NOXAFIL 300 MG GYOMORNEDV-ELLENÁLLÓ POR ÉS OLDÓSZER BELSŐLEGES SZUSZPENZIÓHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - NOXAFIL 300 MG
A Noxafil gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz a következő invazív gombafertőzések kezelésére javallott legalább 2 éves gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.2 és 5.1 pont):
-
Invazív aspergillosis;
-
Fusariosis, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amfotericin B-re rezisztens, illetve, akik az amfotericin B-t nem tolerálják;
-
Chromoblastomycosis és mycetoma, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége itrakonazolra rezisztens, illetve akik az itrakonazolt nem tolerálják;
-
Coccidioidomycosis, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amfotericin B-re, itrakonazolra vagy flukonazolra rezisztens, illetve, akik ezeket a gyógyszereket nem tolerálják.
Rezisztencia akkor állapítható meg, ha a terápiás dózisban legalább 7 napon át adott hatásos
antifungalis kezelés mellett a fertőzés rosszabbodik, vagy nem javul.
A Noxafil gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz javallott továbbá invazív gombafertőzések megelőzésére a következő, legalább 2 éves és gyermekeknek és serdülőknek, valamint felnőtteknek:
-
Olyan betegeknek, akik akut myeloid leukaemia (AML) vagy myelodysplasiás szindróma (MDS) miatt remisszió-indukció kemoterápiában részesülnek, mely várhatóan elhúzódó neutropeniához vezet, és akiknél az invazív gombafertőzés kialakulásának nagy a kockázata;
-
Haemopoeticus őssejt-transzplantációban (HSCT) részesült betegeknek, akik graft versus host reakció miatt nagy dózisú immunszuppresszív kezelést kapnak, és akiknél az invazív gombafertőzés kialakulásának nagy a kockázata.
Kérjük, tanulmányozza át a Noxafil belsőleges szuszpenzió alkalmazási előírását az oropharyngealis candidiasis esetén történő alkalmazásra vonatkozólag.
A Noxafil gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz és a Noxafil
belsőleges szuszpenzió nem helyettesíthető egymással.
A gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz nem helyettesíthető a belsőleges szuszpenzióval a különböző gyógyszerformákra vonatkozó eltérő adagolás miatt. Emiatt, kövesse az egyes gyógyszerformákra vonatkozó specifikus adagolási javaslatokat.
A kezelést olyan orvosnak kell megkezdenie, aki jártas a gombafertőzések kezelésében, illetve azon
nagy kockázatú betegek szupportív terápiájában, akiknek a pozakonazol profilaktikus célból javallt.
Adagolás
A Noxafil gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz kizárólag gyermekek és serdülők (< 18 éves kor) részére javallott. Egyéb gyógyszerforma (Noxafil belsőleges szuszpenzió) hozzáférhető a felnőtt betegek (≥ 18 éves életkor) részére.
A 2–< 18 éves gyermekek és serdülők részére javasolt adagolást az 1. táblázat tartalmazza.
Egy kereskedelmi forgalomban elérhető Noxafil gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítményt tartalmazó tasak felhasználásakor a legnagyobb adagolási térfogat, amit egy 10 ml-es szájfecskendővel be lehet adni, az 8 ml, ami a 240 mg-os maximális dózisnak (vagyis a 40 kg testtömegű betegek ajánlott dózisának) felel meg. A 40 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekek és serdülők részére a pozakonazol tabletta ajánlott, amennyiben egészben le tudják nyelni a tablettát. Az adagolással kapcsolatos további információk a tabletta alkalmazási előírásában találhatóak.
-
táblázat: Javasolt dózis 2–< 18 éves és 10–40 kg testtömegű gyermekeknek és serdülőknek
Testtömeg (kg) Dózis (mennyiség) 10–< 12 kg 90 mg (3 ml) 12–< 17 kg 120 mg (4 ml) 17–< 21 kg 150 mg (5 ml) 21–< 26 kg 180 mg (6 ml) 26–< 36 kg 210 mg (7 ml) 36–40 kg 240 mg (8 ml) Az 1. napon az ajánlott dózist kétszer kell beadni.
Az 1. napot követően az ajánlott dózist naponta egyszer kell beadni.
A kezelés időtartama
Az invazív aspergillosisban szenvededő betegek esetében a kezelés javasolt teljes időtartama 6–
12 hét.
Rezisztens invazív gombafertőzésben (IGF) vagy az első vonalbeli kezelésre intoleráns, IGF-ben szenvedő betegek esetében a kezelés időtartama az alapbetegség súlyosságától, az immunszuppresszióból való felépüléstől és a klinikai választól függ.
Akut myeloid leukaemiás vagy myelodysplasiás szindrómában szenvedő betegek esetében a Noxafil profilaktikus alkalmazását több nappal a neutropenia feltételezett kialakulását megelőzően meg kell kezdeni, és a neutrofilszám mm3-enként 500 sejt fölé való emelkedését követő további 7 napig kell folytatni. A kezelés időtartama a neutropeniából, illetve az immunszuppresszióból való felépüléstől függ.
Kihagyott dózis
Ha a beteg kihagy egy dózist, fel kell hívni a figyelmét arra, hogy a lehető leghamarabb vegye azt be, kivéve ha már hamarosan időszerű a következő dózis bevétele. Nem szabad dupla dózis pozakonazolt bevenni a kihagyott dózis pótlására.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
A vesekárosodás a pozakonazol farmakokinetikáját várhatóan nem befolyásolja, a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
A májkárosodás (beleértve a krónikus májbetegség Child–Pugh C stádiumát is) pozakonazol farmakokinetikájára gyakorolt hatására vonatkozó, korlátozott adatok a normál májműködésű betegeknél mérthez képest emelkedett plazmaexpozíciót mutatnak, ez azonban nem indokolja a dózismódosítás szükségességét (lásd 4.4 és 5.2 pont). A magasabb plazmaexpozíció lehetősége miatt elővigyázatosság javasolt.
Gyermekek és serdülők
A pozakonazol biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.
Nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok.
Az alkalmazás módja
Elkészítés után szájon át történő alkalmazásra.
A dózist az elkészítést követő 30 percen belül be kell adni szájon át.
A Noxafil gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítményt a csomagolásban található bemetszett hegyű fecskendővel kell beadni.
A gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz elkészítésére és beadásra vonatkozó utasítások a 6.6 pontban és a használati útmutatóban találhatóak.
A Noxafil gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítmény étkezés közben vagy attól függetlenül alkalmazható (lásd 5.2 pont).
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Együttadás ergot-alkaloidokkal (lásd 4.5 pont).
Együttadás a CYP3A4-szubsztrátokhoz tartozó terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddel, pimoziddal, halofantrinnal vagy kinidinnel, mivel az együttadás ezen gyógyszerek plazmakoncentrációinak emelkedését eredményezheti, és QTc-intervallum-megnyúláshoz, valamint ritkán torsade de pointes kialakulásához vezethet (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Együttadás a HMG-KoA-reduktázinhibitor szimvasztatinnal, lovasztatinnal és atorvasztatinnal (lásd 4.5 pont).
Együttadás venetoklaxszal miközben folyamatban van a venetoklax-kezelés megkezdése vagy a venetoklax dózisának titrálása krónikus lymphoid leukaemiában (CLL) szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Túlérzékenység
A pozakonazol és az egyéb azoltípusú antifungalis szerek közötti keresztérzékenységre vonatkozó információ nem áll rendelkezésre. Elővigyázatosság szükséges, ha a pozakonazolt olyan betegeknek rendelik, akik túlérzékenyek más azolszármazékokra.
Hepatobiliaris betegségek
Májreakciókról (pl. enyhe vagy közepes fokú emelkedés a GPT, GOT [ALAT, ASAT], alkalikus foszfatáz, összbilirubin szintjében és/vagy klinikailag megnyilvánuló hepatitis) számoltak be a pozakonazol-kezelés alatt. Az emelkedett májfunkciós értékek a kezelés leállítását követően általában normalizálódtak, és néhány esetben ez a kezelés megszakítása nélkül is bekövetkezett. Ritkán súlyosabb májreakciókat jelentettek, melyek kimenetele halálos volt (lásd 4.8 pont).
A májfunkció monitorozása
A májfunkciós eredményeket a pozakonazol-kezelés elkezdése előtt és annak ideje alatt ki kell értékelni. Azokat a betegeket, akiknél a pozakonazol-kezelés alatt kóros májfunkciós eredmények jelentkeznek, rutinszerűen monitorozni kell a súlyosabb májkárosodás kialakulásának észlelése érdekében. Meg kell fontolni a pozakonazol-kezelés leállítását, ha a klinikai jelek és tünetek májbetegség kialakulására utalnak.
A pozakonazol májkárosodásban szenvedő betegeknél csak körültekintéssel alkalmazható, mivel ezeknél a betegeknél a pozakonazol plazmaszintje megemelkedhet (lásd 5.2 pont).
QTc-intervallum-megnyúlás
Néhány azolszármazékkal kapcsolatban a QTc-intervallum megnyúlását észlelték. A pozakonazolt tilos együtt adni olyan gyógyszerekkel, amelyek a CYP3A4 szubsztrátjai, és ismerten megnyújtják a QTc-intervallumot (lásd 4.3 és 4.5 pont). A pozakonazol csak körültekintéssel alkalmazható a következő proaritmiás állapotok esetén:
-
Veleszületett vagy szerzett QTc-intervallum-megnyúlás;
-
Cardiomyopathia, különösen szívelégtelenség fennállása esetén;
-
Sinus bradycardia;
-
Fennálló szimptómás ritmuszavarok;
-
Egyidejűleg adott olyan gyógyszerek, amelyek ismerten megnyújtják a QTc-intervallumot (a 4.3 pontban említetteken túl).
Az elektrolitzavarokat, különösen a kálium-, magnézium- vagy kalciumszintet érintő eltéréseket, a
pozakonazol-kezelés előtt és annak ideje alatt monitorozni, és szükség szerint korrigálni kell.
Gyógyszerkölcsönhatások
A pozakonazol a CYP3A4 inhibitora, és kizárólag bizonyos körülmények fennállása esetén alkalmazható a CYP3A4 által metabolizált más gyógyszerekkel folytatott kezelés idején (lásd 4.5 pont).
Midazolám és egyéb benzodiazepinek
Az elnyújtott sedatio és a lehetséges légzésdepresszió kockázata miatt a pozakonazol csak akkor adható együtt bármelyik, a CYP3A4 által metabolizált benzodiazepinnel (pl.: midazolám, triazolám, alprazolám), ha az valóban szükséges. A CYP3A4 által metabolizált benzodiazepinek dózismódosítása megfontolandó (lásd 4.5 pont).
Vinkrisztin toxicitás
Az azoltípusú antifungalis szerek – beleértve a pozakonazolt is – vinkrisztinnel történő együttes alkalmazását neurotoxicitással és egyéb súlyos nem kívánatos eseményekkel hozták összefüggésbe, beleértve a görcsrohamokat, a perifériás neuropathiát, a nem megfelelő antidiuretikus hormon szekréció szindrómát és a paraliticus ileust is. Az azol típusú antifungalis szereket – beleértve a pozakonazolt is – olyan, vinca alkaloidot – köztük vinkrisztint is – kapó betegek számára kell fenntartani, akiknél nincs alternatív antifungalis kezelési lehetőség (lásd 4.5 pont).
Venetoklax toxicitás
Erős CYP3A4-inhibitorok – beleértve a pozakonazolt is – venetoklaxszal (egy CYP3A4-szubsztrát) történő együttes alkalmazása növelheti a venetoklax alkalmazásával összefüggő toxicitások, beleértve a tumorlízis-szindróma (TLS) és a neutropenia kockázatát is (lásd 4.3 és 4.5 pont).
Részletes információk a venetoklax alkalmazási előírásában találhatóak.
Rifamicin antibakteriális szerek (rifampicin, rifabutin), flukloxacillin, bizonyos antikonvulzánsok (fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, primidon) és efavirenz
Kombinációban a pozakonazol koncentrációja jelentősen csökkenhet; ezért a pozakonazollal történő egyidejű alkalmazást kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot (lásd 4.5 pont).
Emésztőrendszeri működészavar
Farmakokinetikai adatok csak korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre a súlyos emésztőrendszeri működészavarban (mint pl. súlyos hasmenés) szenvedő betegek esetében. A súlyos hasmenéstől, illetve hányástól szenvedő betegeket az áttöréses gombafertőzés veszélye miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani.
Fényérzékenységi reakció
A pozakonazol alkalmazásakor növekedhet a fényérzékenységi reakció előfordulásának kockázata. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy a kezelés ideje alatt csak abban az esetben tartózkodjanak napon, ha gondoskodtak a megfelelő fényvédelemről – például napfény elleni védőruházat viselésével és magas fényvédő faktorú (SPF) készítmény használatával.
Ismert hatású segédanyagok
Metil-parahidroxi-benzoát és propil- parahidroxi-benzoát
Ez a készítmény metil-parahidroxi-benzoátot (E218) és propil- parahidroxi-benzoátot tartalmaz. Allergiás reakciókat okozhat (esetleg késleltetve).
Szorbit
Ez a készítmény 47 mg szorbitot (E420) tartalmaz milliliterenként.
A szájon át alkalmazandó készítmények esetében a szorbit befolyásolhatja az együttesen szájon át alkalmazott, egyéb gyógyszerek biohasznosulását.
Örökletes fruktózintoleranciaban szenvedő betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható.
Propilén-glikol
Ez a készítmény 7 mg propilén-glikolt (E1520) tartalmaz milliliterenként.
Nátrium
Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Más gyógyszerek hatása a pozakonazolra
A pozakonazol UDP-glükuronidáción keresztül metabolizálódik (2. fázisú enzimek), és szubsztrátja a P-glikoproteinen (P-gp) keresztül történő kiáramlásnak in vitro. Ezért az ezen eliminációs utakat gátló (pl. verapamil, ciklosporin, kinidin, klaritromicin, eritromicin stb.) vagy indukáló szerek (pl. rifampicin, rifabutin, bizonyos antikonvulzánsok stb.) növelhetik, illetve csökkenthetik a pozakonazol plazmakoncentrációit.
Flukloxacillin
A flukloxacillin (egy CYP450-induktor) csökkentheti a pozakonazol plazmakoncentrációját. A pozakonazol és a flukloxacillin együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot (lásd 4.4 pont).
Rifabutin
A rifabutin (300 mg naponta egyszer) a pozakonazol Cmax- (maximális plazmakoncentráció) és AUC
- (a plazmakoncentráció–idő-görbe alatti terület) értékét 57%-ra, illetve 51%-ra csökkentette. A pozakonazol és a rifabutin, valamint hasonló induktorok (pl. rifampicin) együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot. A pozakonazol hatását a rifabutin plazmaszintjeire lásd alább.
Efavirenz
Az efavirenz (400 mg naponta egyszer) a pozakonazol Cmax- és AUC-értékét 45%-kal, illetve 50%-kal csökkentette. A pozakonazol és az efavirenz együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot.
Foszamprenavir
Pozakonazol és foszamprenavir együttes alkalmazása a pozakonazol plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Amennyiben együttes alkalmazás szükséges, az áttöréses gombafertőzések gondos monitorozása javasolt. A foszamprenavir ismételt adagolása (naponta kétszer 700 mg
10 napon át) a pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg egyszer az 1. napon, 200 mg kétszer a 2. napon, aztán 400 mg naponta kétszer 8 napon át) Cmax- és AUC-értékét 21%-kal, illetve 23%-kal csökkentette. Nem ismert a pozakonazol foszamprenavir szintjére gyakorolt hatása, amikor a foszamprenavirt ritonavirrel együtt adják.
Fenitoin
A fenitoin (200 mg naponta egyszer) a pozakonazol Cmax- és AUC-értékét 41%-kal, illetve 50%-kal csökkentette. A pozakonazol és a fenitoin, valamint hasonló induktorok (pl. karbamazepin, fenobarbitál, primidon) együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot.
H2-receptor-antagonisták és protonpumpa-inhibitorok
A pozakonazol tabletta antacidumokkal, H2-receptor-antagonistákkal illetve protonpumpa gátlókkal történő együttadásakor nem észleltek klinikailag releváns hatásokat. A pozakonazol tabletta dózismódosítására nincs szükség a pozakonazol tabletta antacidumokkal, H2-receptor-antagonistákkal illetve protonpumpa gátlókkal történő együttadásakor.
A pozakonazol hatásai más gyógyszerekre
A pozakonazol a CYP3A4 hatásos inhibitora. A pozakonazolnak CYP3A4-szubsztráttal való együttadása a CYP3A4-szubsztrát expozíció nagyfokú növekedését eredményezheti, amit a takrolimuszra, szirolimuszra, atazanavirra és midazolámra kifejtett hatása szemléltet az alábbiakban. Elővigyázatosság ajánlott a pozakonazolnak az intravénásan adagolt CYP3A4-szubsztráttal való együttadásakor, továbbá a CYP3A4-szubsztrát dózisának csökkentésére is szükség lehet.
Amennyiben a pozakonazolt olyan CYP3A4-szubsztráttal adják együtt, amelyet szájon át adagolnak, és amely esetében a plazmakoncentráció megemelkedése elfogadhatatlan mellékhatásokkal járhat, a CYP3A4-szubsztrát plazmakoncentrációját és/vagy a mellékhatásokat szorosan monitorozni, és az dózist szükség szerint módosítani kell. Számos interrakciós vizsgálatot végeztek egészséges önkénteseken, akikben magasabb a pozakonazol expozíciója, szemben a hasonló dózissal kezelt betegekénél. A pozakonazolnak a CYP3A4-szubsztrátra kifejtett hatása betegek esetében valamivel alacsonyabb lehet annál, mint amit egészséges önkénteseken figyeltek meg, és a betegek közötti eltérő pozakonazol-expozíciónak köszönhetően várhatóan eltérő lesz a betegek között. Egy betegen belül is eltérő lehet a pozakonazollal való együttes alkalmazásnak a CYP3A4-szubsztrát plazmaszintjére gyakorolt hatása.
Terfenadin, asztemizol, ciszaprid, pimozid, halofantrin és kinidin (CYP3A4-szubsztrátok)
A pozakonazol és a terfenadin, asztemizol, ciszaprid, pimozid, halofantrin vagy kinidin együttadása ellenjavallt. Az együttadás fokozhatja ezen gyógyszerek plazmaszintjeit, ami QTc-intervallum-megnyúláshoz és ritkán torsade de pointes kialakulásához vezethet (lásd 4.3 pont).
Ergot-alkaloidok
A pozakonazol emelheti az ergot-alkaloidok (ergotamin és dihidroergotamin) plazmaszintjeit, ami ergotizmushoz vezethet. A pozakonazol és az ergot-alkaloidok együttadása ellenjavallt (lásd
4.3 pont).
CYP3A által metabolizált HMG-KoA-reduktázinhibitorok (pl. szimvasztatin, lovasztatin és atorvasztatin)
A pozakonazol jelentősen növelheti azoknak a HMG-KoA-reduktázinhibitoroknak a plazmaszintjét, amelyeket a CYP3A4 metabolizál. Ezen HMG-KoA-reduktázinhibitorokkal történő kezelést abba
kell hagyni a pozakonazol-kezelés idején, mivel az emelkedett plazmaszinteket rhabdomyolysissel hozták összefüggésbe (lásd 4.3 pont).
Venetoklax
Az önmagában alkalmazott 400 mg venetoklaxhoz képest a pozakonazol (erős CYP3A-inhibitor) 300 mg-os dózisának együttes alkalmazása – 7 napon át, 12 betegnél – 50 mg, illetve 100 mg venetoklaxszal megnövelte a venetoklax Cmax-értékét, 50 mg venetoklax esetén 1,6-szorosára,
100 mg venetoxlax esetén 1,9-szeresére, és megnövelte az AUC-értékét is, 50 mg venetoklax esetén 1,9-szeresére, és 100 mg venetoxlax esetén 2,4-szeresére (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Midazolám és egyéb CYP3A4 által metabolizált benzodiazepinek
A pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg naponta egyszer 10 napon át) 83%-kal emelte az intravénásan adott midazolám (0,05 mg/ttkg) expozícióját (AUC) egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban. Egy másik, egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban az ismételt dózisú, pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg naponta kétszer 7 napon át) az intravénásan adott midazolám (0,4 mg egy dózisban) Cmax- és AUC-értékét átlagosan 1,3-szeresére, illetőleg
4,6-szeresére (tartomány: 1,7-szerestől 6,4-szeresig) emelte. A 7 napon át napi kétszer 400 mg dózisban adagolt pozakonazol belsőleges szuszpenzió az intravénásan adott midazolám Cmax-értékét 1,6-szeresére, AUC-értékét 6,2-szeresére (tartomány: 1,6-szerestől 7,6-szeresig) emelte. A pozakonazol mindkét dózisa a szájon át adott midazolám (2 mg egyszeri per os dózis) Cmax- és AUC-értékét sorrendben 2,2-szeresére, illetőleg 4,5-szeresére emelte. Ezenkívül egyidejű adagolás esetén a pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg vagy 400 mg) 3–4 óráról 8–10 órára nyújtotta meg a midazolám átlagos terminális felezési idejét.
Amikor a pozakonazolt valamilyen, a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó benzodiazepinnel (pl. midazolám, triazolám, alprazolám) adják együtt, a szedáció megnyúlásának veszélye miatt javasolt a dózis módosításának mérlegelése (lásd 4.4 pont), valamint az adott CYP3A4-en keresztül metabolizálódó benzodiazepin alkalmazási előírását is el kell olvasni.
Vinca-alkaloidok
A vinca-alkaloidok (pl. vinkrisztin és vinblasztin) többsége a CYP3A4 szubsztrátja. Az azol típusú antifungalis szerek, beleértve a pozakonazolt is, vinkrisztinnel történő együttes alkalmazását súlyos mellékhatásokkal hozták összefüggésbe (lásd 4.4 pont). A pozakonazol emelheti a vinca-alkaloidok plazmakoncentrációit, ami neurotoxicitást és egyéb súlyos mellékhatásokat okozhat. Ezért az azol típusú antifungalis szereket – beleértve a pozakonazolt is – olyan, vinca alkaloidot – köztük a vinkrisztint is – kapó betegek számára kell fenntartani, akiknél nincs alternatív antifungalis kezelési lehetőség.
Rifabutin
Orális alkalmazás után a pozakonazol a rifabutin Cmax- és AUC-értékét 31%-kal, illetve 72%-kal emelte. A pozakonazol és rifabutin együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot (a rifabutin hatását a pozakonazol plazmaszintjeire lásd fentebb). Ezen gyógyszerek együttadása esetén a teljes vérkép és az emelkedett rifabutin-szintekkel összefüggő mellékhatások (pl. uveitis) gondos monitorozása javasolt.
Szirolimusz
Az ismételt dózisú pozakonazol belsőleges szuszpenzió (400 mg naponta kétszer 16 napon át) a szirolimusz (2 mg egyszeri dózis) Cmax- és AUC-értékét sorrendben, átlagosan 6,7-szeresére, illetve 8,9-szeresére (tartomány: 3,1-szerestől 17,5-szeresig) emelte egészséges egyéneknél. Nem ismert a pozakonazol szirolimuszra kifejtett hatása a betegekben, de várhatóan variábilis, mivel a betegekben a pozakonazol expozíciója változó. Nem ajánlott a pozakonazol szirolimusszal való együttes alkalmazása, és ezt, amikor csak lehetséges, el kell kerülni. Ha az együttes alkalmazást elkerülhetetlennek tartják, a pozakonazol-kezelés elkezdésekor a szirolimusz dózisának nagymértékű csökkentése javasolt, és nagyon gyakran ellenőrizni kell a szirolimusz minimális koncentrációját a teljes vérben. Meg kell határozni a szirolimusz koncentrációját a pozakonazollal történő kezelés elkezdésekor, az együttes alkalmazás idején, valamint a kezelés leállításakor, és a szirolimusz dózisát ennek megfelelően módosítani kell. Megjegyzendő, hogy pozakonazollal történő együttes alkalmazáskor a szirolimusz minimális koncentrációja és AUC-je közötti kapcsolat megváltozik.
Ennek eredményeképp a terápiás értékhatárok közé eső minimális szirolimusz-koncentrációk szubterápiás szinteket eredményezhetnek. Ezért a szokásos terápiás tartomány felső felébe eső minimális koncentrációkat kell megcélozni, és gondosan figyelni kell a panaszokat és a klinikai tüneteket, laboratóriumi paramétereket és szövetbiopsziákat.
Ciklosporin
Stabil ciklosporin-dózist kapó szívtranszplantált betegeknél a naponta egyszer 200 mg-os dózisban adagolt pozakonazol belsőleges szuszpenzió olyan mértékben emelte a ciklosporin-koncentrációkat, ami dóziscsökkentést tett szükségessé. Klinikai hatásossági vizsgálatok során emelkedett ciklosporin-szintek következtében kialakult súlyos mellékhatásokkal járó eseteket, köztük nephrotoxicitást és egy esetben halálos kimenetelű leukoencephalopathiát jelentettek. A ciklosprin-kezelésben részesülő betegek esetében a pozakonazol-kezelés megkezdésekor a ciklosporin dózisát csökkenteni kell (pl. az aktuális dózis háromnegyedére). Ezt követően a ciklosporin vérszintjét gondosan monitorozni kell a pozakonazollal történő együttes alkalmazás idején, valamint a pozakonazol-kezelés leállításakor, és a ciklosporin dózisát szükség szerint kell változtatni.
Takrolimusz
A pozakonazol a takrolimusz (0,05 mg/ttkg egy dózisban) Cmax- és AUC-értékét 121%-kal, illetve 358%-kal emelte. A klinikai hatásossági vizsgálatok során kórházi felvételt és/vagy a pozakonazol leállítását szükségessé tevő, klinikailag jelentős kölcsönhatásokat észleltek. A pozakonazol-kezelés elkezdésekor már takrolimuszt kapó betegeknél a takrolimusz dózisának csökkentése javasolt (pl. az aktuális dózis kb. egyharmadára). A takrolimusz vérszintjét ezután gondosan monitorozni kell a pozakonazollal történő együttes alkalmazás idején, valamint a kezelés leállításakor, és a takrolimusz dózisát szükség szerint kell változtatni.
HIV-proteáz-inhibitorok
Mivel a HIV-proteázinhibitorok a CYP3A4 szubsztrátjai, a pozakonazol várhatóan emeli ezen retrovírus elleni készítmények plazmaszintjét. Pozakonazol belsőleges szuszpenzió (400 mg naponta kétszer) és atazanavir (300 mg naponta egyszer) 7 napon át egészséges egyéneknek történő egyidejű alkalmazását követően az atazanavir Cmax- és AUC-értéke átlagosan 2,6-szeresével, illetve
3,7-szeresével (tartomány: 1,2-szerestől 26-szorosig) emelkedett. Pozakonazol belsőleges szuszpenzió (400 mg naponta kétszer) és atazanavir, valamint ritonavir (300 mg és 100 mg naponta egyszer) 7 napon át egészséges egyéneknek történő egyidejű adását követően az atazanavir Cmax- és AUC-értéke átlagosan 1,5-szeresével, illetve 2,5-szeresével (tartomány: 0,9-szerestől 4,1-szeresig) emelkedett. A pozakonazolnak az atazanavirral vagy atazanavirral és ritonavirral történő kezeléshez való hozzáadása a plazma bilirubin szintjének emelkedésével járt együtt. Pozakonazollal történő egyidejű alkalmazáskor javasolt a retrovírus elleni készítmények – melyek a CYP3A4-szubsztrátjai – mellékhatásainak és toxicitásának gyakori monitorozása.
CYP3A4-en keresztül metabolizálódó kalciumcsatorna-blokkolók (pl. diltiazem, verapamil, nifedipin, nizoldipin)
A kalciumcsatorna-blokkolókkal kapcsolatos mellékhatások és toxicitás gyakori monitorozása javasolt pozakonazol egyidejű alkalmazása során. Szükség lehet a kalciumcsatorna-blokkoló dózisának módosítására.
Digoxin
Más azolszármazékok alkalmazását összefüggésbe hozták a digoxin-szintek emelkedésével. Tehát a pozakonazol emelheti a digoxin plazmakoncentrációját, ezért a digoxin-szinteket a pozakonazol-kezelés kezdetekor és leállításakor monitorozni kell.
Szulfonilureák
A glükózkoncentráció csökkent néhány egészséges önkéntesnél, ha a glipizidet együtt adták pozakonazollal. Diabeteses betegeknél glükózkoncentráció monitorozása javasolt.
All-transz retinsav (all-trans retinoic acid, ATRA) vagy tretinoin
Mivel az ATRA a hepaticus CYP450 enzimeken, főleg a CYP3A4-en keresztül metabolizálódik, együttes alkalmazása a pozakonazollal – ami egy erős CYP3A4-inhibitor – fokozott toxicitást
(különösen hypercalcaemiát) eredményező, emelkedett tretinoin-expozícióhoz vezethet. Monitorozni kell a szérumkalcium-szinteket, és amennyiben szükséges, a tretinoin dózisának megfelelő módosítását fontolóra kell venni a pozakonazollal történő kezelés ideje alatt, valamint a kezelést követő napok során.
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Terhesség
A pozakonazol terhes nőkön történő alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő
információ. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert.
Fogamzóképes korban lévő nőknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt. A pozakonazol nem alkalmazható terhesség alatt, hacsak az anyai előny nem múlja felül egyértelműen a lehetséges magzati kockázatot.
Szoptatás
A pozakonazol kiválasztódik a laktáló patkányok tejébe (lásd 5.3 pont). A pozakonazol emberi anyatejbe való kiválasztódását nem vizsgálták. A szoptatást a pozakonazol-kezelés kezdetekor abba kell hagyni.
Termékenység
A pozakonazolnak legfeljebb 180 mg/ttkg (mely 300 mg mennyiségű tabletta adagolása mellett, a betegeknél mért dinamikus egyensúlyi (steady state) plazmakoncentráció 3,4-szeresének felel meg) dózisban nem volt hatása a hím patkányok termékenységére, illetve legfeljebb 45 mg/ttkg (mely 300 mg mennyiségű tabletta adagolása mellett, a betegeknél mért dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció 2,6-szeresének felel meg) dózisban a nőstény patkányok termékenységére. A pozakonazol emberi termékenységre gyakorolt hatásának felméréséhez nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat.
Tekintettel arra, hogy a pozakonazol alkalmazásakor jelentettek olyan mellékhatásokat (pl. szédülés, aluszékonyság, stb.), melyek potenciálisan befolyásolhatják a gépjárművezetést, illetve a gépek kezelését, ezért elővigyázatosság szükséges.
A biztonságossági profil összefoglalása
A biztonságossági adatok felnőttekkel a belsőleges szuszpenzióval, az intravénás és a tabletta gyógyszerformákkal végzett klinikai vizsgálatokból, míg gyermekekkel és serdülőkkel az intravénás, a tabletta és a por szuszpenzióhoz gyógyszerformákkal végzett klinikai vizsgálatokból származnak. A kezelés alatt leggyakrabban jelentett mellékhatás az emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint (2,6%), az emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint (3,5%) és a bőrkiütés (2,6%) volt.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások a következő előfordulási gyakoriság szerint
vannak csoportosítva: nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 – <1/10); nem gyakori
( 1/1000 – < 1/100); ritka ( 1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
-
táblázat: Mellékhatások*
Szervrendszeri kategória Mellékhatás Gyakoriság Vérképzőszervi és nyirokrendszeribetegségek és tünetek neutropenia Gyakori thrombocytopenia, leukopenia, anaemia,eosinophilia, lymphadenopathia, lépinfarktus Nem gyakori haemolyticus uraemiás szindróma, thromboticus thrombocytopeniás purpura, pancytopenia, véralvadási zavar,haemorrhagia Ritka Immunrendszeri betegségek és tünetek allergiás reakció Nem gyakori túlérzékenységi reakció Ritka Endokrin betegségek és tünetek mellékvesekéreg-elégtelenség, csökkent szérum-gonadotropin, pseudoaldosteronismus Ritka Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek elektrolitegyensúly-zavar, anorexia, étvágytalanság, hypokalaemia, hypomagnesaemia Gyakori hyperglykaemia, hypoglykaemia Nem gyakori Pszichiátriai kórképek szokatlan álmok, zavartság, alvászavar Nem gyakori pszichés zavarok, depresszió Ritka Idegrendszeri betegségek és tünetek paraesthesia, szédülés, aluszékonyság, fejfájás, dysgeusia Gyakori konvulziók, neuropathia, hypaesthesia, tremor, aphasia, insomnia Nem gyakori cerebrovascularis történés, encephalopathia, perifériás neuropathia, ájulás Ritka Szembetegségek és szemészeti tünetek homályos látás, photophobia, csökkent látásélesség Nem gyakori diplopia, scotoma Ritka A fül és az egyensúly-érzékelő szervbetegségei és tünetei halláskárosodás Ritka Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek hosszú QT-szindróma§, kóros elektrokardiogram§, palpitatio, bradycardia, supraventricularis extrasystolék, tachycardia Nem gyakori torsade de pointes, hirtelen halál, kamraitachycardia, keringés-légzésleállás, szívelégtelenség, myocardialis infarctus Ritka Érbetegségek és tünetek hypertonia Gyakori hypotonia, vasculitis Nem gyakori tüdőembólia, mélyvénás trombózis Ritka Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek köhögés, epistaxis, csuklás, orrdugulás, mellhártyafájdalom, tachypnoe Nem gyakori pulmonalis hypertonia, interstitialis pneumonia, pneumonitis Ritka Emésztőrendszeri betegségek éstünetek hányinger Nagyon gyakori hányás, hasi fájdalom, hasmenés, dyspepsia, szájszárazság, flatulencia, székrekedés, anorectalis diszkomfortérzés Gyakori pancreatitis, abdominalis distensio, enteritis, gyomortáji diszkomfortérzés, böfögés, gastrooesophagealis refluxbetegség, szájüregi oedema Nem gyakori gastrointestinalis vérzés, ileus Ritka Máj- és epebetegségek, illetve tünetek emelkedett májfunkciós értékek (emelkedett GPT [ALAT], emelkedett GOT [ASAT], emelkedett bilirubin, emelkedett alkalikus foszfatáz, emelkedett GGT) Gyakori hepatocellularis károsodás, hepatitis, sárgaság, hepatomegalia, cholestasis, májtoxicitás, abnormális májfunkció Nem gyakori májelégtelenség§, cholestaticus hepatitis, hepatosplenomegalia, májérzékenység, csillagnaevusok Ritka A bőr és a bőr alatti szövetbetegségei és tünetei bőrkiütés, pruritus Gyakori szájfekély, alopecia, dermatitis, erythema, petechiák Nem gyakori Stevens–Johnson-szindróma, vesicularisbőrkiütés Ritka fényérzékenységi reakció§ Nem ismert A csont- és izomrendszer, valaminta kötőszövet betegségei és tünetei hátfájás, nyakfájás, izom- és csontfájdalom, végtagfájdalom Nem gyakori Vese- és húgyúti betegségek és tünetek akut veseelégtelenség, veseelégtelenség, emelkedett kreatininszint Nem gyakori renalis tubularis acidosis, interstitialis nephritis Ritka A nemi szervekkel és az emlőkkelkapcsolatos betegségek és tünetek menstruációs zavar Nem gyakori emlőfájdalom Ritka Általános tünetek, az alkalmazáshelyén fellépő reakciók láz, asthenia, fáradtság Gyakori ödéma, fájdalom, hidegrázás, rossz közérzet, mellkasi diszkomfortérzés, gyógyszer-intolerancia, nyugtalanságérzés,nyálkahártya-gyulladás Nem gyakori nyelvödéma, arcödéma Ritka Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei megváltozott gyógyszerszintek, csökkent foszforszint, abnormális mellkas-röntgen Nem gyakori * A belsőleges szuszpenziónál, a gyomornedv-ellenálló tablettánál, a koncentrátum oldatos infúzióhoz készítménynél és a gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítménynél megfigyelt mellékhatások alapján.
§ Lásd 4.4 pont.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
A pozakonazol belsőleges szuszpenzió forgalomba hozatalát követő surveillance-e kapcsán halálos
kimenetelű májkárosodást jelentettek (lásd 4.4 pont).
QTc-intervallum-megnyúlás
A pozakonazol alkalmazásával összefüggő QTc-intervallum-megnyúlást jelentettek (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz, a pozakonazol tabletta, és a pozakonazol gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítményt 31 gyermek és serdülő bevonásával értékelték, akiknek életkora 2 és < 18 év között volt, és a diagnózisuk lehetséges, valószínű vagy igazolt invazív aspergillosis volt. Az inzavív aspergillosisban szenvedő gyermekek és serdülők esetében a pozakonazol biztonságossági profilja összhangban volt a pozakonazol ismert biztonságossági profiljával.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Nincs tapasztalat a pozakonazol gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz
készítmény túladagolásával.
A klinikai vizsgálatokban azok a betegek, akik a pozakonazol gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítményt legfeljebb 1600 mg/nap dózisban kapták, nem tapasztaltak olyan mellékhatásokat, melyek különböztek volna az alacsonyabb dózisok esetén jelentett mellékhatásoktól. Véletlen túladagolást egy betegnél jeleztek, aki 1200 mg pozakonazol belsőleges szuszpenziót vett be naponta kétszer három napon át. A vizsgáló nem észlelt mellékhatást.
A pozakonazol nem távolítható el hemodialízissel. Pozakonazol túladagolás esetén speciális kezelés nem áll rendelkezésre. Szupportív terápia alkalmazandó.
Farmakológiai tulajdonságok - NOXAFIL 300 MG
Farmakoterápiás csoport: szisztémás gomba elleni szerek, triazolszármazékok, ATC-kód: J02AC04. Hatásmechanizmus
A pozakonazol gátolja a lanoszterol-14α-demetiláz enzimet (CYP51), amely az ergoszterol-
bioszintézis egyik alapvető lépését katalizálja.
Mikrobiológia
A pozakonazol in vitro a következő mikroorganizmusokkal szemben hatásos: Aspergillus fajok (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida fajok (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi és Fusarium, Rhizomucor, Mucor, valamint Rhizopus fajok. A mikrobiológiai adatok arra utalnak, hogy a pozakonazol hatásos a Rhizomucor, Mucor, valamint Rhizopus fajokkal szemben; a klinikai adatok azonban túlságosan korlátozottak jelenleg, hogy a pozakonazol hatásosságát meg lehessen ítélni ezekkel a kórokozókkal szemben.
Az alábbi in vitro adatok állnak rendelkezésre, ám ezek klinikai jelentősége nem ismert. Egy, a 2010 és 2018 közötti időszakból származó > 3000 klinikai penészgomba izolátummal végzett surveillance vizsgálatban a nem Aspergillus gombák 90%-a az alábbi in vitro minimális gátló koncentrációt (MIC; minimal inhibitory concentration) mutatta: Mucorales spp (n = 81) 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n = 65) 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n = 15) 0,5 mg/l, és Purpureocillium lilacinum (n = 21) 1 mg/l.
Rezisztencia
Azonosítottak olyan klinikai izolátumokat, amelyek pozakonazollal szemben csökkent érzékenységet
mutattak. A rezisztencia fő mechanizmusa a szubsztitúció a célfehérjén, a CYP51-en.
Elektrokardiogram-értékelés
Egy 12 órás időszakban többször készítettek időzített EKG-t a pozakonazol belsőleges szuszpenzió alkalmazása előtt és alatt (400 mg naponta kétszer, magas zsírtartalmú táplálékkal) 173 egészséges, 18 és 85 év közötti önkéntes férfinál és nőnél. Nem figyeltek meg klinikailag releváns változást az átlagos (Fridericia-formulával számított) QTc-intervallumban a kiindulási értékekhez képest.
Érzékenységi vizsgálat határértékei
A European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) a pozakonazol vonatkozásában megállapította az érzékenységi vizsgálathoz a MIC (minimális gátló koncentráció) értelmezési kritériumait, amelyek felsorolása itt található: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Gyermekek és serdülők
A pozakonazol (Noxafil gyomornedv-ellenálló tabletta; Noxafil gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz; Noxafil koncentrátum oldatos infúzióhoz) biztonságosságát és hatásosságát igazolták 2–< 18 éves gyermekeknél és serdülőknél. A pozakonazol alkalmazását ezekben a korcsoportokban a felnőttek bevonásával végzett, célzott és megfelelően kontrollált pozakonazol-vizsgálatokból származó bizonyítékok támasztják alá; továbbá a gyermekek és serdülők bevonásával végzett vizsgálatok biztonságossági, farmakokinetikai és hatásossági adatai, illetve populációs farmakokinetikai modellekből származó adatok (lásd 5.2 pont)
A pozakonazol gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz és koncentrátum oldatos infúzióhoz farmakokinetikáját és biztonságosságát 115, 2 – < 18 éves gyermek és serdülő
bevonásával értékelték egy nem randomizált, multicentrikus, nyílt, szekvenciális dózis-eszkalációs vizsgálatban (097-es vizsgálat). Ismert vagy várható neutropeniás, legyengült immunrendszerű gyermekek és serdülők 3,5 mg/ttkg, 4,5 mg/ttkg vagy 6 mg/ttkg pozakonazolt kaptak naponta (naponta kétszer az 1. napon). Mind a 115 vizsgálati alany kezdetben pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz-kezelésben részesült legalább 7 napon keresztül, majd 63 vizsgálati alanyt állítottak át a gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz karra. Az átlag összesített kezelési időtartam (pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz és
gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz) valamennyi vizsgálati alanyra vonatkozóan 20,6 nap volt (lásd 5.2 pont).
A PN104-es vizsgálat egy nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amelybe 31 olyan gyermeket és serdülőt vontak be, akiknél lehetséges, valószínű vagy igazolt volt invazív aspergillosis (IA, az EORTC/MSG kritériumai alapján), és közülük 9-nél az IA valószínű vagy igazolt volt. A résztvevőket
2 korcsoportba osztották: az 1-es korcsoport (n=14) medián életkora 8,0 év volt, a 2-es korcsoportban (n=17) pedig 14,0 év volt (12–17 év).
Az induláskor valamennyi résztvevő az intravénás gyógyszerformát kapta 6 mg/ttkg dózisban napi kétszer az első napon, majd napi egyszer 7 napig. Hét nap folyamatos napi egyszeri kezelést követően a résztvevőket átállíthatták tablettára (ha a testtömegük > 40 kg, 300 mg napi egyszer
7 napig) vagy a por szuszpenzióhoz gyógyszerformára (≤ 40 kg esetén a dózis testtömegalapú) legfeljebb 12 hétig tartó kezelésre. Tizenkét beteget állítottak át pozakonazol tablettára, és 10 beteget pozakonazol gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítményre. A medián teljes kezelési idő (tartomány) 49 nap (2–88 nap) volt.
A másodlagos hatásossági végpont az átfogó klinikai válasz (részleges vagy teljes válasz) volt a 6. és
12. hétig (teljes elemzési halmaz, n=31), valamint az invazív aspergillosis kiújulása a kezelés utáni 28 nap során (responder populáció, n=25). Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél kedvező átfogó klinikai választ értek el a 6. hétig 67,7% volt (95%-os CI [48,6; 83,3]) és a 12. hétig 77,4%, volt (95%-os CI [58,9; 90,4]). Nem volt visszaesés a responder populációban a kezelés utáni 28 nap során.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Noxafil 300 mg gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően az invazív gombafertőzések kezelése és megelőzése indikációban. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.
Felszívódás
A gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítmény abszolút biohasznosulása hozzávetőlegesen 83%. A pozakonazol gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítmény magas zsírtartalmú étel fogyasztását követő alkalmazása az AUC-értékre nem volt jelentős hatással és a Cmax-érték enyhe mértékű (23–41%) csökkenését eredményezte. Populációs farmakokinetikai modell alapján a 2 - < 18 éves gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták, hogy az étkezés jelentős hatással lett volna a pozakonazol gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítmény biohasznosulására. Ennek okáért a gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítmény étkezéstől függetlenül alkalmazható.
A pozakonazol gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítmény együttes alkalmazása a gyomor-pH-t vagy a gyomor motilitását befolyásoló gyógyszerekkel várhatóan nem gyakorol jelentős hatást a pozakonazol farmakokinetikai expozíciójára a gyomornedv-ellenálló tablettával való hasonlóság alapján.
Az alkoholnak (5, 10, 20 és 40%-os) a Noxafil gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges
szuszpenzióhoz készítmény kioldódására gyakorolt hatásának értékelésére in vitro kioldódási
vizsgálatot végeztek. Megállapítást nyert, hogy alkohol in vitro jelenléte esetén a pozakonazol gyorsabban oldódik ki a Noxafil gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítményből, ami befolyásolhatja annak késleltetett hatóanyagleadási profilját.
Eloszlás
A pozakonazol centrális eloszlási térfogata 112 l (5,2% RSE [relative standard error, relatív standard hiba]) iv. vagy PSZ gyógyszerformát kapó pediátriai alanyok populációs farmakokinetikai modellezése alapján. A pozakonazol nagymértékben kötődik (> 98%) fehérjékhez, elsősorban szérumalbuminhoz.
Biotranszformáció
A pozakonazolnak nincs jelentős keringő metabolitja és annak koncentrációit a CYP450-enzimek inhibitorai várhatóan nem módosítják. A keringő metabolitok nagy része a pozakonazol glükuronid-konjugátuma, és csak kis mennyiségben figyeltek meg oxidatív (CYP450 által mediált) metabolitokat. A vizelettel és széklettel ürülő metabolitok a pozakonazol szuszpenzió radioizotóppal jelölt dózisának mintegy 17%-át teszik ki.
Elimináció
A pozakonazol lassan eliminálódik, az átlagos clearance-e 4,7 l/ó (3,9% RSE) és a vonatkozó felezési idő (t½) 24 óra iv. vagy PSZ gyógyszerformát kapó pediátriai alanyok populációs farmakokinetikati modellezése alapján. 14C-gyel jelölt pozakonazol adását követően a radioaktivitás elsősorban a székletből volt kimutatható (az izotóppal jelölt dózis 77%-a), aminek a fő összetevője az anyavegyület volt (az izotóppal jelölt dózis 66%-a). A vesén keresztül történő kiválasztás alárendelt jelentőségű, az izotóppal jelölt dózis 14%-a ürül ki a vizelettel (az izotóppal jelölt dózis
< 0,2%-a az anyavegyület). Az egyensúlyi állapotú plazmakoncentráció a naponta egyszeri adagolást
követően (naponta kétszer az 1. napon) 7 nap alatt alakul ki PSZ-t kapó pediátriai alanyok esetén. Farmakokinetika különleges betegcsoportokban
Gyermekek és serdülők
A pozakonazol farmakokinetikáját értékelő populációs farmakokinetikai modell és a pediátriai betegeknél (097-es vizsgálat) becsült expozíciók alapján a dinamikus egyensúlyi állapotú, hozzávetőlegesen 1200 ng/ml pozakonazol átlagos koncentrációja (Cavg) és a Cavg ≥ 500 ng/ml expozíciós célértéke a betegek hozzávetőleg 90%-ánál elérhető a pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz és a gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz ajánlott dózisánál. Populációs farmakokinetikai modellel végzett szimulációk a legalább 40 kg testtömegű gyermekek és serdülők 90%-ánál Cavg ≥ 500 ng/ml értéket becsülnek a pozakonazol gyomernedv-ellenálló tabletta felnőtteknek ajánlott dózisának alkalmazását követően (300 mg naponta kétszer az 1. napon, majd a 2. naptól 300 mg naponta egyszer).
A pozakonazol pediátriai betegekre (097-es vizsgálat) vonatkoztatott populációs farmakokinetikai elemzése azt mutatja, hogy az életkornak, a nemnek, a vesekárosodásnak és az etnikai hovatartozásnak nincs klinikailag jelentős hatása a pozakonazol farmakokinetikájára.
Vesekárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.2 pont).
A 104-es vizsgálatban a populációs farmakokinetikai modell paramétereinek átlagait határozták meg a pozakonazol tabletta, a pozakonazol koncentrátum infúziós oldathoz, valamint a pozakonazol gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítmény többszöri adagolása után 2–< 18 év közötti gyermekek és serdülők esetében, akik az invazív aspergillosis kezelésére pozakonazolt kaptak. Az adatok a 3. táblázatban láthatók. A betegeket 2 korcsoportba sorolták (2–
< 12 év; 12–< 18 év). Lásd az 5.1 pont.
-
táblázat: Dinamikus egyensúlyi geometriai átlag (geometriai CV%) farmakokinatikai pareméterek*.
Kor-csoport Gyógyszer forma e N† AUC0-24 óra(ng×óra/ml) Cavg (ng/ml) Cmax (ng/ml) Cmin (ng/ml) Tma §x(óra) CL/F¶(l/óra) 2– iv. 9 61 900 2580 3630 1710 1,50 2,56 < 12 évese (49,8) (49,8) (30,8) (82,2) (1,25- (47,8) k és ≤ 40 1,77) kg PSZ 6 45 200 1880 2220 1370 7,00 3,25 (30,2) (30,2) (26,5) (41,8) (6,40- (34,6) 7,20) 12–< 18 év iv. 13 60 800 2530 3510 1740 1,50 4,41 és > 40 kg (35,6) (35,6) (26,8) (48,5) (1,30- (41,8) 1,63) tabletta 10 47 800 1990 2250 1 580 7,15 6,27 (52,7) (52,7) (48,3) (62,6) (6,70- (52,7) 7,30) iv.= pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz; PSZ=pozakonazol gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz; tableta = pozakonazol gyomornedv-ellenálló tabletta; AUC0-24 óra = a plazmakoncentráció–idő-görbe alatti terület a 0. időpillanattól a 24. óráig; Cavg = időátlagos koncentrációk (azaz AUC0-24 óra/24óra); Cmax = maximális megfigyelt koncentráció; Cmin = minimális megfigyelt plazmakoncentráció; Tmax = maximális megfigyelt koncentráció ideje; CL /F = teljes testre vonatkozó látszólagos clearance*Becsült paraméterek, csak N > 2-nél jelentett (kivéve egy beteget [≥ 2–< 12 év], aki tablettát kapott és 2 beteget [≥ 12–< 18 év], akik PSZ-t kaptak† Néhány betegnél 2 érték (1 az iv. adagolásra és 1 az oralis adagolásra)§ Medián (minimum-maximum)¶ Clearance (CL az iv.-nél és CL/F a PSZ-nél vagy a tablettánál)
Gyógyszerészeti jellemzők - NOXAFIL 300 MG
Por
Hipromellóz-acetát-szukcinát
Oldószer
tisztított víz glicerin (E422)
metil-parahidroxi-benzoát (E218) propil-parahidroxi-benzoát
nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát citromsav (vízmentes) (E330)
xantán gumi (E415) nátrium-citrát (E331) szacharin-nátrium (E954) mikrokristályos cellulóz karmellóz-nátrium
karragén kalcium-szulfát trinátrium-foszfát (E407) szorbit-oldat (E420)
kálium-szorbát (E202)
bogyós gyümölcsös-citrusos édes aroma, amely propilén-glikolt (E1520), vizet, természetes és mesterséges ízesítőket tartalmaz
habzásgátló (Af) emulzió, amely polietilén-glikolt (E1521), oktametil-ciklotetrasziloxán, dekametil-ciklopentaziloxánt és alfa-(1-oxo-oktadecil)-omega-hidroxi-poli(oxi-1,2-etán-diil)-t tartalmaz.
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
A gyógyszer elkészítés utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
A Noxafil gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítmény csomagolása
az alábbiakat tartalmazza:
-
csomag: A készlet tartalmaz 8 darab gyermekbiztos, egyszeri felhasználású tasakot (PET/alumínium/LLDPE), két darab 3 ml-es (zöld) bemetszett hegyű fecskendőt, két darab 10 ml-es (kék) bemetszett hegyű fecskendőt, két darab keverőpoharat, egy darab 473 ml-es, polipropilén (PP) zárókupakkal és indukciós zárófóliával ellátott oldószeres tartályt (HDPE), és egy adaptert az oldószeres tartályhoz.
-
csomag: Hat darab 3 ml-es (zöld) és hat darab 10 ml-es (kék) bemetszett hegyű fecskendőt
tartalmazó doboz.
A gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítmény elkészítésére és beadásra vonatkozó részletes utasítások a csomagolás részét képező használati útmutató füzetben találhatóak. A szülők és/vagy a gyermek gondozója figyelmét fel kell hívni, hogy olvassa el a használati útmutató füzetet a Noxafil gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítmény elkészítése és beadása előtt.
Egy egyszeri felhasználású tasak 300 mg pozakonazolt tartalmaz, amelyet 9 ml oldószerben kell szuszpendálni, hogy a teljes mennyiségű 10 ml, hozzávetőlegesen 30 mg/ml végleges koncentrációjú szuszpenziót megkapjuk.
Fontos: KIZÁRÓLAG a csomagban található oldószer használható a Noxafil elkészítéséhez!
Fontos: A megfelelő dózis beadásának biztosítása érdekében KIZÁRÓLAG a csomagban található bemetszett hegyű fecskendőt szabad használni a gyógyszer elkészítéséhez és beadásához. A bemetszett hegyű fecskendő úgy van kialakítva, hogy a szuszpenzió az elkészítés és a beadás alatt ne tudjon kicsapódni.
A csomagban található bemetszett hegyű fecskendőt kell használni a Noxafil mesterséges tápláláshoz használt szondán keresztüli beadásához. A mesterséges tápláláshoz használt szondát a beteg adottságainak figyelembevételével kell kiválasztani. A mesterséges tápláláshoz a megfelelő szondát a szonda anyaga alapján válassza ki, az alábbi táblázat szerint.
| Típus | A szonda anyaga | A szonda mérete |
| Gyomorszonda | Poliuretán | ≥ 16 Fr |
| Szilikon | ≥ 14 Fr | |
| Nasogastricus szonda | PVC* | ≥ 12 Fr |
| Poliuretán | ≥ 12 Fr |
*PVC – polivinil-klorid
A szondát újra át kell öblíteni legalább 10 ml vízzel, hogy a beteg biztosan megkapja a Noxafilt és a szonda át legyen mosva.
A szükséges dózis beadása után a keverőpohárban megmaradt szuszpenziót nem szabad újra
felhasználni és azt meg kell semmisíteni.
A dózist az elkészítést követő 30 percen belül be kell adni szájon át.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, oldószer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a
gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.