NOXAFIL 40 MG/ML BELSŐLEGES SZUSZPENZIÓ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - NOXAFIL 40 MG/ML
A Noxafil belsőleges szuszpenzió a következő gombafertőzések kezelésére javallott felnőtteknél
(lásd 5.1 pont):
-
Invazív aspergillosis, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amfotericin B-re vagy itrakonazolra rezisztens, illetve akik ezeket a gyógyszereket nem tolerálják;
-
Fusariosis, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amfotericin B-re rezisztens, illetve akik az amfotericin B-t nem tolerálják;
-
Chromoblastomycosis és mycetoma, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége itrakonazolra rezisztens, illetve akik az itrakonazolt nem tolerálják;
-
Coccidioidomycosis, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amfotericin B-re, itrakonazolra vagy flukonazolra rezisztens, illetve akik ezeket a gyógyszereket nem tolerálják;
-
Oropharyngealis candidiasis: Elsővonalbeli kezelésként olyan betegeknél, akiknek súlyos a betegsége, vagy akiknek legyengült az immunrendszere, és akiknél a helyi kezeléstől nem várható jó eredmény.
Rezisztencia akkor állapítható meg, ha a terápiás dózisban legalább 7 napon át adott hatásos
antifungalis kezelés mellett a fertőzés rosszabbodik, vagy nem javul.
A Noxafil belsőleges szuszpenzió javallott továbbá invazív gombafertőzések megelőzésére a
következő betegeknek:
-
Olyan betegeknek, akik akut myeloid leukaemia (AML) vagy myelodysplasiás szindróma (MDS) miatt remisszió-indukció kemoterápiában részesülnek, mely várhatóan elhúzódó neutropeniához vezet, és akiknél az invazív gombafertőzés kialakulásának nagy a kockázata;
-
Haemopoeticus őssejt-transzplantációban (HSCT) részesült betegeknek, akik graft versus host reakció miatt nagy dózisú immunszuppresszív kezelést kapnak, és akiknél az invazív gombafertőzés kialakulásának nagy a kockázata.
Kérjük, tanulmányozza át a Noxafil koncentrátum oldatos infúzióhoz és gyomornedv-ellenálló
tabletta alkalmazási előírását az invazív aspergillosis elsődleges kezelésére vonatkozóan.
A kezelést olyan orvosnak kell megkezdenie, aki jártas a gombafertőzések kezelésében, illetve azon
nagy kockázatú betegek szupportív terápiájában, akiknek a pozakonazol profilaktikus célból javallt.
A Noxafil belsőleges szuszpenzió és a Noxafil tabletta vagy a Noxafil gyomornedv-ellenálló por
és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz nem helyettesíthető egymással.
A Noxafil belsőleges szuszpenzió nem helyettesíthető sem a Noxafil gyomornedv-ellenálló tablettával, sem a gyomornedv-ellenálló porral, sem az oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítménnyel, mert ezek különböznek az adagolás gyakoriságában és az étkezéssel összefüggő alkalmazásban, valamint az elért plazmakoncentrációban. Ezért mindegyik gyógyszerformánál a specifikus adagolási javaslatot kell követni.
A Noxafil tabletta általában magasabb gyógyszerexpozíciót biztosít a plazmában, mint a Noxafil belsőleges szuszpenzió mind étkezés után, mind pedig éhomi állapotban. A plazmakoncentráció optimalizálása érdekében a tabletta az elsődlegesen választandó gyógyszerforma a belsőleges szuszpenzió helyett.
Adagolás
A Noxafil belsőleges szuszpenzió csak felnőttek kezelésére javallott. A javasolt adagolást az
-
táblázat tartalmazza.
-
táblázat Javasolt dózis felnőtteknél
Javallat Dózis és kezelési időtartam Rezisztens invazív gombafertőzés (IGF)/az első vonalbeli kezelésre intoleráns IGF-es betegek 200 mg (5 ml) naponta négyszer. Azoknak a betegeknek, akik tolerálják az ételt vagy a tápszert, naponta kétszer 400 mg(10 ml) adható, étkezés, illetve tápszer adása közben vagyközvetlenül azt követően.A kezelés időtartama az alapbetegség súlyosságától, az immunszuppresszióból való felépüléstől és a klinikai választólfügg. Oropharyngealis candidiasis 200 mg (5 ml) telítő dózis egy alkalommal az első napon, majd100 mg (2,5 ml) naponta egyszer 13 napon keresztül.A felszívódás elősegítése és a megfelelő expozíció biztosítása érdekében minden egyes dózist étkezés, illetve azoknak a betegeknek, akik nem tudnak ételt fogyasztani, tápszer adásaközben vagy közvetlenül azt követően kell beadni. Invazív gombafertőzés megelőzése 200 mg (5 ml) naponta háromszor. A felszívódás elősegítése és a megfelelő expozíció biztosítása érdekében minden egyes dózist étkezés, illetve azoknak a betegeknek, akik nem tudnak ételt fogyasztani, tápszer adása közben vagy közvetlenül azt követően kell beadni. A kezelés időtartama a neutropeniából, illetve az immunszuppresszióból való felépüléstől függ. Akut myeloid leukaemiás vagy myelodysplasiás szindrómában szenvedő betegek esetében a profilaktikus alkalmazást több nappal a neutropenia feltételezett kialakulását megelőzően meg kell kezdeni, és a neutrofilszám mm3-enként 500 sejt fölé valóemelkedését követő további 7 napig folytatni. Kihagyott dózis
Ha a beteg kihagy egy dózist, fel kell hívni a figyelmét arra, hogy a lehető leghamarabb vegye azt be, kivéve ha már hamarosan időszerű a következő dózis bevétele. Nem szabad dupla dózis pozakonazolt bevenni a kihagyott dózis pótlására.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
A vesekárosodás a pozakonazol farmakokinetikáját várhatóan nem befolyásolja, a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
A májkárosodás (beleértve a krónikus májbetegség Child–Pugh C stádiumát is) pozakonazol farmakokinetikájára gyakorolt hatására vonatkozó, korlátozott adatok a normál májműködésű betegeknél mérthez képest emelkedett plazmaexpozíciót mutatnak, ez azonban nem indokolja a dózismódosítás szükségességét (lásd 4.4 és 5.2 pont). A magasabb plazmaexpozíció lehetősége miatt elővigyázatosság javasolt.
Gyermekek és serdülők
A Noxafil belsőleges szuszpenzió csak felnőttek (≥ 18 évesek) kezelésére javallott. A pozakonazol belsőleges szuszpenzió biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem lehet ajánlást tenni. Gyermekek és serdülők részére két másik, szájon át alkalmazandó gyógyszerforma; a gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz és a tabletta is rendelkezésre áll.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A felszívódás elősegítése érdekében, a pozakonazol belsőleges szuszpenziót lehetőleg étkezés, illetve tápszer adása közben, vagy közvetlenül azt követően kell bevenni (lásd 5.2 pont).
A belsőleges szuszpenzió az alkalmazás előtt alaposan felrázandó.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Együttadás ergot-alkaloidokkal (lásd 4.5 pont).
Együttadás a CYP3A4-szubsztrátokhoz tartozó terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddel, pimoziddal, halofantrinnal vagy kinidinnel, mivel az együttadás ezen gyógyszerek plazmakoncentrációinak emelkedését eredményezheti, és QTc-intervallum-megnyúláshoz, valamint ritkán torsade de pointes kialakulásához vezethet (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Együttadás a HMG-KoA-reduktáz-inhibitor szimvasztatinnal, lovasztatinnal és atorvasztatinnal (lásd 4.5 pont).
Együttadás venetoklaxszal miközben folyamatban van a venetoklax-kezelés megkezdése vagy a venetoklax dózisának titrálása krónikus lymphoid leukaemiában (CLL) szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Túlérzékenység
A pozakonazol és az egyéb azoltípusú antifungalis szerek közötti keresztérzékenységre vonatkozó információ nem áll rendelkezésre. Elővigyázatosság szükséges, ha a pozakonazolt olyan betegeknek rendelik, akik túlérzékenyek más azolszármazékokra.
Hepatobiliaris betegségek
Májreakciókról (pl. enyhe vagy közepes fokú emelkedés a GPT, GOT [ALAT, ASAT], alkalikus foszfatáz, összbilirubin szintjében és/vagy klinikailag megnyilvánuló hepatitis) számoltak be a pozakonazol-kezelés alatt. Az emelkedett májfunkciós értékek a kezelés leállítását követően általában normalizálódtak, és néhány esetben ez a kezelés megszakítása nélkül is bekövetkezett. Ritkán súlyosabb májreakciókat jelentettek, melyek kimenetele halálos volt (lásd 4.8 pont).
A májfunkció monitorozása
A májfunkciós eredményeket a pozakonazol-kezelés elkezdése előtt és annak ideje alatt ki kell értékelni. Azokat a betegeket, akiknél a pozakonazol-kezelés alatt kóros májfunkciós eredmények jelentkeznek, rutinszerűen monitorozni kell a súlyosabb májkárosodás kialakulásának észlelése érdekében. Meg kell fontolni a pozakonazol-kezelés leállítását, ha a klinikai jelek és tünetek májbetegség kialakulására utalnak.
A pozakonazol májkárosodásban szenvedő betegeknél csak körültekintéssel alkalmazható, mivel
ezeknél a betegeknél a pozakonazol plazmaszintje megemelkedhet (lásd 5.2 pont).
QTc-intervallum-megnyúlás
Néhány azolszármazékkal kapcsolatban a QTc-intervallum megnyúlását észlelték. A pozakonazolt tilos együtt adni olyan gyógyszerekkel, amelyek a CYP3A4 szubsztrátjai, és ismerten megnyújtják a QTc-intervallumot (lásd 4.3 és 4.5 pont). A pozakonazol csak körültekintéssel alkalmazható a következő proaritmiás állapotok esetén:
-
Veleszületett vagy szerzett QTc-intervallum-megnyúlás;
-
Cardiomyopathia, különösen szívelégtelenség fennállása esetén;
-
Sinus bradycardia;
-
Fennálló szimptómás ritmuszavarok;
-
Egyidejűleg adott olyan gyógyszerek, amelyek ismerten megnyújtják a QTc-intervallumot (a 4.3 pontban említetteken túl).
Az elektrolitzavarokat, különösen a kálium-, magnézium- vagy kalciumszintet érintő eltéréseket, a
pozakonazol-kezelés előtt és annak ideje alatt monitorozni, és szükség szerint korrigálni kell.
Gyógyszerkölcsönhatások
A pozakonazol a CYP3A4 inhibitora, és kizárólag bizonyos körülmények fennállása esetén alkalmazható a CYP3A4 által metabolizált más gyógyszerekkel folytatott kezelés idején (lásd 4.5 pont).
Midazolám és egyéb benzodiazepinek
Az elnyújtott sedatio és a lehetséges légzésdepresszió kockázata miatt a pozakonazol csak akkor adható együtt bármelyik, a CYP3A4 által metabolizált benzodiazepinnel (pl.: midazolám, triazolám, alprazolám), ha az valóban szükséges. A CYP3A4 által metabolizált benzodiazepinek dózismódosítása megfontolandó (lásd 4.5 pont).
Vinkrisztin-toxicitás
Az azol típusú antifungalis szerek – beleértve a pozakonazolt is – vinkrisztinnel történő együttes alkalmazását neurotoxicitással és egyéb súlyos mellékhatásokkal hozták összefüggésbe, beleértve a görcsrohamokat, a perifériás neuropathiát, a nem megfelelő antidiuretikus hormon szekréció szindrómát és a paraliticus ileust is. Az azol típusú antifungalis szereket – beleértve a pozakonazolt is – olyan, vinca alkaloidot – köztük vinkrisztint is – kapó betegek számára kell fenntartani, akiknél nincs alternatív antifungalis kezelési lehetőség (lásd 4.5 pont).
Venetoklax-toxicitás
Erős CYP3A4-inhibitorok – beleértve a pozakonazolt is – venetoklaxszal (egy CYP3A4-szubsztrát) történő együttes alkalmazása növelheti a venetoklax alkalmazásával összefüggő toxicitások, beleértve a tumorlízis-szindróma (TLS) és a neutropenia kockázatát is (lásd 4.3 és 4.5 pont).
Részletes információk a venetoklax alkalmazási előírásában találhatóak.
Rifamicin antibakteriális szerek (rifampicin, rifabutin), flukloxacillin, bizonyos antikonvulzánsok (fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, primidon), efavirenz és cimetidin
Kombinációban a pozakonazol koncentrációja jelentősen csökkenhet; ezért a pozakonazollal történő egyidejű alkalmazást kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot (lásd 4.5 pont).
Emésztőrendszeri működészavar
Farmakokinetikai adatok csak korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre a súlyos emésztőrendszeri működészavarban (mint pl. súlyos hasmenés) szenvedő betegek esetében. A súlyos hasmenéstől, illetve hányástól szenvedő betegeket az áttöréses gombafertőzés veszélye miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani.
Fényérzékenységi reakció
A pozakonazol alkalmazásakor növekedhet a fényérzékenységi reakció előfordulásának kockázata. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy a kezelés ideje alatt csak abban az esetben tartózkodjanak napon, ha gondoskodtak a megfelelő fényvédelemről – például napfény elleni védőruházat viselésével és magas fényvédő faktorú (SPF) készítmény használatával.
Ismert hatású segédanyagok
Glükóz
A készítmény hozzávetőlegesen 1,75 g glükózt tartalmaz 5 ml szuszpenzióban. Ritkán előforduló glükóz–galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek a gyógyszert nem szedhetik. A készítmény alkalmazása fogkárosodást okozhat.
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Nátrium-benzoát
A készítmény 10 mg nátrium-benzoátot (E211) tartalmaz 5 ml szuszpenzióban.
Benzil-alkohol
A készítmény legfeljebb 1,25 mg benzil-alkoholt tartalmaz 5 ml szuszpenzióban. A benzil-alkohol anafilaktoid reakciót okozhat. Nagy mennyiségben csak körültekintéssel alkalmazható, és csak akkor, ha elengedhetetlenül szükséges, különösen máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél, az akkumuláció és a toxicitás kockázata miatt (metabolikus acidózis).
Propilén-glikol
A készítmény legfeljebb 24,75 mg propilén-glikolt (E1520) tartalmaz 5 ml szuszpenzióban.
Más gyógyszerek hatása a pozakonazolra
A pozakonazol UDP-glükuronidáción keresztül metabolizálódik (2. fázisú enzimek), és szubsztrátja a P-glikoproteinen (P-gp) keresztül történő kiáramlásnak in vitro. Ezért az ezen eliminációs utakat gátló (pl. verapamil, ciklosporin, kinidin, klaritromicin, eritromicin stb.) vagy indukáló szerek (pl. rifampicin, rifabutin, bizonyos antikonvulzánsok stb.) növelhetik, illetve csökkenthetik a pozakonazol plazmakoncentrációit.
Flukloxacillin
A flukloxacillin (egy CYP450-induktor) csökkentheti a pozakonazol plazmakoncentrációját. A pozakonazol és a flukloxacillin együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot (lásd 4.4 pont).
Rifabutin
A rifabutin (300 mg naponta egyszer) a pozakonazol Cmax- (maximális plazmakoncentráció) és AUC-(a plazmakoncentráció–idő-görbe alatti terület) értékét 57%-ra, illetve 51%-ra csökkentette. A pozakonazol és a rifabutin, valamint hasonló induktorok (pl. rifampicin) együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot. A pozakonazol hatását a rifabutin plazmaszintjeire lásd alább.
Efavirenz
Az efavirenz (400 mg naponta egyszer) a pozakonazol Cmax- és AUC-értékét 45%-kal, illetve 50%-kal csökkentette. A pozakonazol és az efavirenz együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot.
Foszamprenavir
Pozakonazol és foszamprenavir együttes alkalmazása a pozakonazol plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Amennyiben együttes alkalmazás szükséges, az áttöréses gombafertőzések gondos monitorozása javasolt. A foszamprenavir ismételt adagolása (naponta kétszer 700 mg
10 napon át) a pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg egyszer az 1. napon, 200 mg kétszer a 2. napon, aztán naponta kétszer 400 mg 8 napon át) Cmax- és AUC-értékét sorrendben 21%-kal, illetve 23%-kal csökkentette. Nem ismert a pozakonazol foszamprenavir szintjére gyakorolt hatása, amikor a foszamprenavirt ritonavirrel együtt adják.
Fenitoin
A fenitoin (200 mg naponta egyszer) a pozakonazol Cmax- és AUC-értékét sorrendben 41%-kal, illetve 50%-kal csökkentette. A pozakonazol és a fenitoin vagy a hasonló induktorok (pl. karbamazepin, fenobarbitál, primidon) együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot.
H2-receptor-antagonisták és protonpumpa-inhibitorok
A pozakonazol plazmakoncentrációi (Cmax és AUC) 39%-kal csökkentek, ha a pozakonazolt cimetidinnel adták együtt (400 mg naponta kétszer), feltehetően a gyomorsavtermelés csökkenése következtében kialakuló csökkent felszívódás miatt. A pozakonazol H2-receptor-antagonistákkal történő együttadását, hacsak lehet, kerülni kell. Hasonlóképpen a 400 mg pozakonazol és napi 40 mg ezomeprazol együttes alkalmazása az átlagos Cmax 46%-os és az AUC 32%-os csökkenését eredményezte a 400 mg pozakonazol önmagában történő alkalmazásához képest. A pozakonazol protonpumpa–inhibitorokkal történő együttadást, hacsak lehet, kerülni kell.
Étel
A pozakonazol felszívódását az étel jelentősen fokozza (lásd 4.2 és 5.2 pont).
A pozakonazol hatásai más gyógyszerekre
A pozakonazol a CYP3A4 hatásos inhibitora. A pozakonazolnak CYP3A4-szubsztráttal való együttadása a CYP3A4-szubsztrát expozíció nagyfokú növekedését eredményezheti, amit a takrolimuszra, szirolimuszra, atazanavirra és midazolámra kifejtett hatása szemléltet az alábbiakban. Elővigyázatosság ajánlott a pozakonazolnak az intravénásan adagolt CYP3A4-szubsztráttal való együttadásakor, továbbá a CYP3A4-szubsztrát dózisának csökkentésére is szükség lehet.
Amennyiben a pozakonazolt olyan CYP3A4-szubsztráttal adják együtt, amelyet szájon át adagolnak, és amely esetében a plazmakoncentráció megemelkedése elfogadhatatlan mellékhatásokkal járhat, a CYP3A4-szubsztrát plazmakoncentrációját és/vagy a mellékhatásokat szorosan monitorozni, és az adagot szükség szerint módosítani kell. Számos interrakciós vizsgálatot végeztek egészséges önkénteseken, akikben magasabb a pozakonazol expozíciója, szemben a hasonló dózissal kezelt betegekénél. A pozakonazolnak a CYP3A4-szubsztrátra kifejtett hatása betegek esetében valamivel alacsonyabb lehet annál, mint amit egészséges önkénteseken figyeltek meg, és a betegek közötti
eltérő pozakonazol-expozíciónak köszönhetően várhatóan eltérő lesz a betegek között. Egy betegen belül is eltérő lehet a pozakonazollal való együttes alkalmazásnak a CYP3A4-szubsztrát plazmaszintjére gyakorolt hatása, kivéve, ha a pozakonazolt szigorúan standardizált módon adják az étkezéshez képest, mivel az étkezésnek nagy hatása van a pozakonazol-expozícióra (lásd 5.2 pont).
Terfenadin, asztemizol, ciszaprid, pimozid, halofantrin és kinidin (CYP3A4-szubsztrátok)
A pozakonazol és a terfenadin, asztemizol, ciszaprid, pimozid, halofantrin vagy kinidin együttadása ellenjavallt. Az együttadás fokozhatja ezen gyógyszerek plazmaszintjeit, ami QTc-intervallum-megnyúláshoz és ritkán torsade de pointes kialakulásához vezethet (lásd 4.3 pont).
Ergot-alkaloidok
A pozakonazol emelheti az ergot-alkaloidok (ergotamin és dihidroergotamin) plazmaszintjeit, ami ergotizmushoz vezethet. A pozakonazol és az ergot-alkaloidok együttadása ellenjavallt (lásd
4.3 pont).
CYP3A által metabolizált HMG-KoA-reduktázinhibitorok (pl. szimvasztatin, lovasztatin és atorvasztatin)
A pozakonazol jelentősen növelheti azoknak a HMG-KoA-reduktázinhibitoroknak a plazmaszintjét, amelyeket a CYP3A4 metabolizál. Ezen HMG-KoA-reduktázinhibitorokkal történő kezelést abba kell hagyni a pozakonazol-kezelés idején, mivel az emelkedett plazmaszinteket rhabdomyolysissel hozták összefüggésbe (lásd 4.3 pont).
Venetoklax
Az önmagában alkalmazott 400 mg venetoklaxhoz képest a pozakonazol (erős CYP3A-inhibitor) 300 mg-os dózisának együttes alkalmazása – 7 napon át, 12 betegnél – 50 mg, illetve 100 mg venetoklaxszal megnövelte a venetoklax Cmax-értékét, 50 mg venetoklax esetén 1,6-szorosára,
100 mg venetoxlax esetén 1,9-szeresére, és megnövelte az AUC-értékét is, 50 mg venetoklax esetén 1,9-szeresére, és 100 mg venetoxlax esetén 2,4-szeresére (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Midazolám és egyéb CYP3A4 által metabolizált benzodiazepinek
A pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg naponta egyszer 10 napon át) 83%-kal emelte az intravénásan adott midazolám (0,05 mg/ttkg) expozícióját (AUC) egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban. Egy másik, egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban az ismételt dózisú pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg naponta kétszer 7 napon át) az intravénásan adott midazolám (0,4 mg egy dózisban) Cmax- és AUC-értékét átlagosan 1,3-szeresére, illetőleg
4,6-szeresére (tartomány: 1,7-szerestől 6,4-szeresig) emelte. A 7 napon át napi kétszer 400 mg dózisban adagolt pozakonazol belsőleges szuszpenzió az intravénásan adott midazolám Cmax-értékét 1,6-szeresére, AUC-értékét 6,2-szeresére (tartomány: 1,6-szerestől 7,6-szeresig) emelte. A pozakonazol mindkét dózisa emelte a szájon át adott midazolám (2 mg egyszeri per os dózis) Cmax-és AUC-értékét, sorrendben 2,2-szeresére, illetőleg 4,5-szeresére. Ezenkívül egyidejű adagolás esetén a pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg vagy 400 mg) 3–4 óráról 8–10 órára nyújtotta a midazolám átlagos terminális felezési idejét.
Amikor a pozakonazolt valamilyen, a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó benzodiazepinnel (pl. midazolám, triazolám, alprazolám) adják együtt, az elhúzódó szedáció veszélye miatt javasolt a dózis módosításának mérlegelése (lásd 4.4 pont), valamint az adott – CYP3A4-en keresztül metabolizálódó – benzodiazepin alkalmazási előírását is el kell olvasni.
Vinca-alkaloidok
A vinca-alkaloidok (pl. vinkrisztin és vinblasztin) többsége a CYP3A4 szubsztrátja. Az azol típusú antifungalis szerek, beleértve a pozakonazolt is, vinkrisztinnel történő együttes alkalmazását súlyos mellékhatásokkal hozták összefüggésbe (lásd 4.4 pont). A pozakonazol emelheti a vinca-alkaloidok plazmakoncentrációit, ami neurotoxicitást és egyéb súlyos mellékhatásokat okozhat. Ezért az azol típusú antifungalis szereket – beleértve a pozakonazolt is – olyan, vinca alkaloidot – köztük vinkrisztint is – kapó betegek számára kell fenntartani, akiknél nincs alternatív antifungalis kezelési lehetőség.
Rifabutin
A pozakonazol a rifabutin Cmax- és AUC-értékét 31%-kal, illetve 72%-kal emelte. A pozakonazol és rifabutin együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot (a rifabutin hatását a pozakonazol plazmaszintjeire lásd előbb). Ezen gyógyszerek együttadása esetén a teljes vérkép és az emelkedett rifabutin-szintekkel összefüggő mellékhatások (pl. uveitis) gondos monitorozása javasolt.
Szirolimusz
Az ismételt dózisú pozakonazol belsőleges szuszpenzió (400 mg naponta kétszer, 16 napon át) a szirolimusz (2 mg egy dózisban) Cmax- és AUC-értékét átlagosan 6,7, illetve 8,9-szeresére (tartomány: 3,1-szerestől 17,5-szeresig) emelte egészséges egyéneknél. A pozakonazol szirolimuszra kifejtett hatása a betegekben nem ismert, de a pozakonazol expozíciójának variabilitása miatt a betegekben változékonyság várható. Nem ajánlott a pozakonazol szirolimusszal való együttes alkalmazása, és ezt, amikor csak lehetséges, el kell kerülni. Ha az együttes alkalmazást elkerülhetetlennek tartják, a pozakonazol-kezelés elkezdésekor a szirolimusz dózisának nagymértékű csökkentése javasolt, és nagyon gyakran ellenőrizni kell a szirolimusz minimális koncentrációját a teljes vérben. Meg kell határozni a szirolimusz koncentrációját a pozakonazollal történő kezelés elkezdésekor, az együttes alkalmazás idején, valamint a kezelés leállításakor, és a szirolimusz dózisát ennek megfelelően módosítani kell. Megjegyzendő, hogy pozakonazollal történő együttes alkalmazáskor a szirolimusz minimális koncentrációja és AUC-je közötti kapcsolat megváltozik.
Ennek eredményeképp a terápiás értékhatárok közé eső minimális szirolimusz-koncentrációk szubterápiás szinteket eredményezhetnek. Ezért a szokásos terápiás tartomány felső felébe eső minimális koncentrációkat kell megcélozni, és gondosan figyelni kell a panaszokat és a klinikai tüneteket, laboratóriumi paramétereket és szövetbiopsziákat.
Ciklosporin
Stabil ciklosporin-dózist kapó szívtranszplantált betegeknél a naponta egyszer 200 mg-os dózisban adagolt pozakonazol belsőleges szuszpenzió olyan mértékben emelte a ciklosporin-koncentrációkat, ami dóziscsökkentést tett szükségessé. Klinikai hatásossági vizsgálatok során emelkedett ciklosporin-szintek következtében kialakult súlyos mellékhatásokkal járó eseteket, köztük nephrotoxicitást és egy esetben halálos kimenetelű leukoencephalopathiát jelentettek. A ciklosprin-kezelésben részesülő betegek esetében a pozakonazol-kezelés megkezdésekor a ciklosporin dózisát csökkenteni kell (pl. az aktuális dózis háromnegyedére). Ezt követően a ciklosporin vérszintjét gondosan monitorozni kell a pozakonazollal történő együttes alkalmazás idején, valamint a pozakonazol-kezelés leállításakor, és a ciklosporin dózisát szükség szerint kell változtatni.
Takrolimusz
A pozakonazol a takrolimusz (0,05 mg/ttkg egy dózisban) Cmax és AUC értékét 121%-kal, illetve 358%-kal emelte. A klinikai hatásossági vizsgálatok során kórházi felvételt és/vagy a pozakonazol leállítását szükségessé tevő, klinikailag jelentős kölcsönhatásokat észleltek. A pozakonazol-kezelés elkezdésekor már takrolimuszt kapó betegeknél a takrolimusz dózisának csökkentése javasolt (pl. az aktuális dózis kb. egyharmadára). A takrolimusz vérszintjét ezután gondosan monitorozni kell a pozakonazollal történő együttes alkalmazás idején, valamint a kezelés leállításakor, és a takrolimusz dózisát szükség szerint kell változtatni.
HIV-proteáz-inhibitorok
Mivel a HIV-proteáz-inhibitorok a CYP3A4 szubsztrátjai, a pozakonazol várhatóan emeli ezen retrovírus elleni készítmények plazmaszintjét. Pozakonazol belsőleges szuszpenzió (400 mg naponta kétszer) és atazanavir (300 mg naponta egyszer) 7 napon át egészséges egyéneknek történő egyidejű alkalmazását követően az atazanavir Cmax- és AUC-értéke sorrendben átlagosan 2,6-szeresével, illetve 3,7-szeresével (tartomány: 1,2-szerestől 26-szorosig) emelkedett. Pozakonazol belsőleges szuszpenzió (400 mg naponta kétszer) és atazanavir, valamint ritonavir (300 mg és 100 mg naponta egyszer) 7 napon át egészséges egyéneknek történő egyidejű adását követően az atazanavir Cmax- és AUC-értéke sorrendben átlagosan 1,5-szeresével, illetve 2,5-szeresével (tartomány: 0,9-szerestől 4,1-szeresig) emelkedett. A pozakonazolnak az atazanavirral vagy atazanavirral és ritonavirral történő kezeléshez való hozzáadása a plazma bilirubinszintjének emelkedésével járt együtt.
Pozakonazollal történő egyidejű alkalmazáskor javasolt a retrovírus elleni készítmények – melyek a CYP3A4-szubsztrátjai – mellékhatásainak és toxicitásának gyakori monitorozása.
CYP3A4-en keresztül metabolizálódó kalciumcsatorna-blokkolók (pl. diltiazem, verapamil, nifedipin, nizoldipin)
A kalciumcsatorna-blokkolókkal kapcsolatos mellékhatások és toxicitás gyakori monitorozása javasolt pozakonazol egyidejű alkalmazása során. Szükség lehet a kalciumcsatorna-blokkoló dózisának módosítására.
Digoxin
Más azolszármazékok alkalmazását összefüggésbe hozták a digoxin-szintek emelkedésével. Tehát a pozakonazol emelheti a digoxin plazmakoncentrációját, ezért a digoxin-szinteket a pozakonazol-kezelés elkezdésekor és leállításakor monitorozni kell.
Szulfonilureák
A glükózkoncentráció csökkent néhány egészséges önkéntesnél, ha a glipizidet együtt adták pozakonazollal. Diabeteses betegeknél glükózkoncentráció monitorozása javasolt.
All-transz retinsav (all-trans retinoic acid, ATRA) vagy tretinoin
Mivel az ATRA a hepaticus CYP450 enzimeken, főleg a CYP3A4 en keresztül metabolizálódik, együttes alkalmazása a pozakonazollal – amely egy erős CYP3A4-inhibitor - fokozott toxicitást (különösen hypercalcaemiát) eredményező, emelkedett tretinoin-expozícióhoz vezethet. Monitorozni kell a szérumkalcium-szinteket, és amennyiben szükséges, a tretinoin dózisának megfelelő módosítását fontolóra kell venni a pozakonazollal történő kezelés ideje alatt, valamint a kezelést követő napok során.
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Terhesség
A pozakonazol terhes nőkön történő alkalmazásával kapcsolatosan nem áll rendelkezésre elegendő
információ. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert.
Fogamzóképes korban lévő nőknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt. A pozakonazol nem alkalmazható a terhesség alatt, hacsak az anyai előny nem múlja felül egyértelműen a lehetséges magzati kockázatot.
Szoptatás
A pozakonazol kiválasztódik a laktáló patkányok tejébe (lásd 5.3 pont). A pozakonazol emberi anyatejbe való kiválasztódását nem vizsgálták. A szoptatást a pozakonazol-kezelés kezdetekor abba kell hagyni.
Termékenység
A pozakonazolnak 180 mg/ttkg (egészséges önkénteseknél a naponta kétszer 400 mg-os adagolási séma mellett mért dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció 1,7-szerese) nem volt hatása a hím patkányok termékenységére, illetve legfeljebb 45 mg/ttkg (a naponta kétszer 400 mg-os adagolási séma melletti 2,2-szerese) a nőstény patkányok termékenységére. A pozakonazol emberi termékenységre gyakorolt hatásának felméréséhez nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat.
Tekintettel arra, hogy a pozakonazol alkalmazásakor jelentettek olyan mellékhatásokat (pl. szédülés, aluszékonyság stb.), melyek potenciálisan befolyásolhatják a gépjárművezetést, illetve a gépek kezelését, ezért elővigyázatosság szükséges.
A biztonságossági profil összefoglalása
A biztonságossági adatok felnőttekkel a belsőleges szuszpenzióval, az intravénás és a tabletta gyógyszerformákkal végzett klinikai vizsgálatokból, míg gyermekekkel és serdülőkkel az intravénás, a tabletta és a por szuszpenzióhoz gyógyszerformákkal végzett klinikai vizsgálatokból származnak. A leggyakrabban jelentett, kezeléssel összefüggő súlyos mellékhatások közé tartozik a hányinger, a hányás, a hasmenés, a láz és az emelkedett bilirubinszint.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások a következő előfordulási gyakoriság szerint
vannak csoportosítva (nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 – <1/10); nem gyakori
( 1/1000 – < 1/100); ritka ( 1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
-
táblázat: Mellékhatások*
Szervrendszeri kategória Mellékhatás Gyakoriság Vérképzőszervi és nyirokrendszeribetegségek és tünetek neutropenia Gyakori thrombocytopenia, leukopenia, anaemia, eosinophilia, lymphadenopathia, lépinfarktus Nem gyakori haemolyticus uraemiás szindróma, thromboticus thrombocytopeniás purpura, pancytopenia, véralvadási zavar,haemorrhagia Ritka Immunrendszeri betegségek és tünetek allergiás reakció Nem gyakori túlérzékenységi reakció Ritka Endokrin betegségek és tünetek mellékvesekéreg-elégtelenség, csökkent szérum-gonadotropin,pseudoaldosteronismus Ritka Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek elektrolitegyensúly-zavar, anorexia,étvágytalanság, hypokalaemia, hypomagnesaemia Gyakori hyperglykaemia, hypoglykaemia Nem gyakori Pszichiátriai kórképek szokatlan álmok, zavartság, alvászavar Nem gyakori pszichés zavarok, depresszió Ritka Idegrendszeri betegségek és tünetek paraesthesia, szédülés, aluszékonyság, fejfájás, dysgeusia Gyakori konvulziók, neuropathia, hypaesthesia,tremor, aphasia, insomnia Nem gyakori cerebrovascularis történés, encephalopathia, perifériás neuropathia, ájulás Ritka Szervrendszeri kategória Mellékhatás Gyakoriság Szembetegségek és szemészeti tünetek homályos látás, photophobia, csökkent látásélesség Nem gyakori diplopia, scotoma Ritka A fül és az egyensúly-érzékelő szervbetegségei és tünetei halláskárosodás Ritka Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek hosszú QT-szindróma§, kóros elektrokardiogram§, palpitatio, bradycardia,supraventricularis extrasystolék, tachycardia Nem gyakori torsade de pointes, hirtelen halál, kamraitachycardia, keringés-légzésleállás, szívelégtelenség, myocardialis infarctus Ritka Érbetegségek és tünetek hypertonia Gyakori hypotonia, vasculitis Nem gyakori tüdőembólia, mélyvénás trombózis Ritka Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek köhögés, epistaxis, csuklás, orrdugulás, mellhártyafájdalom, tachypnoe Nem gyakori pulmonalis hypertonia, interstitialis pneumonia, pneumonitis Ritka Emésztőrendszeri betegségek éstünetek hányinger Nagyon gyakori hányás, hasi fájdalom, hasmenés, dyspepsia,szájszárazság, flatulencia, székrekedés, anorectalis diszkomfortérzés Gyakori pancreatitis, abdominalis distensio, enteritis, gyomortáji diszkomfortérzés, böfögés,gastrooesophagealis refluxbetegség, szájüregi oedema Nem gyakori gastrointestinalis vérzés, ileus Ritka Máj- és epebetegségek, illetve tünetek emelkedett májfunkciós értékek (emelkedett GPT [ALAT], emelkedett GOT [ASAT],emelkedett bilirubin, emelkedett alkalikus foszfatáz, emelkedett GGT) Gyakori hepatocellularis károsodás, hepatitis, sárgaság, hepatomegalia, cholestasis,májtoxicitás, abnormális májfunkció Nem gyakori májelégtelenség§, cholestaticus hepatitis,hepatosplenomegalia, májérzékenység, csillagnaevusok Ritka A bőr és a bőr alatti szövetbetegségei és tünetei bőrkiütés, pruritus Gyakori szájfekély, alopecia, dermatitis, erythema, petechiák Nem gyakori Stevens–Johnson-szindróma, vesicularisbőrkiütés Ritka fényérzékenységi reakció§ Nem ismert A csont- és izomrendszer, valaminta kötőszövet betegségei és tünetei hátfájás, nyakfájás, izom- és csontfájdalom, végtagfájdalom Nem gyakori Vese- és húgyúti betegségek és tünetek akut veseelégtelenség, veseelégtelenség, emelkedett kreatininszint Nem gyakori renalis tubularis acidosis, interstitialis nephritis Ritka A nemi szervekkel és az emlőkkelkapcsolatos betegségek és tünetek menstruációs zavar Nem gyakori emlőfájdalom Ritka Szervrendszeri kategória Mellékhatás Gyakoriság Általános tünetek, az alkalmazáshelyén fellépő reakciók láz, asthenia, fáradtság Gyakori ödéma, fájdalom, hidegrázás, rossz közérzet, mellkasi diszkomfortérzés, gyógyszer-intolerancia, nyugtalanságérzés,nyálkahártya-gyulladás Nem gyakori nyelvödéma, arcödéma Ritka Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei megváltozott gyógyszerszintek, csökkent foszforszint, abnormális mellkas-röntgen Nem gyakori * A belsőleges szuszpenziónál, a gyomornedv-ellenálló tablettánál, az oldatos infúzióhoz való koncentrátumnál és a gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítménynél megfigyelt mellékhatások alapján.
§ Lásd 4.4 pont.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
A pozakonazol belsőleges szuszpenzió forgalomba hozatalát követő felügyelet kapcsán halálos kimenetelű májkárosodást jelentettek (lásd 4.4 pont).
QTc-intervallum-megnyúlás
A pozakonazol alkalmazásával összefüggő QTc-intervallum-megnyúlást jelentettek (lásd 4.4 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A klinikai vizsgálatokban azok a betegek, akik a pozakonazol belsőleges szuszpenziót legfeljebb 1600 mg/nap dózisban kapták, nem tapasztaltak olyan mellékhatásokat, melyek különböztek volna az alacsonyabb dózisok esetén jelentett mellékhatásoktól. Véletlen túladagolást egy betegnél jeleztek, aki 1200 mg pozakonazol belsőleges szuszpenziót vett be naponta kétszer három napon át. A vizsgáló nem észlelt mellékhatást.
A pozakonazol nem távolítható el hemodialízissel. Pozakonazol-túladagolás esetén speciális kezelés nem áll rendelkezésre. Szupportív terápia alkalmazandó.
Farmakológiai tulajdonságok - NOXAFIL 40 MG/ML
Farmakoterápiás csoport: szisztémás gomba elleni szerek, triazolszármazékok, ATC-kód: J02A C04. Hatásmechanizmus
A pozakonazol gátolja a lanoszterol-14α-demetiláz enzimet (CYP51), amely az ergoszterol-bioszintézis egyik alapvető lépését katalizálja.
Mikrobiológia
A pozakonazol in vitro a következő mikroorganizmusokkal szemben hatásos: Aspergillus fajok (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida fajok (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi és Fusarium, Rhizomucor, Mucor, valamint Rhizopus fajok. A mikrobiológiai adatok arra
utalnak, hogy a pozakonazol hatásos a Rhizomucor, Mucor, valamint Rhizopus fajokkal szemben; a klinikai adatok azonban túlságosan korlátozottak jelenleg, hogy a pozakonazol hatásosságát meg lehessen ítélni ezekkel a kórokozókkal szemben.
Az alábbi in vitro adatok állnak rendelkezésre, ám ezek klinikai jelentősége nem ismert. Egy, a 2010 és 2018 közötti időszakból származó > 3000 klinikai penészgomba izolátummal végzett surveillance vizsgálatban a nem Aspergillus gombák 90%-a az alábbi in vitro minimális gátló koncentrációt (MIC, minimal inhibitory concentration) mutatta: Mucorales spp (n = 81) 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n = 65) 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n = 15) 0,5 mg/l, és Purpureocillium lilacinum (n = 21) 1 mg/l.
Rezisztencia
Azonosítottak olyan klinikai izolátumokat, amelyek pozakonazollal szemben csökkent érzékenységet
mutattak. A rezisztencia fő mechanizmusa a szubsztitúció a célfehérjén, a CYP51-en.
Elektrokardiogram-értékelés
Egy 12 órás időszakban többször készítettek időzített EKG-t a pozakonazol belsőleges szuszpenzió alkalmazása előtt és alatt (400 mg naponta kétszer, zsírban gazdag táplálékkal) 173 egészséges, 18 és 85 év közötti önkéntes férfinál és nőnél. Nem figyeltek meg klinikailag releváns változást az átlagos (Fridericia-formulával számított) QTc-intervallumban a kiindulási értékekhez képest.
Érzékenységi vizsgálat határértékei
A European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) a pozakonazol vonatkozásában megállapította az érzékenységi vizsgálathoz a MIC (minimális gátló koncentráció) értelmezési kritériumait, amelyek felsorolása itt található: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Invazív aspergillosis
A szájon át adott, napi 800 mg, több részletre elosztott pozakonazol belsőleges szuszpenziót az invazív aspergillosis kezelésére olyan betegeknél vizsgálták, akik amfotericin B-re (a liposzómás gyógyszerformákat is beleértve) vagy itrakonazolra rezisztens betegségben szenvedtek, illetve akik intoleránsak voltak ezen gyógyszerekkel szemben, egy nem összehasonlító, mentő („salvage”) kezelési vizsgálatban (0041. számú vizsgálat). A klinikai kimenetelt egy egészségügyi adatok retrospektív áttekintéséből származó külső kontrollcsoport eredményeivel hasonlították össze. A külső kontrollcsoport 86, a rendelkezésre álló terápiával (lásd az előbbiekben) nagyjából ugyanabban az időben és ugyanazokon a helyszíneken kezelt betegből állt, mint a pozakonazollal kezelt betegek. Az aspergillosisos esetek nagy részét mind a pozakonazol-csoportban (88%), mind a külső kontrollcsoportban (79%) a megelőző kezelésre rezisztensnek tekintették.
Amint a 3. táblázat mutatja, sikeres választ (teljes vagy részleges gyógyulás) a kezelés végén a pozakonazollal kezelt betegek 42%-nál észleltek, szemben a külső csoport 26%-ával. Ez azonban nem egy prospektív, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálat volt, ezért a külső kontrollcsoporttal történő miden összehasonlítást körülekintően kell értékelni.
-
táblázat: A pozakonazol belsőleges szuszpenzió összesített hatásossága invazív aspergillosisban a
kezelés végén, külső kontrollcsoporttal összehasonlítva
Pozakonazol belsőlegesszuszpenzió Külső kontrollcsoport Teljes válasz 45/107 (42%) 22/86 (26%) Sikeresség fajonkéntMinden eset mikológiailagmegerősítveAspergillus spp.1 34/76 (45%) 19/74 (26%) A. fumigatus 12/29 (41%) 12/34 (35%) A. flavus 10/19 (53%) 3/16 (19%) A. terreus 4/14 (29%) 2/13 (15%) A. niger 3/5 (60%) 2/7 (29%) Fusarium spp.
Huszonnégy (24), igazoltan vagy feltételezhetően fusariosisban szenvedő betegből 11-et kezeltek sikeresen, több részre osztott napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzióval, középértéken 124 napig, legfeljebb 212 napig. Az amfotericin B-t vagy itrakonazolt nem toleráló vagy ezekre rezisztens fertőzésben szenvedő tizennyolc betegből hetet a reagálók közé soroltak.
Chromoblastomycosis/Mycetoma
Tizenegy (11) betegből 9-et kezeltek sikeresen, több részre osztott napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzióval, középértéken 268 napig, legfeljebb 377 napig. Ezek közül a betegek közül ötnek volt chromoblastomycosisa, amit Fonsecaea pedrosoi okozott, és négynek mycetomája, amit főleg Madurella fajok okoztak.
Coccidioidomycosis
Tizenhat (16) betegből 11-et kezeltek sikeresen (a kiinduláskor észlelt tünetek és jelek teljes vagy részleges megszűnése a kezelés végén) napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzióval több részre osztva középértéken 296 napig, legfeljebb 460 napig.
Azolérzékeny oropharyngealis candidiasis (OPC) kezelése
Egy randomizált, az értékelő szempontjából vak, kontrollos vizsgálatot végeztek HIV-vel fertőzött betegekben, akiknek azolérzékeny oropharyngealis candidiasisa volt (a legtöbb vizsgált betegből a kiinduláskor C. albicans-t izoláltak). Az elsődleges hatásossági változó a klinikai siker aránya volt (definíció szerint gyógyulás vagy javulás) 14 napos kezelés után. A betegeket pozakonazol vagy flukonazol belsőleges szuszpenzióval kezelték (mind a pozakonazolt, mind a flukonazolt a következőképpen adagolták: 100 mg kétszer az első nap, majd 100 mg naponta egyszer 13 napon keresztül).
A fenti vizsgálatból származó klinikai az alábbi 4. táblázat mutatja.
A pozakonazol nem bizonyult kevésbé hatásosnak, mint a flukonazol a klinikai siker arányt tekintve a 14. napon, valamint 4 héttel a kezelés befejezését követően.
-
táblázat: Klinikai siker oropharyngealis candidiasis esetén
Végpont Pozakonazol Flukonazol Klinikai siker arány a 14. napon 91,7% (155/169) 92,5% (148/160) Klinikai siker arány 4 héttel a kezelés befejezése után 68,5% (98/143) 61,8% (84/136) A klinikai siker arányt meghatározás szerint az értékelés szerint klinikai választ (gyógyulás vagy javulás) mutató esetek és az értékelésre alkalmas összes eset számának hányadosa adta.
Az invazív gombafertőzések (IGF) profilaxisa (316-os és 1899-es vizsgálat)
Két randomizált, kontrollos, profilaxisvizsgálatot végeztek invazív gombafertőzések kialakulása
szempontjából nagy kockázatú betegek körében.
1 Tartalmazza az egyéb, kevésbé gyakori vagy ismeretlen fajokat is
A 316-os egy randomizált, kettős vak vizsgálat volt, melyben pozakonazol belsőleges szuszpenziót (200 mg naponta háromszor) hasonlítottak össze flukonazol kapszulával (400 mg naponta egyszer) graft versus host (GVH) reakcióban szenvedő, allogen haemopoeticus őssejt-transzplantációban részesült betegek körében. Az elsődleges hatásossági végpont az igazolt/valószínű IGF incidenciája volt a randomizációt követő 16. héten, amit egy független, a terápiás besorolást nem ismerő, külső szakértői testület határozott meg. Egy lényeges másodlagos végpont az igazolt/valószínű IGF incidencia volt a kezelés időtartama alatt (a vizsgálati készítmény első adagolásától az utolsó adagolásig + 7 nap). A bevont betegek többségénél (377/600, [63%]) akut 2-es vagy 3-as fokú vagy krónikus extenzív (195/600, 32,5%) GVH reakció volt a vizsgálat kezdetén. A kezelés átlagos időtartama 80 nap volt a pozakonazol és 77 nap a flukonazol esetében.
Az 1899-es egy randomizált, az értékelő szempontjából vak vizsgálat volt, melyben pozakonazol belsőleges szuszpenziót (200 mg naponta háromszor) hasonlítottak össze flukonazol belsőleges szuszpenzióval (400 mg naponta egyszer) vagy itrakonazol belsőleges szuszpenzióval (200 mg naponta kétszer) neutropeniás betegek körében, akik akut myeloid leukaemia vagy myelodysplasiás szindróma miatt citotoxikus kemoterápiában részesültek. Az elsődleges hatásossági végpont az igazolt/valószínű IGF incidencia volt a kezelési időtartam alatt, amit egy független, a terápiás besorolást nem ismerő, külső szakértői testület határozott meg. Egy lényeges másodlagos végpont az igazolt/valószínű IGF incidencia volt a randomizációt követő 100 nap múlva. A leggyakoribb alapbetegség az újonnan diagnosztizált akut myeloid leukaemia volt (435/602, [72%]). A kezelés átlagos időtartama 29 nap volt a pozakonazol és 25 nap a flukonazol/itrakonazol esetében.
Mindkét profilaxisvizsgálatban az aspergillosis volt a leggyakoribb, áttörő infekció. A két vizsgálat eredményeit lásd az 5. és 6. táblázatban. A pozakonazol-profilaxisban részesült betegeknél a kontrollcsoporthoz viszonyítva ritkábban fordult elő áttörő Aspergillus fertőzés.
-
táblázat: Az invazív gombafertőzés profilaxisának klinikai vizsgálati eredményei
Vizsgálat Pozakonazolbelsőleges szuszpenzió Kontrolla P-érték Az igazolt/valószínű IGF-es betegek százaléka (%) Kezelési időtartamb 1899d 7/304 (2) 25/298 (8) 0,0009 316e 7/291 (2) 22/288 (8) 0,0038 Rögzített időtartamc 1899d 14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031 316 d 16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740 FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol. a: FLU/ITZ (1899-es vizsgálat); FLU (316-os vizsgálat).
b: Az 1899-es vizsgálat esetében ez az intervallum a randomizációtól a vizsgált készítmény utolsó adagolását követő további 7 napig terjedt; a 316-os esetében ez az intervallum a vizsgált készítmény első adagolásától az utolsó adagolást követő további 7 napig terjedt.
c: Az 1899-es vizsgálat esetében ez az intervallum a randomizációtól a randomizációt követő 100 napig terjedt; a 316-os vizsgálat esetében ez az intervallum a kiindulástól a kiindulást követő 111 napig terjedt.
d: Összes randomizált e: Összes kezelt
-
táblázat: Az invazív gombafertőzés profilaxisának klinikai vizsgálati eredményei
Vizsgálat Pozakonazol belsőleges szuszpenzió Kontrolla Az igazolt/valószínű Aspergillosisos betegek százaléka (%) Kezelési időtartamb 1899d 2/304 (1) 20/298 (7) 316e 3/291 (1) 17/288 (6) Fix időtartamúc 1899d 4/304 (1) 26/298 (9) 316 d 7/301 (2) 21/299 (7) FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol. a: FLU/ITZ (1899-es vizsgálat); FLU (316-os vizsgálat).
b: Az 1899-es vizsgálat esetében ez az intervallum a randomizációtól a vizsgált készítmény utolsó adagolását követő további 7 napig terjedt; a 316-os vizsgálat esetében ez az intervallum a vizsgált készítmény első adagolásától az utolsó adagolást követő további 7 napig terjedt.
c: Az 1899-es vizsgálat esetében ez az intervallum a randomizációtól a randomizációt követő 100 napig terjedt; a 316-os vizsgálat esetében ez az intervallum a kiindulástól a kiindulást követő 111 napig terjedt.
d: Összes randomizált e: Összes kezelt
Az 1899-es vizsgálatban szignifikáns csökkenés mutatkozott a bármely okból bekövetkező halálozásban a pozakonazol javára [POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. A Kaplan-Meier-féle becslés alapján a randomizációt követő legfeljebb 100 napig a túlélés valószínűsége a pozakonazolt kapók körében szignifikánsan nagyobb volt. Ez a túlélési előny akkor is megmutatkozott, ha az értékelés a bármely okból bekövetkezett halálozást (P= 0,0354), illetve akkor is, ha az IGF-hez kapcsolódó halálozást (P = 0,0209) vette figyelembe.
A 316-os vizsgálatban az összhalálozás hasonló volt (POS, 25%; FLU, 28%); azonban az IGF-hez kapcsolódó halálozás szignifikánsan alacsonyabb volt a POS-csoportban (4/301) a FLU-csoporttal összehasonlítva (12/299; P= 0,0413).
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Noxafil 40 mg/ml belsőleges szuszpenzió vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az invazív gombafertőzések kezelése és megelőzése indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Felszívódás
A pozakonazol ~ 3 órás tmax középértékkel szívódik fel (táplált betegeknél). A pozakonazol farmakokinetikája lineáris egy vagy több dózis adását követően 800 mg-ig, ha magas zsírtartalmú étel fogyasztása közben veszik be. Az expozíció további növekedését nem figyelték meg, ha 800 mg feletti napi dózist adtak betegeknek és egészséges önkénteseknek. Éhgyomri állapotban a 200 mg feletti dózisoknál az AUC növekedése arányában kisebb volt. Egészséges önkénteseken éhgyomri körülmények között kimutatták, hogy a napi dózis (800 mg) négy 200 mg-os dózisra történő elosztása a napi kétszer 400 mg-mal összehasonlítva a pozakonazol-expozíciót 2,6-szeresére növelte.
Az étkezés hatása a felszívódásra orális alkalmazását követően egészséges önkénteseken
A pozakonazol felszívódása az étkezés előtt történt adáshoz képest jelentősen növekedett, ha a 400 mg pozakonazolt (QD = napi egyszeri adagolás) magas zsírtartalmú (~ 50 g zsír) táplálék fogyasztása közben, illetve közvetlenül azt követően adták, ami a Cmax kb. 330%-os és az AUC kb.
360%-os növekedését eredményezte. A pozakonazol AUC-je az éhgyomri állapothoz képest 4-szer nagyobb, ha magas zsírtartalmú (~ 50 g zsír) étel fogyasztása közben adják, és körülbelül 2,6-szor nagyobb, ha zsírmentes táplálék vagy tápszer fogyasztása közben adják (14 g zsír) (lásd 4.2 pont).
Eloszlás
A pozakonazol lassan szívódik fel és lassan eliminálódik, nagy látszólagos megoszlási térfogata van (1774 liter), és nagymértékben kötődik (> 98%) fehérjékhez, elsősorban szérumalbuminhoz.
Biotranszformáció
A pozakonazolnak nincs jelentős keringő metabolitja, és a koncentrációit valószínűleg nem változtatják meg a CYP450 enzim inhibitorai. A keringő metabolitok nagy része a pozakonazol glükuronid-konjugátuma, és csak kis mennyiségben figyeltek meg oxidatív (CYP450 által mediált) metabolitokat. A vizelettel és széklettel ürülő metabolitok a radioizotóppal jelölt dózis mintegy 17%-át teszik ki.
Elimináció
A pozakonazol lassan eliminálódik, az átlagos felezési ideje (t½) 35 óra (20 és 66 óra között). 14C-gyel jelölt pozakonazol adását követően a radioaktivitás elsősorban a székletből volt kimutatható (az izotóppal jelölt dózis 77%-a), aminek a fő összetevője az anyavegyület volt (az izotóppal jelölt dózis 66%-a). A vesén keresztül történő kiválasztás alárendelt jelentőségű, az izotóppal jelölt dózis 14%-a ürül ki a vizelettel (az izotóppal jelölt dózis < 0,2%-a az anyavegyület). Az egyensúlyi állapot többszörös dózisú alkalmazás esetén 7–10 nap alatt alakul ki.
Farmakokinetika különleges betegcsoportokban
Nem
A pozakonazol farmakokinetikája hasonló férfiakban és nőkben.
Idősek
Idős vizsgálati alanyoknál ( 65 éves 24 alany) a Cmax (26%) és az AUC (29%) emelkedését figyelték meg a fiatalabb alanyokhoz viszonyítva (18 és 45 év közötti 24 alany). Azonban a klinikai hatásossági vizsgálatok biztonságossági profilja a fiatal és idős betegeknél hasonló volt.
Rassz
A pozakonazol belsőleges szuszpenzió AUC- és Cmax-értéke mérsékelten csökkent (16%) fekete bőrű vizsgálati alanyoknál a kaukázusiakhoz viszonyítva. Azonban a pozakonazol biztonságossági profilja a fekete bőrű és kaukázusi alanyok között hasonló volt.
Testtömeg
A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz és tabletta populációs farmakokinetikai modellje azt mutatja, hogy a pozakonazol clearance-e és a testtömeg között összefüggés van. A 120 kg-nál nagyobb testtömegű betegeknél a Cavg-érték 25%-kal csökkent, valamint az 50 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél a Cavg-értéke 19%-kal emelkedett.
Emiatt a 120 kg-nál nagyobb testtömegű betegeknél az áttöréses gombafertőzések veszélye miatt szoros monitorozás javasolt.
Vesekárosodás
Egyetlen dózis pozakonazol belsőleges szuszpenzió adását követően az enyhe és a közepesen súlyos vesekárosodás (n = 18, Cl cr ≥ 20 ml/perc/1,73 m2) nem befolyásolta a pozakonazol farmakokinetikáját; így dózismódosítás nem szükséges. Súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál (n = 6, Cl cr < 20 ml/perc/1,73 m2) a pozakonazol AUC-je nagymértékben variábilis volt [> 96% CV (variancia-koefficiens)] az egyéb fokú vesekárosodásban szenvedő csoportokkal összehasonlítva [< 40% CV]. Mivel azonban a pozakonazol nem választódik ki a vesén keresztül jelentős mértékben, a súlyos vesekárosodás várhatóan nem hat a pozakonazol farmakokinetikájára, így a dózis módosítása nem javasolt. A pozakonazol nem távolítható el hemodialízissel.
Májkárosodás
Enyhe (Child–Pugh A stádium), közepesen súlyos (Child–Pugh B stádium) vagy súlyos (Child–Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél (csoportonként hat fő) egyetlen 400 mg-os, szájon át adott pozakonazol belsőleges szuszpenzió dózist követően az átlagos AUC 1,3 - 1,6-szor magasabb volt, mint a normális májfunkciójú, egyebekben hasonló tulajdonságú kontroll betegeknél.
A szabad koncentrációkat nem mérték, így nem zárható ki, hogy a szabad pozakonazol-expozíció nagyobb mértékben növekedett, mint az össz AUC esetén megfigyelt 60%-os növekedés. Az eliminációs felezési idő (t½) a csoportok adott sorrendjében kb. 27 óráról legfeljebb ~43 órára növekedett. A dózis módosítása az enyhétől a súlyos fokúig terjedő májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt, de a magasabb plazmaexpozíció lehetősége miatt elővigyázatosság ajánlott.
Gyermekek és serdülők
Napi 800 mg pozakonazol több részletben, invazív gombafertőzés kezelésére történő adását követően az átlagos minimum plazmakoncentráció 12, 8–<18 év közötti betegnél (776 ng/ml) hasonló volt a 194, 18 és 64 év közötti betegnél észlelthez (817 ng/ml). Úgyszintén, a profilaktikus vizsgálatokban a pozakonazol átlagos dinamikus egyensúlyi koncentrációja (Cavg) hasonló volt a tíz serdülőnél (13–< 18 évesek) a felnőtteknél (≥ 18 évesek) tapasztaltakéhoz. Egy olyan vizsgálatban, amelyet 136, 11 hónapos–< 18 éves, neutropeniás gyermek bevonásával végeztek, akiket naponta háromszori dózisra elosztott, legfeljebb 18 mg/ttkg/nap pozakonazol belsőleges szuszpenzióval kezeltek, a vizsgálati alanyok körülbelül 50%-a érte el az előre meghatározott célt (Cavg-érték a
-
napon: 500–2500 ng/ml). Mivel a farmakokinetikai expozíciós célt nem sikerült elérni, a vizsgálatot leállították.
Gyógyszerészeti jellemzők - NOXAFIL 40 MG/ML
Poliszorbát 80 Szimetikon
Nátrium-benzoát (E211) Nátrium-citrát-dihidrát Citromsav-monohidrát Glicerin
Xantán gumi Folyékony glükóz Titán-dioxid (E171)
Mesterséges cseresznyeízesítés, ami benzil-alkoholt és propilén-glikolt (E1520) tartalmaz Tisztított víz
105 ml belsőleges szuszpenzió palackban (IV-es típusú borostyán üveg) gyermekbiztos műanyag
(polipropilén) kupakkal lezárva és adagolókanál (polisztirén) két beosztással: 2,5 ml és 5 ml.