NILOTINIB VIATRIS 50 MG KEMÉNY KAPSZULA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - NILOTINIB 50 MG
A Nilotinib Viatris az alábbiak kezelésére javallott:
- Újonnan diagnosztizált, Philadelphia kromoszóma-pozitív, krónikus myeloid leukaemia (CML) krónikus fázisának kezelésére felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél,
- Philadelphia kromoszóma-pozitív CML krónikus és akcelerált fázisának kezelésére felnőtt betegeknél, olyan esetekben, akiknél a korábbi kezelésre – beleértve az imatinibet is – rezisztencia vagy intolerancia alakult ki. Blasztos krízisben lévő CML-es betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre hatásosságra vonatkozó adatok.
- Philadelphia kromoszóma-pozitív CML krónikus fázisában, gyermekgyógyászati betegeknél, olyan esetekben, akiknél a korábbi kezelésre – beleértve az imatinibet is – rezisztencia vagy intolerancia alakult ki.
A terápiát egy, a CML-es betegek diagnózisában és kezelésében tapasztalt orvosnak kell elindítania.
Adagolás
A kezelést addig kell folytatni, ameddig az klinikailag előnyös, illetve amíg elfogadhatatlan toxicitás nem lép fel.
Ha egy dózis bevételére nem került sor, a betegnek nem szabad pótlólagos dózist bevennie, csupán a szokásos, előírt, következő dózist vegye be.
Adagolás Philadelphia kromoszóma-pozitív CML-ben szenvedő, felnőtt betegeknél
Az ajánlott dózis:
- az újonnan diagnosztizált, a CML krónikus fázisában lévő betegeknél naponta kétszer 300mg,
- a CML krónikus vagy akcelerált fázisában lévő olyan betegeknél, akik korábbi kezelésre rezisztenciát vagy intoleranciát mutattak, naponta kétszer 400mg.
Adagolás Philadelphia kromoszóma-pozitív CML-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél
A gyermekgyógyászati betegeknél történő adagolás egyéni, és a testfelszínen alapul (mg/m2). A nilotinib ajánlott adagja naponta kétszer 230mg/m2, a legközelebbi 50mg-os dózisszintre kerekítve (a 400mg-os legnagyobb napi egyszeri dózisig) (lásd 1.táblázat). A Nilotinib Viatris kemény kapszula különböző hatáserősségei kombinálhatók a kívánt dózis elérése céljából.
A 2 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknél nem állnak rendelkezésre terápiás tapasztalatok. Nincsenek adatok a 10 évesnél fiatalabb, újonnan diagnosztizált gyermekgyógyászati betegeknél, illetve korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a 6 évesnél fiatalabb, imatinib-rezisztens, illetve imatinibre intoleráns gyermekgyógyászati betegeknél.
1.táblázat Napi kétszeri nilotinib 230mg/m2 gyermekgyógyászati adagolási sémája| Testfelszín | Dózismg-ban (naponta kétszer) |
| 0,32m2-ig | 50mg |
| 0,33 – 0,54m2 | 100mg |
| 0,55 – 0,76m2 | 150mg |
| 0,77 – 0,97m2 | 200mg |
| 0,98 – 1,19m2 | 250mg |
| 1,20 – 1,41m2 | 300mg |
| 1,42 – 1,63m2 | 350mg |
| ≥1,64m2 | 400mg |
Philadelphia kromoszóma-pozitív, krónikus fázisú CML-es felnőtt betegek, akik első vonalbeli nilotinib kezelésben részesültek, és akik tartós, mély molekuláris választ (MR4,5) értek el
A kezelés abbahagyása mérlegelhető azoknál az arra alkalmas, a Philadelphia kromoszóma-pozitív (Ph+), krónikus fázisú CML-es felnőtt betegeknél, akiket legalább 3évig naponta kétszer 300mg nilotinibbel kezeltek, ha a mély molekuláris válaszreakció közvetlenül a kezelés abbahagyása előtt legalább 1 éve tartós. A nilotinib-kezelés abbahagyását a CML-es betegek kezelésében jártas orvosnak kell kezdeményeznie (lásd 4.4 és 5.1pont).
A nilotinib-kezelés abbahagyására alkalmas betegeknél egy évig havonta, majd a második évben 6 hetente, és azt követően 12 hetente monitorozni kell a BCR-ABL transzkript-szintet, valamint a teljes (kvantitatív és a kvalitatív) vérképet. A BCR-ABL transzkript-szintet olyan kvantitatív diagnosztikai teszttel kell monitorozni, amely a nemzetközi skálán (International Scale; IS) legalább MR4,5-ös szenzitivitási szintre lett validálva (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS).
Azoknál a betegeknél, akik a kezelésmentes fázis alatt a MR4 szintű molekuláris választ elveszítették (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS), de az MMR-t (major molekuláris válasz- Major Molecular Response) nem (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS), a BCR-ABL transzkript-szintet 2 hetente monitorozni kell addig, amíg a BCR-ABL-szint vissza nem tér az MR4 és MR4,5 közötti tartományba.
Azoknál a betegeknél, akiknél a BCR-ABL-szintje 4 egymást követő mérés alkalmával az MMR és az MR4 között marad, vissza lehet térni az eredeti monitorozási rendre.
Azoknál a betegeknél, akiknél megszűnik az MMR, a kezelést a remisszió megszűnésének felismerését követő 4héten belül újra el kell kezdeni. A nilotinib-kezelést naponta kétszer 300mg-mal, vagy ha a betegnél a kezelés abbahagyása előtt dóziscsökkentés történt, naponta egyszer 400mg-os, csökkentett dózissal kell újrakezdeni.
Azoknál a betegeknél, akiknél a nilotinib-kezelést újrakezdték, a BCR-ABL transzkript-szintet az MMR visszatéréséig havonta, és azt követően 12hetente monitorozni kell (lásd 4.4pont).
Philadelphia kromoszóma-pozitív, krónikus fázisú CML-es felnőtt betegek, akik tartós, akik megelőző imatinib-kezelés után mély molekuláris választ (MR 4,5) értek el a nilotinib hatására
A kezelés abbahagyása mérlegelhető azoknál az arra alkalmas, Philadelphia kromoszóma-pozitív (Ph+), krónikus fázisú CML-es felnőtt betegeknél, akiket legalább 3évig nilotinibbel kezeltek, ha a mély molekuláris válaszreakció közvetlenül a kezelés abbahagyása előtt legalább 1 éve tartós. A nilotinib-kezelés abbahagyását a CML-es betegek kezelésében jártas orvosnak kell kezdeményeznie (lásd 4.4 és 5.1pont).
A nilotinib-kezelés abbahagyására alkalmas betegeknél egy évig havonta, majd a második évben 6 hetente, és azt követően 12hetente monitorozni kell a BCR-ABL transzkript-szintet, és a teljes (kvantitatív és a kvalitatív) vérképet. A BCR-ABL transzkript-szintet olyan kvantitatív diagnosztikai teszttel kell monitorozni, amely a nemzetközi skálán (International Scale; IS) legalább MR4,5-ös szenzitivitási szintre lett validálva (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS).
Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelésmentes fázis alatt az MR4 elvesztése (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS) igazolásra kerül (két egymást követő, legalább 4hét különbséggel végzett mérés mutatja a MR4 megszűnését) vagy a major molekuláris válasz megszűnése (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) következik be, a kezelést a molekuláris remisszió megszűnésének felismerését követő 4héten belül újra el kell kezdeni. A nilotinib-kezelést naponta kétszer 300mg-os vagy kétszer 400mg-os dózissal kell újrakezdeni. Azoknál a betegeknél, akiknél a nilotinib-kezelést újrakezdték, a BCR-ABL transzkript-szintet a korábbi major molekuláris válasz (MMR) vagy az MR4-szint helyreállásáig havonta, és azt követően 12hetente monitorozni kell (lásd 4.4pont).
Dózismódosítások vagy változtatások
Előfordulhat, hogy a nilotinib alkalmazását átmenetileg fel kell függeszteni és/vagy a dózisát csökkenteni kell olyan hematológiai toxicitások (neutropenia, thrombocytopenia) jelentkezésekor, amelyek nem állnak összefüggésben a leukaemia alapbetegséggel (lásd 2.táblázat).
2.táblázat Dózismódosítások neutropenia és thrombocytopenia esetében| Felnőttkori újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML, naponta kétszer 300mg-os dózisnál és imatinib-rezisztens vagy imatinibre intoleráns krónikus fázisú CML, naponta kétszer 400mg dózisnál | ANC* <1,0×109/l és/vagy a vérlemezkeszám <50×109/l | A nilotinib adását le kell állítani és a vérképet ellenőrizni kell. A kezelést 2héten belül újra kell indítani az előző dózissal, ha az ANC >1,0×109/l és/vagy a vérlemezkeszám >50×109/l. Ha a vérképeredmények alacsonyak maradnak, naponta egyszer 400mg-ra való dóziscsökkentésre lehet szükség. |
| Felnőttkori imatinib-rezisztens vagy intoleráns akcelerált fázisú CML, naponta kétszer 400mg dózisnál | ANC* <0,5×109/l, és/vagy a vérlemezkeszám <10×109/l | A nilotinib adását le kell állítani és a vérképet ellenőrizni kell. A kezelést 2héten belül újra kell indítani az előző dózissal, ha az ANC >1,0×109/l és/vagy a vérlemezkeszám >20×109/l. Ha a vérképeredmények alacsonyak maradnak, naponta egyszer 400mg-ra való dóziscsökkentésre lehet szükség. |
| Gyermekkori, újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML, naponta kétszer 230mg/m2 dózisnál és imatinib-rezisztens vagy imatinibre intoleráns, krónikus fázisú CML, naponta kétszer 230mg/m2 dózisnál | ANC* <1,0×109/l és/vagy a vérlemezkeszám <50×109/l | A nilotinib adását le kell állítani és a vérképet ellenőrizni kell. A kezelést 2héten belül újra kell indítani az előző dózissal, ha az ANC >1,5×109/l és/vagy a vérlemezkeszám >75×109/l. Ha a vérképeredmények alacsonyak maradnak, naponta egyszer 230mg/m2-re való dóziscsökkentésre lehet szükség. Ha dóziscsökkentés után következik be esemény, mérlegelni kell a kezelés abbahagyását. |
*ANC=abszolút neutrofilszám
Ha klinikailag jelentős közepesen súlyos vagy súlyos nem hematológiai toxicitás alakul ki, az adagolást fel kell függeszteni, a beteg állapotát rendszeresen ellenőrizni kell és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Ha a korábbi dózis felnőttkori, újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben naponta kétszer 300mg, illetve felnőttkori, imatinib-rezisztens vagy imatinibre intoleráns CML krónikus vagy akcelerált fázisában naponta kétszer 400mg, illetve gyermekgyógyászati betegeknél naponta kétszer 230mg/m2 volt, a kezelést felnőtt betegeknél naponta egyszer 400mg, míg gyermekgyógyászati betegeknél naponta egyszer 230mg/m2 dózissal lehet folytatni, amint a toxicitás megszűnik. Ha a korábbi dózis felnőtt betegeknél naponta egyszer 400mg, gyermekgyógyászati betegeknél pedig naponta egyszer 230mg/m2 volt, a kezelést fel kell függeszteni. Ha klinikailag megfelelő, az újonnan diagnosztizált, a CML krónikus fázisában lévő felnőtt betegeknél a dózisnak a naponta kétszer 300mg-os kezdő adagra, valamint az imatinib-rezisztens vagy intoleráns, a CML krónikus vagy akcelerált fázisában lévő felnőtt betegeknél a dózisnak a naponta kétszer 400mg-ra, illetve gyermekgyógyászati betegeknél naponta kétszer 230mg/m2-re való újbóli növelését mérlegelni kell.
Szérum lipázszint-emelkedés: 3-4.fokú lipázszint-emelkedések esetében a dózist naponta egyszer 400mg-ra kell csökkenteni vagy az adagolást abba kell hagyni. Gyermekgyógyászati betegeknél a kezelést meg kell szakítani mindaddig, amíg az esemény súlyossága 1.fokúra vagy az alá csökken. Ezt követően, ha a korábbi dózis naponta kétszer 230mg/m2 volt, a kezelés naponta egyszer 230mg/m2 dózissal folytatható. Ha a korábbi dózis naponta egyszer 230mg/m2 volt, a kezelést abba kell hagyni. A szérum lipázszintet havonta vagy a klinikum által indokolt gyakorisággal ellenőrizni kell (lásd 4.4pont).
Bilirubin- és máj transzaminázszint-emelkedés: 3-4.fokú bilirubin- és hepatikus transzaminázszint-emelkedések esetében felnőtt betegeknél a dózist naponta egyszer 400mg-ra kell csökkenteni vagy az adagolást abba kell hagyni. A gyermekgyógyászati betegeknél jelentkező 2.fokú vagy nagyobb mértékű bilirubinszint-emelkedés, illetve a 3.fokú vagy nagyobb mértékű hepatikus transzaminázszint-emelkedés esetén a kezeléseket fel kell függeszteni mindaddig, amíg az értékek 1.fokúra vagy az alá nem csökkennek. Ezt követően, ha a korábbi dózis naponta kétszer 230mg/m2 volt, a kezelés naponta egyszer 230mg/m2 dózissal folytatható. Ha a korábbi dózis naponta egyszer 230mg/m2 volt és az 1.fokúra vagy az alá történő regenerálódás több mint 28napig tart, a kezelést abba kell hagyni. A bilirubin- és máj-transzamináz-szintet havonta vagy a klinikum által indokolt gyakorisággal ellenőrizni kell.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Az újonnan diagnosztizált, a CML krónikus fázisában lévő betegekkel végzett III.fázisú vizsgálatban a betegek kb. 12%-a és az imatinib-rezisztens vagy intoleráns, a CML krónikus vagy akcelerált fázisában lévő betegekkel végzett II.fázisú vizsgálatban a betegek kb. 30%-a volt 65éves vagy idősebb. A 65éves betegek körében a 18–65évesekhez képest nem figyeltek meg jelentős eltéréseket a biztonságosság és a hatásosság vonatkozásában.
Vesekárosodás
Károsodott vesefunkciójú betegek körében nem végeztek klinikai vizsgálatokat.
Mivel a nilotinib és metabolitjai nem a vesén át választódnak ki, vesekárosodás esetén nem várható a teljestest-clearance csökkenése.
Májkárosodás
A májkárosodásnak mérsékelt hatása van a nilotinib farmakokinetikájára. Májkárosodásban szenvedő betegeknél nem tartják szükségesnek a dózis módosítását. Azonban a májkárosodásban szenvedő betegeket óvatosan kell kezelni (lásd 4.4pont).
Szívbetegségek
A klinikai vizsgálatokból a nem megfelelően kezelt vagy jelentős szívbetegségben (például nemrég lezajlott szívinfarktus, pangásos szívelégtelenség, instabil angina vagy klinikailag jelentős bradycardia) szenvedő betegeket kizárták. Óvatosságra van szükség a releváns szívbetegségekben szenvedő betegek esetében (lásd 4.4pont).
Nilotinib-kezelés során a szérum összkoleszterinszintek emelkedését jelentették (lásd 4.4pont). A lipid profilt meg kell határozni a nilotinib-kezelés megkezdése előtt, és ellenőrizni kell a terápia megkezdése után 3 és 6hónappal, majd a hosszan tartó kezelés során legalább évente.
Nilotinib-kezelés mellett a vércukorszint emelkedését jelentették (lásd 4.4pont). A vércukorszintet meg kell mérni a nilotinib-kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt monitorozni kell.
Gyermekek és serdülők
A nilotinib biztonságosságát és hatásosságát igazolták Philadelphia kromoszóma-pozitív, krónikus CML krónikus fázisában lévő, 2–<18 éves gyermekgyógyászati betegeknél (lásd 4.8, 5.1 és 5.2pont). Nincs tapasztalat a 2évesnél fiatalabb, illetve Philadelphia kromoszóma-pozitív CML akcelerált fázisában vagy blasztos krízisében lévő gyermekgyógyászati betegekre vonatkozóan. Nincsenek adatok a 10évesnél fiatalabb, újonnan diagnosztizált gyermekgyógyászati betegeknél, illetve korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a 6évesnél fiatalabb, imatinib-rezisztens, illetve imatinibre intoleráns gyermekgyógyászati betegekre vonatkozóan.
Az alkalmazás módja
A Nilotinib Viatris-t naponta kétszer kell szedni, körülbelül 12órás időközönként, és nem szabad étellel együtt bevenni. A kemény kapszulákat egészben, vízzel kell lenyelni. Nem szabad ételt fogyasztani a dózis bevétele előtti 2órában és a dózis bevételét követő legalább egy órában.
Olyan betegek esetében, akiknél nyelési nehézség áll fent, beleértve azokat a gyermekgyógyászati betegeket, akik nem képesek lenyelni a kemény kapszulát, a Nilotinib Viatris helyett más, nilotinibet tartalmazó gyógyszert kell alkalmazni.
Myelosuppressio
A nilotinib-kezelés (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria - Nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicitási Kritériumai szerinti 3. és 4.fokú) thrombocytopenia, neutropenia és anaemia kialakulásával jár. Ezek előfordulása gyakoribb az imatinib-rezisztens vagy intoleráns CML-ás, és főként az akcelerált fázisú CML-ás betegek körében. Az első kéthónapban minden másodikhéten, majd azt követően havonta vagy a klinikai igénynek megfelelő gyakorisággal teljes vérképvizsgálatot kell végezni. A myelosuppressio általában reverzíbilis és rendszerint kézbentartható volt a nilotinib-kezelés időleges felfüggesztésével vagy dóziscsökkentéssel (lásd 4.2pont).
QT-megnyúlás
Testfelszíni elvezetésű EKG-val a QT-távolság mérésével kimutatták, hogy a nilotinib koncentráció-függő módon megnyújtja a kamrai repolarizációt a felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél.
Az újonnan diagnosztizált, a CML krónikus fázisában lévő, naponta kétszer 300mg nilotinibet kapó betegekkel végzett III.fázisú vizsgálatban az időátlagolt QTcF-intervallum kiindulási értékhez képest bekövetkező változásának átlagértéke steady-state állapotban 6ms volt. Egyetlen betegnél sem volt a QTcF >480ms. Torsade de pointes epizódokat nem észleltek.
Az imatinibre rezisztens és intoleráns, krónikus, illetve akcelerált fázisú CML-es betegek körében naponta kétszer 400mg nilotinibbel végzett II. fázisú vizsgálatban az időátlagolt QTcF-intervallum kiindulási értékhez képest bekövetkező változásának átlagértéke steady-state állapotban 5, illetve 8ms volt a megadott sorrendben. QTcF >500ms értékeket e betegek <1%-a esetében figyeltek meg. A klinikai vizsgálatok során torsade de pointes epizódokat nem észleltek.
Egy egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálatban, amelyben az expozíció értékei a betegek körében megfigyeltekhez hasonlóak voltak, a QTcF időátlagolt, placebóhoz képest megfigyelt átlagértékének változása a kiindulási értékhez képest 7ms (CI±4ms) volt. Egyetlen személy esetében sem figyeltek meg >450ms QTcF értéket. Ezen felül nem találtak klinikailag jelentős arrhythmiát a vizsgálat során. Egyebek között nem figyeltek meg (átmeneti vagy tartós) torsade de pointes epizódokat.
A QT-távolság jelentős megnyúlása következhet be, ha a nilotinibet nem megfelelő módon szedik erős CYP3A4 inhibitorokkal és/vagy a QT‑távolságot igazoltan megnyújtó tulajdonsággal rendelkező gyógyszerekkel és/vagy ételekkel (lásd 4.5pont). Hypokalaemia és hypomagnesaemia jelenléte tovább fokozhatja ezt a hatást. A QT-távolság megnyúlása halálos kimenetel kockázatának teheti ki a betegeket.
A nilotinib óvatosan alkalmazandó olyan betegek esetében, akiknél QT-megnyúlás áll fenn vagy akiknél jelentős ennek kialakulásának kockázata, ilyenek például:
- a veleszületett hosszú QT-megnyúlásban szenvedő betegek.
- a nem megfelelően kezelt vagy jelentős szívbetegségben, így nemrégen lezajlott szívinfarktusban, pangásos szívelégtelenségben, instabil anginában vagy klinikailag jelentős bradycardiában szenvedő betegek.
- az antiarrhythmiás gyógyszereket vagy a QT-távolság megnyúlásához vezető egyéb szereket szedő betegek.
Ajánlatos a QTc-távolságra gyakorolt hatást gondosan ellenőrizni, és javallt a nilotinib-kezelés megkezdése előtt kiindulási EKG-t készíteni, csakúgy, mint amikor az klinikailag indokolt. A hypokalaemiát, illetve a hypomagnesaemiát a nilotinib alkalmazásának megkezdése előtt korrigálni, majd a kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell.
Hirtelen halál
Nem gyakran (0,1-1%), hirtelen halálról számoltak be olyan, imatinib-rezisztens vagy intoleráns, a CML krónikus vagy akcelerált fázisában lévő betegeknél, akiknek az anamnézisében szívbetegség vagy jelentős kardiális rizikófaktor szerepelt. A malignus alapbetegség mellett gyakran kísérőbetegségek és egyidejű gyógyszerkészítmény is jelen volt. A ventricularis repolarizációs zavarok szintén szerepet játszhattak. Az újonnan diagnosztizált, a CML krónikus fázisában lévő betegekkel végzett III.fázisú vizsgálatban nem számoltak be hirtelen halálról.
Folyadékretenció és oedema
A gyógyszerrel összefüggő folyadékretenció súlyos formáit, például pleuralis folyadékgyülemet, pulmonalis oedemát és pericardialis folyadékgyülemet nem gyakran figyeltek meg (0,1–1%) egy újonnan diagnosztizált CML-es betegekkel végzett III.fázisú vizsgálatban. A forgalomba hozatalt követő jelentésekben hasonló eseményeket figyeltek meg. A váratlan, gyors testtömeg-növekedést körültekintően ki kell vizsgálni. Ha a nilotinib-kezelés alatt a súlyos folyadékretenció tünetei jelentkeznek, az etiológiát értékelni, és a betegeket ennek megfelelően kezelni kell (lásd 4.2pont, a nem hematológiai toxicitások kezelésére vonatkozó utasítások).
Cardiovascularis események
Egy újonnan diagnosztizált CML-ben szenvedő betegekkel végzett, randomizált, III.fázisú vizsgálatban cardiovascularis eseményekről számoltak be, amelyeket a forgalomba hozatalt követő jelentések szerint is megfigyeltek. Ebben a 60,5hónapos medián időtartamú kezeléssel végzett klinikai vizsgálatban a 3–4.fokozatú cardiovascularis események közé tartozott a perifériás verőérszűkület (sorrendben 1,4% és 1,1% a naponta kétszer 300mg és 400mg nilotinib mellett), az ischaemiás szívbetegség (sorrendben 2,2% és 6,1% a naponta kétszer 300mg és 400mg nilotinib mellett) és az ischaemiás cerebrovascularis események (sorrendben 1,1% és 2,2% a naponta kétszer 300mg és 400mg nilotinib mellett). A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal kérjenek orvosi segítséget, ha cardiovascularis eseményekre utaló akut panaszokat vagy tüneteket észlelnek. A nilotinib-kezelés alatt a betegek cardiovascularis státuszát értékelni kell, továbbá a szív- és érrendszeri kockázati tényezőket monitorozni és aktívan kezelni kell, mindezt a standard ajánlások szerint.
A szív- és érrendszeri kockázati tényező kezelése érdekében megfelelő kezelést kell felírni (lásd 4.2pont, a nem hematológiai toxicitások kezelésére vonatkozó utasítások).
HepatitisB reaktiváció
A hepatitisB reaktivációja fordult elő hepatitisB krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek BCR-ABL tirozin-kináz inhibitorokat kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy a beteg halálához vezetett.
A nilotinib-kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV-fertőzöttség kivizsgálására van szükség. A májbetegségek és a hepatitisB-kezelés szakértőivel kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitisB szerológiájú betegeknél (beleértve az aktív betegséget is), valamint olyan betegek esetében, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV-fertőzés. A nilotinib-kezelést igénylő HBV-hordozókat szorosan ellenőrizni kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően többhónapon keresztül, hogy nem alakulnak-e ki az aktív HBV-fertőzés jelei és tünetei (lásd 4.8pont).
A Ph+, krónikus fázisú CML-es, tartós mély molekuláris választ elért felnőtt betegek speciálismonitorozása
Alkalmasság a kezelés abbahagyására
Az alkalmas betegeknél, akiknél bizonyított az e13a2/b2a2 vagy e14a2/b3a2, típusos BCR-ABL transzkriptek expressziója, mérlegelni lehet a kezelés abbahagyását. Fontos, hogy a betegeknek típusos BCR-ABL transzkriptjeik legyenek, ami lehetővé teszi a BCR-ABL-ek mennyiségi meghatározását, a molekuláris válasz mélységének értékelését, valamint a nilotinib-kezelés abbahagyása után a molekuláris remisszió lehetséges megszűnésének meghatározását.
A kezelést abbahagyó betegek monitorozása
A kezelés abbahagyására alkalmas betegeknél a BCR-ABL transzkript-szint gyakori monitorozása szükséges egy erre alkalmas, legalább MR4,5 szenzitivitású (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS), a molekuláris válaszreakció szintjét mérő, validált kvantitatív diagnosztikai vizsgálattal. A BCR-ABL transzkript-szinteket a kezelés abbahagyása előtt és az alatt is mérni kell (lásd 4.2 és 5.1pont).
A major molekuláris válasz megszűnése (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) azoknál a CML-es betegeknél, akik első- vagy második vonalbeli terápiaként nilotinibet kaptak, vagy a MR4 megerősített elvesztése (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS) (két, egymást követő, legalább 4hét különbséggel végzett mérés mutatja a MR4 megszűnését) olyan CML-es betegeknél, akik második vonalbeli terápiaként nilotinibet kaptak, a kezelés újrakezdésének indikációját jelenti a molekuláris remisszió megszűnésének felismerése utáni 4héten belül. A kezelésmentes fázis során molekuláris relapszus történhet, és a hosszú távú kimenetel adatai még nem elérhetőek. Ezért, a remisszió esetleges elvesztésének kimutatása érdekében, feltétlenül szükséges a BCR-ABL-szint és a teljes (kvantitatív és kvalitatív) vérkép gyakori monitorozása (lásd 4.2pont). Azoknál a betegeknél, akiknél az MMR elérése háromhónapos kezelés után is sikertelen volt, BCR-ABL kináz domain mutáció tesztet kell végezni.
Laboratóriumi vizsgálatok és ellenőrzés
Vérzsírok
Egy újonnan diagnosztizált CML-es betegeken végzett, III.fázisú vizsgálatban a naponta kétszer 400mg nilotinibbel kezelt betegek 1,1%-ánál tapasztalták az összkoleszterinszint 3–4.fokozatú emelkedését. A naponta kétszer 300mg-mal kezelt csoportban azonban nem tapasztaltak koleszterinszint emelkedést (lásd 4.8pont). Javasolt a lipidprofilok meghatározása a nilotinib-kezelés megkezdése előtt, illetve ellenőrzése 3 és 6hónappal a kezelés megkezdése után, majd a tartós kezelés alatt legalább évente egyszer (lásd 4.2pont). Amennyiben HMG-CoA-reduktáz gátló (lipidszint-csökkentő szer) adása szükséges, kérjük, a kezelés megkezdése előtt olvassa el a 4.5pontot, mivel bizonyos HMG-CoA reduktáz gátlók szintén a CYP3A4 úton metabolizálódnak.
Vércukor
Egy újonnan diagnosztizált CML-es betegekkel végzett, III.fázisú vizsgálatban a naponta kétszer 400mg, illetve 300mg nilotinibbel kezelt betegek 6,9%, illetve 7,2%-ánál tapasztalták a vércukorszint 3–4.fokozatú emelkedését. Javasolt a vércukorszint meghatározása a nilotinib-kezelés megkezdése előtt, illetve ellenőrzése a kezelés alatt, amikor az klinikailag indokolt (lásd 4.2pont). Amennyiben a vizsgálati eredmények indokolják a kezelést, a kezelőorvosoknak a szokásos helyi gyakorlatot és kezelési irányelveket kell követniük.
Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel
A nilotinib erős CYP3A4-gátlókkal (köztük a teljesség igénye nélkül a ketokonazollal, itrakonazollal, vorikonazollal, klaritromicinnel, telitromicinnel, ritonavirrel) való egyidejű alkalmazását kerülni kell. Amennyiben az e hatóanyagok bármelyikével végzett kezelésre van szükség, a nilotinib-terápia megszakítása ajánlott, ha lehetséges (lásd 4.5pont). Ha nincs lehetőség a kezelés átmeneti megszakítására, az érintett személyeknél a QT-intervallum megnyúlásának szoros ellenőrzése szükséges (lásd 4.2, 4.5 és 5.2pont).
A nilotinib erős CYP3A4 induktorokkal (pl. fenitoin, rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál és közönséges orbáncfű) történő egyidejű alkalmazása valószínűleg klinikailag jelentős mértékben csökkenti a nilotinib-expozíciót. Ezért a nilotinibet szedő betegek esetében kisebb CYP3A4 indukciós potenciállal rendelkező alternatív terápiás szereket kell egyidejű alkalmazás esetére választani (lásd 4.5pont).
Étellel kapcsolatos hatások
A nilotinib biohasznosulását a táplálék növeli. A Nilotinib Viatris-t tilos étellel együtt bevenni (lásd 4.2 és 4.5pont), a gyógyszert 2órával az étkezést követően kell bevenni. Legalább egy órán át a dózis bevételét követően nem fogyasztható élelmiszer. Kerülni kell a grépfrútlé és más olyan élelmiszerek fogyasztását, amelyekről ismert, hogy gátolják a CYP3A4 enzimet.
Olyan betegek esetében, akiknél nyelési nehézség áll fent, beleértve azokat a gyermekgyógyászati betegeket, akik nem képesek lenyelni a kemény kapszulát, a Nilotinib Viatris helyett más, nilotinibet tartalmazó gyógyszert kell alkalmazni.
Májkárosodás
A májkárosodásnak mérsékelt hatása van a nilotinib farmakokinetikájára. Egyetlen adag (200mg) nilotinib adása az enyhe, közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a normális májműködésű egyénekből álló kontroll-csoporthoz viszonyítva az AUC sorrendben 35%-os, 35%-os és 19%-os növekedését eredményezte. A nilotinib előzetesen várható, dinamikus egyensúlyi állapotban mért Cmax értéke sorrendben 29%-kal, 18%-kal és 22%-kal növekedett. A klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél a glutamát‑piruvát‑transzamináz (GPT [ALAT]) és/vagy a glutamát‑oxálacetát‑transzamináz (GOT [ASAT]) szintje a normálérték felső határának >2,5‑szerese (vagy >5‑szöröse, ha betegséggel állt kapcsolatban) volt és/vagy azokat a betegeket, akiknél az összbilirubinszint >1,5‑szeres mértékben meghaladta a normálérték felső határát. A nilotinib metabolizmusa főként a májban zajlik. Májkárosodott betegeknél ezért növekedhet a nilotinib-expozíció, így őket kellő körültekintéssel kell kezelni (lásd 4.2pont).
Szérum lipázszint
Szérum lipázszint-emelkedést figyeltek meg. Óvatosság ajánlott olyan betegek esetében, akiknél a kórtörténetben pancreatitis szerepel. Hasi tünetekkel járó lipázszint-emelkedés esetén a nilotinib-kezelést abba kell hagyni, és a pancreatitis kizárása érdekében megfelelő diagnosztikus vizsgálatok elvégzését kell mérlegelni.
Total gastrectomia
A nilotinib biohasznosulása a total gastrectomián átesett betegeknél csökkenhet (lásd 5.2pont). Ezeknek a betegeknek a szokottnál gyakoribb ellenőrzése mérlegelendő.
Tumorlízis-szindróma
A tumorlízis-szindróma (tumour lysis syndrome, TLS) lehetséges előfordulása miatt a nilotinib-kezelés megkezdése előtt javasolt a klinikailag jelentős mértékű dehidrációt korrigálni, illetve a magas húgysavszintet kezelni (lásd 4.8pont).
Gyermekek és serdülők
Laboratóriumi eltérésként a gyermekeknél a felnőttekhez képest nagyobb gyakorisággal figyelték meg az aminotranszferázok és az összbilirubinszint enyhe, illetve közepes mértékű, átmeneti megemelkedését, ami gyermekeknél és serdülőknél a hepatotoxicitás nagyobb kockázatára utal (lásd 4.8pont). A májfunkciót (bilirubin- és májtranszamináz-szinteket) havonta, vagy a klinikai szükségletnek megfelelően kell ellenőrizni. A bilirubin- és a májtranszamináz-szintek emelkedését a nilotinib alkalmazásának átmeneti felfüggesztésével, dóziscsökkentéssel és/vagy a nilotinib alkalmazásának leállításával kell kezelni (lásd 4.2pont). Egy vizsgálatban, amelyet CML-es gyermekeknél és serdülőknél végeztek, a növekedés visszamaradását dokumentálták nilotinibbel kezelt betegeknél (lásd 4.8pont). Ajánlott szorosan monitorozni a nilotinibbel kezelt gyermek- és serdülőkorú betegek növekedését.
Laktóz
A Nilotinib Viatris laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1mmol nátriumot (23mg) tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
A nilotinib haemopoetikus növekedési faktorokkal, így eritropoetinnel vagy granulocyta kolónia-stimuláló faktorral (G-CSF) kombinációban adható, ha klinikailag indokolt. Együtt adható hidroxiureával vagy anagreliddel, ha klinikailag indokolt.
A nilotinib főként a májban metabolizálódik, az oxidatív metabolizmus főként a CYP3A4-gyel történik. A nilotinib a P-glikoprotein (P-gp) multi-drug efflux pumpa szubsztrátja is. Ezért a szisztémásan felszívódó nilotinib felszívódását és azt követő eliminációját a CYP3A4-t és/vagy P-gp-t befolyásoló anyagok módosíthatják.
Hatóanyagok, amelyek növelhetik a nilotinib szérumkoncentrációját
A nilotinib és az imatinib (P-gp és CYP3A4 szubsztrát és moderátor) együttes alkalmazása csekély gátló hatást gyakorolt a CYP3A4-re és/vagy a P-gp-re. Az imatinib AUC-je 18–39%-kal nőtt, míg a nilotinib AUC-je 18–40%-kal nőtt. Nem valószínű, hogy ezeknek a változásoknak klinikai jelentősége lenne.
Egészséges önkénteseknél a nilotinib expozíciója háromszorosára nőtt, amikor az erős CYP3A4-gátló ketokonazollal egyidejűleg alkalmazták. Az erős CYP3A4-gátlókkal, köztük ketokonazollal, itrakonazollal, vorikonazollal, ritonavirrel, klaritromicinnel és telitromicinnel való egyidejű alkalmazást ezért kerülni kell (lásd 4.4pont). A nilotinib fokozott expozíciója várható továbbá közepes fokú CYP3A4 inhibitorok esetén is. Mérlegelni kell CYP3A4-gátló aktivitással nem, vagy csak minimális mértékben rendelkező, alternatív gyógyszerkészítmények egyidejű alkalmazását.
Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik a nilotinib szérumkoncentrációját
Az erős CYP3A4-induktor rifampicin a nilotinib Cmax értékét 64%-kal, a nilotinib AUC értékét 80%-kal csökkenti. A rifampicint és a nilotinibet nem szabad egyidejűleg alkalmazni.
Egyéb CYP3A4-induktor gyógyszerek (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál és közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazása valószínűleg szintén klinikailag jelentős mértékben csökkenti a nilotinib-expozíciót. Olyan betegek esetében, akiknél CYP34-induktorok alkalmazása javallott, kisebb enzimindukciós potenciálú alternatív gyógyszereket kell választani.
A nilotinib oldhatósága pH-függő, oldhatósága magasabb pH-n kisebb. Öt napon át naponta egyszer 40mg ezomeprazolt kapó egészséges alanyoknál a gyomor-pH jelentősen emelkedett, de a nilotinib felszívódása csak csekély mértékben csökkent (a Cmax 27%-os csökkenése és az AUC0-∞ 34%-os csökkenése).
A nilotinib szükség szerint alkalmazható egyidejűleg ezomeprazollal vagy más protonpumpa-inhibitorral.
Egy egészségeseken végzett vizsgálatban egyszeri 400mg nilotinibet adtak 10órával famotidin után, illetve 2órával azt megelőzően, és nem tapasztalták a nilotinib farmakokinetikájának jelentős változását.
Ezért, amennyiben egy H2-blokkoló egyidejű adása szükséges, az körülbelül 10órával a nilotinib adagja előtt, illetve 2órával az után adható.
Ugyanebben a fent említett vizsgálatban egy antacid (alumínium-hidroxid/magnézium-hidroxid/szimetikon) 2órával egy egyszeri 400mg-os nilotinib adag előtt, illetve az után való adása szintén nem befolyásolta a nilotinib farmakokinetikáját. Ezért, amennyiben szükséges, egy antacida körülbelül 2órával a nilotinib adagja előtt, illetve 2órával az után adható.
Hatóanyagok, amelyek szisztémás koncentrációját a nilotinib módosíthatja
In vitro a nilotinib a CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 és az UGT1A1 enzimek viszonylag erős inhibitora, a Ki érték a CYP2C9 esetében a legalacsonyabb (Ki=0,13mikroM).
Egy egyszeri dózisú, gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat, melyet egészséges önkénteseken végeztek 25mg warfarinnal, ami egy CYP2C9 szenzitív szubsztrát és 800mg nilotinibbel, semmilyen változást nem eredményezett a warfarin farmakokinetikai paramétereiben és a protrombin időben (PT) és az INR-ben (nemzetközi normalizált arány) mért farmakodinámiájában. Steady-state adatok nem állnak rendelkezésre. Ez a vizsgálat arra utal, hogy klinikai jelentőséggel bíró gyógyszer-gyógyszer interakció a nilotinib és a warfarin között 25mg warfarin dózisig nagyon valószínűtlen.
A steady-state adatok hiányában a warfarin farmakodinámiás markereinek (INR és PT) ellenőrzése javasolt a nilotinib-kezelés megkezdését követően (legalább az első 2hét során).
A CML-ben szenvedő betegeknél a naponta kétszer 400mg-os adagban 12napon át alkalmazott nilotinib sorrendben 2,6-szeresére és 2,0-szeresére növelte a szájon át alkalmazott midazolám (CYP3A4 szubsztrát) szisztémás expozícióját (AUC és Cmax). A nilotinib a CYP3A4 közepesen erős gátlója. Ennek eredményeként a nilotinibbel egyidejűleg alkalmazva megemelkedhet más olyan gyógyszerek szintje, amelyek elsősorban a CYP3A4 izoenzim útján metabolizálódnak (pl. bizonyos HMG-CoA reduktáz gátlók). A nilotinibbel való egyidejű alkalmazás esetén megfelelő monitorozás és adagmódosítás válhat szükségessé olyan gyógyszerek esetében, amelyek a CYP3A4 szubsztrátjai, és szűk a terápiás indexük (beleértve, de nem kizárólagosan: alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, szirolimusz és takrolimusz).
A nilotinib olyan sztatinokkal kombinálva, amelyek elsősorban a CYP3A4 útján eliminálódnak, növelheti a sztatin indukálta myopathia, például a rhabdomyolysis bekövetkezésének kockázatát.
Antiarrhythmiás gyógyszerek és más hatóanyagok, amelyek megnyújthatják a QT-intervallumot
A nilotinib óvatosan alkalmazandó olyan betegek esetében, akiknél QT-intervallum megnyúlás áll fenn vagy alakulhat ki, azokat a betegeket is beleértve, akik antiarrhythmiás gyógyszereket, így amiodaront, dizopiramidot, prokainamidot, kinidint és szotalolt vagy egyéb, esetlegesen QT-megnyúlást előidéző gyógyszereket szednek, mint amilyen a klorokin, halofantrin, klaritromicin, haloperidol, metadon és moxifloxacin (lásd 4.4pont).
Ételinterakciók
A nilotinib felszívódása és biohasznosulása táplálékkal való egyidejű bevétel esetén fokozódik, ami nagyobb szérumkoncentrációt eredményez (lásd 4.2, 4.4 és 5.2pont). Kerülni kell a grépfrútlé és más olyan élelmiszerek fogyasztását, amelyekről ismert, hogy gátolják a CYP3A4 enzimet.
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás
Fogamzóképes korban lévő nőknek magas hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a nilotinib-kezelés alatt, és a kezelést követően még legfeljebb kéthétig.
Terhesség
A nilotinib terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, illetve korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont). A nilotinibet a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a nilotinibbel történő kezelést. Amennyiben sor kerül a terhesség alatti alkalmazására, a beteget tájékoztatni kell a magzatra gyakorolt potenciális kockázatról.
Amennyiben a nilotonibbel kezelt nő terhességet tervez, fontolóra kell venni a kezelés felfüggesztését, a 4.2 és 4.4pontokban leírt, a kezelés abbahagyására való alkalmasság kritériumai szerint. A kezelésmentes remisszió (treatment-free remission – TFR) alatti terhességről korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Amennyiben a beteg a TRF-fázis alatt terhességet tervez, tájékoztatni kell a nilotinib-kezelés terhesség alatti újrakezdésének lehetőségéről (lásd 4.2 és 4.4pont).
Szoptatás
Nem ismert, hogy a nilotinib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert toxikológiai adatok a nilotinib kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3pont). Mivel az újszülötteket/csecsemőket érintő kockázat nem zárható ki, a nők a nilotinib-kezelés alatt és az utolsó adagot követő további 2hétig nem szoptathatnak.
Termékenység
Hím és nőstény patkányokon végzett állatkísérletek a termékenységre kifejtett hatást nem mutattak (lásd 5.3pont).
A nilitonib nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban ajánlott, hogy a szédülést, kimerültséget, látáskárosodást vagy egyéb, a biztonságos gépjárművezetéshez és a gépek biztonságos kezeléséhez szükséges képességeket potenciálisan befolyásoló nemkívánatos hatásokat tapasztaló betegek tartózkodjanak ezen tevékenységektől mindaddig, amíg a nemkívánatos hatások fennállnak (lásd 4.8pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
A biztonságossági profil 3422olyan beteg összevont adatain alapszik, akiket 13klinikai vizsgálatban kezeltek nilotinibbel az engedélyezett indikációkban: felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél újonnan diagnosztizált, Philadelphia kromoszóma-pozitív, krónikus myeloid leukaemia (CML) krónikus fázisában (5klinikai vizsgálat 2414beteg részvételével), felnőtt betegeknél a Philadelphia kromoszóma-pozitív CML krónikus és akcelerált fázisában, olyan esetekben, amelyek a korábbi kezelésre – beleértve az imatinibbel való kezelést is – rezisztenciát vagy intoleranciát mutattak (6klinikai vizsgálat 939beteg részvételével), valamint gyermekgyógyászati betegeknél a Philadelphia kromoszóma-pozitív CML krónikus fázisában, olyan esetekben, amelyek a korábbi kezelésre rezisztenciát vagy intoleranciát mutattak, beleértve az imatinibet is (2klinikai vizsgálat 69beteg részvételével). Ezek az összevont adatok 9039,34betegévnyi expozíciót tesznek ki.
A nilotinib biztonságossági profilja konzisztens volt a különböző indikációkban.
A leggyakoribb (≥15%-os incidenciájú) mellékhatások a következők voltak az összevont biztonságossági adatokon belül: bőrkiütés (26,4%), felső légúti fertőzés (beleértve a pharyngitist, nasopharyngitist, rhinitist is) (24,8%), fejfájás (21,9%), hyperbilirubinaemia (beleértve a vér bilirubinszintjének emelkedését is) (18,6%), arthralgia (15,8%), kimerültség (15,4%), hányinger (16,8%), pruritus (16,7%) és thrombocytopenia (16,4%).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő bejelentésekből származó mellékhatások (3.táblázat) a MedDRA szervrendszeri és gyakorisági besorolásnak megfelelően olvashatók. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő egyezményt követi: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100–<1/10); nem gyakori (≥1/1000–<1/100); ritka (≥1/10000–<1/1000); nagyon ritka (<1/10000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 3.táblázat Gyógyszermellékhatások| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | |
| Nagyon gyakori: | Felső légúti fertőzés (beleértve a pharyngitist, nasopharyngitist, rhinitist is) |
| Gyakori: | Folliculitis, bronchitis, candidiasis (beleértve az orális candidiasist is), pneumonia, gastroenteritis, húgyúti fertőzés |
| Nem gyakori: | Herpes vírus fertőzés, analis abscessus, candidiasis (Candida-fertőzés), furunculus, sepsis, subcutan abscessus, tinea pedis |
| Ritka: | Hepatitis B reaktiváció |
| Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) | |
| Nem gyakori: | Papilloma cutis |
| Ritka: | Papilloma oris, paraproteinaemia |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori: | Anaemia, thrombocytopenia |
| Gyakori: | Leukopenia, leukocytosis, neutropenia, thrombocythaemia |
| Nem gyakori: | Eosinophilia, lázas neutropenia, lymphopenia, pancytopenia |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nem gyakori: | Túlérzékenység |
| Endokrin betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori: | A növekedés visszamaradása |
| Gyakori: | Hypothyreosis |
| Nem gyakori: | Hyperthyreosis |
| Ritka: | Secunder hyperparathyreosis, thyreoiditis |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | |
| Gyakori: | Elektrolitszint zavar (beleértve a hypomagnesaemiát, hyperkalaemiát, hypokalaemiát, hyponatraemiát, hypocalcaemiát, hypercalcaemiát, hyperphosphataemiát is), diabetes mellitus, hyperglykaemia, hypercholesterinaemia, hyperlipidaemia, hypertriglyceridaemia, csökkent étvágy, köszvény, hyperuricaemia, hypophosphataemia (beleértve a vér csökkent foszforszintjét is) |
| Nem gyakori: | Dehidráció, megnövekedett étvágy, dyslipidaemia, hypoglykaemia |
| Ritka: | Étvágyzavar, tumorlízis-szindróma |
| Pszichiátriai kórképek | |
| Gyakori: | Depresszió, insomnia, szorongás |
| Nem gyakori: | Amnesia, zavart állapot, dezorientáltság |
| Ritka: | Dysphoria |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori: | Fejfájás |
| Gyakori: | Szédülés, hypaesthesia, paraesthesia, migrén |
| Nem gyakori: | Cerebrovascularis esemény, intracranialis/cerebralis haemorrhagia, ischaemiás stroke, transiens ischaemiás attack, agyi infarctus, tudatvesztés (beleértve az ájulást is), tremor, figyelemzavar, hyperaesthesia, dysaesthesia, letargia, perifériás neuropathia, nyugtalan láb szindróma, facialis paralysis |
| Ritka: | Basilaris artériás stenosis, agyi ödéma, látóideg-gyulladás |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | |
| Gyakori: | Conjunctivitis, szemszárazság, (beleértve a xerophthalmiát is), szemirritáció, hyperaemia (scleralis, conjunctivalis, ocularis), homályos látás |
| Nem gyakori: | Látásromlás, conjunctivális vérzés, csökkent látásélesség, szemhéjödéma, blepharitis, photopsia, allergiás conjunctivitis, diplopia, szembevérzés, szemfájdalom, szemviszketés, szemduzzanat, a szemfelszín betegsége, periorbitalis ödéma, photophobia |
| Ritka: | Chorioretinopathia, papillaoedema |
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | |
| Gyakori: | Vertigo, fülfájdalom, tinnitus |
| Nem gyakori: | Halláskárosodás (hypacusis) |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | |
| Gyakori: | Angina pectoris, arrhythmia (beleértve az atrioventricularis blokkot, a cardialis fluttert, a kamrai extrasystolekat, tachycardiát, pitvarfibrillatiót, bradycardiát is), palpitatio, QT-megnyúlás az EKG-n, koszorúér-betegség |
| Nem gyakori: | Myocardialis infarctus, szívzörej, pericardialis folyadékgyülem, szívelégtelenség, diastolés dysfunctio, balszárblokk, pericarditis |
| Ritka: | Cyanosis, csökkent ejekciós frakció |
| Nem ismert: | Ventricularis dysfunctio |
| Érbetegségek és tünetek | |
| Gyakori: | Hypertensio, kipirulás, okkluzív perifériás verőérbetegség |
| Nem gyakori: | Hypertoniás krízis, claudicatio intermittens, perifériás artéria szűkülete, haematoma, arteriosclerosis, hypotensio, thrombosis |
| Ritka: | Haemorrhagiás shock |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori: | Köhögés |
| Gyakori: | Dyspnoe, terhelésre jelentkező dyspnoe, epistaxis, oropharyngealis fájdalom |
| Nem gyakori: | Tüdőödéma, pleuralis folyadékgyülem, interstitialis tüdőbetegség, pleuralis fájdalom, pleuritis, torokirritáció, dysphonia, pulmonalis hypertensio, sípoló légzés |
| Ritka: | Pharyngolaryngealis fájdalom |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori: | Hányinger, felhasi fájdalom, székrekedés, hasmenés, hányás |
| Gyakori: | Pancreatitis, hasi diszkomfort, hasi disztenzió, flatulentia, abdominalis fájdalom, dyspepsia, gastritis, gastrooesophagealis reflux, aranyerek, stomatitis |
| Nem gyakori: | Gastrointestinalis vérzés, melaena, szájüregi fekélyek, nyelőcsőfájdalom, szájszárazság, a fogak érzékenysége (hyperaesthesia dentinalis), dysgeusia, enterocolitis, gyomorfekély, gingivitis, hiatus hernia, rectalis vérzés |
| Ritka: | Gastrointestinalis fekély perforatio, haematemesis, nyelőcsőfekély, oesophagitis ulcerosa, retroperitonealis vérzés, subileus |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | |
| Nagyon gyakori: | Hyperbilirubinaemia (beleértve a vér bilirubinszintjének emelkedését is) |
| Gyakori: | Kóros májfunkció |
| Nem gyakori: | Hepatotoxicitás, toxicus hepatitis, icterus, cholestasis, hepatomegalia |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |
| Nagyon gyakori: | Kiütés, viszketés, alopecia |
| Gyakori: | Éjszakai izzadás, ekcéma, csalánkiütés, hyperhidrosis, véraláfutás, acne, dermatitis (beleértve az allergiás dermatitist, az exfoliativ dermatitist és a dermatitis acneiformist is), száraz bőr, erythema |
| Nem gyakori: | Exfoliatív bőrkiütés, gyógyszer okozta eruptio, bőrfájdalom, ecchymosis, az arc feldagadása, bulla, dermalis cysták, erythema nodosum, hyperkeratosis, petechiák, fényérzékenység, psoriasis, bőrelszíneződés, bőrhámlás, hyperpigmentatio cutis, hypertrophia cutis, bőrfekély |
| Ritka: | Erythema multiforme, palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma, faggyúmirigy hyperplasia, atrophia cutis |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | |
| Nagyon gyakori: | Myalgia, arthralgia, hátfájás, végtagfájdalom |
| Gyakori: | Mozgásszervi eredetű mellkasi fájdalom, mozgásszervi eredetű fájdalom, nyakfájás, izomgyengeség, izomgörcsök, csontfájdalom |
| Nem gyakori: | Mozgásszervi eredetű merevség, ízületi duzzanat, arthritis, deréktáji fájdalom |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | |
| Gyakori: | Pollakisuria, dysuria |
| Nem gyakori: | Sürgető vizelési inger, nocturia, chromaturia, haematuria, veseelégtelenség, vizeletinkontinencia |
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | |
| Gyakori: | Erectilis dysfunctio, menorrhagia |
| Nem gyakori: | Emlőfájdalom, gynaecomastia, az emlőbimbó megdagadása |
| Ritka: | Induratio mammae |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |
| Nagyon gyakori: | Kimerültség, láz |
| Gyakori: | Mellkasi fájdalom (beleértve a nem szív eredetű mellkasi fájdalmat is), fájdalom, mellkasi diszkomfort, rossz közérzet, asthenia és peripheriás oedema, hidegrázás, influenzaszerű betegség |
| Nem gyakori: | Arcödéma, gravitációs oedema, a testhőmérséklet megváltozásának érzése (beleértve a forróság- és a hidegségérzést is), lokalizált oedema |
| Ritka: | Hirtelen halál |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | |
| Nagyon gyakori: | Emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint, emelkedett lipázszint |
| Gyakori: | Csökkent haemoglobinszint, emelkedett amilázszint, emelkedett glutamát- oxálacetát-transzaminázszint, emelkedett alkalikus foszfatázszint, emelkedett gamma-glutamil-transzferázszint, emelkedett kreatinin-foszfokinázszint, testtömeg-csökkenés, testtömeg-növekedés, emelkedett kreatininszint, emelkedett összkoleszterinszint |
| Nem gyakori: | Emelkedett laktát-dehidrogenázszint, emelkedett karbamidszint, emelkedett nem konjugált bilirubinszint a vérben, emelkedett parathormonszint, emelkedett trigliceridszint a vérben, csökkent globulinszint, emelkedett lipoprotein koleszterinszint (beleértve a kis sűrűségű és a nagy sűrűségű lipoproteint is), emelkedett troponinszint |
| Ritka: | Csökkent vércukorszint, csökkent inzulinszint a vérben, emelkedett inzulinszint a vérben, csökkent inzulin C-peptid-szint |
Megjegyzés: Nem mindegyik gyógyszermellékhatást figyelték meg gyermekgyógyászati vizsgálatokban.
Néhány kiválasztott mellékhatás leírása
Hirtelen halál
Az imatinib-rezisztens vagy intoleráns, krónikus fázisú vagy akut fázisú CML-ben szenvedő betegeknél, nilotinibbel végzett klinikai vizsgálatokban és/vagy a méltányossági gyógyszerelési (compassionate use) programokban nem gyakran (0,1–1%) hirtelen halálról számoltak be, olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében szívbetegség vagy jelentős kardiális rizikófaktor szerepel, (lásd 4.4pont).
HepatitisB reaktiváció
A BCR-ABL tirozin-kináz inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitisB reaktivációjáról számoltak be. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy halálos kimenetelhez vezetett (lásd 4.4pont).
Gyermekek és serdülők
A nilotinib biztonságosságát Philadelphia kromoszóma-pozitív CML krónikus fázisában lévő gyermek- és serdülőkorú betegeknél (2-től <18 éves korig; n=58) egyetlen fő vizsgálatban értékelték, 60hónapon át (lásd 5.1pont). A gyermek- és serdülőkorú betegeknél megfigyelt mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága általában megfelelt a felnőtteknél észlelteknek, kivéve a hyperbilirubinaemiát/a vér bilirubinszintjének emelkedését (3/4.fokú; 10,3%) és a hepaticus transzaminázszint-emelkedést (GOT [ASAT] 3. vagy 4.fokú: 1,7%: GPT [ALAT] 3. vagy 4.fokú: 12,1%), amelyeket nagyobb gyakorisággal jelentettek, mint felnőtt betegeknél. A bilirubin- és a májtranszamináz-szinteket a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 és 4.4pont).
A növekedés visszamaradása gyermekeknél és serdülőknél
Egy CML-es pediátriai populációval végzett vizsgálatban, ahol az újonnan diagnosztizált betegek esetében a medián expozíciós idő 51,9hónap volt, az imatinib/dazatinibre rezisztens vagy az imatinibbel szemben intoleráns Ph+ CML-CP-s betegek esetében pedig 59,9hónap, a növekedés lassulását (a kiindulási állapothoz képest legalább két fő percentilis görbe keresztezését) figyelték meg nyolc betegnél: öten (8,6%) két fő percentilis görbét, hárman (5,2%) pedig három fő percentilis görbét kereszteztek a kiindulási állapothoz képest. A növekedés visszamaradásával összefüggő eseményekről 3betegnél (5,2%) számoltak be. Ajánlott szorosan monitorozni a nilotinibbel kezelt gyermek- és serdülőkorú betegek növekedését (lásd 4.4pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Néhány egyedileg előforduló szándékos nilotinib-túladagolást írtak le, amikor nem ismert számú nilotinib kemény kapszulát vettek be alkohollal vagy más gyógyszerekkel kombinálva. Következményesen neutropenia, hányás és álmosság jelentkezett. EKG-eltéréseket vagy hepatotoxicitást nem írtak le.
A jelentett esetekben a betegek meggyógyultak.
Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni.
Farmakológiai tulajdonságok - NILOTINIB 50 MG
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorok, ATC kód: L01EA03.
Hatásmechanizmus
A nilotinib a BCR-ABL onkoprotein ABL tirozinkináz aktivitásának hatékony gátlója mind sejtvonalakban, mind primer Philadelphia kromoszóma-pozitív leukaemia sejtekben. A hatóanyag nagy affinitással kötődik az ATP-kötőhelyhez oly módon, hogy hatékony gátlószere a vad típusú BCR-ABL-nek, és aktivitással rendelkezik a BCR-ABL 32/33imatinib-rezisztens mutáns formái ellen. Ennek a biokémiai aktivitásnak a következtében a nilotinib sejtvonalakban és CML betegekből származó primer Philadelphia kromoszóma-pozitív leukaemia sejtekben szelektíven gátolja a sejtosztódást és apoptózist indukál. Rágcsáló CML modellekben a nilotinib monoterápia orális alkalmazást követően csökkentette a tumortömeget, és meghosszabbította a túlélést.
Farmakodinámiás hatások
A nilotinibnek csekély hatása van vagy nincs hatása az egyéb vizsgált proteinkinázok többségére, beleértve az Src-t és kivéve a PDGF-et, a KIT-et és az Ephrin receptor-kinázokat, amelyeket a CML kezelésére ajánlott orális terápiás dózisok adását követően elért tartományon belüli koncentrációkban gátol (lásd 4.táblázat).
4.táblázat A nilotinib kináz profilja (foszforiláció IC50 nM)| BCR-ABL | PDGFR | KIT |
| 20 | 69 | 210 |
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben végzett klinikai vizsgálatok
A nilotinib és az imatinib egymáshoz viszonyított hatásosságának meghatározása érdekében egy nyílt, multicentrumos, randomizált, III.fázisú vizsgálatot végeztek 846, citogenetikailag igazolt, újonnan diagnosztizált, Philadelphia-kromoszóma pozitív, krónikus fázisú CML-ben szenvedő felnőtt beteggel. A betegek a diagnózis felállításától számított 6hónapon belül voltak, és korábban hidroxiurea és/vagy anagrelid kivételével kezelést nem kaptak.
A betegeket 1:1:1arányban randomizálták naponta kétszer 300mg nilotinibre (n=282), naponta kétszer 400mg nilotinibre (n=281) vagy naponta egyszer 400mg imatinibre (n=283). A randomizációt a diagnózis felállításának időpontjában a Sokal-féle rizikópontszám szerint stratifikálták.
A három terápiás kar jellemzői a vizsgálat megkezdésekor egyensúlyban voltak. A medián életkor mindkét nilotinib-karon 47év, míg az imatinib-karon 46év volt. A betegek életkora ≥65év volt a naponta kétszer 300mg nilotinib-karon lévők 12,8%-ánál, a naponta kétszer 400mg nilotinib-karon lévők 10,0%-ánál és a naponta egyszer 400mg imatinib-karon lévők 12,4%-ánál. Egy kicsit több volt a férfi-, mint a nőbeteg (a naponta kétszer 300mg nilotinib-karon 56,0%, a naponta kétszer 400mg nilotinib-karon 62,3% és a naponta egyszer 400mg imatinib-karon 55,8%). Az összes beteg több mint 60%-a volt fehér bőrű, és az összes beteg 25%-a volt ázsiai.
Az adatok elsődleges analízisének időpontja akkor volt, amikor mind a 846beteg befejezte a 12hónapig tartó kezelést (vagy korábban megszakította azt). A későbbi analízisek azt mutatják, amikor a betegek befejezték a 24, 36, 48, 60 és 72hónapig tartó kezelést (vagy azt korábban befejezték). A kezelések medián időtartama megközelítőleg 70hónap volt a nilotinib terápiás csoportban, és 64hónap volt az imatinib-csoportban. A tényleges dózisintenzitás medián értéke 593mg/nap volt a naponta kétszer 300mg nilotinib, 772mg/nap a naponta kétszer 400mg nilotinib és 400mg/nap a naponta egyszer 400mg imatinib esetén. Ez a vizsgálat jelenleg is tart.
Az elsődleges hatásossági végpont a 12.hónapban észlelt, jelentős molekuláris válasz (major molecular response – MMR) volt. Az MMR definíciója a valós idejű kvantitatív polimeráz láncreakcióval (real-time quantitative polymerase chain reaction – RQ-PCR) mért nemzetközi skála (IS) szerinti ≤0,1% BCR-ABL/ABL%, ami egy, a standardizált kiindulási BCR-ABL transzkripcióhoz viszonyított, ≥3log csökkenésnek felel meg. A 12.hónapban az MMR-arány statisztikailag szignifikánsan magasabb volt a naponta kétszer 300mg nilotinib, mint a naponta egyszer 400mg imatinib esetén (44,3% versus 22,3%, p<0,0001). A 12.hónapban az MMR-arány szintén statisztikailag szignifikánsan magasabb volt a naponta kétszer 400mg nilotinib, mint a naponta egyszer 400mg imatinib esetén (42,7% versus 22,3%, p<0,0001).
Az MMR-arány a naponta kétszer 300mg nilotinib esetén a 3.hónapban 8,9%, a 6hónapban 33,0%, a 9.hónapban 43,3% és a 12.hónapban 44,3%,
a naponta kétszer 400mg nilotinib esetén a 3.hónapban 5,0%, a 6.hónapban 29,5%, a 9.hónapban 38,1% és a 12.hónapban 42,7%, míg a naponta egyszer 400mg imatinib esetén a 3.hónapban 0,7%, a 6.hónapban 12,0%, a 9.hónapban 18,0% és a 12.hónapban 22,3% volt.
A 12., 24., 36., 48., 60. és 72.havi MMR-arányokat az 5.táblázat mutatja be.
5.táblázat MMR-arány| nilotinib naponta kétszer 300mg n=282 (%) | nilotinib naponta kétszer 400mg n=281 (%) | Imatinib naponta egyszer 400mg n=283 (%) | |
| MMR a 12.hónapban | |||
| Válaszarány (95%-os CI) | 44,31 (38,4; 50,3) | 42,71 (36,8; 48,7) | 22,3 (17,6; 27,6) |
| MMR a 24.hónapban | |||
| Válaszarány (95%-os CI) | 61,71 (55,8; 67,4) | 59,11 (53,1; 64,9) | 37,5 (31,8; 43,4) |
| MMR a 36.hónapban2 | |||
| Válaszarány (95%-os CI) | 58,51 (52,5; 64,3) | 57,31 (51,3; 63,2) | 38,5 (32,8; 44,5) |
| MMR a 48.hónapban3 | |||
| Válaszarány (95%-os CI) | 59,91 (54,0; 65,7) | 55,2 (49,1; 61,1) | 43,8 (38,0; 49,8) |
| MMR a 60.hónapban4 | |||
| Válaszarány (95%-os CI) | 62,8 (56,8; 68,4) | 61,2 (55,2; 66,9) | 49,1 (43,2; 55,1) |
| MMR a 72.hónapban5 | |||
| Válaszarány (95%-os CI) | 52,5 (46,5; 58,4) | 57,7 (51,6; 63,5) | 41,7 (35,9; 47,7) |
1 A válaszadási arány Cochran-Mantel-Haenszel-féle (CMH) próba p-értéke (vs. imatinib 400mg) <0,0001
2 Csak azok a betegek, akik egy meghatározott időpontban MMR-t értek el, beleértve azokat is, akik ettől az időponttól a kezelésre reagálónak minősültek. A 36.hónapban hiányzó/értékelhetetlen PCR (n=17), a vizsgálat megkezdésekor atípusos transzkripciók (n=7) vagy a kezelésnek a 36.hónap előtti abbahagyása miatt (n=175) az összes beteg közül 199-nél (35,2%) értékelhetetlen volt az MMR (87 a naponta kétszer 300mg nilotinib- és 112 az imatinib-csoportban).
3 Csak azok a betegek, akik egy meghatározott időpontban MMR-t értek el, beleértve azokat is, akik ettől az időponttól kezdve a kezelésre reagálónak minősültek. A 48.hónapban hiányzó/értékelhetetlen PCR (n=18), a vizsgálat megkezdésekor atípusos transzkripciók (n=8) vagy a kezelésnek a 48.hónap előtti abbahagyása miatt (n=279) az összes beteg közül 305-nél (36,1%) értékelhetetlen volt az MMR (98 a naponta kétszer 300mg nilotinib-, 88 a naponta kétszer 400mg nilotinib- és 119 az imatinib-csoportban).
4 Csak azok a betegek, akik egy meghatározott időpontban MMR-t értek el, beleértve azokat is, akik ettől az időponttól kezdve a kezelésre reagálónak minősültek. A 60.hónapban hiányzó/értékelhetetlen PCR (n=9), a vizsgálat megkezdésekor atípusos transzkripciók (n=8) vagy a kezelésnek a 60.hónap előtti abbahagyása miatt (n=305) az összes beteg közül 322-nél (38,1%) értékelhetetlen volt az MMR (99 a naponta kétszer 300mg nilotinib-, 93 a naponta kétszer 400mg nilotinib- és 130 az imatinib-csoportban).
5 Csak azok a betegek, akik egy meghatározott időpontban MMR-t értek el, így ebben az időpontban a kezelésre reagálónak minősültek. A 72.hónapban hiányzó/értékelhetetlen PCR (n=25), a vizsgálat megkezdésekor atípusos transzkripciók (n=7) vagy a kezelésnek a 36.hónap előtti abbahagyása miatt (n=362) az összes beteg közül 395 nél (46,7%) értékelhetetlen volt az MMR (130 a naponta kétszer 300mg nilotinib- és 110 a naponta kétszer 400mg nilotinib- és 155 az imatinib-csoportban).
A különböző időpontokban észlelt MMR-arányok (beleértve azokat a betegeket is, akik a meghatározott időpontokban vagy azokat megelőzően MMR-t értek el, és abban az időpontban a kezelésre reagálónak minősültek) az MMR kumulatív incidenciájában kerülnek bemutatásra (lásd 1. ábra).
1.ábra Az MMR kumulatív incidenciája79%; P < 0,0001
76%; P < 0,0001
77%; P < 0,0001
61%;
P < 0,0001
73%; P < 0,0001
70%; P < 0,0001
77%; P < 0,0001
73%; P < 0,0001
77%; P < 0,0001
71%; P < 0,0001
1.év
55%; P < 0,0001
51%;
P < 0,0001
A randomizáció óta eltelt hónapok
Naponta kétszer 300 mg nilotinib (n = 282) Naponta kétszer 400 mg nilotinib (n = 281) Naponta egyszer 400 mg imatinib (n = 283)
Naponta kétszer 300 mg nilotinib (n = 282)
Naponta kétszer 400 mg nilotinib (n = 281)
Naponta egyszer 400 mg imatinib (n = 283)
Az MMR-arányok az összes Sokal-féle rizikócsoportban minden időpontban következetesen magasabbak maradtak a két nilotinib-csoportban, mint az imatinib-csoportban.
Egy retrospektív analízisben a naponta kétszer 300mg nilotinibet kapó betegek 91%-a (234/258) ért el a kezelés 3.hónapjára ≤10%-os BCR-ABL-szintet, a naponta egyszer 400mg imatinibet kapó betegek 67%-ához (176/264) viszonyítva. Azok a betegek, akiknél a kezelés 3.hónapjára a BCR-ABL-szint ≤10%-os volt, magasabb teljes túlélést mutatnak a 72.hónapban, mint azok, akik nem érték el ezt a molekuláris válaszreakció szintet (sorrendben 94,5% vs. 77,1%, [p=0,0005]).
Az első MMR-ig eltelt idő Kaplan—Meier-féle elemzése alapján az MMR különböző időpontokban való elérésének valószínűsége egyaránt magasabb volt a naponta kétszer 300mg és 400mg nilotinib, mint a naponta egyszer 400mg imatinib esetén (relatív hazárd [HR]=2,17 és a stratifikált lograng-próba p < 0,0001 a naponta kétszer 300mg nilotinib és a naponta egyszer 400mg imatinib között, míg a HR=1,88 és a stratifikált lograng-próba p < 0,0001 a naponta kétszer 400mg nilotinib és a naponta egyszer 400mg imatinib között).
Azoknak a betegeknek az aránya, akiknek a különböző időpontokban a nemzetközi skála szerinti ≤0,01%-os és ≤0,0032%-os molekuláris válaszreakciója volt, a 6. táblázatban kerül bemutatásra, míg azoknak a betegeknek az eltérő időpontok szerint arányát, akiknek a különböző időpontokban a nemzetközi skála szerinti ≤0,01%-os és ≤0,0032%-os molekuláris válaszreakciója volt, a 2. és a 3.ábra szemlélteti. A nemzetközi skála szerinti ≤0,01%-os és ≤0,0032%-os molekuláris válaszreakciók sorrendben a BCR-ABL transzkripcióknak egy standardizált kiindulási értékhez viszonyított, ≥4log csökkenésnek és ≥4,5log csökkenésnek felel meg.
6.táblázat Azoknak a betegeknek az aránya, akik ≤0,01%-os (4log csökkenés) és ≤0,0032%-os (4,5log csökkenés) molekuláris válaszreakciót mutattak
| nilotinib naponta kétszer 300mg n=282 (%) | nilotinib naponta kétszer 400mg n=281 (%) | imatinib naponta egyszer 400mg n=283 (%) | ||||
| ≤0,01% | ≤0,0032% | ≤0,01% | ≤0,0032% | ≤0,01% | ≤0,0032% | |
| A 12.hónapban | 11,7 | 4,3 | 8,5 | 4,6 | 3,9 | 0,4 |
| A 24.hónapban | 24,5 | 12,4 | 22,1 | 7,8 | 10,2 | 2,8 |
| A 36.hónapban | 29,4 | 13,8 | 23,8 | 12,1 | 14,1 | 8,1 |
| A 48.hónapban | 33,0 | 16,3 | 29,9 | 17,1 | 19,8 | 10,2 |
| A 60.hónapban | 47,9 | 32,3 | 43,4 | 29,5 | 31,1 | 19,8 |
| A 72.hónapban | 44,3 | 31,2 | 45,2 | 28,8 | 27,2 | 18,0 |
2. ábra ≤0,01%-os molekuláris válasz kumulatív incidenciája (4log csökkenés)
Naponta kétszer 300mg nilotinib (n=282)
A molekuláris válasz kumulatív incidenciája4(BCR-ABL ≤0,01% a nemzetközi skálán), %5. év4. év3. év2. év1. év 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 0 20 40 60 80 100 10 30 50 70 90 66 72 39%; P<0,0001 50%; P<0,0001 56%; P<0,0001 66%; P<0,0001 42% 32% 26% 18% 6% 33%; P<0,0001 50%; P<0,0001 63%; P<0,0001
Naponta kétszer 400mg nilotinib (n=281)
Naponta egyszer 400mg imatinib (n=283)
6. év
67%; P<0,0001
65%; P<0,0001
20%; P<0,0001 15%; P<0,0001 44%; P<0,0001 43%
A randomizáció óta eltelthónapok
3. ábra ≤0,0032%-os molekuláris válasz kumulatív incidenciája (4,5log csökkenés)
A molekuláris válasz kumulatív incidenciája4,5(BCR-ABL ≤0,0032% a nemzetközi skálán), % Naponta egyszer 400mg imatinib (n=283) Naponta kétszer 400mg nilotinib (n=281) Naponta kétszer 300mg nilotinib (n=282) 5. év4. év3. év2. év1. év 37%; P=0,0002 40%; P<0,0001 23% 28%; P=0,0003 15% 32%; P<0,0001 52%; P<0,0001 54%; P<0,0001 31% 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 0 20 40 60 80 100 10 30 50 70 90 66 72 25%; P<0,0001 9%
6. év
56%; P<0,0001
55%; P<0,0001
33%
11%; P<0,0001
7%; P<0,0001
19%; P=0,0006 1%
A randomizáció óta eltelthónapok
Az első MMR időtartamának Kaplan—Meier-féle becslése alapján a válaszreakciót 72hónapig is fenntartó betegek aránya azok körében, akik elérték az MMR-t 92,5% (95%-os CI: 88,6–96,4%) volt a naponta kétszer 300mg nilotinib-csoportban, 92,2% (95%-os CI: 88,5-95,9%) volt a naponta kétszer 400mg nilotinib-csoportban, és 88,0% (95%-os CI: 83,0-93,1%) volt a naponta egyszer 400mg imatinib-csoportban.
A teljes citogenetikai válasz (Complete cytogenetic response – CCyR) definíciója a minimum 20metafázis értékelése alapján a csontvelőben észlelt 0% Ph+ metafázis volt. A 12.hónapra elért legjobb CCyR-arány (azokat, a kezelésre reagálónak tekintett betegeket beleértve, akik CCyR értek el a 12.hónapban vagy korábban) statisztikailag egyaránt nagyobb volt a naponta kétszer adott 300mg és 400mg nilotinib, mint a naponta egyszer adott 400mg imatinib esetén, lásd 7. táblázat.
A 24.hónapra a CCyR-arány (azokat, a kezelésre reagálónak tekintett betegeket is beleértve, akik a CCyR-t a 24.hónapos vagy egy azt megelőző időpontra érték el) statisztikailag magasabb volt mind a naponta kétszer 300mg, mind pedig a naponta kétszer 400mg nilotinib-csoportban, mint a naponta egyszer 400mg imatinib-csoportban.
7.táblázat A legjobb CCyR arány| Naponta kétszer 300mg nilotinib n=282 (%) | Naponta kétszer 400mg nilotinib n=281 (%) | Naponta egyszer 400mg imatinib n=283 (%) | |
| A 12.hónapra | |||
| Válaszarány (95%-os CI) | 80,1 (75,0; 84,6) | 77,9 (72,6; 82,6) | 65,0 (59,2; 70,6) |
| Nincs válasz | 19,9 | 22,1 | 35,0 |
| A válaszarányra vonatkozó CMH teszt p-értéke (a naponta egyszer 400mg imatinibhez képest) | <0,0001 | 0,0005 | |
| A 24.hónapra | |||
| Válaszarány (95%-os CI) | 86,9 (82,4; 90,6) | 84,7 (79,9; 88,7) | 77,0 (71,7; 81,8) |
| Nincs válasz | 13,1 | 15,3 | 23,0 |
| A válaszarányra vonatkozó CMH teszt p-értéke (a naponta egyszer 400mg imatinibhez képest) | 0,0018 | 0,0160 |
A Kaplan—Meier-féle becslés alapján a válaszreakciót 72hónapig is fenntartó betegek aránya azok körében, akik elérték a CCyR-t 99,1% (95%-os CI: 97,9-100%) volt a naponta kétszer 300mg nilotinib-csoportban, 98,7% (95%-os CI: 97,1-100%) volt a naponta kétszer 400mg nilotinib-csoportban, és 97,0% (95%-os CI: 94,7-99,4%) volt a naponta egyszer 400mg imatinib-csoportban.
A kezelés alatt akcelerált fázisba (AP) vagy blasztos krízisbe (BC) történő progresszió meghatározása a randomizáció dátumától a betegségnek az akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe vagy a CML-lel összefüggő halálig történő első, dokumentált progressziójáig eltelt idő. A kezelés alatt akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progressziót összesen 17betegnél észleltek: a naponta kétszer 300mg nilotinibet kapó betegek közül 2-nél, a naponta kétszer 400mg nilotinibet kapó betegek közül 3-nál, míg a naponta egyszer 400 mg imatinibet kapó betegek közül 12-nél. A 72.hónapban akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progressziótól mentes betegek becsült aránya sorrendben 99,3%, 98,7% és 95,2% volt (HR=0,1599 és a stratifikált lograng p=0,0059 a naponta kétszer 300mg nilotinib és a napi egyszeri imatinib között, HR=0,2457 és a stratifikált lograng p=0,0185 a naponta kétszer 400mg nilotinib és a napi egyszeri imatinib között). AP/BC-be történő új progresszió esetéről a kezelést kapóknál a 2éves analízis óta nem számoltak be.
A progresszió kritériumaként a klonális evolúciót is beleértve, a kezelés alatt az adatok lezárásának időpontjáig összesen 25betegnél történt akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió (3 a naponta kétszer 300mg nilotinib-csoportban, 5 a naponta kétszer 400mg nilotinib-csoportban és 17 a naponta egyszer 400mg imatinib-csoportban). A 72.hónapban akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe – a klonális evolúciót is beleértve – történő progressziótól mentes betegek becsült aránya sorrendben 98,7%, 97,9% és 93,2% volt (HR=0,1626 és a stratifikált lograng p=0,0009 a naponta kétszer 300mg nilotinib és a napi egyszeri imatinib között, HR=0,2848 és a stratifikált lograng p=0,0085 a naponta kétszer 400mg nilotinib és a napi egyszeri imatinib között).
A kezelés alatt vagy a kezelés befejezése utáni követés ideje alatt összesen 55beteg halt meg (21 a naponta kétszer 300mg nilotinib-csoportban, 11 a naponta kétszer 400mg nilotinib-csoportban és 23 a naponta egyszer 400mg imatinib-csoportban). Ebből az 55halálesetből 26 volt összefüggésben a CML-lel (6 a naponta kétszer 300mg nilotinib-csoportban, 4 a naponta kétszer 400mg nilotinib-csoportban és 16 a naponta egyszer 400mg imatinib-csoportban). A 72.hónapban élő betegek becsült aránya sorrendben 91,6%, 95,8% és 91,4% volt (HR=0,8934 és stratifikált lograng p=0,7085 a naponta kétszer 300mg nilotinib és imatinib között, HR=0,4632 és stratifikált lograng p=0,0314 a naponta kétszer 400mg nilotinib és imatinib között). Csak a CML-lel összefüggésben lévő haláleseteket tekintve eseménynek, a 72.hónapban a teljes túlélés becsült aránya sorrendben 97,7%, 98,5% és 93,9% volt (HR=0,3694 és stratifikált lograng p=0,0302 a naponta kétszer 300mg nilotinib és imatinib között, HR=0,2433 és stratifikált lograng p=0,0061 a naponta kétszer 400mg nilotinib és imatinib között).
Imatinib-rezisztens vagy intoleráns, a CML krónikus és akcelerált fázisában végzett klinikai vizsgálatok
Egy nyílt elrendezésű, nem kontrollos, multicentrumos II. fázisú vizsgálatot indítottak a nilotinib hatásosságának tanulmányozására imatinibre rezisztens vagy intoleráns CML-es felnőtt betegek körében, külön kezelési ágakkal a krónikus és az akcelerált fázisban lévők számára. A hatásosság vizsgálata 321 CP és 137 AP-beteg bevonásával történt. A kezelés medián időtartama 561 nap a CP-s, illetve 264 nap az AP-betegek esetén (lásd 8. táblázat). A nilotinibet folyamatosan alkalmazták (naponta kétszer, 2órával valamelyik étkezés után és a bevételt követően legalább egy órán át táplálékfogyasztás nélkül), kivéve, ha bebizonyosodott a nem megfelelő terápiás válasz vagy a betegség progressziója. A dózis naponta kétszer 400mg volt, és a dózis napi kétszer 600mg-ra történő növelése megengedett volt.
8.táblázat A nilotinib-expozíció időtartama| Krónikus fázis n=321 | Akcelerált fázis n=137 | |
| A kezelés medián időtartama napokban (25.–75.percentilis) | 561 (196-852) | 264 (115-595) |
Az imatinib-rezisztencia magában foglalja a teljes hematológiai válasz (a 3.hónap után), a citogenetikai válasz (a 6.hónap után), illetve a major citogenetikai válasz (a 12.hónap után), elérésének kudarcát, továbbá a betegség progresszióját korábbi citogenetikai vagy hematológiai választ követően. Az imatinib-intolerancia fogalma olyan betegeket foglal magában, akik toxicitás miatt megszakították az imatinib-kezelést, és a vizsgálatba való belépéskor nem mutattak major citogenetikai választ.
Összességében a betegek 73%-a volt imatinib-rezisztens és 27%-a intoleráns az imatinibbel szemben. A betegek többsége hosszú idő óta szenvedett CML-ben és egyéb daganatellenes gyógyszerekkel (köztük imatinibbel, hidroxiureával, interferonnal) már jelentős mértékű kezeléseket kapott, és egyeseknél még sikertelen szervátültetés is történt (9.táblázat). A legnagyobb korábbi imatinib dózis medián értéke 600mg/nap volt. Az összes beteg 74%-ánál a legnagyobb korábbi imatinib dózis ≥600mg/nap volt, míg 40%-uk kapott ≥800mg/nap dózist.
9.táblázat CML kórtörténeti jellemzők| Krónikus fázis (n=321) | Akcelerált fázis (n=137)* | |
| A diagnózis óta eltelt idő medián értékehónapokban | 58 | 71 |
| (tartomány) | (5–275) | (2–298) |
| Imatinib | ||
| rezisztens | 226 (70%) | 109 (80%) |
| intoleráns MCyR válasz nélkül | 95 (30%) | 27 (20%) |
| Az imatinib-kezelés medián időtartama | 975 | 857 |
| napokban | (519-1488) | (424-1497) |
| (25.–75.percentilis) | ||
| Előzetes hidroxiurea-kezelés | 83% | 91% |
| Előzetes interferon-kezelés | 58% | 50% |
| Előzetes csontvelő-transzplantáció | 7% | 8% |
| * Egy betegnél hiányzott az imatinib-rezisztencia/intolerancia státuszra vonatkozó információ. | ||
A CP-betegek primer végpontjaként a major citogenetikai válasz (MCyR) szolgált, definíciója szerint a Ph+ haemopoetikus sejtek eliminációja (CCyR, teljes citogenetikai válasz) vagy jelentős csökkenése <35% Ph+ metafázisig (részleges citogenetikai válasz). A teljes hematológiai választ (CHR) CP-betegek esetében másodlagos végpontként definiálták. Az AP-betegek esetében a primer végpont az általános diagnosztizált hematológiai válasz (HR), definíciója szerint vagy teljes hematológiai válasz a leukaemiára utaló bizonyítékok hiányával, vagy a krónikus fázisba való visszatérés.
Krónikus fázis
Az MCyR-ráta a 321 CP-beteg esetében 51% volt. A válaszadók többsége az MCyR-t gyorsan, a nilotinib-kezelés kezdetét követő 3hónapon (2,8hónapos medián értéken) belül elérte, és ez tartós volt. A CCyR eléréséhez szükséges medián időtartam alig több mint 3hónap volt (medián: 3,4hónap). A MCyR-t elérő betegek közül 77%-nál (95% CI: 70%–84%) maradt fent a terápiás válasz a 24.hónapban. A MCyR medián időtartamát nem érte el. A CCyR-t elérő betegek közül 85%-nál (95%-os CI: 78%–93%) maradt fent a terápiás válasz a 24.hónapban. A CCyR medián időtartamát nem érte el. A kiindulási időpontban CHR-s betegek az MCyR-t gyorsabban érték el (1,9 versus 2,8hónap). A kiindulási CHR nélküli CP-betegek 70%-a ért el CHR-t, és a CHR-ig tartó medián idő 1hónap volt, és a CHR időtartamának medián értéke 32,8hónap volt. A CML-CP betegek becsült, 24-hónapos teljes túlélési aránya 87% volt.
Akcelerált fázis
Az általános diagnosztizált HR-ráta 137 AP-beteg esetében 50% volt. A terápiás választ adók legtöbbje a HR-t a nilotinib-kezelés megkezdését követően gyorsan (1,0hónapos medián időtartam alatt) érte el, ami tartósan fennmaradt (a bizonyított HR medián időtartama 24,2hónap volt). A HR-t elérő betegek közül 53%-nál (95%-os CI: 39%–67%) maradt fent a válasz a 24.hónapban. Az MCyR-ráta 30% volt, 2,8hónapos medián időtartammal a terápiás válaszig. A MCyR-t elérő betegek közül 63%-nál (95%-os CI: 45%–80%) maradt fent a válasz a 24.hónapban. A MCyR medián időtartama 32,7hónap volt. A CML-AP betegek becsült, 24-hónapos teljes túlélési aránya 70% volt.
A 10.táblázat mutatja a két kezelési ágban megfigyelt terápiás válaszok arányait.
10.táblázat Terápiás válasz CML-ben| (Legjobb terápiás válaszarány) | Krónikus fázis | Akcelerált fázis | |||||
| Intoleráns(n=95) | Rezisztens(n=226) | Összes(n=321) | Intoleráns(n=27) | Rezisztens(n=109) | Összes*(n=137) | ||
| Hematológiai válasz (%) | |||||||
| Általános (95%CI) Teljes NEL Visszatérés CP-be | - 87 (74-94) - - | - 65 (56-72) - - | - 701 (63-76) - | 48 (29-68) 37 7 4 | 51 (42-61) 28 10 13 | 50 (42-59) 30 9 11 | |
| Citogenetikai válasz (%) | |||||||
| Major (95%CI) Teljes Részleges | 57 (46-67) 41 16 | 49 (42-56) 35 14 | 51 (46-57) 37 15 | 33 (17-54) 22 11 | 29 (21-39) 19 10 | 30 (22-38) 20 10 | |
NEL(no evidence of leukaemia/marrow response) =nincs bizonyíték leukaemiára/csontvelő válaszra
1 114CP-beteg esetében volt CHR a kiindulási időpontban, így nem voltak értékelhetők a teljes hematológiai válasz szempontjából.
* Egy betegnél hiányzott az imatinib-rezisztencia/intolerancia státuszra vonatkozó információ.
BC-CML-es betegekre vonatkozóan még nem állnak rendelkezésre hatásossági adatok. A különálló kezelési karokat a II.fázisú vizsgálatba is bevonták, hogy tanulmányozzák a nilotinib hatását olyan CP- és AP-betegek esetében, akiknél korábban jelentős mértékű, többféle kezelést végeztek, köztük valamely tirozinkináz-gátló hatóanyaggal az imatinib mellett. E 36beteg közül 30 (83%) rezisztens volt a kezeléssel szemben, nem intoleráns. 22CP-beteg esetében, akiknél a hatásosságot értékelték, a nilotinib-kezelés 32%-os MCyR-rátát és 50%-os CHR-rátát indukált. 11AP-beteg esetében, akiknél a hatásosságot értékelték, a kezelés összességében 36%-os HR-rátát indukált.
Az imatinib-kezelés kudarcát követően 24különféle BCR-ABL mutációt észleltek a mutációk előfordulására kivizsgált krónikus fázisú CML-ás betegek 42%-ánál és az akcelerált fázisban lévők 54%-ánál. A nilotinib hatásosságát az imatinib-rezisztenciával összefüggő különféle BCR-ABL mutációkkal jellemezhető betegek körében igazolták, kivéve a T315I-t.
A Ph+, krónikus fázisú CML-es, tartós, mély molekuláris válaszreakciót elért felnőtt betegek kezelésének abbahagyása, akik elsővonalbeli nilotinib-kezelésben részesültek,
Egy nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálatban 215krónikus fázisú, Ph+ CML-es felnőtt beteget kezeltek első vonalban legalább 2 évig nilotinibbel, akik a MolecularMD MRDx BCR-ABL teszttel mérve MR4,5-öt értek el, és akiket bevontak a nilotinib-kezelés további 52héten át történő folytatására (nilotinib konszolidációs fázis). A 215beteg közül 190 (88,4%) lépett be a TFR fázisba azt követően, hogy a konszolidációs fázis alatt tartós mély molekuláris választ ért el, amelyet az alábbi kritériumok definiálnak:
-
a 4utolsó negyedéves vizsgálat (12hetenként végezve) legalább MR4,0 volt (BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS), és ez egy éven át fennmaradt
-
az utolsó mérés MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS),
-
legfeljebb 2mérés eredménye esik MR4,0 és MR4,5 közé (0,0032% IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS).
Az elsődleges végpont a kezelésmentes remisszió fázis elkezdése utáni 48.héten a major molekuláris választ adó betegek százalékaránya volt (non-reszpondernek tekintve minden olyan beteget, akinél a kezelés újrakezdésére volt szükség).
11.táblázat A kezelésmentes remisszió első vonalbeli nilotinib-kezelést követően| A TFR fázisba belépett betegek | 190 | |
| a TFR fázis elkezdése óta eltelt hetek | 48hét | 264hét |
| MMR-ben vagy kedvezőbb állapotban maradó betegek | 98 (51,6%, [95%-os CI: 44,2 58,9]) | 79[2] (41,6%, 95%-os CI: 34,5 48,9]) |
| A TFR fázist befejező betegek | 93 [1] | 109 |
| az MMR elvesztése miatt | 88 (46,3%) | 94 (49,5%) |
| egyéb ok miatt | 5 | 15 |
| Az MMR elvesztése után a kezelést újrakezdett betegek | 86 | 91 |
| akik visszanyerték az MMR-t | 85 (98,8%) | 90 (98,9%) |
| akik visszanyerték az MR4,5-öt | 76 (88,4%) | 84 (92,3%) |
[1] Egy betegnél nem veszett el az MMR a 48.hétre, azonban abbahagyta a kezelésmentes remisszió fázist.
[2] Kettő betegnél nem állt rendelkezésre PCR-vizsgálat a 264.héten, ezért az ő válaszukat nem vették figyelembe a 264.héten lezárt adatok elemzésében.
Az összes ismételt kezelést kapott beteg 50%-a 7hét alatt nyerte vissza az MMR-t és 12,9hét alatt nyerte vissza az MR4,5-választ. Az MMR visszanyerésének összesített aránya a kezelés újrakezdése utáni 24.hétre 97,8% volt (91-ből 89 beteg) és az MR4,5 visszanyerésének összesített aránya a 48.héten 91,2% volt (91-ből 83 beteg).
A Kaplan-Meier-féle becsült kezelésmentes túlélés mediánja (treatment-free survival – TFS) 120,1hét volt (95%-os CI: 36,9, nem megbecsülhető [NE]) (4. ábra). A 190 beteg közül 91-nél (47,9%) nem volt kezelésmentes túlélés esemény.
4.ábra A kezelésmentes túlélés Kaplan-Meier‑féle becslése a TFR elkezdése után (teljes analízis halmaz)
Krónikus fázisú CML-es, korábbi imatinib-kezelés után nilotinib-kezeléssel tartós, mély molekulárisválaszreakciót elért felnőtt betegek kezelésének abbahagyása
Egy nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálatba 163, krónikus fázisú, Ph+ CML-es, legalább 3évig tirozinkináz-inhibitorokat (TKI-ok) szedő (kezdeti TKI-kezelésként több mint 4hétig imatinib, a nilotinibre történő átállításkor dokumentált MR 4,5-es érték nélkül az imatinib-kezelés mellett, majd legalább két évig nilotinibre történő átállítás), olyan felnőtt beteget vontak be, akik a MolecularMD MRDx BCR-ABL teszttel mérve MR4,5-et értek el a nilotinib-kezelés alatt, hogy további 52héten át folytassák a nilotinib-kezelést (nilotinib konszolidációs fázis). A 163beteg közül 126 (77,3%) lépett be a kezelésmentes remisszió fázisba azt követően, hogy a konszolidációs fázis alatt tartós mély molekuláris választ ért el, amelyet az alábbi kritérium definiál:
- A 4utolsó negyedéves vizsgálat (12hetenként végezve) nem mutatta ki az MR4,5 bizonyított megszűnését (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS) az egy év alatt.
Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a kezelés abbahagyását követő 48héten belül nem mutatták ki az MR4,0 bizonyított elvesztését vagy az MMR megszűnését.
12.táblázat A kezelésmentes remisszió korábbi imatinib-terápia után alkalmazott nilotinib-kezelést követően| A TFR fázisba belépett betegek | 126 | |
| a TFR fázis elkezdése óta eltelt hetek | 48hét | 264hét |
| MMR-ben maradó betegek, akiknél nem igazolták az MR4,0 elvesztését és nem kezdték újra a nilotinibet | 73 (57,9%, [95%-os CI: 48,8 66,7]) | 54 (42,9% [54/126, 95%-os CI: 34,1, 52,0]) |
| A TFR fázist befejező betegek | 53 | 74 [1] |
| az MR4,0 igazolt elvesztése vagy az MMR érték elvesztése miatt | 53 (42,1%) | 61 (82,4%) |
| egyéb ok miatt | 0 | 13 |
| Az MMR elvesztése vagy az MR4,0 igazolt elvesztése után a kezelést újrakezdett betegek | 51 | 59 |
| akik visszanyerték az MR4,0 értéket | 48 (94,1%) | 56 (94,9%) |
| akik visszanyerték az MR4,5 értéket | 47 (92,2%) | 54 (91,5%) |
[1] kettő betegnél fennállt MMR (PCR-vizsgálattal) a 264.héten, később azonban abbahagyták a vizsgálatot és nem került sor náluk további PCR-vizsgálatokra.
A nilotinib hatására az MR4,0 ismételt eléréséhez szükséges, Kaplan-Meier-féle becsült medián időtartam 11,1hét (95%-os CI: 8,1, 12,1), MR4,5 esetében 13,1hét (95%-os CI: 12,0, 15,9) volt. Az MR4 visszanyerésének összesített aránya a kezelés újrakezdése utáni 48.hétre 94,9% (59-ből 56 beteg), az MR4,5 esetében 91,5% (59-ből 54 beteg) volt.
A medián kezelésmentes túlélés Kaplan–Meier-becslése 224hét (95%-os CI: 39,9, NE) (5. ábra). A 126 beteg közül 63-nál (50,0%) nem volt kezelésmentes túlélés esemény.
5.ábra A kezelésmentes túlélés Kaplan-Meier‑féle becslése a TFR elkezdése után (teljes analízis halmaz)
Gyermekek és serdülők
A nilotinibbel végzett fő gyermekgyógyászati vizsgálatban összesen 58, 2 és <18év közötti beteg (25újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú Ph+ CML-ben szenvedő beteg, 33 pedig imatinibre/dazatinibre rezisztens vagy imatinibet nem toleráló, krónikus fázisú Ph+ CML-ben szenvedő beteg) kapott nilotinib-kezelést naponta kétszer 230mg/m2 dózisban, a legközelebbi, 50mg- mal osztható dózisra (legfeljebb 400mg-ra, a maximális egyszeri dózisra) kerekítve. A vizsgálat legfontosabb adatait a 13.táblázat összesíti.
13.táblázat A nilotinibbel végzett fő gyermekgyógyászati vizsgálat összefoglaló adatai| Újonnan diagnosztizált Ph+ CML-CP (n=25) | rezisztens vagy intoleráns Ph+ CML-CP (n=33) | |
| A kezeléshónapokban mért időtartamának mediánja (tartomány) | 51,9 (1,4–61,2) | 60,5 (0,7–63,5) |
| A tényleges dózisintenzitás mediánja (tartomány) (mg/m2/nap) | 377,0 (149–468) | 436,9 (196–493) |
| Relatív dózisintenzitás (%) a naponta kétszer 230mg/m2-es tervezett dózishoz képest | ||
| Medián (tartomány) | 82,0 (32–102) | 95,0 (43–107) |
| 90% feletti értékkel rendelkező betegek száma | 12 (48,0%) | 19 (57,6%) |
| MMR (BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) 12ciklus elteltével, (95%-os CI) | 60%, (38,7, 78,9) | 48,5%, (30,8, 66,5) |
| MMR a 12.ciklus végére, (95%-os CI) | 64,0%, (42,5, 82,0) | 57,6%, (39,2, 74,5) |
| MMR a 66.ciklus végére, (95%-os CI) | 76,0%, (54,9, 90,6) | 60,6%, (42,1, 77,1) |
| Az MMR-ig eltelt medián időhónapokban (95%-os CI) | 5,56 (5,52, 10,84) | 2,79 (0,03; 5,75) |
| A 66.ciklus végére MR4,0 választ (BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS) elérő betegek száma (%) | 14 (56,0%) | 9 (27,3%) |
| A 66.ciklus végére MR4,5 választ (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS) elérő betegek száma (%) | 11 (44,0%) | 4 (12,1%) |
| Az MMR igazolt elvesztése azon betegek körében, akik elérték az MMR-t | 19-ből 3 | 20-ból senki |
| Fellépő mutáció a kezelés közben | Nincs | Nincs |
| Betegségprogresszió a kezelés közben | 1 beteg átmenetileg megfelelt az AP/BC-be történő progresszió technikai definíciójának * | 1 beteg AP/BC-be progrediált 10,1hónap kezelés után |
| Teljes túlélés | ||
| Események száma | 0 | 0 |
| Halál a kezelés közben | 3 (12%) | 1 (3%) |
| Halál a túlélés követése során | Nem megbecsülhető | Nem megbecsülhető |
* 1beteg átmenetileg megfelelt az AP/BC-be történő progresszió technikai definíciójának (ugyanis megemelkedett a bazofil sejtek száma) egyhónappal a nilotinib megkezdése után (az első ciklusban 13napra átmenetileg felfüggesztették a kezelését). A beteg nem lépett ki a vizsgálatból, visszatért a CP-be, majd 6ciklusnyi nilotinib-kezelés után CHR-ben és CCyR-ben volt.
Felszívódás
A nilotinib csúcskoncentrációi 3órával az orális beadást követően alakulnak ki. A nilotinib felszívódása orális bevételt követően kb. 30%-os mértékű volt. A nilotinib abszolút biohasznosulását nem állapították meg. Szájon át beadott oldathoz viszonyítva (pH 1,2-1,3) a relatív biohasznosulás körülbelül 50%. Egészséges önkéntesek esetében a nilotinib Cmax 112%-kal és a szérumkoncentráció – idő görbe alatti terület (AUC) 82%-kal nőtt az éhgyomorra történő bevételhez képest, ha a nilotinibet táplálékkal együtt alkalmazták. A nilotinib 30perccel, illetve 2órával a táplálkozást követő bevétele a nilotinib biohasznosulását sorrendben 29%-kal, illetve 15%-kal növelte (lásd 4.2, 4.4 és 4.5pont).
A nilotinib felszívódása (relatív biohasznosulása) a total gastrectomián átesett betegeknél kb. 48%-kal és a partialis gastrectomián átesett betegeknél kb. 22%-kal csökkenhet.
Eloszlás
A nilotinib vér-plazma aránya 0,71. A plazmafehérjéhez való kötődés in vitro kísérletek alapján kb. 98%.
Biotranszformáció
A fő, azonosított anyagcsereutak közé egészséges önkéntesek esetén az oxidáció és a hidroxiláció tartozik. A nilotinib a fő keringő összetevő a szérumban. A metabolitok egyike sem járult hozzá jelentős mértékben a nilotinib farmakológiai hatásához. A nilotinibet elsősorban a CYP3A4 metabolizálja, a CYP2C8 esetleges csekély hozzájárulásával.
Elimináció
Az izotóppal jelzett nilotinib egyszeri dózisának beadását követően egészséges önkénteseknél a dózis több mint 90%-a ürült ki 7napon belül, főként a széklettel (a dózis 94%-a). A változatlan nilotinib a dózis 69%-át tette ki.
A napi adagolás melletti ismételt dózisos farmakokinetika alapján becsült látszólagos eliminációs felezési idő kb. 17óra volt. A nilotinib farmakokinetikájának betegek közötti variabilitása közepes vagy jelentős mértékű volt.
Linearitás/nem-linearitás
A steady-state nilotinib-expozíció dózisfüggő volt, naponta egyszer alkalmazott 400mg-nál nagyobb dózisszinteknél a szisztémás expozíció a dózisarányoshoz képest kevésbé növekedett. Naponta kétszer 400mg-os adagolásnál a napi szisztémás expozíció steady-state állapotban 35%-kal nagyobb volt, mint a naponta egyszer 800mg-os adagolás esetén. A naponta kétszer 400mg-os dózisszint mellett, dinamikus egyensúlyi állapotban mért nilotinib szisztémás expozíció (AUC) megközelítőleg 13,4%-kal magasabb volt, mint a naponta kétszer 300mg-os dózisszint mellett. A 12hónap alatt a nilotinib átlagos mélyponti- és csúcskoncentrációja sorrendben megközelítőleg 15,7%-kal és 14,8%-kal volt magasabb a naponta kétszer 400mg-os dózis, mint a naponta kétszer 300mg-os dózis adása után. Nem találtak lényeges emelkedést a nilotinib-expozícióban, amikor a naponta kétszer 400mg-os dózist naponta kétszer 600mg-ra növelték.
A steady-state lényegében a 8.napra alakult ki. A nilotinib szérum-expozíció emelkedése az első dózis és a steady-state között mintegy kétszeres volt a napi adagolás és 3,8-szeres a napi kétszeri adagolás esetén.
Biohasznosulás/Bioekvivalencia vizsgálatok
Olyan betegek esetében, akiknél nyelési nehézség áll fent, beleértve azokat a gyermekgyógyászati betegeket, akik nem képesek lenyelni a kemény kapszulát, a Nilotinib Viatris helyett más, nilotinibet tartalmazó gyógyszert kell alkalmazni.
Gyermekek és serdülők
A naponta kétszer 230mg/m2 nilotinibet (a legközelebbi 50mg dózisra kerekítve) kapó betegeknél (legfeljebb 400mg egyszeri dózisig) a dinamikus egyensúlyi állapotban mért nilotinib-expozíciót és clearance-értéket hasonlónak találták (kétszeres értéken belül) a naponta kétszer 400mg dózist kapó felnőtt betegekéhez. A nilotinib farmakokinetikai expozíciója egyszeri és ismételt adagokat követően hasonlónak bizonyult a 2–<10éves, illetve a ≥10–<18 éves gyermekeknél.
Gyógyszerészeti jellemzők - NILOTINIB 50 MG
Nilotinib Viatris 50mg kemény kapszula
A kapszula tartalma
laktóz-monohidrát
kroszpovidon, A típusú (E1202)
vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551)
magnézium-sztearát (E470b)
Kapszulahéj
hipromellóz (E464)
karragén (E407)
kálium-klorid (E508)
eritrozin (E127)
sárga vas-oxid (E172)
vörös vas-oxid (E172)
titán-dioxid (E171)
tisztított víz
Fekete jelölőfesték
sellak (E904)
propilén-glikol (E1520)
kálium-hidroxid (E525)
fekete vas-oxid (E172)
Nilotinib Viatris 150mg kemény kapszula
A kapszula tartalma
laktóz-monohidrát
kroszpovidon, A típusú (E1202)
vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551)
magnézium-sztearát (E470b)
Kapszulahéj
hipromellóz (E464)
karragén (E407)
kálium-klorid (E508)
eritrozin (E127)
sárga vas-oxid (E172)
vörös vas-oxid (E172)
titán-dioxid (E171)
tisztított víz
Fekete jelölőfesték
sellak (E904)
propilén-glikol (E1520)
kálium-hidroxid (E525)
fekete vas-oxid (E172)
Nilotinib Viatris 200mg kemény kapszula
A kapszula tartalma
laktóz-monohidrát
kroszpovidon, A típusú (E1202)
vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551)
magnézium-sztearát (E470b)
Kapszulahéj
hipromellóz (E464)
karragén (E407)
kálium-klorid (E508)
sárga vas-oxid (E172)
titán-dioxid (E171)
tisztított víz
Fekete jelölőfesték
sellak (E904)
propilén-glikol (E1520)
kálium-hidroxid (E525)
fekete vas-oxid (E172)
Nilotinib Viatris 50mg kemény kapszula: legfeljebb 30°C-on tárolandó.
Nilotinib Viatris 150mg kemény kapszula: ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
Nilotinib Viatris 200mg kemény kapszula: ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
A Nilotinib Viatris a következő kiszerelésekben kapható:
Nilotinib Viatris 50mg kemény kapszula
112 és 120 kemény kapszulát tartalmazó egységcsomagolás és 112(4-szer 28) és 120(3-szor 40) kemény kapszulát tartalmazó gyűjtőcsomagolás PVC/PE/PVdC//Alu buborékcsomagolásban vagy OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolásban.
112×1 és 120×1 kemény kapszulát tartalmazó egységcsomagolás és 112×1(4-szer 28×1) és 120×1(3-szor 40×1) kemény kapszulát tartalmazó gyűjtőcsomagolás adagonként perforált PVC/PE/PVdC//Alu buborékcsomagolásban vagy OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolásban.
Nilotinib Viatris 150mg kemény kapszula
28, 112, 120 kemény kapszulát tartalmazó egységcsomagolás és 112(4-szer 28) és 392(14-szer 28) kemény kapszulát tartalmazó gyűjtőcsomagolás PVC/PE/PVdC//Alu buborékcsomagolásban vagy OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolásban.
112×1(4-szer 28×1) és 120×1(3-szor 40×1) kemény kapszulát tartalmazó egységcsomagolás és 112×1(4-szer 28×1) és 392 × 1 (14-szer 28 × 1) kemény kapszulát tartalmazó gyűjtőcsomagolás adagonként perforált PVC/PE/PVdC//Alu buborékcsomagolásban vagy OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolásban.
Nilotinib Viatris 200mg kemény kapszula
28, 112, 120kemény kapszulát tartalmazó egységcsomagolás és 112(4-szer 28), 120(3-szor 40) és 392(14-szer 28) kemény kapszulát tartalmazó gyűjtőcsomagolás PVC/PE/PVdC//Alu vagy OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolásban.
112×1(4-szer 28×1), 120×1(3-szor 40×1), kemény kapszulát tartalmazó egységcsomagolás és 112×1(4-szer 28×1) és 392 ×1(14-szer 28 ×1) kemény kapszulát tartalmazó gyűjtőcsomagolás adagonként perforált PVC/PE/PVdC//Alu vagy OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolásban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (két keresztes)
Osztályozás: II./2csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).