeknél a betegség exacerbációját előidéző potenciálja miatt.
Túlérzékenység
A forgalomba hozatalt követően túlérzékenységi reakciókról számoltak be a Natpar-t alkalmazó betegeknél. A túlérzékenységi reakciók lehetnek anafilaxia, dyspnoe, angioödéma, urticaria, bőrkiütés stb. Ha súlyos túlérzékenységi reakció jelei vagy tünetei jelentkeznek, hagyja abba a Natpar adását, kezelje a túlérzékenységi reakciót a szokásos módon, és monitorozza a beteget a jelek és tünetek megszűnéséig (lásd 4.3 és 4.8 pont). A Natpar-kezelés leállítása esetén a beteg monitorozása szükséges hypocalcaemia szempontjából (lásd 4.2 pont).
Nátriumtartalom
A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagolási egységenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
A szívglikozidok inotrop hatásait befolyásolja a szérumkalcium szintje. A Natpar és a szívglikozidok (pl. digoxin vagy digitoxin) egyidejű alkalmazása – hypercalcaemia kialakulása esetén – digitalistoxicitásra hajlamosíthatja a betegeket. Szívglikozidokkal és a Natpar-ral még nem végeztek gyógyszer-interakciós vizsgálatokat (lásd 4.4 pont).
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
A szérumkalciumszintet befolyásoló minden, egyidejűleg szedett gyógyszer (pl. lítium, tiazidok) esetén monitorozni kell a beteg kalciumszintjét.
Alendronsav és Natpar egyidejű alkalmazása a kalciumspóroló hatás csökkenésével járhat, ami hátrányosan befolyásolhatja a szérumkalcium normál szintre történő visszaállítását. A Natpar biszfoszfonátokkal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt.
A Natpar egy fehérje, amelyet a máj mikroszomális gyógyszer-metabolizáló enzimei (pl. a citokróm P450 izoenzimek) nem bontanak le, és azokat nem gátolja. A Natpar nem kötődik fehérjékhez, és megoszlási térfogata alacsony.
Terhesség
A Natpar terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).
A terhes anyára, illetve a fejlődő magzatra vonatkozó kockázat azonban nem zárható ki. Terhesség alatt el kell dönteni, hogy elkezdjék-e vagy megszakítsák a Natpar-kezelést, figyelembe véve a kezelés ismert kockázatait és előnyét a nőre nézve.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a Natpar kiválasztódik-e a humán anyatejbe.
A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakológiai adatok a Natpar kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont).
Az újszülöttre vagy csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a Natpar-kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
A Natpar emberi termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Állatkísérletes adatok nem utalnak a termékenység károsodására.
A Natpar nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mivel a nem kontrollált hypoparathyreosis neurológiai tünetekkel járhat, a kognitív vagy figyelemzavarban szenvedő betegeket figyelmeztetni kell, hogy a tünetek megszűnéséig tartózkodjanak a vezetéstől, illetve a gépek kezelésétől.
A biztonságossági profil összefoglalása
A Natpar-ral kezelt betegeknél a leggyakrabban előforduló mellékhatások a hypercalcaemia, a hypocalcaemia, és az ezekhez kapcsolódó klinikai manifesztációk (többek között a fejfájás, a hasmenés, a hányás, a paraesthesia, a hypaesthesia és a hypercalciuria) voltak. A klinikai vizsgálatok során ezek a reakciók általában enyhe vagy közepes fokúak, illetve átmenetiek, valamint kezelhetőek voltak a Natpar, a kalcium és/vagy az aktív D-vitamin adagjának módosításával (lásd 4.4 és 5.1 pont).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A placebokontrollos vizsgálat keretében és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján
Natpar-kezelésben részesülő betegeknél előforduló mellékhatások MedDRA – előfordulási gyakoriság és szervrendszerek – szerinti felsorolása az alábbi táblázatban található. A gyakoriságok meghatározása: „nagyon gyakori” (≥ 1/10), „gyakori” (≥ 1/100 – < 1/10), és nem ismert (a gyakoriság
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A forgalomba hozatal után azonosított minden mellékhatás dőlt betűvel szerepel.
| Szervrendszer-kategória | Nagyon gyakori(≥ 1/10) | Gyakori(≥ 1/100 – < 1/10) | Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nemállapítható meg) |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Túlérzékenységi reakciók (dyspnoe,angioödéma, urticaria, bőrkiütés) | ||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | hypercalcaemia, hypocalcaemia | hypomagnesaemia†, tetánia† | |
| Pszichiátriai kórképek | szorongás†, alvászavar* | ||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | fejfájás*,†, hypaesthesia†,paraesthesia† | aluszékonyság* | |
| Szívbetegségek és aszívvel kapcsolatos tünetek | szívdobogásérzés*,† | ||
| Érbetegségek és tünetek | magas vérnyomás* | ||
| Légzőrendszeri, mellkasiés mediastinalis betegségek és tünetek | köhögés† | ||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | hasmenés*,†, hányinger*, hányás* | gyomortáji fájdalom* | |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | arthralgia*, izomgörcsök† | izomrángás†, musculoskeletalis fájdalom†, izomfájdalom†, nyaki fájdalom†,végtagfájdalom | |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | hypercalciuria*, pollakisuria† | ||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | asthenia*, mellkasi fájdalom†, fáradtságérzés, az injekció helyén fellépőreakciók, szomjúság* | ||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | anti-parathormon- (PT H-) antitestpozitivitás, 25-hidroxi-kolekalciferol vérszintjének csökkenése†,D-vitaminszint csökkenése |
*Klinikai vizsgálatokban megfigyelt, hypercalcaemiával potenciálisan összefüggő jelek és tünetek
†Klinikai vizsgálatokban megfigyelt, hypocalcaemiával potenciálisan összefüggő jelek és tünetek
Válogatott mellékhatások leírása
A dózistitrálási időszakban gyakran tapasztalták hypercalcaemia és hypocalcaemia előfordulását. A súlyos hypocalcaemia kialakulásának kockázata a Natpar megvonása után volt a legnagyobb.
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
Görcsrohamokat eredményező hypocalcaemiás esetekről számoltak be a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.4 pont).
Az injekció helyén fellépő reakciók
A placebokontrollos vizsgálatban a Natpar-kezelésben részesülő betegek 9,5%-a (8/84) és a placebóval kezelt betegek 15%-a (6/40) tapasztalt az injekció beadásának helyén fellépő, enyhe vagy közepes súlyossági fokú reakciót.
Immunogenitás
A peptideket tartalmazó gyógyszerek potenciális immunogén tulajdonságának megfelelően a Natpar antitestek termelődését idézheti elő. Hypoparathyreosisban szenvedő felnőttekkel végzett placebokontrollos vizsgálatban az antiparathormon- (PTH-) antitestek előfordulási gyakorisága 8,8% (3/34) volt a 24 héten keresztül naponta 50–100 mikrogramm Natpar, és 5,9% (1/17) volt a subcutan placebo injekciót kapó betegeknél.
A hypoparathyreosisban szenvedő betegekkel végzett összes klinikai vizsgálatban a legfeljebb 7,4 éven keresztül adott Natpar-kezelést követően az immunogenitás előfordulási gyakoriságának aránya 16/87 (18,4%) volt, és az idővel nem mutatkozott további emelkedés.
A 16 beteg anti-PTH-antitest titere alacsony volt, és közülük 12 később antitest negatívvá vált. A PTH elleni antitestek megjelenésének átmeneti jellege valószínűleg az alacsony titernek köszönhető. E betegek közül kettőnél neutralizáló antitestek jelentek meg. Ezeknél a betegeknél fennmaradt a klinikai válasz, és nem alakult ki immunreakcióval kapcsolatos mellékhatás.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül
A túladagolás hypercalcaemiát okozhat, amelynek tünetei lehetnek: a palpitatio, az EKG-elváltozások, a hypotensio, a hányinger, a hányás, a szédülés és a fejfájás. A súlyos hypercalcaemia sürgős orvosi beavatkozást és szoros monitorozást igénylő életveszélyes állapottá válhat. (lásd 4.4 pont).
Farmakológiai tulajdonságok - NATPAR 25 MIKROGRAMM/ADAG
Farmakoterápiás csoport: Kalciumhomeosztázis, parathormonok és analógok, ATC kód: H05AA03 Hatásmechanizmus
Az endogén parathormon (PTH) egy 84 aminosavból álló polipeptid, amelyet a mellékpajzsmirigyek
termelnek. A PTH a csontokban, a vesékben és az idegszövetben jelen lévő sejtfelszíni parathormonreceptorokon keresztül fejti ki hatását. A parathormonreceptorok a G-fehérjéhez kapcsolt receptorok családjába tartoznak.
A PTH számos életfontosságú fiziológiai hatással rendelkezik, például központi szerepet játszik a szérum kalcium- és foszfátszintek szigorú keretek közötti szabályozásában, szabályozza a renalis kalcium- és foszfátkiválasztást, aktiválja a D-vitamint, és fenntartja a normál csontturnover folyamatokat.
A Natpar-t E. coliban, rekombináns DNS technológiával állítják elő, és aminosavszekvenciája megegyezik a 84 aminosavból álló endogén humán parathormonéval.
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
Farmakodinámiás hatások
A PTH (1–84) a plazma kalciumhomeosztázisának fő regulátora. A PTH (1–84) a vesében növeli a kalcium tubuláris reabszorpcióját, és fokozza a foszfátkiválasztást.
A PTH hatásainak eredője a szérum kalciumkoncentrációjának növekedése, a kalcium vizelettel történő kiválasztásának csökkenése és a szérum foszfátkoncentrációjának csökkenése.
A Natpar az endogén parathormonnal megegyező primer aminosavszekvenciával rendelkezik, és élettani hatásai is várhatóan azonosak lesznek.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A Natpar biztonságosságát és klinikai hatásosságát felnőtt hypoparathyreosisban szenvedő betegeknél 1 randomizált, placebokontrollos vizsgálatban és annak nyílt elrendezésű meghosszabbításában állapították meg. Ezekben a vizsgálatokban a betegek a Natpar-t maguknak adagolták, naponta 25–100 mikrogrammot subcutan injekció formájában.
-
vizsgálat – REPLACE
A vizsgálat célja a beállított szérumkalciumszint Natpar-ral történő fenntartása volt az orális kalcium és az aktív D-vitamin csökkentése vagy pótlása mellett. A vizsgálat 24 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálat volt. A vizsgálatban a krónikus hypoparathyreosisban szenvedő, kalcium- és aktív D-vitamin- (D-vitamin metabolit vagy analóg) kezelésben részesülő betegeket Natpar- (n = 84) vagy placebocsoportba (n = 40) randomizálták. Az átlag életkor 47,3 év volt (tartomány: 19–74 év), a betegek 79%-a nő volt. A betegek átlagosan 13,6 éve szenvedtek hypoparathyreosisban.
A randomizáció időpontjában a D-vitamin aktív formáinak adagját 50%-kal csökkentették, és a betegeket a napi 50 mikrogramm Natpar-ral vagy a placebóval kezelt csoportba sorolták. A randomizációt követően egy 12 hetes Natpar titrálási fázisra került sor, majd a betegek 12 héten keresztül a Natpar fenntartó dózisát kapták.
A randomizált betegek 90%-a végig részt vett a 24 hetes vizsgálatban.
A hatásossági elemzés szempontjából azokat a betegeket tekintették reszpondereknek, akik a tripla válaszkritérium mindhárom elemét teljesítették. A reszpondereket az alábbi összetett elsődleges hatásossági végpont alapján határozták meg: a kiindulási aktív D-vitamin dózis legalább 50%-os csökkenthetősége ÉS a kiindulási orális kalcium adagjának legalább 50%-os csökkenthetősége ÉS az albuminra korrigált teljes szérum-kalciumkoncentráció kiindulási értékének (≥ 1,875 mmol/l) fennmaradása vagy normalizálódása, miközben nem lépte túl a laboratóriumi normál tartomány felső határértékét.
A kezelés végére a 84, Natpar-ral kezelt beteg közül 46-nál (54,8%) teljesült az elsődleges végpont, míg a placebo csoportban ez az arány 1/40 (2,5%) volt (p < 0,001).
A 24. héten a Natpar csoportban a vizsgálatot befejező 79 beteg közül 34 (43%) már nem igényelte az aktív D-vitamin-kezelést, és legfeljebb 500 mg kalcium-citrátot szedett, míg a placebocsoportban ez az arány 2/33 (6,1%) volt (p < 0,001).
A Natpar csoportba randomizált 84 beteg közül 58-nál (69%) volt lehetőség az orális kalcium
≥ 50%-os csökkentésére, míg a placebocsoportba randomizált betegeknél ez az arány 7,5% (3/40) volt. Az orális kalciumadag kiinduláshoz képest mért átlagos százalékos változása -51,8% (SD: 44,6) volt a Natpar csoportban és +6,5% (SD: 38,5) a placebocsoportban (p < 0,001). Ezen kívül a
Natpar-kezelésben részesülő betegek 87%-ánál (73/84) ≥ 50%-kal csökkenthető volt az orális aktív D-vitamin adagja a placebocsoportban tapasztalt 45%-hoz (18/40) képest.
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
-
vizsgálat – RACE
A 2. vizsgálat a korábbi Natpar-vizsgálatokat befejező, hypoparathyreosisban szenvedő betegek hosszú távú (6 évig tartó), nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálata, a naponta subcutan adagolt Natpar készítménnyel.
A vizsgálatba összesen 49 beteget vontak be. A betegek legfeljebb mintegy 72 hónapon keresztül (átlag 2038 nap [~5,6 év])) napi 25, 50, 75 vagy 100 mikrogrammos adagot kaptak. A
Natpar-expozíció minimális ideje 41 nap volt, maximális ideje pedig 2497 nap (~6,8 év).
A betegek 61,2%-a (30/49) érte el a kezelés végén az elsődleges hatásossági végpontot, amit a következő feltételek teljesülésével határoztak meg: az albuminra korrigált teljes szérum-kalciumkoncentráció normalizálódása vagy fenntartása a kiindulási értékhez képest, miközben nem léphette túl a normál tartomány felső határértékét; a kiindulási kalciumpótlás ≥50%-os csökkentése vagy ≤500 mg napi kalciumpótlás; és a kiindulási kalcitriolpótlás ≥50%-os csökkentése vagy napi
≤0,25 mikrogramm kalcitriolpótlás.
Az eredmények alapján megállapítható a Natpar élettani hatásainak tartóssága 72 hónapon keresztül, beleértve az albuminra korrigált átlagos szérumkalciumszint fenntartását (n = 49; 2,09 [SD
0,174] mmol/l a kiinduláskor; n = 38; 2,08 [SD 0,167] mmol/l a 72 hónap után), a szérumfoszfátszint csökkenését (n = 49; 1,56 [SD 0,188] mmol/l a kiinduláskor; n = 36; 1,26 [SD 0,198] mmol/l
a 72 hónap után) és a normál kalcium-foszfát szorzat fenntartását (< 4,4 mmol2/l2) minden beteg esetén (n = 49 a kiinduláskor, n = 36 a 72 hónap után).
A hosszú távú hatások közé tartozott a vizelettel ürített kalcium átlagos szintjének a normál tartományba való csökkenése (n = 48; 8,92 [SD 5,009] mmol/nap a kiinduláskor; n = 32; 5,63 [SD 3,207] mmol/nap a 72 hónap után) és az átlagos szérum-kreatininszint stabilizálódása a normál tartományban (n=49; 84,7 [SD 18,16] mikromol/l a kiinduláskor; n = 38; 78,2 [SD 18,52] mikromol/l a 72 hónap után). Emellett fennmaradt a normál csontsűrűség.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Natpar vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően hypoparathyreosis indikációja esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani.
Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.
A hypoparathyreosisos vizsgálati alanyoknál a Natpar farmakokinetikája combba történő subcutan alkalmazást követően összhangban volt a parathormont a comb vagy a has területén alkalmazó, egészséges, posztmenopauzában lévő nők esetében tapasztalt adatokkal.
Felszívódás
A subcutan alkalmazott Natpar abszolút biohasznosulása 53%.
Eloszlás
Az intravénásan alkalmazott Natpar megoszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban 5,35 l.
Biotranszformáció
In vitro és in vivo vizsgálatok kimutatták, hogy a Natpar clearance-e főként hepatikus folyamat; a vese kisebb szerepet játszik benne.
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
Elimináció
A májban a parathormont a katepszinek elhasítják. A vesében a parathormon és a C-terminális fragmentek glomeruláris filtrációval ürülnek.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek)
A parathormon (rDNS) viselkedését egy nyílt elrendezésű PK/PD vizsgálatban értékelték, amely során 7 hypoparathyreosisos beteg egyszeri 50, illetve 100 mikrogrammos subcutan adagot kapott, 7 napos kimosási időszakkal az adagok között.
A Natpar a plazma csúcskoncentrációját (átlag tmax) 5–30 percen belül éri el, majd 1–2 óra múlva egy második – rendszerint kisebb – csúcsértéket is elér. A látszólagos terminális felezési idő (t1/2) 3,02 óra volt az 50 mikrogrammos adag, és 2,83 óra a 100 mikrogrammos adag esetében. A maximális átlagos szérum kalciumszintjének emelkedése (amely 12 óra után következett be) körülbelül 0,125 mmol/l volt az 50 mikrogrammos adag, és 0,175 mmol/l a 100 mikrogrammos adag esetében.
Az ásványi anyagcserére kifejtett hatás
A Natpar-kezelés során a hypoparathyreosisban szenvedő betegeknél dózisfüggően nő a szérum-kalciumkoncentráció. Egyetlen parathormon (rDNS) injekciót követően az átlagos szérum-összkalciumszint 10–12 óra múlva érte el a csúcskoncentrációt. A calcaemiás válasz a beadás után több mint 24 óráig fennmaradt.
Kalciumkiválasztás a vizeletben
A Natpar-kezelés során 13, illetve 23%-kal csökken a kalcium vizelettel történő kiválasztása (50, illetve 100 mikrogrammos adagok esetén), mélypontját 3–6 óra alatt éri el, és 16–24 óra alatt tér vissza az adagolás előtti szintre.
Foszfát
A Natpar-injekciót követően a szérum foszfátszintje a PTH(1–84) szinttel arányosan csökken az első 4 óra alatt, és ez a csökkenés az injekció beadását követő 24 óra során fennmarad.
Aktív D-vitamin
A szérum 1,25-(OH)2D szintje növekszik a Natpar egyetlen adagjának beadása után. Maximális szintjét körülbelül 12 óra múlva éri el, majd 24 óra múlva tér vissza a kiindulás körüli értékre. Az 50 mikrogrammos adag beadását követően a szérumban az 1,25-(OH)2D nagyobb mértékű emelkedését figyelték meg, mint a 100 mikrogammos adag beadása után, ami valószínűleg annak
köszönhető, hogy szérumkalciumszint közvetlenül gátolja a vese 25-hidroxi-D-vitamin-1-hidroxiláz enzimét.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás
Hat-hat, nem hypoparathyreosisos, azonban közepes fokú (Child-Pugh 7–9 [B]) májkárosodásban szenvedő férfi-, illetve nőbeteggel végeztek farmakokinetikai vizsgálatot, amelynek keretében összehasonlították a 12 fős csoport eredményeit egy normál májműködésű betegekből álló, megfelelően párosított csoport eredményeivel. Egyetlen 100 mikrogrammos subcutan adag alkalmazását követően az átlagos Cmax- és a kiindulási szinttel korrigált Cmax-értékek 18–20%-kal nagyobbak voltak a közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél, mint a normál májműködésű betegek esetén. A két eltérő májfunkciójú csoport között nem volt látható különbség a teljes szérum-kalciumkoncentráció / idő profilokban. Enyhe és közepes fokú májkárosodás esetén nem javasolt a Natpar adagjának módosítása. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre.
Vesekárosodás
A Natpar egyszeri 100 mikrogrammos subcutan dózisának alkalmazása után 16, normál veseműködésű (kreatininclearance (CLcr) > 80 ml/perc) és 16 vesekárosodásban szenvedő betegnél vizsgálták a farmakokinetikát. A PTH átlagos maximális koncentrációja (Cmax) 100 mikrogramm parathormon (rDNS) beadását követően enyhe és közepes fokú vesekárosodásban (CLcr: 30–
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
80 ml/perc) szenvedő betegek esetén 23%-kal nagyobb volt, mint normál veseműködésű betegek esetén. A PTH expozíció az AUC0–utolsó és a kiindulási szinttel korrigált AUC0–utolsó érték alapján 3,9%, illetve 2,5% volt, ami magasabb volt, mint a normál vesefunkciójú betegeknél megfigyelt érték.
A fenti eredmények alapján enyhe és közepes fokú vesekárosodásban (CLcr: 30–80 ml/perc) szenvedő betegek esetén nincs szükség a dózis módosítására. Dializált betegeknél nem végeztek vizsgálatokat. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre.
Gyermekek és serdülők
Gyermekekre és serdülőkre vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre.
Idősek
A Natpar-ral végzett klinikai vizsgálatokba nem vontak be elegendő számú 65 éves és idősebb beteget ahhoz, hogy megállapítható legyen, hogy az idősebb betegek válasza eltér-e a fiatalabb betegek válaszától.
Nemek közötti különbség
A REPLACE vizsgálatban nem figyeltek meg a nemekkel kapcsolatos, klinikailag releváns különbségeket.
Testtömeg
A testtömeg alapján nincs szükség a dózis módosítására.
Gyógyszerészeti jellemzők - NATPAR 25 MIKROGRAMM/ADAG
Por
nátrium-klorid mannit
citromsav-monohidrát
nátrium-hidroxid (a pH beállításához)
Oldószer metakrezol injekcióhoz való víz
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
3 év
Elkészített oldat
Az elkészített oldat hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolva legfeljebb 14 napig, hűtőszekrényen kívül, legfeljebb 25°C-on tárolva pedig legfeljebb 3 napig őrzi meg kémiai és fizikai stabilitását a 14 napos felhasználhatósági időtartam alatt.
A fénytől való védelem érdekében az elkészített oldatos patront tartalmazó tollat tartsa jól lezárva.
Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében az előretöltött patront tartsa a patrontartójában, a külső dobozban. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
A patrontartóban található, 2 brómbutil gumidugós, kétrekeszes patron I. típusú üvegből készült, és rollnizott (alumínium) kupakkal és (brómbutil) gumidugóval van lezárva.
Natpar 25 mikrogramm
A lila patrontartóban az egyes patronok 350 mikrogramm parathormont (rDNS) tartalmaznak por formájában az első rekeszben, és 1000 mikroliter oldószert a második rekeszben (ez 14 adagnak felel meg).
Natpar 50 mikrogramm
A piros patrontartóban az egyes patronok 700 mikrogramm parathormont (rDNS) tartalmaznak por formájában az első rekeszben és 1000 mikroliter oldószert a második rekeszben (ez 14 adagnak felel meg).
Natpar 75 mikrogramm
A szürke patrontartóban az egyes patronok 1050 mikrogramm parathormont (rDNS) tartalmaznak por formájában az első rekeszben és 1000 mikroliter oldószert a második rekeszben (ez 14 adagnak felel meg).
Natpar 100 mikrogramm
A kék patrontartóban az egyes patronok 1400 mikrogramm parathormont (rDNS) tartalmaznak por formájában az első rekeszben és 1000 mikroliter oldószert a második rekeszben (ez 14 adagnak felel meg).
Kiszerelés: 2 patront tartalmazó doboz.
A doboz vagy a patron színe jelzi a készítmény hatáserősségét: 25 mikrogramm – lila
50 mikrogramm – piros 75 mikrogramm – szürke 100 mikrogramm – kék
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
A parathormon (rDNS) újrahasználható injekciós tollal együtt használt patron segítségével adható be. Egy tollat kizárólag egy beteg használhat. Minden injekcióhoz új steril tűre van szükség.
31 G × 8 mm-es,injekciós tollhoz való tűt kell használni. A feloldás után a folyadéknak színtelennek és látható részecskéktől gyakorlatilag mentesnek kell lennie. A parathormon (rDNS) nem adható be, ha az elkészített oldat zavaros, elszíneződött, vagy látható részecskéket tartalmaz.
Az oldatot a feloldás során vagy után NE RÁZZA FEL! A rázástól denaturálódhat a hatóanyag.
Az újrahasználható toll használata előtt olvassa el a betegtájékoztatóban található használati útmutatót.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.