NERLYNX 40 MG FILMTABLETTA

A Nerlynx olyan korai stádiumú hormonreceptor-pozitív, HER2-overexpressziót/amplifikációt mutató emlőrákban szenvedő felnőtt betegek kiterjesztett adjuváns kezelésére javallott, akik kevesebb mint egy éve fejezték be az előző adjuváns trasztuzumab alapú kezelésüket.

A Nerlynx-kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas kezelőorvosnak kell

elkezdenie és felügyelnie.

Adagolás

A Nerlynx ajánlott dózisa 240 mg (hat 40 mg-os tabletta), naponta egyszer szájon át, egy évig folyamatosan szedve. A Nerlynx-et étkezés közben, lehetőleg reggel kell bevenni. A betegeknek a trasztuzumab-terápia befejezését követő 1 éven belül meg kell kezdeniük a kezelést.

Mellékhatások miatti dózismódosítások

A Nerlynx dózisának módosítása az egyéni biztonságosság és tolerabilitás alapján ajánlott. Egyes mellékhatások kezelése az adagolás 1. táblázatban, 2. táblázatban, 3. táblázatban és 4. táblázatban feltüntetett megszakítását és/vagy csökkentését teheti szükségessé.

A Nerlynx alkalmazását abba kell hagyni, amennyiben:

• a kezeléssel összefüggő toxicitás nem javul 0-1. fokozatúra;

• a toxicitás következtében a kezelés 3 hétnél tovább késik; vagy

• a beteg nem képes napi 120 mg-ot tolerálni.

További klinikai szituációk a dózis módosítását eredményezhetik, ha az klinikailag indokolt (pl. elviselhetetlen toxicitás; tartósan fennálló, 2. fokozatú mellékhatások; stb.).

1. táblázat: A Nerlynx mellékhatások miatti dózismódosításai

   Dózisszint	Nerlynx dózis
   Ajánlott kezdő dózis	Napi 240 mg
   Első dóziscsökkentés	Napi 200 mg
   Második dóziscsökkentés	Napi 160 mg
   Harmadik dóziscsökkentés	Napi 120 mg

2. táblázat: Nerlynx dózismódosítások és -kezelés – általános toxicitás*

   Toxicitás súlyossága†	Intézkedés
   3. fokozatú	A Nerlynx leállítása, amíg a kezelés leállításától számított 3 héten belül a toxicitás nem javul ≤1. fokozatúra vagy a kiindulási értékre. Ezután a Nerlynx alkalmazását a következő, alacsonyabb dózisszint mellett kell újraindítani. Ha a 3. fokozatú toxicitás nem javul 3 hétenbelül, a Nerlynx alkalmazását végleg abba kell hagyni.
   4. fokozatú	A Nerlynx alkalmazását végleg abba kell hagyni.

   * A hasmenés és a hepatotoxicitás kezelését illetően lásd az alábbi, 3. és 4. táblázatot.

   † A CTCAE v4.0 alapján

   Dózismódosítások hasmenés miatt

   A hasmenés kezelése szükségessé teszi egy hasmenés elleni gyógyszer megfelelő alkalmazását, az étrend megváltoztatását, valamint a Nerlynx megfelelő dózismódosításait. A Nerlynx dózisának hasmenés esetén történő módosítására vonatkozó útmutatást a 3. táblázat tartalmazza.

3. táblázat: Dózismódosítások hasmenés miatt

   A hasmenés súlyossága*	Intézkedés
   székletürítések száma a kezelés előtti állapothoz képest], amely 5 napnál rövidebb ideig tart.[naponta legalább 7-tel nő meg a székletürítések száma a kezelés előtti állapothoz képest; inkontinencia; hospitalizáció indokolt; korlátozza a napi önellátást], amely legfeljebb2 napig tart.
   fokozat†	≤1. fokozatúra javul, akkor ugyanazzal a dózissal folytatható a Nerlynx-kezelés.1. táblázatot).abba kell hagyni.

   • 1. fokozatú hasmenés [naponta legfeljebb 4-gyel nő meg a székletürítések száma a kezelés előtti állapothoz képest].

   • 2. fokozatú hasmenés [naponta 4-6-tal nő meg a

   • 3. fokozatú hasmenés

   • A hasmenésellenes kezelés módosítása.

   • Étrendmódosítások.

   • A kiszáradás elkerülése érdekében ~ 2 liter/nap folyadékbevitelt kell fenntartani.

   • Ha az esemény visszatér a ≤1. fokozatra, illetve a kezelés előtti állapotra, adott esetben a Nerlynx minden ezt követő alkalmazása esetén meg kell fontolni a hasmenésellenes profilaxis újraindítását (lásd 4.4 pont).

   • Bármilyen, szövődménnyel járó

   • 2. fokozatú hasmenés, amely legalább 5 napig tart^‡

   • 3. fokozatú hasmenés, amely 2 nap és 3 hét közötti ideig tart^‡

   • A Nerlynx-kezelés megszakítása.

   • Étrendmódosítások.

   • A kiszáradás elkerülése érdekében ~ 2 liter/nap folyadékbevitelt kell fenntartani.

   • Ha a hasmenés legfeljebb egy hét alatt

   • Ha a hasmenés egy hétnél hosszabb idő alatt javul ≤1. fokozatúra, akkor a Nerlynx-kezelést csökkentett dózissal kell folytatni (lásd az

   • Ha az esemény visszaáll ≤1. fokozatra, illetve a kezelés előtti állapotra, adott esetben a Nerlynx minden ezt követő alkalmazása esetén megfontolandó a hasmenésellenes profilaxis újraindítása (lásd 4.4 pont).

   • Ha a 3. fokozatú hasmenés 3 hétnél tovább marad fenn, a Nerlynx alkalmazását végleg

   A hasmenés súlyossága*	Intézkedés

   • 4. fokozatú hasmenés [életveszélyes következmények; sürgős beavatkozás javallott]

   • A Nerlynx alkalmazását végleg abba kell hagyni.

   • Napi 120 mg esetén a hasmenés ismét 2. fokozatú vagy súlyosabb lesz

   • A Nerlynx alkalmazását végleg abba kell hagyni.

   * A CTCAE v4.0 alapján

   † A szövődmények közé tartozik a kiszáradás, láz, hypotensio, veseelégtelenség, illetve a 3. vagy

4. fokozatú neutropenia

‡ Az optimális kezelés ellenére

Dózismódosítások hepatotoxicitás miatt

A Nerlynx dózisának hepatotoxicitás esetén történő módosítására vonatkozó útmutatást a 4. táblázat tartalmazza (lásd 4.4 pont).

4. táblázat: Dózismódosítások hepatotoxicitás miatt

• 3. fokozatú GPT (ALAT) (>5–

• 3. fokozatú bilirubin (>3–10 × ULN)

• Le kell állítani a Nerlynx-kezelést a

• Értékelni kell az alternatív okokat.

• A Nerlynx adagolását a következő,

• Amennyiben a 3. fokozatú hepatotoxicitás 3 hétnél tovább marad fenn, a Nerlynx alkalmazását végleg abba kell hagyni.

• 4. fokozatú GPT (ALAT) (>20 × ULN)

• 4. fokozatú bilirubin (>10 × ULN)

• A Nerlynx alkalmazását végleg abba kell hagyni.

• Értékelni kell az alternatív okokat.

ULN = normálérték felső határa; GPT (ALAT) = glutamát-piruvát-transzamináz

* A CTCAE v4.0 alapján

Kihagyott adag

A kihagyott adagokat nem szabad pótolni, és a kezelést a következő tervezett napi adaggal kell

folytatni (lásd 4.9 pont).

Grépfrút és gránátalma

Neratinib egyidejű bevétele grépfúttal vagy gránátalmával/grépfrútlével vagy gránátalmalével nem ajánlott (lásd 4.4 és 4.5 pont).

CYP3A4-/P-gp-inhibitorok alkalmazása

Ha nem kerülhető el az inhibitor alkalmazása, a Nerlynx dózist csökkenteni kell:

• 40 mg-ra (egy 40 mg-os tabletta), amelyet naponta egy erős CYP3A4-/P-gp-inhibitorral kell bevenni.

• 40 mg-ra (egy tabletta), amelyet naponta egy közepes CYP3A4/P-gp-inhibitorral kell bevenni. Megfelelő tolerálás esetén meg kell emelni 80 mg-ra legalább 1 hétig, majd 120 mg-ra legalább 1 hétig, és 160 mg-ra, amely a maximális napi dózis. A beteget gondosan monitorozni kell, különösen a gyomor- és bélrendszeri hatásokat, beleértve a hasmenést és a hepatotoxicitást.

Az erős vagy közepes CYP3A4-/P-gp-inhibitor abbahagyását követően újrakezdhető a Nerlynx

korábbi 240 mg dózisának az alkalmazása (lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont).

H2-receptor-antagonisták és savlekötők

Ha H2-receptor-antagonistát alkalmaznak, a Nerlynx-et a H2-receptor-antagonista bevételét megelőzően legalább 2 órával vagy utána 10 órával kell bevenni. Legalább 3 órának kell eltelnie a Nerlynx és a savlekötő adagolása között (lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont).

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Enyhe/közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. A Nerlynx-et nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, a dialízisre szoruló betegeket is beleértve. A súlyos vesekárosodásban szenvedő vagy dialízisre szoruló betegek kezelése nem ajánlott (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Child–Pugh A vagy B stádiumú (enyhe–közepesen súlyos) májkárosodásban szenvedő betegeknél

nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont).

Idősek

Adagmódosítás nem szükséges. A 85 éves vagy idősebb betegeknél nem áll rendelkezésre adat.

Gyermekek és serdülők

A Nerlynx-nek gyermekek és serdülők esetén nincs releváns alkalmazása az emlőrákra.

Az alkalmazás módja

A Nerlynx szájon át alkalmazandó. A tablettákat lehetőleg vízzel, egészben kell lenyelni, és nem szabad összetörni vagy feloldani. A tablettákat étkezés közben kell bevenni, lehetőleg reggel (lásd 5.2 pont).

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Együttes alkalmazás a következő gyógyszerekkel, amelyek a citokróm P450 CYP3A4/P- gp izoformájának erős induktorai, mint például (lásd 4.5 és 5.2 pont):

• karbamazepin, fenitoin (antiepileptikumok),

• közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) (gyógynövénykészítmény),

• rifampicin (mycobacterium elleni szer).

  Súlyos májkárosodás (Child–Pugh C stádium) (lásd 5.2 pont).

Hasmenés

A Nerlynx-kezelés alatt hasmenést jelentettek (lásd 4.2 és 4.8 pont). A hasmenés súlyos lehet, és kiszáradással járhat.

A hasmenés általában a Nerlynx-kezelés első vagy második hetében jelentkezik, és visszatérő lehet.

A betegeket utasítani kell, hogy a hasmenés elleni gyógyszerrel végzett profilaktikus kezelést a Nerlynx első adagjával kezdjék el, és a Nerlynx-kezelés első 1–2 hónapja alatt folytassák a hasmenés elleni szer rendszeres adagolását, a napi székletürítések számát 1–2-re beállítva.

Idősek

Az idős (65 éves vagy annál idősebb) betegek a hasmenés szövődményeként megjelenő veseelégtelenség és kiszáradás magasabb kockázatának vannak kitéve, így ezeket a betegeket gondosan monitorozni kell.

Jelentős krónikus gyomor-bél rendszeri betegségekben szenvedő betegek

A pivotális vizsgálatban nem vettek részt olyan jelentős, krónikus gyomor-bél rendszeri

betegségekben szenvedő betegek, akiknél a fő tünet a hasmenés, így gondosan monitorozni kell őket.

Vesekárosodás

A vesekárosodásban szenvedő betegeknél magasabb a kiszáradás szövődményeinek kockázata, ha

hasmenés alakul ki náluk, így ezeket a betegeket gondosan monitorozni kell (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Májfunkció

A Nerlynx-kezelés alatt hepatotoxicitást jelentettek. A májfunkciós vizsgálatokat, beleértve a glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT vagy ALAT), glutamát-oxálacetát-transzamináz- (GOT vagy ASAT) és az összbilirubinszint ellenőrzését 1 hét elteltével el kell végezni, utána az első 3 hónapban havonta, majd azt követően 6 hetente, amíg a kezelés zajlik, vagy ameddig klinikailag indokolt (lásd 4.2 pont).

Azoknál a betegeknél, akiknél intravénás folyadékpótlást igénylő 3. vagy annál nagyobb fokozatú hasmenést, illetve a hepatotoxicitás okozta bármely egyéb panaszt vagy tünetet, mint például fáradtságot, émelygést, hányást, sárgaságot, a jobb felső kvadránsban érzett fájdalmat vagy érzékenységet, lázat, kiütést vagy eozinofíliát tapasztalnak, vizsgálni kell a májfunkciós vizsgálatokban bekövetkezett változásokat. A hepatotoxicitás értékelése során a frakcionált bilirubint és protrombinidőt is mérni kell.

Bal kamra funkció

A bal kamra működési zavar összefügg a HER2-gátlással. A Nerlynx-et nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknek a bal kamrai ejekciós frakciójuk (LVEF) a normálérték alsó határa alatt van vagy kórtörténetükben jelentős szívbetegség szerepel. Ismert kardiális kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél a szívműködés monitorozását kell végezni, beleértve az LVEF értékelését, amennyiben az klinikailag indokolt.

Protonpumpa-inhibitorok, H2-receptor-antagonisták és savlekötők

A gyomor-bél rendszeri pH-t növelő kezelések ronthatják a neratinib felszívódását, így csökkentve a szisztémás expozíciót. Együttes alkalmazás protonpumpa-inhibitorokkal (PPI-k) nem ajánlott (lásd 4.5 és 5.2 pont).

H2-receptor-antagonisták vagy antacidumok esetén az alkalmazás módját módosítani kell (lásd 4.2, 4.5 és 5.2 pontok).

Terhesség

A neratinib terhes nőknél magzatkárosodást okozhat (lásd 4.6 pont).

A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei

A Nerlynx alkalmazásához a bőr és a bőr alatti szövetek betegségei társulnak. Gondosan monitorozni kell azokat a betegeket, akiknél a bőr és a bőr alatti szövetek betegségeinek tünetei jelentkeznek (lásd 4.8 pont).

Egyidejű kezelés CYP3A4- és P-gp-inhibitorokkal

Az erős vagy közepes CYP3A4- és P-gp-inhibitorokkal való egyidejű kezelés nem ajánlott a megnövekedett neratinib-expozíció kockázata miatt. Ha az inhibitor nem kerülhető el, módosítani kell a Nerlynx dózisát (lásd 4.2, 4.5 és 5.2 pont).

Grépfrút és gránátalma

A grépfrút- vagy gránátalmalé CYP3A4- és P-gp-gátló hatással bírhat, így fogyasztása kerülendő a

Nerlynx-kezelés alatt (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Egyidejű kezelés közepes CYP3A4- és P-gp-induktorokkal

A közepes CYP3A4- és P-gp-induktorokkal való egyidejű kezelés nem ajánlott, mivel a neratinib hatékonyságának vesztését okozhatja (lásd 4.5 és 5.2 pont).

Egyidejű kezelés a P-gp szubsztrátjaival

Gondosan monitorozni kell azokat a betegeket, akiket egyidejűleg olyan szűk terápiás tartományú hatóanyagokkal kezelnek, amelyek felszívódása P-gp-transzporterekkel jár a gyomor-bél traktusban (lásd 4.5 és 5.2 pont).

Egyéb hatóanyagok hatása a neratinibre

A neratinib metabolizációja elsősorban a CYP3A4 révén történik. A neratinib P-gp-szubsztrát.

CYP3A4-/P-gp-induktorok

Egy klinikai vizsgálat kimutatta, hogy az erős CYP3A4-/P-gp-induktorok egyidejű alkalmazása szignifikánsan csökkentette a neratinib-expozíciót, ezért ellenjavallott a neratinib egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-/P-gp-induktorokkal (pl. fenitoinnal, karbamazepinnel, rifampicinnel vagy orbáncfű/Hypericum perforatum tartalmú gyógynövénykészítményekkel). Közepes CYP3A4-/P-gp- induktorokkal (pl. boszentánnal, efavirenzzel, etravirinnel, fenobarbitállal, primidonnal és dexametazonnal) szintén nem javasolt, mivel ez a neratinib hatékonyságvesztését okozhatja (lásd 4.3 és 5.2 pont).

CYP3A4-/P-gp-inhibitorok

Egy klinikai vizsgálat és a modellalapú előrejelzések kimutatták, hogy az erős vagy közepes CYP3A4-

/P-gp-inhibitorok egyidejű alkalmazása szignifikánsan növelte a neratinib szisztémás expozícióját, ezért nem ajánlott a neratinib egyidejű alkalmazása az erős vagy közepes CYP3A4-/P-

gp-inhibitorokkal (erős inhibitorok például: atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir, lopinavir, ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, troleandomicin, vorikonazol és kobicisztát; közepes inhibitorok például: ciprofloxacin, ciklosporin, diltiazem, flukonazol, eritromicin, fluvoxamin és verapamil). Ha az inhibitor nem kerülhető el, módosítani kell a Nerlynx dózisát (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).

A grépfrút/gránátalma, vagy grépfrútlé/gránátalmalé is növelheti a neratinib plazmakoncentrációját,

így fogyasztásuk kerülendő (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Protonpumpa-inhibitorok, H2-receptor-antagonisták és savlekötők

A neratinib in vitro oldhatósága pH-függő. A gyomor-pH-t növelő hatóanyagokkal való együttes

kezelés ronthatja a neratinib felszívódását, így csökkentve a szisztémás expozíciót.

A protonpumpa-inhibitorokkal (PPI-k) (pl. omeprazol vagy lanzoprazol) való együttes alkalmazás nem ajánlott (lásd 4.4 és 5.2 pont).

A Nerlynx-et a H2-receptor-antagonista bevételét megelőzően legalább 2 órával vagy utána 10 órával kell bevenni (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont).

Legalább 3 órának kell eltelnie a Nerlynx és a savlekötő adagolása között (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont).

A hasmenés elleni loperamid

Egy klinikai vizsgálat igazolta, hogy nem voltak klinikailag szignifikáns különbségek az alanyok

neratinibnek való expozíciója között loperamid egyidejű alkalmazásával vagy anélkül (lásd 5.2 pont).

A neratinib hatása más hatóanyagokra

Hormonális fogamzásgátlók

Jelenleg nem ismert, hogy a Nerlynx csökkenti-e a szisztémás hatású hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát. Ezért a szisztémás hatású hormonális fogamzásgátlót használó nők alkalmazzanak barrier-elvű fogamzásgátló módszert is (lásd 4.6 pont).

P-glikoprotein efflux-transzporterek

In vitro vizsgálatok igazolták, hogy a neratinib a P-glikoprotein (P-gp) efflux-transzporterek inhibitora. Ezt egy, a digoxint próbaszubsztrátként használó klinikai vizsgálat erősítette meg, amely a Cmax és az AUC 54%-os, illetve 32%-os növekedését mutatta ki. Ez klinikailag releváns lehet olyan betegek számára, akiket egyidejűleg olyan szűk terápiás tartományú hatóanyagokkal kezelnek, amelyek felszívódása P-gp-transzporterekkel jár a gyomor-bél traktusban (pl. digoxin, kolkicin, dabigatran, fenitoin, sztatinok, ciklosporin, everolimusz, szirolimus és takrolimusz). Ezeket a betegeket gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Emlőrák-rezisztencia fehérje efflux-transzporterek

Az in vitro vizsgálatok tanúsága szerint a neratinib a bélrendszerben gátolhatja az emlőrák-rezisztencia fehérjét (BCRP). BCRP-szubsztrátokkal nem végeztek klinikai vizsgálatot. A neratinib együttes alkalmazása BCRP-szubsztrátokkal az expozíciójuk megnövekedéséhez vezethet, ezért a

BCRP-szubsztrátokkal (pl. rozuvasztatinnal, szulfaszalazinnal és irinotekánnal) kezelt betegeket gondosan monitorozni kell (lásd 5.2 pont).

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás nőknél és férfiaknál

Az állatkísérletek során nyert eredmények alapján a neratinib terhesség alatt történő alkalmazása magzati károsodást okozhat. A nőknek kerülniük kell a teherbe esést a Nerlynx-kezelés alatt, és legfeljebb 1 hónapig azt követően. A fogamzóképes korban lévő nőknek ezért nagyon hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Nerlynx-kezelés alatt, és 1 hónapig azt követően.

Jelenleg nem ismert, hogy a neratinib csökkenti-e a szisztémás hatású hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát, ezért a szisztémás hatású hormonális fogamzásgátlókat használó nőknek barrier-elvű fogamzásgátló módszert is alkalmazniuk kell.

A férfiaknak a kezelés alatt és 3 hónapig azt követően barrier-elvű fogamzásgátló módszert kell

alkalmazniuk.

Terhesség

A Nerlynx terhes nőknél történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre információ. Az állatkísérletek során embrionális-magzati halálozást és magzati morfológiai rendellenességeket igazoltak (lásd

5.3 pont). Az emberekre vonatkozó potenciális kockázat nem ismert. A Nerlynx kizárólag akkor

alkalmazható terhesség alatt, ha a nő klinikai állapota feltétlenül szükségessé teszi a neratinib-kezelést.

Ha a neratinibet terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a Nerlynx-kezelés alatt esik teherbe, a

beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges veszélyről.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a neratinib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Ezért el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a Nerlynx-kezelést, figyelembe véve a Nerlynx fontosságát az anyára, valamint a szoptatás előnyét a gyermekre nézve.

Termékenység

Nem végeztek termékenységi vizsgálatokat nők, illetve férfiak esetében. Legfeljebb 12 mg/ttkg/nap dózis alkalmazása esetén nem mutattak ki jelentős változást a hím és nőstény patkányok termékenységi paramétereiben (lásd 5.3 pont).

A Nerlynx kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A neratinib mellékhatásaként fáradtságról, szédülésről, kiszáradásról és ájulásról számoltak be. Figyelembe kell venni a beteg klinikai állapotát annak értékelésekor, hogy a beteg képes-e az ítélőképességet, motoros vagy kognitív készségeket igénylő feladatok végrehajtására.

A biztonságossági profil összefoglalása

Fokozattól függetlenül a leggyakoribb mellékhatások között szerepelt a hasmenés (93,6%), az émelygés (42,5%), a fáradtság (27,3%), a hányás (26,8%), a hasi fájdalom (22,7%), a kiütés (15,4%), a csökkent étvágy (13,7%), a has felső részét érintő fájdalmak (13,2%), a stomatitis (11,2%) és az izomgörcsök (10,0%).

A leggyakoribb 3-4. fokozatú mellékhatás a hasmenés (3. fokozatú 36,9%, illetve 4. fokozatú 0,2%) és

a hányás (3. fokozatú 3,4%, illetve 4. fokozatú 0,1%) volt.

A súlyosként jelentett mellékhatások között szerepelt a hasmenés (1,9%), a hányás (1,3%), a kiszáradás (1,1%), az émelygés (0,5%), a glutamát-piruvát-transzamináz-szint növekedése (0,4%), a glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint növekedése (0,4%), a hasi fájdalom (0,3%), a fáradtság (0,3%) és a csökkent étvágy (0,2%).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi táblázat felsorolja a neratinib esetében megfigyelt mellékhatásokat az 1710 beteg összesített adatainak értékelése alapján.

A gyakoriság osztályozására a MedDRA gyakorisági konvencióját és a szervrendszereket osztályozó adatbázist használtuk:

Nagyon gyakori (≥1/10)

Gyakori (≥1/100 – <1/10)

Nem gyakori (≥1/1000 – <1/100) Ritka (≥1/10 000 – <1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000)

Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

Az egyes gyakorisági kategóriákban a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint szerepelnek.

5. táblázat: A Nerlynx monoterápia okozta mellékhatások emlőrákvizsgálatokban

1 Beleértve a szájgyulladást, a stomatitis aphtosát, a szájüregi fekélyt, a szájnyálkahártya felhólyagosodását és a nyálkahártya-gyulladást.

2 Magában foglalja a kiütést, az erythemás bőrkiütést, a follicularis kiütést, a generalizált kiütést, a viszkető kiütést és a gennyes kiütést.

3 Magában foglalja a köröm-rendellenességet, a paronychiát, az onychoclasiát és a

körömelszíneződést.

Néhány kiválasztott mellékhatás leírása

Hasmenés

A Nerlynx monoterápiával, loperamid-profilaxis nélkül kezelt 1660 beteg 94,6%-ánál fordult elő a hasmenés legalább 1 epizódja. 3. fokozatú hasmenést a Nerlynx-szel kezelt betegek 37,5%-ánál jelentettek. A betegek 0,2%-ának volt 4. fokozatú hasmenése. A hasmenés a Nerlynx-szel kezelt betegek 1,9%-ánál kórházi felvételhez vezetett.

A hasmenés általában az első hónapban alakult ki, a betegek 83,6%-a az első héten, 46,9%-uk a második héten, 40,2%-uk a harmadik héten, 43,2%-uk pedig a negyedik héten számolt be ilyen toxicitásról (a hasmenés első jelentkezésének medián ideje 2 nap volt).

Fokozattól függetlenül a hasmenés egyetlen epizódja időtartamának mediánja 2 nap volt. Fokozattól függetlenül az összesített hasmenéses időtartam mediánja 59 nap, a 3. fokozatú hasmenés összesített időtartamának mediánja pedig 5 nap volt.

A hasmenés volt egyúttal a gyógyszer alkalmazásának abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatás. A loperamid-profilaxis nélkül Nerlynx-szel kezelt betegek 14,4%-a hagyta abba a kezelést a hasmenés miatt. Dóziscsökkentésre a Nerlynx-szel kezelt betegek 24,7%-ánál került sor.

Bőrkiütés

A Nerlynx monoterápiával kezelt csoportban a betegek 16,7%-a tapasztalt bőrkiütést. Az 1., illetve

2. fokozatú esetek előfordulási aránya 13,3%, illetve 2,9% volt. A Nerlynx-szel kezelt betegek 0,4%-ánál tapasztaltak 3. fokozatú kiütést.

Köröm-rendellenességek

A Nerlynx monoterápiával kezelt csoportban a betegek 7,8%-a tapasztalt köröm-rendellenességeket. Az 1., illetve 2. fokozatú esetek előfordulási aránya 6,2%, illetve 1,4% volt. A Nerlynx-szel kezelt betegek 0,2%-a tapasztalt 3. fokozatú köröm-rendellenességet.

A bőrkiütés és a köröm-rendellenességek is a Nerlynx-szel kezelt betegek 0,6%-ánál vezettek a kezelés megszakításához.

Hepatotoxicitás

A pivotális ExteNET (3004) III. fázisú vizsgálatban gyakrabban jelentettek hepaticus mellékhatást a Nerlynx-szel kezelt csoportban, mint a placebóval kezelt csoportban (12,4%, szemben a 6,6%-kal), elsősorban a magasabb glutamát-piruvát-transzamináz-szint (GPT, ALAT) (8,5%, szemben a

3,2%-kal), a magasabb glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (GOT, ASAT) (7,4%, szemben a 3,3%-kal), valamint az alkalkus-foszfatáz vérben mért magasabb szintje (2,1%, szemben az 1,1%-kal) miatt. 3. fokozatú mellékhatásokat a Nerlynx-szel kezelt betegek 1,6%-nál jelentettek, míg a

placebóval kezelt betegek 0,5%-ánál, 4. fokozatú mellékhatásokat pedig 0,2%-nál jelentettek, szemben a 0,1%-kal. A Nerlynx-szel kezelt betegeknél 3. fokozatú emelkedett GPT (ALAT)-értéket 1,1%-ban jelentettek, szemben a placebóval kezelt betegek 0,2%-ával, 4. fokozatú emelkedett GPT (ALAT)- értékről pedig 0,2%-nál számoltak be, szemben a 0,0%-kal. A Nerlynx-szel kezelt betegeknél

3. fokozatú emelkedett GOT (ASAT)-értékről 0,5%-nál számoltak be, szemben a placebóval kezelt betegek 0,3%-ával, 4. fokozatú emelkedett GOT (ASAT)-értékről pedig 0,2%-nál számoltak be, szemben a 0,0%-kal. 3., illetve 4. fokozatú emelkedett bilirubinszint mellékhatást nem jelentettek.

Egyéb különleges betegcsoportok

Idősek

A pivotális ExteNET (3004) III. fázisú vizsgálatban az átlagos életkor a Nerlynx-szel kezelt csoportban 52 év volt, 1236 beteg volt 65 évesnél fiatalabb, 172 beteg 65 éves vagy annál idősebb, közülük pedig 25 beteg volt 75 éves vagy annál idősebb.

A 65 éves vagy annál idősebb korcsoportban gyakrabban fordult elő a kezelés mellékhatások miatti abbahagyása, mint a 65 évesnél fiatalabb korcsoportban, a Nerlynx-szel kezelt csoportban a vonatkozó százalékarány 44,8% volt a 25,2%-hoz képest.

A Nerlynx-szel kezelt csoportban a súlyos mellékhatások előfordulási gyakorisága (a 65 évesnél fiatalabbak körében) 7,0% volt, míg a placebóval kezelt csoport ez az arány 5,7%-ot ért el, míg a gyakoriság a 65 évesek vagy annál idősebbek körében 9,8%, illetőleg a 8,1% volt. A 65 éves vagy annál idősebb csoportban leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatás a hányás (2,3%), a hasmenés (1,7%), a kiszáradás (1,2%) és a veseelégtelenség (1,2%) volt.

A kezelés alatt kialakuló, hospitalizációhoz vezető mellékhatások aránya a 65 évesnél fiatalabbak körében a Nerlynx-szel kezelt csoportban 6,3%, míg a placebóval kezelt csoportban 4,9% volt, a 65 éves vagy annál idősebb korcsoportban pedig 8,7%, illetőleg 8,1% volt.

A rassz hatása

A pivotális ExteNET (3004) III. fázisú vizsgálatban a kezelés hatására kialakuló nemkívánatos események gyakorisága a bőr és a bőr alatti szövetek betegségeinek és tüneteinek szervrendszeri csoportjában magasabb volt a Nerlynx-szel kezelt ázsiai betegeknél, mint a fehér bőrű betegeknél (56,4%, szemben a 34,5%-kal), de hasonló a placebóval kezelt betegeknél (24,9%, szemben a 22,8%-kal). A Nerlynx monoterápiával kezelt 1710 beteg összetett biztonsági adatai a dermatológiai toxicitások nagyobb előfordulási arányát mutatták az ázsiai betegeknél (57,1%), mint a fehér bőrű betegeknél (34,6%).

Az összesített biztonsági adatok elemzése során az ázsiai betegeknél a bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei szervrendszeri kategóriában jelentkező, a kezelés nyomán fellépő nemkívánt események többsége 1. fokozatú (43,3%), illetve 2. fokozatú (12,3%) volt; a fehér bőrű betegeknél pedig az 1., illetve a 2. fokozatú események előfordulási gyakorisága 25,6%, illetve 7,8% volt. A

3. fokozatú események gyakorisága hasonló volt az ázsiai, illetve a fehér bőrű betegeknél (1,6%, illetve 1,0%). A súlyos mellékhatások gyakoriságában nem volt különbség a bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei szervrendszeri kategóriában az ázsiai és a fehér bőrű alcsoportok között. A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei szervrendszeri kategóriában azok a kezelés nyomán fellépő leggyakoribb nemkívánt események, amelyek az ázsiai betegeknél gyakrabban jelentkeztek, mint a fehér bőrű betegeknél, a bőrkiütés (29,4% a 13,5%-kal szemben), a palmoplantaris erythrodysaesthesia szindróma (9,9% az 1,0%-kal szemben), valamint a dermatitis acneiformis (6,0% az 1,0%-kal szemben) voltak.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Nincs specifikus ellenszer, és a Nerlynx-túladagolás kezelése érdekében végzett hemodialízis kedvező hatása nem ismert. Túladagolás esetén fel kell függeszteni az alkalmazást, és általános szupportív intézkedéseket kell tenni.

A klinikai vizsgálati környezetben a túladagolással összefüggésbe hozható mellékhatások között a leggyakoribb a hasmenés volt, émelygéssel, hányással és kiszáradással vagy ezek nélkül.

Egy egészséges önkéntesek körében végzett dóziseszkalációs vizsgálat során a Nerlynx legfeljebb 800 mg egyszeri orális dózisait alkalmazták. Az emésztőrendszeri betegségek és tünetek (hasmenés, hasi fájdalom, émelygés és hányás) gyakorisága és súlyossága dózisfüggőnek tűnt. A klinikai vizsgálatokban nem alkalmaztak 800 mg-nál nagyobb egyszeri Nerlynx-dózisokat.