NAVERUCLIF 5 MG/ML POR DISZPERZIÓS INFÚZIÓHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - NAVERUCLIF 5 MG/ML
A Naveruclif-monoterápia a metasztatikus emlőrák kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akiknél a metasztatikus betegség elsővonalbeli kezelése nem volt eredményes, és akiknek a standard antraciklin tartalmú kezelés nem javallt (lásd 4.4 pont).
A Naveruclif gemcitabinnal kombinációban alkalmazva metastaticus pancreas adenocarcinomában szenvedő felnőtt betegek elsővonalbeli kezelésére javallott.
A Naveruclif karboplatinnal kombinációban alkalmazva nem kissejtes tüdőrák elsővonalbeli kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akiknél potenciálisan kuratív műtét és/vagy sugárterápia nem végezhető.
A Naveruclif kizárólag szakképzett onkológus felügyelete mellett, citotoxikus szerek adására specializálódott osztályokon adható. Nem helyettesíthető a paklitaxel más gyógyszerformáival, és nem alkalmazható a paklitaxel más gyógyszerformái helyett.
Adagolás
Emlőrák
A Naveruclif javasolt adagja 260 mg/m2 intravénásan adva 30 percen keresztül, háromhetente ismételve.
Az adag módosítása az emlőrák kezelése során
Azoknál a betegeknél, akiknél súlyos neutropenia (neutrofilszám < 500 sejt/mm3 egy hétig vagy tovább) vagy súlyos szenzoros neuropathia alakul ki a Naveruclif-terápia alatt, az adagot
220 mg/m2-re kell csökkenteni a következő ciklusokban. A súlyos neutropenia vagy súlyos szenzoros neuropathia visszatérése esetén az adagot tovább kell csökkenteni 180 mg/m2-re. A Naveruclif nem adható addig, amíg a neutrofilszám meg nem haladja az 1500 sejt/mm3-t. Harmadfokú szenzoros neuropathia esetén a kezelést le kell állítani addig, amíg annak súlyossága első- vagy másodfokúra enyhül, és a következő ciklusokban csökkentett adagot kell alkalmazni.
Pancreas adenocarcinoma
A gemcitabinnal kombinációban alkalmazott Naveruclif javasolt dózisa 125 mg/m2 minden 28 napos ciklus 1., 8. és 15. napján 30 perc alatt, intravénásan beadva. Az egyidejűleg alkalmazott gemcitabin javasolt dózisa 1000 mg/m2 minden 28 napos ciklus 1., 8. és 15. napján, közvetlenül a Naveruclif beadásának befejeződése után 30 perc alatt, intravénásan beadva.
Dózismódosítások a pancreas adenocarcinoma kezelése során
-
táblázat: Dózisszint csökkentés pancreas adenocarcinomában szenvedő betegeknél
Dózisszint Naveruclif dózis (mg/m2) Gemcitabin dózis (mg/m2) Teljes dózis 125 1000 1. dózisszintcsökkentés 100 800 2. dózisszintcsökkentés 75 600 Ha további dóziscsökkentésre van szükség A kezelést le kell állítani A kezelést le kell állítani -
táblázat: Pancreas adenocarcinomában szenvedő betegeknél neutropenia és/vagy thrombocytopenia esetén szükséges dózismódosítások a ciklus kezdetén vagy a ciklus során
A ciklus napja ANC (sejt/mm3) Thrombocytaszám(sejt/mm3) Naveruclifdózis Gemcitabindózis 1. nap < 1500 VAGY < 100 000 A dózist el kell halasztani a vérkép rendeződéséig 8. nap ≥ 500 de < 1000 VAGY ≥ 50 000 de < 75 000 A dózist csökkenteni kell egy dózisszinttel < 500 VAGY < 50 000 A dózisokat vissza kell tartani 15. nap: Ha a 8. napi dózisokat módosítás nélkül beadták: 15. nap ≥ 500 de < 1000 VAGY ≥ 50 000 de < 75 000 A kezelést a 8. napi dózisszinttel kell végezni, majd fehérvérsejt növekedési faktorokat kell alkalmazni.VAGYA 8. napi dózisszinthez képest egy dózisszinttel csökkenteni kell azadagot. < 500 VAGY < 50 000 A dózisokat vissza kell tartani 15. nap: Ha a 8. napi dózisokat csökkentették: 15. nap ≥ 1000 ÉS ≥ 75 000 Vissza kell térni az 1. napi dózisszintre, majd fehérvérsejt növekedési faktorokat kell alkalmazni.VAGYA 8. napi dózissal megegyező dózist kell alkalmazni. A ciklus napja ANC (sejt/mm3) Thrombocytaszám(sejt/mm3) Naveruclifdózis Gemcitabindózis ≥ 500 de < 1000 VAGY ≥ 50 000 de < 75 000 A kezelést a 8. napi dózisszinttel kell végezni, majd fehérvérsejt növekedési faktorokat kell alkalmazni.VAGYA 8. napi dózisszinthez képest egy dózisszinttel csökkenteni kell azadagot. < 500 VAGY < 50 000 A dózisokat vissza kell tartani 15. nap: Ha a 8. napi dózisokat visszatartották: 15. nap ≥ 1000 ÉS ≥ 75 000 Vissza kell térni az 1. napi dózisszintre, majd fehérvérsejt növekedési faktorokat kell alkalmazni.VAGYA 1. napi dózisszinthez képest egy dózisszinttel csökkenteni kell azadagot. ≥ 500 de < 1000 VAGY ≥ 50 000 de < 75 000 Csökkenteni kell az adagot egy dózisszinttel, majd fehérvérsejt növekedési faktorokat kell alkalmazni.VAGYA 1. napi dózisszinthez képest két dózisszinttel csökkenteni kell azadagot. < 500 VAGY < 50 000 A dózisokat vissza kell tartani Rövidítések: ANC = abszolút neutrofilszám (ANC = Absolute Neutrophil Count)
-
táblázat: Gyógyszermellékhatások miatt szükséges dózismódosítások pancreas adenocarcinomában szenvedő betegeknél
Gyógyszermellékhatás Naveruclif dózis Gemcitabin dózis Lázas neutropenia:3. vagy 4. súlyossági fokú A dózist vissza kell tartani, amíg a láz meg nem szűnik, illetve az ANC legalább 1500 nem lesz, majd az eggyel alacsonyabb dózisszinttel lehet újrakezdeni a kezelésta Perifériás neuropathia:3. vagy 4. súlyossági fokú Vissza kell tartani a dózist, amíg legalább 1. súlyossági fokúra nem csökken;az eggyel alacsonyabbdózisszinttel lehet újrakezdeni a kezelésta A kezelés változatlan dózissal végzendő Cutan toxicitás:2. vagy 3. súlyossági fokú Az adag az eggyel alacsonyabb dózisszintre csökkentendőa amennyiben a gyógyszermellékhatás továbbra is fennáll, abba kell hagyni a kezelést Emésztőrendszeri toxicitás:3. súlyossági fokú mucositis vagy hasmenés Vissza kell tartani a dózist, amíg legalább 1. súlyossági fokúra nem csökken;az eggyel alacsonyabb dózisszinttel lehet újrakezdeni a kezelésta aA dóziscsökkentésekre vonatkozóan lásd az 1. táblázatot
Nem kissejtes tüdőrák:
A Naveruclif ajánlott adagja 100 mg/m2, amelyet 30 perces intravénás infúzió formájában kell beadni
minden egyes 21 napos ciklus 1., 8. és 15. napján. A karboplatin ajánlott adagja AUC = 6 mg•perc/ml
minden egyes 21 napos ciklus 1. napján, melynek beadását közvetlenül a Naveruclif beadásának befejezése után kell megkezdeni.
Dózismódosítások nem kissejtes tüdőrák kezelése során:
A Naveruclif nem adható be a ciklus 1. napján, amíg az abszolút neutrophilszám (absolute neutrophil
count – ANC) el nem éri legalább az 1500 sejt/mm3, a thrombocytaszám pedig legalább a
100 000 sejt/mm3 értéket. A Naveruclif minden további heti adagjának beadásához a beteg ANC értékének el kell érnie legalább az 500 sejt/mm3 értéket, a thrombocytaszámnak pedig 50 000 sejt/mm3 felett kell lennie, vagy az adagot el kell halasztani az értékek rendeződéséig. Az értékek rendeződésekor a következő héten folytatni kell az adagolást a 4. táblázatban szereplő kritériumok szerint. A következő adagot csak abban az esetben kell csökkenteni, ha a 4. táblázatban szereplő kritériumok teljesülnek.
-
táblázat: Dóziscsökkentések nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél jelentkező hematológiai toxicitás esetén
Haematológiai toxicitás Fellépés Naveruclif-dózis (mg/m2)1 Karboplatin-dózis (AUC mg•perc/ml)1 ANC nadír 500/mm3 alatt, 38°C feletti neutropeniás lázzalVAGYA következő ciklus elhalasztása perzisztáló neutropenia miatt2 (ANC nadír 1500/mm3 alatt)VAGYANC nadír 500/mm3 alatt több mint1 héten át Első 75 4,5 Második 50 3,0 Harmadik Le kell állítani a kezelést Thrombocytaszám nadírja 50 000/mm3 alatt Első 75 4,5 Második Le kell állítani a kezelést 1 A 21 napos ciklus 1. napján a Naveruclif és a karboplatin adagját egyszerre kell csökkenteni. A 21 napos ciklus 8. vagy 15. napján a Naveruclif adagját kell csökkenteni, a karboplatin adagja a következő ciklusban csökkenthető.
2 A következő ciklus ütemezett 1. napjától számított legfeljebb 7 napig.
2. vagy 3. súlyossági fokú cutan toxicitás, 3. súlyossági fokú hasmenés vagy 3. súlyossági fokú mucositis esetén meg kell szakítani a kezelést, amíg a toxicitás 1. súlyossági fokúra vagy enyhébbre nem csökken, majd újra kell kezdeni a kezelést az 5. táblázatban szereplő irányelvek szerint. Legalább
3. súlyossági fokú perifériás neuropathia esetén le kell állítani kezelést, amíg a perifériás neuropathia
1. súlyossági fokúra vagy enyhébbre nem csökken. A kezelés a további ciklusokban a következő
alacsonyabb dózisszinttel folytatható, az 5. táblázatban szereplő irányelvek szerint. Bármilyen egyéb
3. vagy 4. súlyossági fokú, nem hematológiai toxicitás esetén meg kell szakítani a kezelést, amíg a toxicitás 2. súlyossági fokúra vagy enyhébbre nem csökken, majd újra kell kezdeni a kezelést az
5. táblázatban szereplő irányelvek szerint.
-
táblázat: Dóziscsökkentések nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél jelentkező nem hematológiai toxicitás esetén
Nem haematológiai toxicitás Fellépés Naveruclif-dózis (mg/m2)1 Karboplatin-dózis (AUC mg•perc/ml)1 2. vagy 3. súlyossági fokú cutan toxicitás3. súlyossági fokú hasmenés3. súlyossági fokú mucositis Legalább 3. súlyossági fokú perifériás neuropathiaBármilyen egyéb, 3. vagy 4. fokú nem hematológiai toxicitás Első 75 4,5 Második 50 3,0 Harmadik Le kell állítani a kezelést 4. súlyossági fokú cutan toxicitás, Első Le kell állítani a kezelést hasmenés vagy mucositis 1A 21 napos ciklus 1. napján a Naveruclif és a karboplatin adagját egyszerre kell csökkenteni. A 21 napos ciklus 8. vagy 15. napján a Naveruclif adagját kell csökkenteni, a karboplatin adagja a következő ciklusban csökkenthető.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás
Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegek (összbilirubin a normálérték felső határának
> 1-szerese és ≤ 1,5-szerese között, valamint a glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT (ASAT)] a normálérték felső határának ≤ 10-szerese) esetén nem szükséges dózismódosítás, a javallattól függetlenül. A kezelést a normál májműködésű betegekével megegyező adagokkal kell végezni.
Közepesen súlyos fokú májkárosodásban (összbilirubin a normálérték felső határának > 1,5-szerese és
≤ 5-szöröse között, valamint a glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT (ASAT)] a normálérték felső határának ≤ 10-szerese) szenvedő, metasztatikus emlőrákos, illetve nem kissejtes tüdőrákos betegeknél 20%-os dóziscsökkentés javasolt. A csökkentett dózis a normál májműködésű betegeknél alkalmazott dózisra növelhető, amennyiben a beteg legalább két cikluson át tolerálja a kezelést (lásd 4.4 és
5.2 pont).
Olyan betegek esetében, akik a metasztatikus pancreas adenocarcinoma mellett közepes-súlyos fokú májkárosodásban is szenvednek nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy az adagolásra vonatkozó ajánlást lehessen tenni (lásd 4.4 és 5.2 pont).
A normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó bilirubinszinttel vagy a normálérték felső határának 10-szeresét meghaladó GOT (ASAT)-szinttel rendelkező betegek esetén nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy lehetővé tegye az adagolásra vonatkozó ajánlás adását (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Vesekárosodás
A Naveruclif kezdő adagjának módosítása enyhe-közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (becsült kreatinin-clearance ≥ 30 és < 90 ml/perc között) nem szükséges. Súlyos fokú vesekárosodásban vagy végstádiumú veseelégtelenségben (becsült kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegek esetén nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy a Naveruclif adagolásának módosítása javasolható legyen (lásd 5.2 pont).
Idősek
A 65 éves és idősebb betegek esetében az összes betegre vonatkozó dózismódosításokon kívül nincs további dóziscsökkentési javaslat.
A randomizált vizsgálat során emlőrák miatt humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske monoterápiában részesült 229 betegnek 13%-a volt legalább 65 éves, és kevesebb mint 2%-a volt
75 éves és idősebb. A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske kezelésben részesült, legalább 65 éves betegek körében nem volt észrevehetően gyakrabban előforduló toxikus reakció. Ugyanakkor egy későbbi elemzés – melynek során 981, metasztatikus emlőrákra humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske monoterápiában részesülő beteg adatait értékelték, akiknek 15%-a volt 65 éves vagy idősebb, és 2%-a volt 75 éves vagy idősebb – az orrvérzés, a hasmenés, a kiszáradás, a fáradtság és a perifériás oedema magasabb incidenciáját mutatta a 65 éves és idősebb betegeknél.
A randomizált vizsgálat során gemcitabinnal kombinációban adott humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskékkel kezelt, pancreas adenocarcinomában szenvedő 421 beteg 41%-a volt 65 éves és idősebb, és 10%-a volt 75 éves és idősebb. A 75 éves és idősebb, humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske és gemcitabin-kezelésben részesült betegeknél gyakrabban alakultak ki a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatások és súlyos mellékhatások (lásd 4.4 pont). A 75 éves és idősebb, pancreas adenocarcinomában szenvedő betegeket a kezelés mérlegelése előtt gondosan ki kell vizsgálni (lásd 4.4 pont).
A randomizált vizsgálatban azon 514, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő beteg közül, akik humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskét kaptak karboplatinnal kombinációban, 31% volt a 65 éves vagy idősebb, és 3,5% volt a 75 éves vagy idősebb betegek aránya. A myelosuppressio, a perifériás neuropathia és az arthralgia előfordulása gyakoribb volt a 65 éves és idősebb betegek között, mint a 65 évesnél fiatalabb betegeknél. 75 éves és ennél idősebb betegek esetében korlátozott tapasztalat áll rendelkezése humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske/karboplatin alkalmazásával kapcsolatban.
Egy farmakokinetikai/farmakodinámiás modellezés, amelyet előrehaladott szolid tumorban szenvedő 125 betegtől származó adatok felhasználásával végeztek, azt mutatja, hogy a 65 éves és idősebb betegek hajlamosabbak lehetnek a neutropenia kialakulására az első kezelési ciklus során.
Gyermekek és serdülők
A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék biztonságosságát és hatásosságát a 0 és
<18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontokban található, de az adagolásra vonatkozó javaslat nem adható. A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskéknek gyermekek esetén metasztatikus emlőrák, illetve pancreas adenocarcinoma vagy nem kissejtes tüdőrák javallatra nincs releváns alkalmazása.
Az alkalmazás módja
A Naveruclif intravénás alkalmazásra szolgál. Az elkészített Naveruclif diszperziót intravénásan, 15 µm-es szűrőt tartalmazó infúziós szerelék használatával kell beadni. A beadást követően, a teljes adag beadásának biztosítása érdekében ajánlott az infúziós szereléket 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval átmosni.
A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Szoptatás (lásd 4.6 pont).
Olyan betegek, akiknek neutrofilszáma a kiinduláskor <1500 sejt/mm3.
A Naveruclif egy olyan nanorészecskéket tartalmazó gyógyszerforma, amelyben a paklitaxel albuminhoz kötve található, és ezáltal a farmakológiai tulajdonságai jelentősen különbözhetnek más paklitaxelt tartalmazó gyógyszerformáktól (lásd 5.1 és 5.2 pont). Nem helyettesíthető a paklitaxel más gyógyszerformáival, és nem alkalmazható a paklitaxel más gyógyszerformái helyett.
Túlérzékenység
Súlyos túlérzékenységi reakciók ritka, köztük végzetes kimenetelű anaphylaxiás reakciók nagyon ritka eseményeinek megjelenéséről számoltak be. Ha egy túlérzékenységi reakció alakul ki, a gyógyszer alkalmazását azonnal meg kell szakítani, meg kell kezdeni a tüneti kezelést, és a beteg a továbbiakban nem kaphat paklitaxelt.
Hematológia
A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék alkalmazása mellett gyakran alakul ki csontvelő szupresszió (elsődlegesen neutropenia). A neutropenia egy dózisfüggő és dóziskorlátozó toxikus reakció. A Naveruclif-kezelés alatt a vérképet gyakran ellenőrizni kell. A betegek addig nem kaphatnak ismét Naveruclifet, amíg a neutrofilszám meg nem haladja az 1500 sejt/mm3-t a thrombocytaszám pedig a 100 000 sejt/mm3-t (lásd 4.2 pont).
Neuropathia
Humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék alkalmazása során gyakran alakul ki szenzoros neuropathia, bár a súlyos tünetek megjelenése kevésbé gyakori. Az első- és másodfokú szenzoros neuropathia esetén általában nincs szükség a dózis csökkentésére. Ha Naveruclif monoterápiában történő alkalmazása mellett harmadfokú szenzoros neuropathia alakul ki, a kezelést meg kell szakítani, amíg a probléma első- vagy másodfokúra enyhül, és ezt követően a Naveruclifet csökkentett adagban ajánlott adni (lásd 4.2 pont). Ha a Naveruclif gemcitabinnal kombinációban történő alkalmazása mellett harmadfokú vagy nagyobb súlyossági fokú perifériás neuropathia alakul ki, a Naveruclifet vissza kell tartani; a gemcitabint pedig változatlan dózisban kell tovább alkalmazni. A
Naveruclif-kezelést akkor lehet – csökkentett adaggal – újrakezdeni, ha a perifériás neuropathia 0. vagy 1. súlyossági fokúra rendeződött (lásd 4.2 pont). Amennyiben a Naveruclif és a karboplatin kombinált alkalmazásakor 3. súlyossági fokú vagy súlyosabb perifériás neuropathia alakul ki, a kezelést le kell állítani, amíg a neuropathia 0. vagy 1. súlyossági fokúra nem csökken, majd a Naveruclif és karboplatin kombinációval végzett összes további kúra során dóziscsökkentés szükséges (lásd 4.2 pont).
Sepsis
5%-os gyakorisággal sepsisről számoltak be olyan neutropeniás, illetve nem neutropeniás betegeknél, akik a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskéket gemcitabinnal kombinációban kapták. A pancreas carcinoma alapbetegség okozta szövődményeket, különösen az epeúti elzáródást, illetve az epeúti sztent jelenlétét jelentős súlyosbító tényezőnek találták. Ha a beteg belázasodik (a neutrofilszámtól függetlenül), széles spektrumú antibiotikumos kezelést kell kezdeni. Lázas neutropenia esetén vissza kell tartani a Naveruclif- és gemcitabin-adagot, amíg a láz meg nem szűnik, illetve az ANC legalább 1500 sejt/mm3 értékre nem csökken, ezután csökkentett dózisszinttel újra lehet kezdeni a kezelést (lásd 4.2 pont).
Pneumonitis
Pneumonitis a betegek 1%-ánál alakult ki, amikor a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskéket monoterápiában alkalmazták, és a betegek 4%-ánál, amikor a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskéket gemcitabinnal kombinációban alkalmazták. A betegeknél szorosan ellenőrizni kell a pneumonitis okozta panaszokat és tüneteket. A fertőzéses etiológia kizárása után, és a pneumonitis diagnózisának felállításakor végleg le kell állítani a Naveruclif-fel és gemcitabinnal végzett kezelést, és azonnal megfelelő kezelést és szupportív intézkedéseket kell kezdeni (lásd 4.2 pont).
Májkárosodás
Mivel májkárosodás esetén fokozott lehet a paklitaxel toxicitása, ezért májkárosodásban szenvedő betegeknek a Naveruclif óvatosan adható. Májkárosodás esetén fokozódhat a toxicitás, különösen a nagymértékű csontvelő szuppresszió kockázata, ezeket a betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani, hogy nem alakul-e ki náluk csontvelő szuppresszió.
A Naveruclif nem ajánlott a normálérték felső határának ötszörösét meghaladó bilirubinszinttel vagy a normálérték felső határának tízszeresét meghaladó SGOT (ASAT)-szinttel rendelkező betegeknél. A Naveruclif nem javasolt olyan betegek számára, akik a metasztatikus pancreas adenocarcinoma mellett közepes-súlyos fokú májkárosodásban is szenvednek (lásd 5.2 pont).
Kardiotoxicitás
Humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskéket szedő betegek körében ritka esetekben pangásos szívelégtelenségről és bal kamrai funkciózavarról számoltak be. A betegek többsége korábban kardiotoxikus gyógyszerek, például antraciklinek hatásának volt kitéve, vagy anamnézisében kardiális alapbetegség szerepelt. Ezért a Naveruclif-kezelésben részesülő betegeket az orvosnak nagyon szigorú ellenőrzés alatt kell tartania, és figyelnie kell a kardiális események előfordulását.
Központi idegrendszeri metasztázisok
A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék hatékonysága és biztonságossága központi idegrendszeri áttétek esetén nem igazolt. A központi idegrendszeri áttétek általában nem kontrollálhatók megfelelően szisztémás kemoterápiával.
Gastrointestinalis tünetek
Ha a betegnél a Naveruclif beadása után hányinger, hányás vagy hasmenés alakul ki, akkor a beteg általánosan alkalmazott hányáscsillapítókkal és hasmenés elleni készítményekkel kezelhető.
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskével kezelt betegeknél cystoid macula oedema (CMO) eseteit jelentették. Látásromlás esetén a betegeknél azonnali és teljeskörű szemészeti vizsgálatot kell végezni. Amennyiben CMO-t diagnosztizálnak, a Naveruclif-kezelést fel kell függeszteni és a megfelelő terápiát kell elkezdeni (lásd 4.8 pont).
75 éves és idősebb betegek
A 75 éves és idősebb betegeknél nem igazolták a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske és gemcitabin kombinációs kezelés előnyét a gemcitabin monoterápiával szemben. Azoknál a nagyon idős (≥ 75 éves) betegeknél, akik humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskét és gemcitabint kaptak, magasabb volt a súlyos mellékhatások és a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatások, köztük a hematológiai toxicitások, perifériás neuropathia, csökkent étvágy és dehydratio előfordulási gyakorisága. A 75 éves és idősebb, pancreas adenocarcinomában szenvedő betegeknél gondosan ellenőrizni kell, hogy mennyire tolerálják a gemcitabinnal kombinációban alkalmazott Naveruclif-et, különös tekintettel a teljesítmény státuszra, a társbetegségekre és a fertőzések fokozott kockázatára (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Egyéb
Bár a rendelkezésre álló adatok korlátozottak, a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskével és gemcitabinnal végzett kezelés megkezdése előtt normális CA 19-9 szinttel rendelkező, pancreas adenocarcinomában szenvedő betegek esetében nem igazolódott egyértelmű előny a teljes túlélés meghosszabbítása tekintetében (lásd 5.1 pont).
Erlotinib nem alkalmazható Naveruclif és gemcitabin kombinációjával együtt (lásd 4.5 pont).
Segédanyagok
A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 100 mg-onként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
A paklitaxel lebomlását részben a CYP2C8 és a CYP3A4 citokróm P450 izoenzimek katalizálják (lásd 5.2 pont). Ezért, farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatás vizsgálat hiányában, óvatosan kell eljárni, amikor a paklitaxelt olyan gyógyszerekkel adják egyidejűleg, amelyekről ismert, hogy gátolják a
CYP2C8 vagy a CYP3A4 működését (pl. ketokonazol és egyéb imidazol-típusú gombaellenes szerek, eritromicin, fluoxetin, gemfibrozil, klopidogrel, cimetidin, ritonavir, szakvinavir, indinavir és nelfinavir), mert a magasabb paklitaxel-expozíció miatt növekedhet a paklitaxel toxicitása. Nem javasolt a paklitaxelt olyan gyógyszerekkel egyidejűleg adni, amelyekről ismert, hogy serkentik a CYP2C8 vagy a CYP3A4 működését (pl. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, efavirenz, nevirapin), mert az alacsonyabb paklitaxel-expozíció miatt csökkenhet a paklitaxel hatásossága.
A paklitaxel és a gemcitabin metabolikus útja eltérő. A paklitaxel clearance-ét elsősorban a CYP2C8 és CYP3A4 által mediált metabolizmus, majd az epével történő kiválasztás határozza meg, míg a gemcitabint a citidin-deamináz inaktiválja, majd a vizelettel választódik ki. A Naveruclif és a gemcitabin közötti farmakokinetikai kölcsönhatásokat emberben nem vizsgálták.
A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskékkel és a karboplatinnal végeztek egy farmakokinetikai vizsgálatot nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek bevonásával. Nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatást a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék és a karboplatin között.
A Naveruclif-monoterápiában emlőrák kezelésére, gemcitabinnal kombinációban pancreas adenocarcinoma kezelésére, karboplatinnal kombinációban pedig nem kissejtes tüdőrák kezelésére javallott (lásd 4.1 pont).
A Naveruclif más rákellenes szerekkel kombinálva nem alkalmazható. Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében
Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Naveruclif-kezelés alatt és legalább 6 hónapig a Naveruclif utolsó dózisát követően. Azoknak a férfiaknak, akiknek fogamzóképes női partnerük van, a Naveruclif-kezelés ideje alatt és legalább három hónapig a Naveruclif utolsó dózisát követően hatékony fogamzásgátlás alkalmazása ajánlott, és nem javasolt a gyermeknemzés.
Terhesség
A paklitaxel terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nagyon korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. A paklitaxel feltehetőleg súlyos születési rendellenességeket okoz, ha a terhesség alatt alkalmazzák. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A fogamzóképes korban lévő nőknél terhességi tesztet kell végezni a Naveruclif-kezelés megkezdése előtt. A Naveruclif nem alkalmazható terhesség idején, illetve olyan fogamzóképes nőknél, akik nem használnak hatékony fogamzásgátló módszert, kivéve, ha az anya klinikai állapota miatt feltétlenül szükséges a paklitaxel-kezelés.
Szoptatás
A paklitaxel és/vagy metabolitjai kiválasztódtak a szoptató patkányok tejébe (lásd 5.3 pont). Nem ismert, hogy a paklitaxel kiválasztódik-e humán anyatejbe. A szoptatott csecsemőt veszélyeztető súlyos mellékhatások miatt a Naveruclif alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt. A terápia alatt a szoptatást fel kell függeszteni.
Termékenység
A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske hím patkányokban meddőséget okozott (lásd 5.3 pont). Az állatoknál nyert adatok alapján a férfi és a női termékenység csökkenhet. A férfibetegeknek a kezelés előtt tanácsot kell kérniük a sperma konzerválásával kapcsolatban, a Naveruclif-terápia lehetséges meddőséget okozó hatása miatt.
A paklitaxel kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A paklitaxel okozhat olyan mellékhatásokat, mint pl. a fáradtság (nagyon gyakori) és a szédülés (gyakori), amelyek befolyásolhatják a vezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell, hogy ha úgy érzik, hogy kimerültek vagy szédülnek, akkor ne vezessenek, illetve ne használjanak gépeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék alkalmazásával járó leggyakoribb, klinikailag jelentős mellékhatások a neutropenia, a perifériás neuropathia, az arthralgia/myalgia és az emésztőrendszeri betegségek.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A 6. táblázat a klinikai vizsgálatokban monoterápiában alkalmazott humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske összes alkalmazott dózisa és összes indikációja esetén jelentkező mellékhatásokat
(n = 789), a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék III. fázisú klinikai vizsgálatban
(n = 421) gemcitabinnal kombinációban pancreas adenocarcinoma kezelésére történő alkalmazásával járó mellékhatásokat, a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék III. fázisú klinikai vizsgálatban (n = 514) karboplatinnal kombinációban nem kissejtes tüdőrák kezelésére történő alkalmazásával járó mellékhatásokat, valamint a forgalomba hozatal után jelentett mellékhatásokat foglalja össze.
A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
-
táblázat: Humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskével kezelt betegeknél jelentett
mellékhatások
Monoterápia (n = 789) Gemcitabinnalkombinált kezelés(n = 421) Karboplatinnalkombinált kezelés(n = 514) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori: Fertőzés, húgyúti fertőzés, folliculitis, felső légúti fertőzés,candidiasis, sinusitis Sepsis, pneumonia, oralis candidiasis Pneumonia, bronchitis,felső légúti fertőzés, húgyúti fertőzés Nem gyakori: Sepsis1, neutropeniás sepsis1, pneumonia, orális candidiasis, nasopharyngitis, cellulitis, herpes simplex, vírusfertőzés, herpes zoster, gombás fertőzés, katéter befertőződése, az injekció beadáshelyén fellépő reakció Sepsis, szájüregicandidiasis Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem gyakori: Tumor necrosis, metasztatikusfájdalom Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Monoterápia (n = 789) Gemcitabinnalkombinált kezelés(n = 421) Karboplatinnalkombinált kezelés(n = 514) Nagyon gyakori: Csontvelő szuppresszió, neutropenia, thrombocytopenia, anaemia, leukopenia,lymphopenia Neutropenia, thrombocytopenia, anaemia Neutropenia3, thrombocytopenia3, anaemia3, leukopenia3 Gyakori: Lázas neutropenia Pancytopenia Lázas neutropenia,lymphopenia Nem gyakori: Thromboticusthrombocytopeniáspurpura Pancytopenia Ritka: Pancytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: Túlérzékenység Gyógyszerrel szembeni túlérzékenység,túlérzékenység Ritka: Súlyos túlérzékenység1 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Anorexia Kiszáradás, csökkent étvágy, hypokalaemia Csökkent étvágy Gyakori: Kiszáradás, csökkent étvágy,hypokalaemia Dehydratio Nem gyakori: Hypophosphataemia, folyadék retenció, hypoalbuminaemia, polydipsia, hyperglykaemia,hypocalcaemia, hypoglykaemia, hyponatraemia Nem ismert: Tumor lysis szindróma1 Pszichiátriai kórképek Nagyon gyakori: Depresszió, álmatlanság Gyakori: Depresszió, álmatlanság, szorongás Szorongás Nem gyakori: Nyugtalanság Álmatlanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Perifériás neuropathia,neuropathia, hypoaesthesia, paraesthesia Perifériás neuropathia, szédülés, fejfájás,dysgeusia Perifériás neuropathia Gyakori: Perifériás szenzoros neuropathia, szédülés, perifériás motoros neuropathia, ataxia, fejfájás, érzékelési zavar, aluszékonyság,dysgeusia Szédülés, fejfájás,dysgeusia, Nem gyakori: Polineuropathia, areflexia, syncope, poszturális szédülés, dyskinesia, hyporeflexia, neuralgia, neuropathiás fájdalom,tremor, érzékelés kiesés A VII. agyideg paresise Nem ismert: Többszörös agyidegbénulás1 Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori: Homályos látás, fokozott könnyezés, szemszárazság, keratoconjunctivitis sicca,madarosis Fokozott könnyezés Homályos látás Monoterápia (n = 789) Gemcitabinnalkombinált kezelés(n = 421) Karboplatinnalkombinált kezelés(n = 514) Nem gyakori: Csökkent látásélesség, rendellenes látás, szemirritáció, szemfájdalom, kötőhártya gyulladás, látászavar,szemviszketés, keratitis Cystoid macularis oedema Ritka: Cystoid macularis oedema1 A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Gyakori: Vertigo Nem gyakori: Tinnitus, fülfájás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori: Arrhythmia, tachycardia, supraventricularis tachycardia Pangásos szívelégtelenség,tachycardia Ritka: Szívmegállás, pangásos szívelégtelenség, bal kamrai funkciózavar, atrioventricularisblokk1, bradycardia Érbetegségek és tünetek Gyakori: Hypertonia, lymphoedema,kivörösödés, hőhullámok Hypotonia, hypertonia Hypotonia, hypertonia Nem gyakori: Hypotonia, orthostaticushypotonia, hideg végtagok Kipirulás Kipirulás Ritka: Thrombosis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Dyspnoe, epistaxis,köhögés Dyspnoe Gyakori: Interstitialis pneumonitis2, dyspnoe, epistaxis, pharyngolaryngealis fájdalom,köhögés, rhinitis, orrfolyás Pneumonitis, orrdugulás Haemoptoe, epistaxis,köhögés Nem gyakori: Tüdőembólia, tüdő thromboembolia, mellűri folyadékgyülem, fizikai erőkifejtésre jelentkező fulladás, arcüreg eldugulása, csökkent légzési hangok, produktív köhögés, allergiás rhinitis, rekedtség, orrdugulás, orr kiszáradása, sípoló, ziháló légzés(„wheezing”) A torok és az orr szárazsága Pneumonitis Nem ismert: Hangszálbénulás1 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Hasmenés, hányás, hányinger, székrekedés, stomatitis Hasmenés, hányás,hányinger, székrekedés, hasi fájdalom, felhasi fájdalom Hasmenés, hányás, hányinger, székrekedés Gyakori: Gastrooesophagealis refluxbetegség, dyspepsia, hasifájdalom, hasfeszülés, felhasi fájdalom, orális hypoaesthesia Bélelzáródás, colitis, stomatitis, szájszárazság Stomatitis, dyspepsia, dysphagia, hasi fájdalom Monoterápia (n = 789) Gemcitabinnalkombinált kezelés(n = 421) Karboplatinnalkombinált kezelés(n = 514) Nem gyakori: Rectalis vérzés, dysphagia, flatulentia, glossodynia, szájszárazság, ínyfájdalom, laza széklet, oesophagitis, alhasi fájdalom, szájfekély, szájüregifájdalom Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori: Cholangitis Hyperbilirubinaemia Nem gyakori: Hepatomegalia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: Alopecia, bőrkiütés Alopecia, bőrkiütés Alopecia, bőrkiütés Gyakori: Pruritus, bőrszárazság, körömbetegség, erythema, a köröm pigmentációja/elszíneződése, a bőr hiperpigmentációja,onycholysis, körömelváltozások Pruritus, bőrszárazság, körömbetegség Pruritus,körömelváltozások Nem gyakori: Fényérzékenységi reakció, urticaria, bőrfájdalom, generalizált pruritus, viszkető bőrkiütés, bőrbetegség, pigmentációs zavar, hyperhidrosis, onychomadesis, erythematosus kiütés, generalizált kiütések, dermatitis, éjszakai izzadás, maculo-papularis kiütés, vitiligo, hypotrichosis, körömágy- érzékenység, kényelmetlen érzés a körmöknél, macularis bőrkiütés,papularis bőrkiütés, bőrelváltozás, az arc feldagadása A bőr hámlása, allergiás dermatitis, urticaria Nagyon ritka: Stevens-Johnson-szindróma1, toxicus epidermalis necrolysis1 Nem ismert: Palmaris-plantariserythrodysaesthesiá szindróma1,4, scleroderma1 A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: Arthralgia, myalgia Arthralgia, myalgia, avégtagok fájdalma Arthralgia, myalgia Gyakori: Hátfájás, a végtagok fájdalma, csontfájdalom, izomgörcsök, végtagfájdalom Izomgyengeség, csontfájdalom Hátfájás, végtagfájdalom, csont- és izomrendszerifájdalom Nem gyakori: Mellkasfali fájdalom, izomgyengeség, nyakfájás, ágyéki fájdalom, izomgörcsök, mozgásszervi fájdalom, lágyékifájdalom, kellemetlen érzés a végtagokban, izomgyengeség Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori: Akut veseelégtelenség Monoterápia (n = 789) Gemcitabinnalkombinált kezelés(n = 421) Karboplatinnalkombinált kezelés(n = 514) Nem gyakori: Haematuria, dysuria, pollakiuria, nocturia, polyuria, vizeletinkontinencia Haemolyticus uraemiás szindróma A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori: Emlőfájdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Fáradtság, asthenia, pyrexia Fáradtság, asthenia, láz,perifériás oedema, hidegrázás Fáradtság, asthenia,perifériás oedema Gyakori: Rossz közérzet, letargia, gyengeség, perifériás oedema, nyálkahártya-gyulladás, fájdalom, rigor, oedema, csökkent teljesítőképesség, mellkasi fájdalom, influenzaszerűbetegség, hyperpyrexia Az infúzió helyén fellépő reakciók Láz, mellkasi fájdalom Nem gyakori: Mellkasi diszkomfort, kóros testtartás, duzzanat, az injekció beadás helyén fellépő reakció Nyálkahártya-gyul- ladás, extravasatio az infúzió beadásának helyén, bőrkiütés az infúzió beadásánakhelyén Ritka: Extravasatio Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori: Testtömeg-csökkenés,emelkedettalanin-aminotranszfe-ráz szint Gyakori: Testtömeg-csökkenés, emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz, emelkedett glutamát-oxálacetát- transzamináz, csökkent hematokrit, csökkent vörösvértestszám, emelkedett testhőmérséklet, emelkedett gamma-glutamil-transzferáz, emelkedett vér alkalikus foszfatáz Emelkedettaszpartát-aminotransz- feráz szint, emelkedett szérum bilirubinszint, emelkedett szérum kreatininszint Csökkent testtömeg, emelkedett glutamát- piruvát- transzamináz-szint, emelkedett glutamát- piruvát- transzamináz-szint, emelkedettalkalikus-foszfatáz-szint a vérben Nem gyakori: Vérnyomás emelkedés, hízás, emelkedett vérlaktát-dehidrogenáz aktivitás, emelkedett kreatininszint, emelkedett vércukorszint, emelkedett foszforszint a vérben, csökkent káliumszint a vérben,emelkedett bilirubinszint Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Nem gyakori: Zúzódás Ritka: A besugárzott bőr túlérzékenysége („radiation recallphenomenon”), sugárpneumonitis 1A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske forgalomba hozatala utáni megfigyelés során érkezett jelentések alapján.
2A pneumonitis gyakoriságának számítását 1310, klinikai vizsgálatok során emlőrák vagy egyéb javallat miatt humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske monoterápiában részesülő beteg összevont adatai alapján végezték.
3Laboratóriumi vizsgálatok alapján: maximális fokú myelosuppressio (kezelt populáció).
4Azoknál a betegeknél, akik korábban kapecitabint kaptak. Kiválasztott mellékhatások leírása
Ez a bekezdés a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske injekcióval kapcsolatban előfordult
leggyakoribb és klinikailag jelentős mellékhatásokat tartalmazza.
A mellékhatásokat 229, metasztatikus emlőrákban szenvedő, háromhetente egyszer 260 mg/m2 humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskével kezelt beteg esetében értékelték, akik pivotális, III. fázisú klinikai vizsgálatban vettek részt (humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske monoterápia).
A mellékhatásokat 421 metasztatikus hasnyálmirigyrákban szenvedő betegnél értékelték, akiket gemcitabinnel kombinációban adott humán szérum albumin-paklitaxellel kezeltek (minden egyes 28 napos ciklus 1., 8. és 15. napján 1000 mg/m2 dózisban gemcitabinnal kombinációban alkalmazott 125 mg/m2 humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske), illetve 402 betegnél, akik
gemcitabin-monoterápiában részesültek a metasztatikus pancreas adenocarcinoma elsővonalbeli szisztémás kezeléseként (humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske/gemcitabin).
A mellékhatásokat 514 nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél értékelték, akiket karboplatinnal történő kombinációban alkalmazott humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskével kezeltek (100 mg/m2 humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskét kaptak minden 21 napos ciklus 1., 8. és 15. napján, minden ciklus első napján karboplatinnal kombinálva) egy
III. fázisú, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatban (humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske/karboplatin).
A rák elleni kezelés taxánra vonatkozó funkcionális értékelő kérdőívének (Functional Assessment of Cancer Therapy [FACT]-Taxane) 4 alskálája alapján felmérték a taxán okozta toxicitást a betegek beszámolói alapján. Az ismételt mérésekre vonatkozó elemzés alapján a 4 alskála közül 3 (perifériás neuropathia, kéz-/lábfájás és hallás) esetében a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske és karboplatin előnye volt tapasztalható (p ≤ 0,002). A másik alskála (oedema) tekintetében nem volt különbség a kezelési karok között.
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske/gemcitabin
Egy pancreas adenocarcinomában végzett vizsgálat során 5%-os gyakorisággal sepsisről számoltak be olyan neutropeniás, illetve nem neutropeniás betegeknél, akik a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskét gemcitabinnal kombinációban kapták. A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske és gemcitabin kombinációjával kezelt betegeknél jelentett 22 sepsises eset közül 5 fatális kimenetelű volt. A pancreas carcinoma alapbetegség okozta szövődményeket, különösen az epeúti elzáródást, illetve az epeúti sztent jelenlétét jelentős súlyosbító tényezőnek találták. Ha a beteg belázasodik (a neutrofilszámtól függetlenül), széles spektrumú antibiotikumos kezelést kell kezdeni. Lázas neutropenia esetén vissza kell tartani a Naveruclif- és gemcitabin-adagot, amíg a láz meg nem szűnik, illetve az ANC legalább 1500 sejt/mm3 értékre nem csökken, ezután csökkentett dózisszinttel újra lehet kezdeni a kezelést (lásd 4.2 pont).
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske monoterápia metasztatikus emlőrákra Metasztatikus emlőrákos betegeknél a neutropenia volt a legfontosabb hematológiai toxicitás (a betegek 79%-ánál számoltak be róla), amely gyorsan rendeződött, és dózisfüggő volt; leukopeniáról a
betegek 71%-ánál számoltak be. Négyes súlyossági fokú neutropenia (<500 sejt/mm3) a humán szérum
albumin-paklitaxel nanorészecskével kezelt betegek 9%-ánál fordult elő. Lázas neutropenia a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskét szedő betegek közül négynél lépett fel. Anaemiát (Hgb
< 10 g/dl) a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskét szedő betegek 46%-ánál figyeltek meg, és ez három esetben volt súlyos (Hgb < 8 g/dl). Lymphopeniát a betegek 45%-ánál figyeltek meg.
Humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske/gemcitabin
A 7. táblázat a gemcitabinnal kombinációban alkalmazott humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske kezelésben vagy gemcitabin-kezelésben részesülő betegeknél laboratóriumi vizsgálatok során észlelt hematológiai eltérések gyakoriságát és súlyosságát mutatja be.
-
táblázat: A pancreas adenocarcinoma vizsgálatban laboratóriumi vizsgálatokkal észlelt hematológiai eltérések
Humán szérum albumin- paklitaxel nanorészecskék (125 mg/m2)/ gemcitabin Gemcitabin 1-4. súlyosságifok (%) 3-4. súlyosságifok (%) 1-4. súlyosságifok (%) 3-4. súlyossági fok (%) Anaemiaa,b 97 13 96 12 Neutropeniaa,b 73 38 58 27 Thrombocytopeniab,c 74 13 70 9 aA humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske/gemcitabin-kezelésben részesülő csoportban értékelt 405 beteg
bA gemcitabin-kezelésben részesülő csoportban értékelt 388 beteg
cA humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske/gemcitabin-kezelésben részesülő csoportban értékelt 404 beteg
Humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske/karboplatin
Anaemiáról és thrombocytopeniáról gyakrabban számoltak be a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske és karboplatin karon, mint a Taxol és karboplatin karon (anaemia esetében 54% versus 28%, thrombocytopenia esetében 45% versus 27%).
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske monoterápia metasztatikus emlőrákra
A neurotoxicitás gyakorisága és súlyossága a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskét szedő betegeknél általában dózisfüggő volt. Perifériás neuropathiát (leginkább 1. vagy 2. súlyossági fokú szenzoros neuropathiát) a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskét szedő betegek 68%-ánál figyeltek meg, ebből 10% volt 3. súlyossági fokú, és egyik eset sem volt 4. súlyossági fokú.
Humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske/gemcitabin
Gemcitabinnal kombinációban adott humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskékkel kezelt betegeknél a 3. súlyossági fokú perifériás neuropathia első megjelenéséig eltelt medián időtartam 140 nap volt. A legalább 1 súlyossági fokot jelentő javulásig eltelt medián időtartam 21 nap, a
3. súlyossági fokú perifériás neuropathia 0. vagy 1. súlyossági fokúra történő javulásáig eltelt medián időtartam pedig 29 nap volt. A kezelést perifériás neuropathia miatt a megszakító betegek 44%-ánál (31/70 beteg) csökkentett dózissal újra lehetett indítani a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskékkel végzett kezelést. A gemcitabinnal kombinációban adott humán szérum
albumin-paklitaxel nanorészecskékkel kezelt betegek között nem fordult elő 4. súlyossági fokú perifériás neuropathia.
Humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske/karboplatin
Humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskékkel és karboplatinnal kezelt, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek esetében a kezelésből eredő, 3. súlyossági fokú perifériás neuropathia első megjelenéséig eltelt idő mediánja 121 nap volt, a kezelésből eredő perifériás neuropathia
3. súlyossági fokúról 1. súlyossági fokúra történt javulásáig eltelt idő mediánja pedig 38 nap volt. A
humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskékkel és karboplatinnal kezelt betegek egyike sem
tapasztalt 4. súlyossági fokú perifériás neuropathiát.
Szembetegségek és szemészeti tünetek
A forgalomba hozatal utáni megfigyelés során ritka esetekben beszámoltak a látásélesség cystoid macularis oedema okozta csökkenéséről a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskékkel végzett kezelés során (lásd 4.4 pont).
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske/gemcitabin
A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék gemcitabinnal kombinációban történő alkalmazása mellett 4%-os gyakorisággal jelentettek pneumonitist. A gemcitabinnal kombinációban adott humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske kezelésben részesülő betegeknél előfordult 17 pneumonitises eset közül 2 volt halálos kimenetelű. A betegeknél szorosan ellenőrizni kell a pneumonitis okozta panaszokat és tüneteket.
A fertőzéses etiológia kizárása után, és a pneumonitis diagnózisának felállításakor végleg le kell állítani a Naveruclif-fel és gemcitabinnal végzett kezelést, és azonnal megfelelő kezelést és szupportív intézkedéseket kell kezdeni (lásd 4.2 pont).
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske monoterápia metasztatikus emlőrákra
Hányinger a betegek 29%-ánál, hasmenés pedig a betegek 25%-ánál fordult elő.
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske monoterápia metasztatikus emlőrákra
A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskékkel kezelt betegek kevesebb, mint 80%-ánál figyeltek meg alopeciát. Az alopeciás esetek többsége a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske kezelés megkezdését követő egy hónapon belül jelentkezett. Az alopeciát tapasztaló betegek többségénél kifejezett, legalább 50%-os hajhullásra lehet számítani.
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske monoterápia metasztatikus emlőrákra
A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskékkel kezelt betegek 32%-ánál fordult elő arthralgia, amely az esetek 6%-ában volt súlyos. A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskékkel kezelt betegek 24%-ánál fordult elő myalgia, amely az esetek 7%-ában volt súlyos. A tünetek általában átmenetiek voltak, és jellemzően a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék beadása után három nappal jelentkeztek, majd egy héten belül megszűntek.
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske monoterápia metasztatikus emlőrákra
Gyengeség/fáradtság előfordulásáról számoltak be a betegek 40%-ánál. Gyermekek és serdülők
A vizsgálatba 106 beteget választottak be, amelyek közül 104 fő volt 6 hónaposnál idősebb, de 18 év alatti gyermek és serdülőkorú beteg (lásd 5.1 pont). Minden betegnél legalább 1 mellékhatás jelentkezett. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a neutropenia, anaemia, leukopenia és a láz voltak. A következő súlyos mellékhatásokról több mint 2 beteg esetében számoltak be: láz, hátfájás, perifériás ödéma és hányás. A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskékkel kezelt korlátozott számú gyermekgyógyászati betegnél nem azonosítottak új biztonságossági szignált, és a biztonságossági profil megegyezett a felnőttekével.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - NAVERUCLIF 5 MG/ML
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, növényi alkaloidok és egyéb természetes készítmények, taxánok, ATC kód: L01CD01
Hatásmechanizmus
A paklitaxel egy mikrotubulus elleni hatóanyag, amely elősegíti a mikrotubulusok képződését a tubulin dimerekből, majd stabilizálja azokat, ezzel megelőzve a depolimerizációt. Ez a stabilizálódás gátolja a mikrotubulus hálózat normál dinamikus újjáalakulását, amely elengedhetetlen az interfázisban és a mitotikus osztódás során. Emellett a paklitaxel hatására abnormális mikrotubulus sorok vagy „kötegek” keletkeznek a sejtciklusban, valamint többszörös mikrotubulus aszterek a mitózis folyamán.
A Naveruclif körülbelül 180 nm méretű humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskéket tartalmaz, melyekben a paklitaxel nem kristályos, amorf állapotban található. Intravénás beadáskor a nanorészecskék gyorsan disszociálnak szolubilis, körülbelül 10 nm méretű, albuminhoz kötött paklitaxel komplexekké. Az albuminról ismert, hogy a plazma alkotórészeinek endotheliális caveolaris transcytosisát mediálja, és in vitro vizsgálatok szerint az albumin jelenléte elősegíti a paklitaxel szállítódását az endothel sejteken keresztül. A feltételezés szerint ezt a fokozott transzendoteliális caveolaris transzportot a gp-60 albumin receptor mediálja, és a tumor területén az albuminkötő fehérje ciszteinben gazdag savas fehérje szekrétum (secreted protein acidic rich in cysteine, SPARC) miatt fokozottan felhalmozódik a paklitaxel.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Emlőrák
Két, összesen 106 beteggel elvégzett egykaros, nyílt vizsgálat, valamint egy 454 beteggel lefolytatott randomizált III. fázisú összehasonlító vizsgálat támasztja alá a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék alkalmazását metasztatikus emlőrák esetén. Ezeket az adatokat az alábbiakban mutatjuk be.
Egykaros, nyílt vizsgálatok
Az egyik vizsgálatban a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskéket 30 perces infúzióban adták be, 175 mg/m2 adagban összesen 43 metasztatikus emlőrákos betegnek. A második vizsgálatban 300 mg/m2 dózist adtak be 30 perces infúzióban 63 metasztatikus emlőrákos betegnek. A betegeket szteroid előkezelés, illetve tervezett G-CSF támogatás nélkül kezelték. A ciklusokat 3 hetes időközönként ismételték: A válaszok aránya minden beteg esetén 39,5% (95% CI: 24,9%-54,2%),
illetve 47,6% volt (95% CI: 35,3%-60,0%). A betegség progressziójáig eltelt átlagos idő 5,3 hónap
(175 mg/m2; 95% CI: 4,6-6,2 hónap) és 6,1 hónap volt (300 mg/m2; 95% CI: 4,2-9,8 hónap).
Randomizált összehasonlító vizsgálat
Ezt a multicentrikus vizsgálatot metasztatikus emlőrákban szenvedő betegekkel végezték, akik háromhetente kaptak paklitaxelt monoterápiaként, vagy oldószeralapú paklitaxel formájában,
175 mg/m2 adagban, 3 órás infúzióban, a túlérzékenységi reakciót megelőző premedikációval együtt (n = 225), vagy humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskéket kaptak, 260 mg/m2 adagban, 30 perces infúzióban, premedikáció nélkül (n = 229).
A betegek 64%-a tapasztalt teljesítőképesség csökkenést (ECOG 1 vagy 2) a vizsgálatba való belépéskor; 79%-nak volt visceralis áttéte, és 76%-nak volt több mint 3 helyen áttéte. A betegek 14%-a korábban nem részesült kemoterápiás kezelésben; 27% kapott kizárólag adjuváns kezelésként, 40% metasztatikus kezelésként, 19% pedig adjuváns és metasztatikus kezelésként kemoterápiát.
Ötvenkilenc százalék kapta a vizsgálati gyógyszerkészítményt másod- vagy többedvonalbeli terápiaként. A betegek 77%-a kapott korábban antraciklineket.
Az alábbi táblázat mutatja be az összesített válaszarányt, a betegség progressziójáig eltelt időt, a progressziómentes túlélést, és a túlélést többedvonalbeli terápiában részesült betegek esetében.
-
táblázat: Az összesített válaszarány, a betegség progressziójáig eltelt medián idő és a vizsgáló által megállapított progressziómentes túlélés
Hatásossági változó Humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék(260 mg/m2) Oldószeralapú paklitaxel(175 mg/m2) p-érték Válaszarány [95% CI] (%) többedvonalbeli kezelés 26,5 [18,98; 34,05] (n = 132) 13,2 [7,54; 18,93] (n = 136) 0,006a *A betegség progressziójáig eltelt medián időtartam [95% CI] (hét) többedvonalbeli kezelés 20,9 [15,7; 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0; 19,3] (n = 135) 0,011b *Medián progressziómentes túlélés [95% CI] (hét) többedvonalbeli kezelés 20,6 [15,6; 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0; 18,3] (n = 135) 0,010b *Túlélés [95% CI] (hét) többedvonalbeli kezelés 56,4 [45,1; 76,9] (n = 131) 46,7 [39,0; 55,3] (n = 136) 0,020b *Ezek az adatok a Klinikai vizsgálati jelentésen alapulnak: CA012-0 Kiegészítés dátuma, Végleges (2005. március 23.)
aChi-négyzet próba
bLog-rank próba
A randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatban 229, humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskével kezelt beteg biztonságossági kiértékelése történt meg. A paklitaxel neurotoxicitásának kiértékelése a harmadfokú perifériás neuropathiával rendelkező betegek neuropathiájának a kezelés ideje alatt bármikor egy fokkal történő javulásán keresztül történt. A 6 ciklusnál tovább tartó kezelés alatt mutatott kumulatív humán szérum albumin-paklitaxel
nanorészecske toxicitás okozta perifériás neuropathia alapállapotra történő visszatérésének természetes menetét nem vizsgálták, ezért az továbbra is ismeretlen.
Pancreas adenocarcinoma
Egy többközpontú, multinacionális, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatot végeztek 861 beteggel a metasztatikus pancreas adenocarcinomára elsővonalbeli kezelésként alkalmazott humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske/gemcitabin és a gemcitabin-monoterápia összehasonlítása érdekében. A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskéket a betegeknek (n = 431) minden
egyes 28 napos ciklus 1., 8. és 15. napján, 30-40 perces intravénás infúzió formájában, 125 mg/m2 dózisban adták, melyet 30-40 perces intravénás infúzió formájában, 1000 mg/m2 dózisban alkalmazott gemcitabin követett. A komparátor kezelési karon gemcitabin-monoterápiát alkalmaztak a betegeknél (n = 430) a javasolt dózis és adagolási rend szerint. A kezelést a betegség progressziójáig, illetve nem várt toxicitás kialakulásáig folytatták. A gemcitabinnal kombinációban adott humán szérum
albumin-paklitaxel nanorészecskék alkalmazására randomizált 431, pancreas adenocarcinomában szenvedő beteg közül a többség (93%) fehér volt, míg 4%-uk fekete, 2%-uk pedig ázsiai. A Karnofsky-féle teljesítmény státusz (Karnofsky Performance Status – KPS) a betegek 16%-ánál volt 100 pontos; 42%-ánál 90 pontos; 35%-ánál 80 pontos, 7%-ánál 70 pontos; és a betegek kevesebb mint 1%-a ért el 70 alatti KFS-pontszámot. A nagy cardiovascularis kockázattal rendelkező betegeket, valamint azokat a betegeket, akiknek az anamnézisében perifériás verőérbetegség és/vagy kötőszöveti rendellenesség és/vagy interstitialis tüdőbetegség szerepelt, kizárták a vizsgálatból.
A betegek kezelésének medián időtartama a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske/gemcitabin karon 3,9 hónap, a gemcitabin karon pedig 2,8 hónap volt. A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske/gemcitabin karon a betegek 32%-a részesült 6 hónapig vagy tovább tartó kezelésben, a gemcitabin karon kezelt betegek 15%-os arányával szemben. A kezelt populációban a gemcitabin medián relatív dózisintenzitása 75% volt a humán szérum
albumin-paklitaxel nanorészecske/gemcitabin karon, és 85% a gemcitabin karon. A humán szérum
albumin-paklitaxel nanorészecske medián relatív dózisintenzitása 81% volt. A humán szérum
albumin-paklitaxel nanorészecske/gemcitabin-karon a gemcitabin magasabb medián kumulatív dózisát
(11 400 mg/m2) adták a gemcitabin-karon alkalmazotthoz (9000 mg/m2) képest.
Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés (overall survival - OS) volt. A fő másodlagos hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (progression-free survival - PFS) és az összesített válaszarány (overall response rate - ORR) volt, mindkettő a RECIST irányelvek (1.0-s verzió) alkalmazásával végzett független, központi, maszkolt radiológiai vizsgálattal értékelve.
-
táblázat: Pancreas adenocarcinomában szenvedő betegekkel végzett randomizált vizsgálatokból származó hatásossági eredmények (kezelésbe bevont - „intent-to-treat” populáció)
Humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskék (125 mg/m2)/ gemcitabin(n = 431) Gemcitabin (n = 430) Összesített túlélés Halálesetek száma (%) 333 (77) 359 (83) Medián teljes túlélés, hónapok(95% -os CI) 8,5 (7,89; 9,53) 6,7 (6,01; 7,23) HRA+G/G (95%-os CI)a 0,72 (0,617; 0,835) P-értékb < 0,0001 Túlélési arány (%) (95%-os CI) 1 év elteltével 35% (29,7; 39,5) 22% (18,1; 26,7) 2 év elteltével 9% (6,2; 13,1) 4% (2,3; 7,2) Teljes túlélés 75. percentilise(hónapok) 14,8 11,4 Progressziómentes túlélés Elhalálozás vagy progresszió, n(%) 277 (64) 265 (62) Medián progressziómentes túlélés, hónapok (95% -os CI) 5,5 (4,47; 5,95) 3,7 (3,61; 4,04) HRA+G/G (95%-os CI)a 0,69 (0,581; 0,821) P -értékb < 0,0001 Összesített válaszarány Igazolt teljes vagy részleges összesített válasz, n (%) 99 (23) 31 (7) 95%-os CI 19,1; 27,2 5,0; 10,1 pA+G/pG (95%-os CI) 3,19 (2,178; 4,662) P-érték (khi-négyzet-próba) < 0,0001 CI = konfidencia-intervallum, HRA+G/G = a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske+gemcitabin/gemcitabin relatív hazárdja, pA+G/pG = a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske+gemcitabin/gemcitabin válaszarány hányadosa
a rétegzett Cox-féle proporcionális kockázati modell
b rétegzett lograng próba, földrajzi régió szerint rétegezve (Észak-Amerika a többihez képest), KPS
(70–80 vs. 90–100), valamint májmetasztázis fennállása (igen vs. nem).
A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske/gemcitabin kombinációval kezelt betegeknél statisztikailag szignifikáns javulás mutatkozott a teljes túlélés tekintetében az önmagában alkalmazott gemcitabin-kezelésben részesülő betegekhez képest, a medián OS 1,8 hónappal nőt, a halálozási kockázat 28%-kal csökkent, az 1 éves túlélési arány 59%-kal javult, a 2 éves túlélési arány pedig 125%-kal javult.
Survival
of
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
Proportion
0,2
0,1
0,0
(kockázatnak kitett betegek)
Idő (hónapok)
Pakl.-alb/GEM: GEM:
Paklitaxel-albumin+gemcitabin Gemcitabin
Túlélési arány
1. ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier-görbéje (kezelésbe bevont populáció)
ABX/GEM:
GEM:
A kezelés teljes túlélésre gyakorolt hatása a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske/gemcitabin karon volt kedvezőbb az előre meghatározott alcsoportok többségében (köztük a nem, KPS, földrajzi régió, a pancreas carcinoma elsődleges lokalizációja, stádium a
diagnózis felállításakor, májmetastasis fennállása, peritonealis carcinomatosis fennállása, korábbi Whipple-műtét, epeúti sztent jelenléte a vizsgálat megkezdésekor, tüdőmetastasis jelenléte, illetve a metastasicus gócok száma). A 75 éves és idősebb betegek esetében a humán szérum
albumin-paklitaxel nanorészecske/gemcitabin- és gemcitabin-karon a túlélés relatív hazárdja (Hazard Ratio – HR) 1,08 volt (95%-os CI 0,653; 1,797). A normál kiindulási CA 19-9 szinttel rendelkező betegeknél a túlélés relatív hazárdja 1,7 volt (95%-os CI 0,692; 1,661).
A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske/gemcitabin kombinációval kezelt betegeknél statisztikailag szignifikáns javulás mutatkozott a progressziómentes túlélés tekintetében az önmagában alkalmazott gemcitabin-kezelésben részesülő betegekhez képest a medián PFS 1,8 hónapos növekedésével.
Nem kissejtes tüdőrák
Egy multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatot végeztek 1052, IIIb/IV. stádiumú nem kissejtes tüdőrákban szenvedő, kemoterápiában még nem részesült beteg bevonásával. A vizsgálat során a karboplatinnal kombinációban alkalmazott humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskét hasonlították össze a karboplatinnal kombinációban alkalmazott oldószeralapú paklitaxelhez képest, előrehaladott nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek elsővonalbeli kezeléseként adva. A betegek több mint 99%-ának 0 vagy 1 volt az ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítmény státusza. Azokat a betegeket, akiknél már eleve 2. súlyossági fokú vagy súlyosabb neuropathia vagy bármely fő szervrendszert érintő súlyos egészségügyi kockázati tényezők álltak fenn, kizárták a vizsgálatból. A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskét 30 perces intravénás infúzióban, 100 mg/m2-es adagban, szteroid premedikáció nélkül és granulocyta-kolóniastimuláló faktor profilaxis nélkül adták a betegeknek (n = 521) mindegyik 21 napos ciklus 1., 8. és 15. napján. A karboplatint mindegyik 21 napos ciklus 1. napján, intravénásan adták AUC = 6 mg•perc/ml adagban, közvetlenül a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék beadásának befejeződése után. Az oldószeralapú paklitaxelt 200 mg/m2-es adagban, 3 órás intravénás infúzió formájában adták a betegeknek (n = 531) a szokásos premedikációval, közvetlenül az AUC = 6 mg•perc/ml adagban, intravénásan alkalmazott karboplatin után. Mindegyik gyógyszert az egyes 21 napos ciklusok 1. napján adták. A kezelést mindkét vizsgálati karon a betegség progressziójáig vagy tűrhetetlen toxicitás kialakulásáig alkalmazták. A betegeknél alkalmazott kezelési ciklusok számának mediánja mindkét vizsgálati karon 6 volt.
Az elsődleges hatásossági végpont az összesített válaszarány volt, amely meghatározás szerint azon betegek százalékos arányát jelentette, akiknél a RECIST-kritériumok (1.0-ás változat) alkalmazásával végzett független, központi, maszkolt radiológiai értékelés alapján objektív, igazolt teljes választ vagy részleges választ sikerült elérni. A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske/karboplatin-kar betegeinél szignifikánsan magasabb volt az összesített válaszarány a kontroll-kar betegeihez képest: 33% versus 25%, p = 0,005 (10. táblázat). Az összesített válaszarány jelentős eltérést mutatott a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske/karboplatin kar és a kontroll kar összehasonlításakor a nem kissejtes tüdőrákban szenvedő, laphámsejtes szövettani eredményű betegek esetében (n = 450, 41% versus 24%, p < 0,001), de ez a különbség nem jelent meg a PFS vagy az OS eltérésben. A kezelési karok között az ORR vonatkozásában nem volt különbség nem laphámsejtes szövettani eredményű betegek esetében (n = 602, 26% versus 25%, p = 0,808).
-
táblázat: Összesített válaszarány nem kissejtes tüdőrákban végzett randomizált vizsgálatban (kezelésbe bevont - „intent-to-treat” populáció)
Hatásossági parameter Humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék (100 mg/m2/hét)+ karboplatin (n = 521) Oldószeralapúpaklitaxel200 mg/m2 minden3. héten+ karboplatin (n = 531) Összesített válaszarány (független értékelés) Igazolt teljes vagy részleges összesített válasz, n(%) 170 (33%) 132 (25%) 95%-os CI (%) 28,6, 36,7 21,2, 28,5 pA/pT (95,1%-os CI) 1,313 (1,082, 1,593) P-értéka 0,005 CI = konfidencia-intervallum; HRA/T = a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske/karboplatin kombináció mellett tapasztalt relatív hazárd az oldószeralapú paklitaxel/karboplatin kombinációhoz képest;
pA/pT = a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske/karboplatin kombináció mellett tapasztalt válaszarány az oldószeralapú paklitaxel/karboplatin kombinációhoz képest.
aA p-érték a khí-négyzet próbán alapul.
A két kezelés kar között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a progressziómentes túlélésben (radiológusok által végzett maszkolt értékelés alapján) és az összesített túlélésben. Végeztek egy non-inferioritási elemzést a PFS-t és az OS-t illetően, melynek során a non-inferioritás előre meghatározott küszöbe 15% volt. A non-inferioritási kritérium a PFS és az OS esetében egyaránt teljesült, a vonatkozó relatív hazárdok tekintetében a 95%-os konfidencia-intervallum felső határa 1,176-nél alacsonyabb volt (11. táblázat).
-
táblázat: A progressziómentes túlélés és az összesített túlélés non-inferioritási elemzései nem kissejtes tüdőrákban végzett randomizált vizsgálatban (kezelésbe bevont - „intent-to-treat” populáció)
| Hatásossági paraméter | Humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék (100 mg/m2/hét)+ karboplatin (n = 521) | Oldószeralapúpaklitaxel200 mg/m2 minden3. héten+ karboplatin (n = 531) |
| Progressziómentes túlélésa (független értékelés) | ||
| Halálozás vagy progresszió, n (%) | 429 (82%) | 442 (83%) |
| Medián PFS (95%-os CI) (hónap) | 6,8 (5,7, 7,7) | 6,5 (5,7, 6,9) |
| HRA/T (95%-os CI) | 0,949 (0,830, 1,086) | |
| Összesített túlélés | ||
| Halálesetek száma, n (%) | 360 (69%) | 384 (72%) |
| Medián OS (95%-os CI) (hónap) | 12,1 (10,8, 12,9) | 11,2 (10,3, 12,6) |
| HRA/T (95,1%-os CI) | 0,922 (0,797, 1,066) | |
CI = konfidencia-intervallum; HRA/T = a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske/karboplatin kombináció mellett tapasztalt hazárd arány az oldószeralapú paklitaxel/karboplatin kombinációhoz képest;
pA/pT = a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske/karboplatin kombináció mellett tapasztalt válaszarány az oldószeralapú paklitaxel/karboplatin kombinációhoz.
aAz EMA által a PFS végpont tekintetében megfogalmazott módszertani megfontolások alapján hiányzó adatok vagy a későbbiekben alkalmazott új terápia alapján nem végeztek kizárást.
Gyermekek és serdülők
A biztonságosságot és hatásosságot gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták (lásd 4.2 pont).
Az ABI-007-PST-001 számú, I/II. fázisú multicentrikus, nyílt elrendezésű, dóziskereső vizsgálatba, amelyet a hetente alkalmazott humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék biztonságosságának, tolerálhatóságának és előzetes hatásosságának értékelésére végeztek visszatérő vagy refrakter szolid daganatban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, összesen 106 beteget választottak be, akiknek életkora ≥ 6 hónap és ≤ 24 év közötti volt.
A vizsgálat I. fázisába összesen 64, hat hónapnál idősebb és 18 évnél fiatalabb beteget választottak be, és a maximális tolerálható dózist (MTD) 240 mg/m2 dózisban határozták meg, az egyes 28 napos ciklusok 1., 8. és 15. napján, intravénás infúzióban 30 perc alatt beadva.
A II. fázisba a Simon-féle kétlépcsős minimax elrendezéssel összesen 42, hat hónapnál idősebb, de legfeljebb 24 éves életkorú rekurrens vagy refrakter Ewing-szarkómában, neuroblastomában vagy rhabdomyosarcomában szenvedő beteget vontak be az általános válaszarány (ORR) alapján mért tumorellenes aktivitás értékelésére. A 42 beteg közül 1 beteg < 2 éves, 27 beteg ≥ 2 – < 12 éves, 12 beteg ≥ 12 – < 18 éves és 2 beteg felnőttkorú ≥ 18 – 24 év közötti volt.
A betegeket átlagosan 2 cikluson keresztül kezelték az MTD dózissal. Az 1. fázis hatásossági értékelésére alkalmas 41 beteg közül a rhabdomyosarcoma csoport (n = 14) egyik betege megerősített részleges választ adott, amelynek következtében a teljes válaszarány-érték 7,1% volt (95% CI: 0,2, 33,9). Sem a Ewing-szarkómás csoportban (n = 13), sem a neuroblastoma csoportban (n = 14) nem jelentkezett igazolt teljes válasz vagy részleges válasz. Egyik vizsgálati kar sem lépett át a II. fázisba, mivel nem teljesült az a protokollban meghatározott követelmény, hogy ≥ 2 beteg megerősített választ adjon a kezelésre.
Az átlagos túlélési eredmények, beleértve az 1 éves utánkövetési periódust is, az alábbiak voltak: 32,1 hét (95% CI: 21,4, 72,9) az Ewing-szarkóma, 32,0 hét (95% CI: 12, nincs meghatározva) a
neuroblastoma és 19,6 hét (95% CI: 4, 25,7) a rhabdomyosarcoma csoportban.
A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék általános biztonságossági profilja pediátriai betegek esetében megegyezett a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék felnőtteknél megismert biztonságossági profiljával (lásd 4.8 pont). Az eredmények alapján az a következtetés vonható le, hogy a monoterápiaként alkalmazott humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék nem rendelkeznek klinikailag jelentős hatással vagy túlélési előnnyel, amely igazolná a gyermekkorú betegek körében történő további fejlesztést.
A klinikai vizsgálatokban meghatározták az összes paklitaxel farmakokinetikai tulajdonságait 30 és 180 perces 80-375 mg/m2 dózisú humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske infúzió beadását követően. A paklitaxel expozíció (AUC) lineárisan nőtt 2653-16 736 ng óra/ml között 80-300 mg/m2 dózis beadása után.
Egy előrehaladott szolid tumoros betegekkel elvégzett vizsgálatban a paklitaxel farmakokinetikai jellemzőit hasonlították össze az intravénásan, 30 perces infúzióban alkalmazott 260 mg/m2 humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék beadása után, és a 3 óra alatt 175 mg/m2 adagban beadott oldószeralapú paklitaxel injekció beadása után. Non-kompartmentális farmakokinetikai elemzés alapján a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskékben lévő paklitaxel plazmaclearance-e nagyobb volt (43%), mint az oldószeralapú paklitaxel injekcióé, és a megoszlási térfogata is nagyobb volt (53%).
Egy 12 beteg bevonásával végzett ismételt dózisú vizsgálatban, ahol a betegek a humán szérum
albumin-paklitaxel nanorészecskéket 260 mg/m2 adagban, intravénásan kapták, az AUC
intraindividuális variabilitása 19% volt (tartomány = 3,21%-37,70%). Többszöri kúrát követően a paklitaxel akkumulációjára utaló bizonyíték nem volt.
Eloszlás
A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék szolid tumorokban szenvedő betegeknek történő beadása után a paklitaxel egyenletesen eloszlik a vérsejtekbe és a plazmába, és erősen kötődik plazmafehérjékhez (94%).
Humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék adása után a paklitaxel fehérjekötődését ultrafiltrációval vizsgálták egy intraindividuális összehasonlító vizsgálat során. A szabad paklitaxel frakció szignifikánsan nagyobb volt humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék adása után (6,2%), mint oldószer alapú paklitaxel esetében (2,3%). Ez a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék esetében az oldószer alapú paklitaxelhez képest szignifikánsan nagyobb expozíciót eredményezett a nem kötődő paklitaxel tekintetében, bár az össz-expozíció hasonló volt. Ez talán annak köszönhető, hogy a paklitaxelt – az oldószer alapú paklitaxellel ellentétben – nem fogják be a Cremophor EL micellák.
A publikált szakirodalom alapján a 0,1 és 50 µg/ml közötti koncentrációjú paklitaxel humán szérumfehérjéhez való kötődését tanulmányozó in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy cimetidin, ranitidin, dexametazon vagy difenhidramin jelenléte nem befolyásolja a paklitaxel fehérjekötődését.
Populáció-farmakokinetikai elemzés alapján a teljes eloszlási térfogat körülbelül 1741 l, a nagy
eloszlási térfogat a paklitaxel nagymértékű extravascularis eloszlását és/vagy szöveti kötődését jelzi. Biotranszformáció és elimináció
A publikált szakirodalom alapján a humán máj mikroszómákkal és szöveti metszetekkel végzett
in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a paklitaxel elsősorban 6α-hidroxi-paklitaxellé, és két kisebb jelentőségű metabolittá a 3’-p-hidroxi-paklitaxellé és a 6α-3’-p-hidroxi-paklitaxellé metabolizálódik. Ezeknek a hidroxilezett metabolitoknak a képződését a 6α-hidroxi-paklitaxel esetében a CYP2C8, a 3’-p-hidroxi-paklitaxel esetében a CYP3A4, a 6α-3’-p-hidroxi-paklitaxel esetében pedig mindkét izoenzim katalizálja.
Metasztatikus emlőrákos betegeknél a 30 perces 260 mg/m2 humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske infúzió beadása után a változatlan hatóanyag kumulatív, vizelettel történő ürülésének átlagértéke a teljes bevitt adag 4%-a volt, és kevesebb, mint 1% volt a 6α-hidroxi-paklitaxel és a
3'-p-hidroxi-paklitaxel metabolitok aránya, amely kiterjedt nem renális clearance-re utal. A paklitaxel
főként májmetabolizmus és az epével való kiválasztódás útján ürül ki a szervezetből.
A 80-tól 300 mg/m2-ig terjedő klinikai dózistartományban a paklitaxel átlagos plazmaclearance-e 13
és 30 l/óra/m2 között, az átlagos terminális felezési idő pedig 13 és 27 óra között mozog. Májkárosodás
A májkárosodásnak a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék
populáció-farmakokinetikájára gyakorolt hatását előrehaladott szolid tumorokban szenvedő betegek esetében vizsgálták. Ebbe az elemzésbe normál májműködésű (n = 130), valamint eleve fennálló enyhe fokú (n = 8), közepes fokú (n = 7), illetve súlyos fokú (n = 5) májkárosodásban szenvedő betegeket vontak be (az NCI Organ Dysfunction Working Group kritériumainak megfelelően). Az eredmények azt mutatják, hogy az enyhe májkárosodás (összbilirubin a normálérték felső határának
> 1 és ≤ 1,5-szerese között) nem gyakorol klinikailag jelentős hatást a paklitaxel farmakokinetikájára. A közepes fokú (összbilirubin a normálérték felső határának > 1,5-szerese és ≤ 3-szorosa között) és súlyos fokú (összbilirubin a normálérték felső határának > 3-szorosa és ≤ 5-szöröse között) májkárosodás a normál májműködésű betegekhez képest 22-26%-os csökkenést idézett elő a paklitaxel maximális eliminációs sebességében, és körülbelül 20%-os növekedést okozott a paklitaxel átlagos AUC-értékében. A májkárosodás a paklitaxel átlagos Cmax-értékét nem befolyásolja. Ezenkívül
a paklitaxel eliminációja fordított korrelációt mutat az összbilirubinszinttel, valamint pozitív korrelációt a szérum albuminszinttel.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás modellezés azt mutatja, hogy a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék expozíciójára elvégzett korrekciót követően nincs összefüggés a májműködés (a kiindulási albuminszint vagy összebilirubinszint alapján meghatározva) és a neutropenia között.
A normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó összbilirubinszinttel rendelkező, illetve metasztatikus pancreas adenocarcinomában szenvedő betegek esetén nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodás
A populáció-farmakokinetikai elemzésbe normális veseműködésű (n = 65), valamint eleve fennálló enyhe fokú (n = 61), közepes fokú (n = 23) vagy súlyos fokú (n = 1) vesekárosodásban szenvedő betegeket vontak be (az FDA 2010-es útmutatójában foglalt kritériumnak megfelelően). Az
enyhe-közepes fokú vesekárosodásnak (kreatinin-clearance ≥ 30 és < 90 ml/perc között) nincs klinikailag jelentős hatása a paklitaxel maximális eliminációs sebességére és szisztémás expozíciójára (AUC és Cmax). A farmakokinetikai adatok súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében elégtelenek, végstádiumú vesebetegségben szenvedőknél pedig nem állnak rendelkezésre.
Idősek
A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék esetében a 24-85 év közötti betegek bevonásával végzett populáció-farmakokinetikai elemzések azt mutatják, hogy az életkor nem befolyásolja jelentős mértékben a paklitaxel maximális eliminációs sebességét és szisztémás expozícióját (AUC és Cmax).
Egy farmakokinetikai/farmakodinámiás modellezés, amelyet előrehaladott szolid tumorban szenvedő 125 betegtől származó adatok felhasználásával végeztek, azt mutatja, hogy a 65 éves és idősebb betegek hajlamosabbak lehetnek a neutropenia kialakulására az első kezelési ciklus során, bár az életkor nem befolyásolja a plazma paklitaxel-expozícióját.
Gyermekek és serdülők
A paklitaxel farmakokinetikáját 30 perces intravénás alkalmazás után a 120 mg/m2 -től 270 mg/m2-ig terjedő dózistartományban határozták meg egy I/II. fázisú vizsgálat I. fázisában 64 (2 és ≤ 18 év közötti) rekurrrens vagy refrakter gyermekkori szolid daganatos betegnél. Az adagolás 120-ról 270 mg/m2-re való növelése után a paklitaxel átlagos AUC(0-inf) értéke 8867 és 14 361 ng*óra/ml közötti és Cmax értékei 3488 és 8078 ng/ml közötti volt.
A dózisra normalizált csúcskoncentráció értékei összehasonlíthatók voltak a vizsgált dózis- tartományban; azonban a dózisra normalizált teljes gyógyszerexpozíciós értékek csak 120 mg/m2 és 240 mg/m2között voltak összehasonlíthatók; az alacsonyabb dózisra normalizált AUC∞ értékkel a 270 mg/m2-es dózisszinten. 240 mg/m2 MTD érték mellett, az átlagos clearance 19,1 l/óra, az átlagos terminális felezési idő 13,5 óra volt.
Gyermek és serdülőkorú betegeknél a paklitaxel expozíció növekedett az adagok emelésével, és a heti
gyógyszerexpozíció magasabb volt, mint a felnőtt betegeknél. Egyéb intrinszik tényezők
A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék esetében populáció-farmakokinetikai elemzések azt jelzik, hogy a nem, a rassz (ázsiai vs. fehérbőrű), valamint a szolid tumor típusa nem gyakorol klinikailag jelentős hatást a paklitaxel szisztémás expozíciójára (AUC és Cmax). 50 kg testtömegű betegeknél a paklitaxel AUC-értéke körülbelül 25%-kal alacsonyabb volt, mint 75 kg-os betegeknél. Ennek az eredménynek a klinikai jelentősége vitatott.
Gyógyszerészeti jellemzők - NAVERUCLIF 5 MG/ML
Albumin (humán) (amely a következőket tartalmazza: nátrium-kaprilát és N-acetil-L-triptofán).
Felbontatlan injekciós üvegek
3 év
Az elkészített diszperzió stabilitása az injekciós üvegben
Felbontás után kémiai és fizikai stabilitását 2 °C-8 °C-on, az eredeti dobozban, fénytől védetten tárolva 24 órán át bizonyítottan megőrzi.
Az elkészített diszperzió stabilitása az infúziós zsákban
Felbontás után kémiai és fizikai stabilitását fénytől védetten, 2 °C-8 °C-on 24 órán át, ezt követően
25 °C-on 4 órán át fénytől nem védetten tárolva bizonyítottan megőrzi.
Mikrobiológiai szempontból azonban a terméket rögtön az elkészítés és az infúziós zsákba történő áttöltés után fel kell használni, kivéve, ha az elkészítés és az infúziós zsákba történő áttöltés módszere kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát.
Ha nem használják fel azonnal, az elkészítés utáni tárolási időtartamokért és körülményekért a felhasználó a felelős.
Az elkészített gyógyszer összesített tárolási időtartama az injekciós üvegben és az infúziós zsákban
24 óra, hűtőszekrényben és fénytől védetten tárolva. Ezt követően az infúziós zsákban legfeljebb
25 °C-on 4 órán át tárolható.
Felbontatlan injekciós üvegek
A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. Sem a fagyasztás, sem a hűtés nem befolyásolja károsan a készítmény stabilitását. Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.
Elkészített diszperzió
A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
100 mg paklitaxelt albuminhoz kötött nanorészecskés formulában tartalmazó 50 ml-es injekciós üveg
(1-es típusú üveg) dugóval (brómbutil-gumi) és kupakkal (alumínium) lezárva. Kiszerelés: 1 injekciós üveg
Az elkészítésre és a beadásra vonatkozó óvintézkedések
A paklitaxel egy citosztatikus daganatellenes szer és – más potenciálisan toxikus anyagokhoz hasonlóan – a Naveruclif-kezelés esetén is óvatosan kell eljárni. Védőkesztyű, védőszemüveg és védőruházat viselése ajánlott. Ha a diszperzió a bőrre kerül, azonnal alaposan le kell mosni szappannal és vízzel. Ha nyálkahártyára kerül, akkor a nyálkahártyát azonnal alaposan le kell öblíteni vízzel. A Naveruclif-et kizárólag a citosztatikus gyógyszerek kezelésére megfelelően kiképzett személy készítheti el és adhatja be. Terhes munkatársak nem dolgozhatnak a Naveruclif-fel.
Tekintettel az extravasatio lehetőségére, az infúzió beadása során tanácsos gyakran ellenőrizni az infúzió beadásának helyén a lehetséges infiltráció kialakulását. A Naveruclif-infúzió – utasításoknak megfelelően – 30 percre történő korlátozása csökkenti az infúzióval kapcsolatos reakciók valószínűségét.
A készítmény feloldása és beadása
A Naveruclif steril liofilizált por, amelyet használat előtt fel kell oldani. Feloldás után a diszperzió milliliterenként 5 mg paklitaxelt tartalmaz albuminhoz kötött nanorészecskés formulában.
100 ml-es injekciós üveg: Egy steril fecskendő segítségével lassan, legalább 1 perc alatt be kell fecskendezni 20 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúziót a Naveruclif injekciós üvegébe.
Az oldatot az injekciós üveg belső fala felé kell irányítani. Az oldatot nem szabad közvetlenül a porra fecskendezni, mert az felhabzást okozhat.
A hozzáadás után az injekciós üveget legalább 5 percig állni kell hagyni, hogy a szilárd anyag megfelelően átnedvesedjen. Ezután az injekciós üveget óvatosan és lassan körkörösen kell mozgatni és/vagy legalább két percig fel-le kell fordítani, amíg a por teljesen szuszpendálódik. Kerülni kell a habképződést. Ha a diszperzió felhabzik vagy becsomósodik, akkor az oldatnak legalább 15 percig állnia kell, amíg a habzás megszűnik.
Az elkészített diszperziónak tejszerűnek és homogénnek kell lennie, látható csapadék nélkül. Az elkészített diszperziónál előfordulhat kismértékű üledékképződés. Ha csapadék vagy üledék látható, akkor az injekciós üveget használat előtt óvatosan újra fel-le kell forgatni a teljes szuszpendálódásig.
Szemrevételezéssel ellenőrizni kell, hogy az injekciós üvegben lévő diszperzióban látható-e szemcsés anyag. Az elkészített diszperzió nem adható be, amennyiben az injekciós üvegben szemcsés anyag észlelhető.
Az adott beteg adagjához pontosan ki kell számítani, mekkora össztérfogatnyi, 5 mg/ml koncentrációjú diszperzióra van szükség, és be kell fecskendezni a feloldott Naveruclif megfelelő mennyiségét egy üres, steril, PVC vagy nem PVC típusú infúziós zsákba.
A Naveruclif feloldásához és beadásához kenőanyagként szilikonolajat tartalmazó orvostechnikai eszközök (vagyis fecskendők és iv. zsákok) használata fehérjeszálak képződését eredményezheti. A szálak bejutásának elkerülése érdekében a Naveruclif-et 15 mikrométeres szűrőt tartalmazó infúziós szerelék használatával kell beadni. 15 mikrométeres szűrő használatával eltávolíthatók a szálak, és a szűrő használata nem befolyásolja a feloldott készítmény fizikai vagy kémiai jellemzőit.
15 mikrométernél kisebb pórusméretű szűrők használata a szűrő eltömődését eredményezheti.
A Naveruclif infúzió elkészítéséhez, illetve beadásához nem szükséges speciális di(2-etilhexil)ftalát
(DEHP)-mentes tartályt vagy beadó szettet használni.
A beadást követően, a teljes adag beadásának biztosítása érdekében ajánlott az infúziós szereléket
9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval átmosni.
Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.