OFEV 150 MG LÁGY KAPSZULA

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, proteinkináz-inhibitorok, ATC-kód: L01EX09 Hatásmechanizmus

A nintedanib egy kismolekulájú tirozinkináz-inhibitor, ami gátolja többek között a

thrombocytaeredetű növekedési faktor receptorának (platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) α és β típusát, a fibroblast növekedési faktor receptorának (fibroblast growth factor receptor, FGFR)

1-3-as típusát és a VEGFR 1-3-as típusát. Ezenkívül a nintedanib gátolja az Lck (lymphocytaspecifikus tirozin-protein-kináz), Lyn (tirozin-protein-kináz lyn), Src (protoonkogén tirozin-protein-kináz src) és CSF1R (colony stimulating factor 1 receptor, kolóniastimuláló faktor 1 receptor) kinázokat. A nintedanib kompetitíven kötődik ezen kinázok ATP-kötő zsebéhez, és gátolja azokat az intracelluláris jelátviteli kaszkádokat, amelyekről kimutatták, hogy részt vesznek a fibrotikus szövet átépítésének patogenezisében az interstitialis tüdőbetegségekben.

Farmakodinámiás hatások

Humán sejtekkel végzett in vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a nintedanib feltételezhetően gátolja a fibrotikus patogenezis megindítását, a perifériás vér monocytáiból történő profibrotikus mediátorok felszabadulását, és az alternatív makrofág-polarizációt. Kimutatták, hogy a nintedanib gátolja a szervek fibrosisához vezető alapvető folyamatokat, a fibroblastok proliferációját és migrációját, azok aktív myofibroblast fenotípussá történő átalakulását és az extracelluláris mátrix szekrécióját.

Állatkísérletekben az IPF, SSc/SSc-ILD, a rheumatoid arthritishez társuló (RA) ILD és egyéb szervek fibrosisának modelljeiben a nintedanib bizonyítottan antiinflammatorikus és antifibrotikus hatású a tüdőben, a bőrben, a szívben, a vesében és a májban. A nintedanib vascularis aktivitása is igazolt.

Csökkentette a bőrben lévő microvascularis endothelsejtek apoptózisát, és mérsékelte a pulmonalis vascularis átépülést azáltal, hogy csökkentette az érfal simaizomsejtjeinek proliferációját, a tüdőerek falának vastagságát és az elzáródott tüdőerek százalékos arányát.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Idiopathiás pulmonalis fibrosis (IPF)

A nintedanib klinikai hatásosságát IPF-ben szenvedő betegek bevonásával vizsgálták két, azonos felépítésű, III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat (INPULSIS-1 [1 199.32] és INPULSIS-2 [1 199.34]) keretében. Azokat a betegeket, akiknél a kiindulási erőltetett vitálkapacitás (Forced Vital Capacity, FVC) értéke a várt érték 50%-a alatt volt, vagy a kiindulási szén-monoxid diffúziós kapacitás (hemoglobinszintre korrigált DLCO) a várt érték 30%-a alatt volt, kizárták a vizsgálatokból. A betegeket 3:2 arányban randomizálták az Ofev 150 mg vagy placebo napi kétszeri adagolásával, 52 héten át végzett kezelésre.

Az elsődleges végpont az erőltetett vitálkapacitás csökkenésének éves üteme volt. A fő másodlagos végpontok a légzőszervi tüneteket felmérő kérdőív, a Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) összpontszámában a kiindulási értékhez képest az 52. hétre bekövetkező változás és az első akut IPF-exacerbációig eltelt idő volt.

Az FVC-csökkenés éves üteme

Az FVC csökkenésének éves üteme (ml-ben) szignifikánsan alacsonyabb volt a nintedanib-kezelésben részesülő betegek esetében, mint a placebót kapó betegeknél. A kezelés hatása mindkét vizsgálatban következetesen érvényesült. Az egyes vizsgálatokban kapott és az összesített vizsgálati eredményeket illetően lásd a 4. táblázatot.

1. táblázat: Az FVC éves csökkenési üteme (ml) az INPULSIS-1 és

   INPULSIS-2 vizsgálatokban, valamint a vizsgálatok összesített adatai – kezelt betegek

   	INPULSIS-1		INPULSIS-2		INPULSIS-1 és INPULSIS-2összesített
   	Placebo	Ofev Napi kétszer150 mg	Placebo	Ofev Napi kétszer150 mg	Placebo	Ofev Napi kétszer150 mg
   Az elemzésbe bevont betegekszáma	204	309	219	329	423	638
   Az 52 hét során tapasztalt csökkenésaránya1 (SE)	–239,9(18,71)	–114,7(15,33)	–207,3(19,31)	–113,6(15,73)	–223,5(13,45)	–113,6(10,98)
   Összehasonlítás a placebóval
   Eltérés1		125,3		93,7		109,9
   95%-os CI		(77,7;172,8)		(44,8;142,7)		(75,9;144,0)
   p-érték		< 0,0001		0,0002		< 0,0001

   1 Random koefficiens regressziós modell alapján meghatározva. CI: konfidenciaintervallum

   Egy szenzitivitási elemzésben, melynek során az 52. héten hiányos adatokkal rendelkező betegeknél azt feltételezték, hogy az FVC utolsó mért adat utáni csökkenése az összes placebóval kezelt betegnél bekövetkező csökkenéssel azonos mértékű, a csökkenés éves ütemének nintedanib és placebo közti korrigált különbsége 113,9 ml/év (95%-os CI: 69,2; 158,5) volt az INPULSIS-1 és 83,3 ml/év (95%-os CI: 37,6; 129,0) az INPULSIS-2 vizsgálatban.

   Lásd az 1. ábrát a kiindulási állapothoz képest tapasztalt változás alakulását illetően a két kezelési csoportban, az INPULSIS-1 és INPULSIS-2 vizsgálatok összesített elemzése alapján.

   1. ábra: Az FVC-ben a kiindulási értékhez képest megfigyelt átlagos (standard hiba) változás (ml) az idő függvényében az INPULSIS-1 és INPULSIS-2 vizsgálatok összesített adatai alapján

   FVC-reszponder elemzés

   Az FVC alapján reszponder betegek – definíció szerint akiknél az FVC várt %-os értékében bekövetkező csökkenés nem nagyobb mint 5% (IPF-ben a mortalitás kockázatnövekedését jelző küszöbérték) – aránya mindkét INPULSIS vizsgálatban szignifikánsan magasabb volt a

   nintedanib-csoportban, mint a placebocsoportban. Hasonló eredményeket figyeltek meg a konzervatív 10%-os küszöbértéket alkalmazó elemzésekben. Az egyes vizsgálatok eredményeit és az összesített vizsgálati eredményeket illetően lásd az 5. táblázatot.

2. táblázat: Az FVC-reszponderek aránya az 52. héten az INPULSIS-1 és

   INPULSIS-2 vizsgálatokban, valamint a vizsgálatok összesített adatai – kezelt betegek

   	INPULSIS-1		INPULSIS-2		INPULSIS-1 és INPULSIS-2összesített
   	Placebo	Ofev Napi kétszer150 mg	Placebo	Ofev Napi kétszer150 mg	Placebo	Ofev Napi kétszer150 mg
   Az elemzésbe bevont betegekszáma	204	309	219	329	423	638
   5%-os küszöbérték
   Az FVC-reszponderek1 száma (%)	78 (38,2)	163 (52,8)	86 (39,3)	175 (53,2)	164 (38,8)	338 (53,0)
   Összehasonlítás a placebóval
   Esélyhányados		1,85		1,79		1,84
   95%-os CI		(1,28;2,66)		(1,26;2,55)		(1,43; 2,36)
   p-érték2		0,0010		0,0011		< 0,0001
   10%-os küszöbérték
   Az FVC-reszponderek1 száma (%)	116 (56,9)	218 (70,6)	140 (63,9)	229 (69,6)	256 (60,5)	447 (70,1)
   Összehasonlítás a placebóval
   Esélyhányados		1,91		1,29		1,58
   95%-os CI		(1,32;2,79)		(0,89;1,86)		(1,21; 2,05)
   p-érték2		0,0007		0,1833		0,0007

   1 Reszponderek azok a betegek, akiknél az FVC %-os értékében bekövetkező abszolút csökkenés nem nagyobb mint 5% vagy nem nagyobb mint 10%, a küszöbértéktől függően, és az FVC értékelését az

   52. héten elvégezve.

   2 Logisztikus regresszió alapján.

   A progresszióig eltelt idő (≥ 10%-os abszolút csökkenés az FVC várt %-os értékében kifejezve vagy elhalálozás)

   A progresszió kockázata mindkét INPULSIS vizsgálatban statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt a nintedanibbal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelteknél. Az összesített elemzésben a relatív hazárd (HR) 0,60 volt, ami a placebóhoz képest a progresszió kockázatának 40%-os csökkenését jelzi a nintendanibbal kezelt betegeknél.

3. táblázat: Az 52 hét során a FEV várt százalékos értékében bekövetkező, legalább 10%-os abszolút csökkenést elérő vagy elhalálozó betegek gyakorisága, valamint az INPULSIS-1 és INPULSIS-2 vizsgálatban a progresszióig eltelt idő elemzése, illetve a vizsgálatok összesített adatai – kezelt betegek

   	INPULSIS-1		INPULSIS-2		INPULSIS-1 és INPULSIS-2összesített
   	Placebo	Ofev Napi kétszer150 mg	Placebo	Ofev Napikétszer 150 mg	Placebo	Ofev Napi kétszer150 mg
   Veszélyeztetett betegek száma	204	309	219	329	423	638
   Nemkívánatos eseményttapasztaló betegek, N (%)	83(40,7)	75 (24,3)	92 (42,0)	98 (29,8)	175(41,4)	173 (27,1)
   Összehasonlítás a placebóval1
   p-érték2		0,0001		0,0054		< 0,0001
   Relatív hazárd3		0,53		0,67		0,60
   95%-os CI		(0,39; 0,72)		(0,51; 0,89)		(0,49; 0,74)

   1 372 napig (52 hét + 7 nap ráhagyás) gyűjtött adatokon alapul.

   2 Lograng-próbán alapul.

   3 Cox-féle regressziós modellen alapul.

   Az SGRQ összpontszámában a kiindulási értékhez képest az 52. hétre bekövetkezett változás Az INPULSIS vizsgálatok összesített elemzésében a kiindulási SGRQ pontszáma 39,51 volt a

   nintedanib-csoportban, és 39,58 volt a placebocsoportban. Az SGRQ összpontszámában a kiindulási értékhez képest az 52. hétre bekövetkezett becsült átlagos változás kisebb mértékű volt a

   nintedanib-csoportban (3,53), mint a placebocsoportban (4,96), a két kezelési csoport közötti különbség –1,43 volt (95%-os CI: –3,09; 0,23; p = 0,0923). A nintedanib egészséggel összefüggő életminőségre gyakorolt hatása az SGRQ-összpontszám alapján mérve összességében csekély, és a placebóhoz képest kisebb mértékű rosszabbodást jelez.

   Az első akut IPF-exacerbációig eltelt idő

   Az INPULSIS vizsgálatok összesített elemzésében az első akut exacerbáció számszerűen alacsonyabb kockázatát figyelték meg a nintedanibbal kezelt betegeknél, mint a placebót kapó betegeknél. Az egyes vizsgálatok eredményeit és az összesített vizsgálati eredményeket illetően lásd a 7. táblázatot.

4. táblázat: Az 52 hét során akut IPF-exacerbációt mutató betegek előfordulási gyakorisága és az első exacerbációig eltelt idő elemzése a vizsgáló által az INPULSIS-1 és INPULSIS-2 vizsgálatban jelentett események, illetve a vizsgálatok összesített adatai alapján – kezelt betegek

   	INPULSIS-1		INPULSIS-2		INPULSIS-1 és INPULSIS-2összesített
   	Placebo	Ofev Napi kétszer150 mg	Placebo	Ofev Napi kétszer150 mg	Placebo	Ofev Napi kétszer150 mg
   A kockázatnak kitett betegek száma	204	309	219	329	423	638
   Nemkívánatoseseményt tapasztaló betegek, N (%)	11 (5,4)	19 (6,1)	21 (9,6)	12 (3,6)	32 (7,6)	31 (4,9)
   Összehasonlítás a placebóval1
   p-érték2		0,6728		0,0050		0,0823
   Relatív hazárd3		1,15		0,38		0,64
   95%-os CI		(0,54; 2,42)		(0,19; 0,77)		(0,39;1,05)

   1 372 napig (52 hét + 7 nap ráhagyás) gyűjtött adatokon alapul.

   2 Lograng-próbán alapul.

   3 Cox-féle regressziós modellen alapul.

   Egy előre meghatározott szenzitivitási elemzésben az 52 héten belül legalább 1 pozitívan elbírált exacerbációval rendelkező betegek előfordulási gyakorisága alacsonyabb volt a nintedanib-csoportban (a betegek 1,9%-a), mint a placebocsoportban (a betegek 5,7%-a). A pozitívan elbírált exacerbáció típusú eseményekig eltelt idő elemzése az összesített adatok alapján 0,32-os relatív hazárdot (hazard ratio, HR) eredményezett (95%-os CI: 0,16; 0,65; p = 0,0010).

   Túlélési elemzés

   Az INPULSIS vizsgálatok túlélési adatainak előre meghatározott összesített elemzésében az 52 hét alatti összmortalitás alacsonyabb volt a nintedanib-csoportban (5,5%), mint a placebocsoportban (7,8%). A halálozásig eltelt idő elemzése 0,70-os HR-t eredményezett (95%-os CI: 0,43; 1,12;

   p = 0,1399). Az összes túlélési végpont (például a kezelés alatti mortalitás és a légzőszervi okból bekövetkező mortalitás) eredménye következetes számszerű különbséget mutatott a nintedanib javára.

5. táblázat: Az 52 hét alatti összhalálozás az INPULSIS-1 és INPULSIS-2 vizsgálatokban, valamint a vizsgálatok összesített adatai – kezelt betegek

   	INPULSIS-1		INPULSIS-2		INPULSIS-1 és INPULSIS-2összesített
   	Placebo	Ofev Napi kétszer150 mg	Placebo	Ofev Napi kétszer150 mg	Placebo	Ofev Napi kétszer150 mg
   Kockázatnak kitett betegek száma	204	309	219	329	423	638
   Nemkívánatos eseményt tapasztaló betegek, N (%)	13 (6,4)	13 (4,2)	20 (9,1)	22 (6,7)	33 (7,8)	35 (5,5)
   Összehasonlítás a placebóval1
   p-érték2		0,2880		0,2995		0,1399
   Relatív hazárd3		0,63		0,74		0,70
   95%-os CI		(0,29; 1,36)		(0,40; 1,35)		(0,43; 1,12)

   1 372 napig (52 hét + 7 nap ráhagyás) gyűjtött adatokon alapul.

   2 Lograng-próbán alapul.

   3 Cox-féle regressziós modellen alapul.

   Az Ofev hosszú távú alkalmazása IPF-ben szenvedő betegeknél (INPULSIS-ON)

   Az Ofev nyílt, kiterjesztett vizsgálatában 734 IPF-ben szenvedő beteg vett részt. Azon betegek, akik befejezték valamely INPULSIS vizsgálat 52 hetes kezelési időszakát, nyílt elrendezésben

   Ofev-kezelésben részesültek az INPULSIS-ON kiterjesztett vizsgálat során. Az Ofev-vel kezelt betegek medián expozíciós ideje mind az INPULSIS, mind az INPULSIS-ON vizsgálatokban

   44,7 hónap volt (tartomány: 11,9-68,3). A feltáró hatékonysági végpontok magukban foglalták az FVC 192 hét alatt végbement csökkenésének éves ütemét, amely –135,1 (5,8) ml/év volt minden kezelt beteg esetén, és amely összhangban állt a III. fázisú INPULSIS vizsgálatokban Ofev-vel kezelt betegek FVC-csökkenésének éves ütemével (–113,6 ml/év). Az INPULSIS-ON vizsgálat során az Ofev-hez köthető nemkívánatos események profilja konzisztens volt a III. fázisú INPULSIS vizsgálatokban tapasztaltakkal.

   IPF-es betegek előrehaladott tüdőfunkció-károsodással (INSTAGE)

   Az INSTAGE egy előrehaladott tüdőfunkció-károsodású (DLCO a várt érték ≤ 35%-a) IPF-es betegekkel végzett, 24 héten át tartó, multicentrikus, multinacionális, prospektív, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos klinikai vizsgálat volt. 136 beteget kezeltek Ofev-monoterápiával. Az elsődleges végpont eredménye a Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) összpontszámának –0,77 egységgel történő csökkenését jelezte a 12. héten, a korrigált átlag kiindulástól számított abszolút változása alapján. Egy post hoc összehasonlítás kimutatta, hogy e betegeknél az FVC csökkenése megfelelt a III. fázisú INPULSIS vizsgálatokban kevésbé előrehaladott betegségben szenvedő és Ofev-vel kezelt betegek FVC-csökkenésének.

   Az Ofev biztonságossági és tolerálhatósági profilja előrehaladott tüdőfunkció-károsodásban szenvedő IPF-es betegeknél megfelelt a III. fázisú INPULSIS vizsgálatokban megfigyeltekkel.

   A IV. fázisú INJOURNEY elnevezésű, napi 2 × 150 mg Ofev és hozzáadott pirfenidon alkalmazásával végzett vizsgálatból származó további adatok

   A nintedanib és pirfenidon egyidejű alkalmazását egy feltáró, nyílt, randomizált vizsgálatban értékelték, amelyben 105 beteg részvételével 12 héten át napi 2 × 150 mg nintedanib és pirfenidon (napi 3 × 801 mg-ig emelve) kombinációját hasonlították össze az önmagában adott napi 2 × 150 mg nintedanibbal. Az elsődleges végpont a gastrointestinalis nemkívánatos eseményeket tapasztaló betegek százalékos aránya volt a kiindulástól számított 12. héten. A gastrointestinalis nemkívánatos események gyakoriak voltak, és az egyes elemek korábban leírt biztonságossági profiljával egyezést mutattak. A hasmenés, hányinger és hányás voltak a leggyakoribb nemkívánatos események a nintedanib és pirfenidon kombinációja esetén az önmagában adott nintedanibhoz képest.

   Az FVC kiindulási állapottól a 12. hétig tapasztalt abszolút változásainak középértéke (standard

   hibával, SE) –13,3 (17,4) ml volt a nintedanib és pirfenidon együttes adásakor (n = 48), míg –40,9 (31,4) ml volt a csak nintedanibbal kezelteknél (n = 44).

   Egyéb, progresszív fenotípusú, krónikus fibrotizáló interstitialis tüdőbetegségek (ILD-k)

   Az Ofev klinikai hatásosságát egyéb, progresszív fenotípusú, krónikus fibrotizáló ILD-k esetében egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban (INBUILD) vizsgálták. Az IPF-ben szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból. Azokat a krónikus fibrotizáló ILD-kben szenvedő betegeket választották be, akiknél a nagy felbontású mellkasi komputertomográfiás (HRCT) vizsgálat segítségével észlelt fibrosis jelentős mértékű (a fibrotikus képletek meghaladják a 10%-ot), és a progresszió klinikai jeleit mutatták (definíció szerint: ≥ 10% FVC-csökkenés, ≥ 5% és < 10% közötti FVC-csökkenés romló tünetekkel vagy képalkotó vizsgálati eredményekkel, vagy romló tünetek és romló képalkotó vizsgálati eredmények a szűrést megelőző 24 hónapban). Feltétel volt még, hogy a betegek FVC-értéke a várt érték legalább 45%-a legyen, illetve a DLCO értéke a várt érték ≥ 30%-a és

   < 80%-a közé essen. Szintén feltétel volt a betegek progressziója, a klinikai gyakorlat alapján a beteg releváns ILD-jének megfelelő kezelése ellenére.

   Összesen 663 beteget randomizáltak 1:1 arányban a legalább 52 hétig naponta kétszer 150 mg Ofev-et vagy placebót kapó csoportokba. A medián Ofev-expozíció a teljes vizsgálat során 17,4 hónap, az átlag Ofev-expozíció a teljes vizsgálat során pedig 15,6 hónap volt. A randomizáció rétegzése a HRCT-vizsgálaton megfigyelt fibrotizáló mintázat alapján történt központi értékelés szerint. A HRCT alapján szokványos interstitialis pneumoniára (usual interstitial pneumonia, UIP) jellemző fibrotizáló mintázattal rendelkező 412 beteget, illetve a HRCT alapján egyéb fibrotizáló mintázattal rendelkező 251 beteget randomizálták. Ebben a vizsgálatban 2 primer populációpárt határoztak meg: valamennyi beteg (a teljes populáció), valamint a HRCT alapján UIP-re jellemző fibrotizáló mintázatot mutató betegek. A HRCT alapján egyéb fibrotizáló mintázatot mutató betegek képezték a „komplementer” populációt.

   Az elsődleges végpont az erőltetett vitálkapacitás (FVC) csökkenésének éves üteme (ml) volt 52 hét alatt. A fő másodlagos végpontok a King's Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire (K-BILD) kérdőív összpontszámában a kiindulási értékhez képest az 52. hétre bekövetkező abszolút változás, az ILD első akut exacerbációjáig vagy a halálig eltelt idő az 52 hét alatt, valamint a halálig eltelt idő az 52 hét alatt.

   A betegek átlagos (szórás [SD, min–max]) életkora 65,8 (9,8; 27–87) év volt, az FVC várt százalékos átlaga pedig 69,0% (15,6; 42137) volt. Az ILD hátterében álló alapdiagnózisok a vizsgálatban részt vevő csoportokban a hiperszenzitív pneumonitis (26,1%), autoimmun ILD (25,6%), idiopathiás nemspecifius interstitialis pneumonia (18,9%), nem besorolható idiopathiás interstitialis pneumonia (17,2%), valamint egyéb ILD (12,2%).

   Az INBUILD vizsgálat tervezésekor és végrehajtásakor nem volt cél, hogy bizonyítsák a nintedanib előnyét az egyes diagnosztikai alcsoportokban. Az ILD diagnózisok alapján felállított alcsoportokban következetesen hatásosnak mutatkozott a kezelés. A nintedanib tekintetében nagyon korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a nagyon ritka progresszív, fibrotizáló ILD-k esetében.

   Az FVC-csökkenés éves üteme

   Az FVC csökkenésének éves üteme (ml-ben) 52 héten át vizsgálva szignifikánsan, 107,0 ml-rel alacsonyabb volt az Ofev-kezelésben részesülő betegek esetében, mint a placebót kapó betegeknél (9. táblázat), ami 57,0%-os relatív kezelési hatékonyságnak felel meg.

6. táblázat: Az FVC-csökkenés éves üteme (ml) 52 héten át vizsgálva

   	Placebo	OfevNapi kétszer 150 mg
   Az elemzésbe bevont betegek száma	331	332
   Az 52 hét során tapasztalt csökkenés aránya1 (SE)	–187,8 (14,8)	–80,8 (15,1)
   Összehasonlítás a placebóval
   Eltérés1		107,0
   95%-os CI		(65,4; 148,5)
   p-érték		< 0,0001

   1 Random regressziós koefficiensen alapul, a kezelés rögzített kategorikus hatásaival, HRCT-mintázattal, az eltelt időben rögzített folyamatos hatásokkal, kiindulási FVC-vel (ml), valamint beleértve a kezelés–idő és kiindulás–idő interakciókat.

   Hasonló értékeket figyeltek meg a HRCT alapján UIP-szerű fibrotizáló mintázatot mutató primer populációpárban. A kezelés hatása megfelelt a HRCT alapján egyéb fibrotizáló mintázatot mutató

   „komplementer” populációval (interakciós p-érték: 0,2268) (2 ábra).

   [95%-os CI]

   fibrotizáló

   fibrotizáló

   2 ábra: Az FVC-csökkenés éves ütemének (ml) fasor-ábrája 52 héten át vizsgálva a betegpopulációkban

   bid = naponta kétszer

   Az Ofev FVC éves csökkentési ütemét mérséklő hatásának eredményét valamennyi előre meghatározott szenzitivitási elemzés megerősítette, és hasonló eredmények voltak megfigyelhetők az előre meghatározott hatékonysági alcsoportokban: nem, életkori csoport, rassz, az FVC várt %-os kiindulási értéke és a csoportok ILD hátterében álló eredeti alapdiagnózisai.

   A 3. ábra az FVC változásának alakulását mutatja be a kiinduláshoz képest az idő függvényében a kezelési csoportokban.

   1. ábra: Az FVC kiindulástól az 52. hétig megfigyelt változásának (ml) átlaga (SEM)

      bid = naponta kétszer

      Emellett megfigyelték az Ofev kedvező hatását az FVC várt %-os értékében a kiindulástól az 52. hétig bekövetkező abszolút változás korrigált átlagára. Az FVC várt %-os értékében a kiindulástól az

      52. hétig bekövetkező abszolút változás korrigált átlaga alacsonyabb volt a nintedanib-csoportban (–2,62%), mint a placebocsoportban (–5,86%). A korrigált átlag kezelési csoportok közötti különbsége 3,24 (95%-os CI: 2,09; 4,40, nominális p < 0,0001) volt.

      FVC-reszponderek elemzése

      Az FVC alapján reszponder betegek – definíció szerint akiknél az FVC várt %-os értékében bekövetkező relatív csökkenés nem nagyobb mint 5% – aránya magasabb volt az Ofev-csoportban, mint a placebocsoportban. Hasonló eredményeket figyeltek meg a 10%-os küszöbértéket alkalmazó elemzésekben (10. táblázat).

7. táblázat: Az FVC-reszponderek aránya az 52. héten az INBUILD vizsgálatban

   	Placebo	OfevNapi kétszer 150 mg
   Az elemzésbe bevont betegek száma	331	332
   5%-os küszöbérték
   FVC-reszponderek száma (%)1	104 (31,4)	158 (47,6)
   Összehasonlítás a placebóval
   Esélyhányados²		2,01
   95%-os CI		(1,46; 2,76)
   Nominális p-érték		< 0,0001
   10%-os küszöbérték
   FVC-reszponderek száma (%)1	169 (51,1)	197 (59,3)
   Összehasonlítás a placebóval
   Esélyhányados²		1,42
   95%-os CI		(1,04; 1,94)
   Nominális p-érték		0,0268

   1 Reszponderek azok a betegek, akiknél az FVC %-os értékében bekövetkező relatív csökkenés nem nagyobb mint 5% vagy nem nagyobb mint 10%, a küszöbértéktől függően, és az FVC értékelését az 52. héten elvégezve (azok a betegek, akiknek nincsenek 52. heti adataik, nem tekintendők reszpondereknek).

   2 Logisztikus regresszió alapján, az FVC várt %-os kiindulási értéke folytonos kovariáns, a HRCT-mintázat pedig bináris kovariáns.

   Az ILD első akut exacerbációjáig vagy a halálig eltelt idő

   A teljes vizsgálat során azoknak a betegeknek az aránya, akiknél legalább egy első akut ILD-exacerbációt vagy halált regisztráltak, 13,9% volt az Ofev-csoportban és 19,6% a

   placebocsoportban. A HR értéke 0,67 (95%-os CI: 0,46; 0,98; nominális p = 0,0387), ami az ILD első akut exacerbációja vagy halál kockázatának 33%-os csökkenését jelzi az Ofev-et kapó betegeknél a placebót kapó betegekhez képest (4. ábra).

   1. ábra: Az ILD első akut exacerbációjáig vagy a halálig eltelt idő Kaplan–Meier-görbéje a teljes vizsgálat során

      bid = naponta kétszer

      Túlélési elemzés

      A halálozás kockázata alacsonyabb volt az Ofev-csoportban, mint a placebocsoportban. A HR értéke 0,78 volt (95%-os CI: 0,50; 1,21; nominális p = 0,2594), ami a halálozás kockázatának 22%-os csökkenését jelzi az Ofev-et kapó betegeknél a placebót kapó betegekhez képest.

      Progresszióig eltelt idő (az FVC várt értékében bekövetkező ≥ 10% abszolút csökkenés) vagy halálozás

      Az INBUILD vizsgálatban a progresszió (a várt FCV %-os értékében bekövetkező ≥ 10% abszolút csökkenés) vagy halálozás kockázata lecsökkent az Ofev-vel kezelt betegeknél. Az eseménnyel rendelkező betegek aránya 40,4% volt az Ofev-csoportban és 54,7% a placebocsoportban. A HR értéke 0,66 volt (95%-os CI: 0,53; 0,83; p = 0,0003), ami a progresszió (a várt FCV %-os értékében bekövetkező ≥ 10% abszolút csökkenés) vagy halálozás kockázatának 34%-os csökkenését jelzi az Ofev-et kapó betegeknél a placebót kapó betegekhez képest.

      Életminőség

      A K-BILD összpontszámában a kiindulástól az 52. hétig bekövetkező változás korrigált átlaga – 0,79 egység volt a placebocsoportban és 0,55 az Ofev-csoportban. A kezelési csoportok közötti különbség 1,34 volt (95%-os CI: –0,31; 2,98; nominális p = 0,1115).

      A Living with Pulmonary Fibrosis (L-PF) tünetek dyspnoera vonatkozó doménjének pontszámában a kiindulástól az 52. hétig bekövetkező abszolút változás korrigált átlaga 4,28 volt az Ofev-csoportban, a placebocsoport 7,81-os értékéhez képest. A csoportok közötti korrigált átlagkülönbség az Ofev javára –3,53 (95%-os CI: –6,14; –0,92; nominális p = 0,0081) volt. Az L-PF tünetek köhögésre vonatkozó doménjének pontszámában a kiindulástól az 52. hétig bekövetkező abszolút változás korrigált átlaga –

      1,84 volt az Ofev-csoportban a placebocsoport 4,25-os értékéhez képest. A csoportok közötti korrigált átlagkülönbség az Ofev javára –6,09 (95%-os CI: –9,65; –2,53; nominális p = 0,0008) volt.

      Szisztémás sclerosissal társuló interstitialis tüdőbetegség (SSc-ILD)

      Az Ofev klinikai hatásosságát SSc-ILD-ben szenvedő betegek körében vizsgálták egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban (SENSCIS). A betegeket az Amerikai Reumatológiai Kollégium/Európai Reumaellenes Liga (American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism) 2013. évi SSc klasszifikációs kritériumai és az elmúlt 12 hónapban elvégzett nagy felbontású mellkasi komputertomográfiás (HRCT) vizsgálat alapján diagnosztizálták SSc-ILD-vel. Összesen 580 beteget randomizáltak 1:1 arányban a legalább 52 hétig naponta kétszer 150 mg Ofev-et vagy placebót kapó csoportokba, melyből 576 beteg kapott kezelést. A randomizáció rétegzése az antitopoizomeráz antitest státusza (ATA) alapján történt. Az egyes betegek legfeljebb 100 hétig maradtak a kettős vak vizsgálati kezelésben (medián Ofev-expozíció: 15,4 hónap; átlag Ofev-expozíció: 14,5 hónap).

      Az elsődleges végpont az erőltetett vitálkapacitás (FVC) csökkenésének éves üteme volt 52 hét alatt. A fő másodlagos végpontok a módosított Rodnan-bőrpontszám értékében (modified Rodnan Skin Score, mRSS) a kiindulási értékhez képest az 52. hétre bekövetkező abszolút változás és a Saint George légzőszervi kérdőív (SGRQ) összpontszámában a kiindulási értékhez képest az 52. hétre bekövetkező abszolút változás volt.

      Az összes beteg 75,2%-a nő volt. Az átlagos (szórás [SD, min-max]) életkor 54,0 (12,2; 20-79) év volt. Összességében a betegek 51,9%-ának volt diffúz, bőrt érintő szisztémás sclerosisa (SSc) és 48,1%-ának volt limitált, bőrt érintő SSc-je. Egy nem-Raynaud-tünet első megjelenésétől eltelt átlagos (SD) idő 3,49 (1,7) év volt. A betegek 49,0%-a a kiinduláskor stabil mikofenolát-kezelésben részesült (46,5% mikofenolát-mofetil, 1,9% nátrium-mikofenolát, valamint 0,5% mikofenolsav). A kiinduláskor mikofenolát-kezelést kapó és nem kapó betegek biztonságossági profilja hasonló volt.

      Az FVC-csökkenés éves üteme

      Az FVC csökkenésének éves üteme (ml-ben) 52 héten át vizsgálva szignifikánsan, 41,0 ml-rel alacsonyabb volt az Ofev-kezelésben részesülő betegek esetében, mint a placebót kapó betegeknél (11. táblázat), ami 43,8%-os relatív kezelési hatékonyságnak felel meg.

8. táblázat: Az FVC-csökkenés éves üteme (ml) 52 héten át vizsgálva

   	Placebo	OfevNapi kétszer 150 mg
   Az elemzésbe bevont betegek száma	288	287
   Az 52 hét során tapasztalt csökkenés aránya1 (SE)	–93,3 (13,5)	–52,4 (13,8)
   Összehasonlítás a placebóval
   Eltérés1		41,0
   95%-os CI		(2,9; 79,0)
   p-érték		< 0,05

   1 Random regressziós koefficiensen alapul, a kezelés rögzített kategorikus hatásaival, ATA-státusszal, nemmel, az eltelt időben rögzített folyamatos hatásokkal, kiindulási FVC-vel (ml), életkorral, magassággal, valamint beleértve a kezelés–idő és kiindulás–idő interakciókat. A betegspecifikus elemekre és időre (mint változókra) vonatkozó random hatást figyelembe vették.

   Az egy-egy betegen belüli hibák modellezése egy strukturálatlan variancia–kovariancia mátrixszal történt. Az egyének közötti variabilitás modellezése egy variancia–komponensek variancia–kovariancia mátrixszal történt.

   Az Ofev hatása az FVC éves csökkenési ütemének mérséklésére hasonló volt az egyes előre meghatározott szenzitivitási elemzésekhez, és nem figyeltek meg heterogenitást az előre meghatározott alcsoportokban (pl. életkor, nem vagy mikofenolát-használat).

   Hasonló hatásokat figyeltek meg más tüdőfunkciós végpontokra (pl. az FVC ml-ben kifejezett

   abszolút változása a kiindulástól az 52. hétig [12. táblázat, 5. ábra]) és az FVC 52 hetes időtartam alatt várt %-ban kifejezett csökkenési ütemére (13. táblázat), ami további bizonyítékul szolgál az Ofev

   SSc-ILD-progressziót lassító hatásaira. Az Ofev-csoportban kevesebb beteget érintett az FVC-nek a várt érték 5%-ánál nagyobb abszolút csökkenése (20,6% az Ofev-csoportban vs. 28,5% a placebocsoportban; OR = 0,65, p = 0,0287). Az FVC ml-ben kifejezett, 10%-nál nagyobb relatív csökkenése összehasonlítható volt a csoportok között (16,7% az Ofev-csoportban vs. 18,1% a placebocsoportban; OR = 0,91, p-érték = 0,6842). Ezen analízisek során az 52. héten hiányzó

   FVC-értékeket a beteg kezelés alatt kapott legrosszabb értékével pótolták.

   A 100 héten át (a SENSCIS vizsgálat maximális kezelési időtartama) kinyert adatok feltáró elemzése arra utal, hogy az Ofev-nek az SSc-ILD progressziójára a kezelés alatt kifejtett csökkentő hatása az

   52. hét után is fennállt.

   1. ábra: Az FVC kiindulástól az 52. hétig megfigyelt változásának (ml) átlaga (SEM)

      bid = naponta kétszer

9. táblázat: Az FVC kiindulástól az 52. hétig bekövetkezett abszolút változása (ml)

   	Placebo	OfevNapi kétszer 150 mg
   Az elemzésbe bevont betegek száma	288	288
   Kiindulási átlag (SD)	2541,0 (815,5)	2458,5 (735,9)
   Az 52 hét során tapasztalt csökkenés átlaga1 (SE)	–101,0 (13,6)	–54,6 (13,9)
   Összehasonlítás a placebóval
   Átlag1		46,4
   95%-os CI		(8,1; 84,7)
   p-érték		< 0,05

   1 Ismételt mérések kevert modelljén (Mixed Model for Repeated Measures, MMRM) alapul az ATA-státusz, vizit, kezelés–vizit interakció, kiindulás–vizit interakció, életkor, nem és magasság kategorikus hatásaival. Az ismételt mérés a vizit során történt. A betegen belüli hibák modellezése egy strukturálatlan variancia–kovariancia mátrixszal történt. A korrigált átlag meghatározása az összes, a modellben elemzett beteg alapján történt (nem csak a kiindulási értékkel és az 52. heti méréssel rendelkező betegek alapján).

10. táblázat: Az FVC éves csökkenési üteme (várt %) 52 héten keresztül vizsgálva

1 Random regressziós koefficiensen alapul, a kezelés rögzített kategorikus hatásaival, ATA-státusszal, rögzített folyamatos hatásokkal az időre vonatkozóan, kiindulási FVC-vel (várt %), ideértve a kezelés–idő és kiindulás–idő interakciókat. A betegspecifikus elemekre és időre (mint változókra) vonatkozó random hatást figyelembe vették. A betegen belüli hibák modellezése egy strukturálatlan variancia–kovariancia mátrixszal történt. Az egyének közötti variabilitás modellezése egy variancia–komponensek variancia–kovariancia mátrixszal történt

A módosított Rodnan-bőrpontszám (mRSS) változása a kiindulástól az 52. hétig

Az mRSS korrigált átlagának abszolút változása a kiindulástól az 52. hétig összehasonlítható volt az Ofev-csoport (–2,17 [95%-os CI –2,69; –1,65]) és a placebocsoport (–1,96 [95%-os CI –2,48; –1,45]) között. A korrigált átlag kezelési csoportok közötti különbsége –0,21 (95%-os CI –0,94; 0,53;

p = 0,5785) volt.

A St. George légzőszervi kérdőív (SGRQ) összpontszámának változása a kiindulástól az 52. hétig Az SGRQ-összpontszám korrigált átlagának abszolút változása a kiindulástól az 52. hétig összehasonlítható volt az Ofev-csoport (0,81 [95%-os CI –0,92; 2,55]) és a placebocsoport (–0,88

[95%-os CI –2,58; 0,82]) között. A korrigált átlag kezelési csoportok közötti különbsége 1,69 (95%-os CI –0,73; 4,12; p = 0,1711) volt.

Túlélési elemzés

A mortalitás a teljes vizsgálat során hasonló volt az Ofev- (N = 10; 3,5%) és a placebocsoportban

(N = 9; 3,1%). A halálozásig eltelt idő elemzése a teljes vizsgálatra nézve 1,16-os HR-t eredményezett (95%-os CI 0,47; 2,84; p = 0,7535).

QT-intervallum

Egy vesesejtes carcinomában szenvedő betegek bevonásával végzett célzott vizsgálatban a QT/QTc méréseket rögzítették, és kimutatták, hogy a nintedanib egyszeri 200 mg-os oralis dózisa, valamint a 15 napon át, naponta kétszer alkalmazott 200 mg-os ismételt oralis dózisai nem nyújtják meg a QTcF-intervallumot.

Gyermekek és serdülők

Klinikailag jelentős, progresszív fibrotizáló interstitialis tüdőbetegségek (ILD-k), valamint szisztémás sclerosissal társuló fibrotizáló interstitialis tüdőbetegség (SSc-ILD) 6. és betöltött 18. életév közötti

gyermekeknél és serdülőknél

Az Ofev klinikai biztonságosságát és hatásosságát klinikailag jelentős fibrotizáló interstitialis tüdőbetegségben (ILD) szenvedő 6. és betöltött 18. életév közötti gyermekek és serdülők esetében egy feltáró, randomizált, kettős vak, placebokontrollos III. fázisú vizsgálatban (InPedILD 1199.337) értékelték.

A betegeket 2:1 arányban randomizálták, melynek során a betegek vagy Ofev-et kaptak naponta kétszer (a dózist a testtömeg alapján állították be, 25 mg-os kapszulát is alkalmazva), vagy ennek megfelelően adagolt placebót 24 héten át, amit nintedanibbal végzett változó időtartamú nyílt kezelés követett. A kezelőorvos szerint klinikailag indokolt esetben az irányelveknek megfelelő standard ellátás alkalmazása megengedett volt.

Az InPedILD vizsgálat elsődleges célja a nintedanib dózisexpozíciójának és biztonságosságának értékelése volt klinikailag jelentős fibrotizáló ILD-ben szenvedő gyermekek és serdülők esetén. A hatásosság értékelése csak másodlagos cél volt.

Az InPedILD vizsgálatba olyan klinikailag jelentős fibrotizáló ILD-ben szenvedő 6. és betöltött

1. életév közötti gyermekek és serdülők kerültek bevonásra, akiknél a várt FVC legalább 25% volt. Fibrotizáló ILD-ben szenvedő betegként határozták meg azokat, akiknél a fibrosist két

   HRCT-vizsgálattal (melyek közül az egyik HRCT-vizsgálatot a beválasztást megelőző 12 hónapon belül végezték el) vagy tüdőbiopsziával és egy, a beválasztást megelőző 12 hónapon belül végzett HRCT-vizsgálattal igazolták.

   Klinikailag szignifikáns volt a betegség, ha a Fan-pontszám legalább 3 volt, illetve ha a bármilyen időkeret alatt bekövetkező klinikai progresszió dokumentáltan bizonyított volt. A klinikai progresszió igazolható volt az FVC előrejelzett értékének ≥ 10%-os relatív csökkenése esetén, az FVC előrejelzett értékének 5-10%-os relatív csökkenése és a tünetek súlyosbodása esetén, a fibrosis mértékének a HRCT-felvételen kimutatható fokozódásával vagy a klinikai állapotromlás egyéb, a progresszív tüdőfibrózisnak tulajdonítható (pl. fokozott oxigénigény, csökkent diffúziós kapacitás) mutatói alapján, ugyanakkor ez nem volt bevonási kritérium a ≥ 3 Fan-pontszámú betegek esetében.

   Összesen 39 beteget randomizáltak (61,5% nő). Kiindulási jellemzők:

   • 6. és betöltött 12. életév között: 12 beteg; 12. és betöltött 18. életév között: 27 beteg. Az átlagéletkor (szórás [SD]) 12,6 (3,3) év volt.

   • Az átlagos (SD) testtömeg 42,2 kg (17,8 kg) volt; 6. és betöltött 12. életév között: 26,6 kg (10,4 kg), 12. és betöltött 18. életév között: 49,1 kg (16,0 kg).

   • A BMI életkorra vonatkozó Z-értékének összesített kiindulási átlaga (SD) –0,6 (1,8) volt.

   • Az FVC Z-értékének összesített átlaga (SD) a kiinduláskor –3,5 (1,9) volt.

     Az ILD hátterében álló leggyakoribb önálló alapdiagnózisok a következők voltak:

   • a „surfactant protein hiánya” (nintedanib: 26,9%, placebo: 38,5%);

   • „szisztémás sclerosis” (nintedanib: 15,4%, placebo: 23,1%);

   • „toxikus/irradiációs/gyógyszer-okozta pneumonitis” (nintedanib: 11,5%, placebo 7,7%);

   • „krónikus hiperszenzitív pneumonitis”-t 2 betegnél jelentettek (nintedanib: 7,7%).

   • Az ILD hátterében 1-1 esetben jelentett betegségek:

     • poszt-HSCT fibrosis,

     • juvenilis RA,

     • juvenilis idiopathiás arthritis,

     • dermatomyositis (DM),

     • desquamativ interstitialis pneumonitis,

     • H1N1 influenza,

     • tisztázatlan betegség (krónikus diffúz tüdőbetegség),

     • Copa-szindróma,

     • Copa génmutáció,

     • nem differenciált kötőszöveti betegség,

     • posztinfekciós bronchiolitis obliterans,

     • nem meghatározott ILD,

     • idiopathiás vasculopathia,

     • Sting-asszociált vasculopathia.

Az elsődleges végpont eredményei a következők voltak:

• Nintedanib-expozíció:

  • A nintedanibnak – az egyensúlyi állapotban végzett mintavétel alapján – az

    AUCτ,ss-értékkel jellemzett expozíciója közel hasonló volt gyermekeknél és serdülőknél, mint a felnőttek esetében megfigyelt értékek (lásd 5.2 pont).

• A kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos események (24. hét):

  • Nintedanib-csoport: a betegek 84,6%-a (6. és betöltött 12. életév között: 75,0%, 12. és betöltött 18. életév között: 88,9%).

  • Placebocsoport: a betegek 84,6%-a (6. és betöltött 12. életév között: 100%, 12. és betöltött 18. életév között: 77,8%).

    Az erőltetett vitálkapacitás (FVC) várt %-os értékének a kiindulási értékhez viszonyított változását vizsgálták másodlagos hatásossági végpontként. Eredmények (6. ábra):

• A 24. héten:

  • Nintedanib-csoport: korrigált átlagos változás = 0,31 (95%-os CI: –2,36; 2,98)

  • Placebocsoport: korrigált átlagos változás = –0,89 (95%-os CI: –4,61; 2,82)

  • Az FVC várt %-os értékében bekövetkező változás = 1,21 (95%-os CI: –3,40; 5,81) a nintedanib javára.

• Az 52. héten:

  • Randomizált nintedanib-csoport: korrigált átlagos változás = 0,79 (95%-os CI: –2,95; 4,53)

  • Randomizált placebocsoport: korrigált átlagos változás = –0,98 (95%-os CI: –6,26; 4,30)

Az FVC várt %-os értéke, mint végpont és számos más feltáró hatásossági végpont esetében a nintedanib-kezelésre adott válasz nagyfokú változatosságát figyelték meg a gyermek- és serdülőkorú betegek körében a kis mintaméret miatt (n = 39).

1. ábra Az FVC várt %-os értékében bekövetkező, a kiindulási értékhez viszonyított abszolút változás korrigált átlaga (SE) az 52 hét alatt – kezelt halmaz*

* A kezelés 24 hete után minden beteget átállítottak nintedanib-kezelésre a klinikai vizsgálat nyílt elrendezésű szakaszában.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az Ofev vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől IPF-ben.

Az Európai Gyógyszerügynökség a fibrotizáló ILD-ben szenvedő gyermekek esetén a 6 éves kor alatti korosztálynál eltekint az Ofev vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Felszívódás

A nintedanib lágy zselatin kapszula formájában, étkezés után, szájon át bevéve körülbelül 2-4 óra elteltével érte el maximális plazmakoncentrációját (tartomány: 0,5–8 óra). Egészséges önkénteseknél a 100 mg-os dózis abszolút biohasznosulása 4,69% volt (90%-os CI: 3,615–6,078). A felszívódást és a biohasznosulást transzporterhatások és jelentős first-pass metabolizmus csökkenti. A

nintedanib-expozíció a dózissal arányosan növekedett a napi egyszeri 50–450 mg és a napi kétszeri 150–300 mg dózistartományban. A dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció legkésőbb az adagolástól számított egy héten belül kialakult.

Táplálékbevitelt követően a nintedanib expozíciója körülbelül 20%-kal nőtt az éhgyomri állapotban történő alkalmazáshoz képest (CI: 95,3–152,5%), és a felszívódás elhúzódott (medián tmax éhgyomri állapotban: 2,00 óra; étkezés után: 3,98 óra).

Egy in vitro vizsgálatban, a nintedanib kapszulák kis mennyiségű almaszósszal vagy csokoládépudinggal való összekeverése 15 percen belül nem befolyásolta a gyógyszer minőségét. A kapszula csak abban az esetben duzzadt meg, illetve derformálódott el, amikor ennél hosszabb ideig érintkezett a pépes étellel, mivel a zselatinkapszula héja magába szívta a vizet. Éppen ezért a kapszula pépes étellel történő bevétele várhatóan nem változtatja meg a klinikai hatást, amennyiben a bevétel azonnal megtörténik.

A nintedanib egészséges felnőtt férfi alanyok körében végzett, egyszeri adagolású, relatív biohasznosulási vizsgálata során vagy egy 100 mg-os lágy zselatin kapszulát, vagy négy 25 mg-os lágy zselatin kapszulát alkalmaztak, és a biohasznosulás mindkét kezelés esetében azonos volt.

Eloszlás

A nintedanib legalább bifázisos diszpozíciós kinetikát követ. Intravénás infúzió után magas eloszlási térfogatot (Vss: 1050 l, 45,0% gCV) figyeltek meg.

A nintedanib in vitro fehérjekötődése humán plazmában magas volt, 97,8%-os kötött frakcióval. A szérum albumin tekinthető a legfőbb kötőfehérjének. A nintedanib inkább a plazmában oszlik el, a vér-plazma eloszlási arány 0,869.

Biotranszformáció

A nintedanib esetében a fő metabolikus reakció az észterázok általi hidrolitikus hasítás, amely a BIBF 1202 szabad sav molekularészt eredményezi. A BIBF 1202-t ezt követően az uridin

5'-difoszfo-glükuronoziltranszferáz enzimek (UGT-enzimek) – vagyis az UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 és UGT 1A10 – BIBF 1202 glükuroniddá alakítják át.

A nintedanib biotranszformációjáért csak kismértékben felelősek a CYP-enzimek, közülük elsősorban a CYP 3A4 enzim vesz részt a biotranszformációban. A fő CYP-függő metabolitot humán ADME-(felszívódás, eloszlás, biotranszformáció, elimináció) vizsgálatban nem lehetett kimutatni a plazmában. In vitro a CYP-függő metabolizmus 5%-ot, ezzel szemben az észterek általi hasítás körülbelül 25%-ot tett ki. Preklinikai vizsgálatokban a nintedanib, a BIBF 1202 és a

BIBF 1202 glükuronid nem gátolta, illetve nem is indukálta a CYP-enzimeket. A nintedanib és a CYP-szubsztrátok, CYP-inhibitorok, illetve CYP-induktorok között ezért nem várhatók gyógyszerkölcsönhatások.

Elimináció

Intravénás infúziót követően a teljes plazma-clearance magas volt (CL: 1390 ml/perc; 28,8% gCV). A gyógyszer változatlan hatóanyagának 48 órán belüli, vizelettel történő kiválasztódása a dózis kb.

0,05%-a (31,5% gCV) volt oralis, és a dózis kb. 1,4%-a (24,2% gCV) intravénás beadást követően; a renalis clearance 20 ml/perc (32,6% gCV) volt. [¹⁴C] nintedanib oralis alkalmazását követően a gyógyszerrel összefüggő radioaktivitás kiválasztódásának fő útja a széklettel/epével történő kiválasztódás volt (a dózis 93,4%-a; 2,61% gCV). A renalis excretio kismértékben (a dózis 0,649%-a, 26,3% gCV) járult hozzá a teljes clearance-hez. A teljes visszanyerési folyamat a dózis beadásától számított 4 napon belül volt befejezettnek (90% felettinek) tekinthető. A nintedanib terminális felezési

ideje 10 és 15 óra között volt (gCV% kb. 50%).

Linearitás/nonlinearitás

A nintedanib farmakokinetikája (PK) az idő függvényében lineárisnak tekinthető (vagyis az egyszeri dózisra vonatkozó adatok az ismételt dózisokra vonatkozó adatokból extrapolálhatóak). Ismételt alkalmazáskor a Cmax esetében 1,04-szoros, az AUCτ esetében pedig 1,38-szoros volt az akkumuláció. A nintedanib mélyponti koncentrációi több mint egy éven át állandóak maradtak.

Transzport

A nintedanib a P-gp szubsztrátja. A nintedanib ezen transzporterrel mutatott interakciós potenciálját illetően lásd a 4.5 pontot. A nintedanibról in vitro kimutatták, hogy nem szubsztrátja, illetve nem inhibitora az OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 vagy MRP-2 transzportereknek. A nintedanib a BCRP-nek sem szubsztrátja. In vitro csak az OCT-1-re, BCRP-re, és P-gp-re gyakorolt gyenge gátló hatást figyeltek meg, amelynek klinikai jelentősége vélhetően csekély. Ugyanez vonatkozik a nintedanib OCT-1 szubsztrátként való viselkedésére.

Különleges betegcsoportokban végzett populációs farmakokinetikai elemzés

A nintedanib farmakokinetikai tulajdonságai hasonlóak voltak egészséges önkénteseknél, IPF-ben, egyéb, progresszív fenotípusú, krónikus fibrotizáló ILD-kben, SSc-ILD-ben szenvedő betegeknél és rákos betegeknél. Egy IPF-ben és nem kissejtes tüdőcarcinomában (non small cell lung cancer, NSCLC) szenvedő betegek bevonásával (N = 1191) végzett populációs farmakokinetikai elemzés és leíró jellegű vizsgálatok eredményei alapján a nintedanib-expozíciót nem befolyásolta a nem (testtömegre korrigálva), az enyhe és közepes fokú vesekárosodás (a kreatinin-clearance alapján meghatározva), az alkoholfogyasztás és a P-gp-genotípus.

Populációs farmakokinetikai elemzések a nintedanib-expozícióra gyakorolt közepes mértékű hatásokat mutattak az életkortól, a testtömegtől és az etnikai hovatartozástól függően (lásd alább). Az expozícióban megfigyelt nagymértékű egyének közötti változatosság alapján ezek a hatások nem tekinthetők klinikailag jelentősnek (lásd 4.4 pont).

Életkor

A nintedanib-expozíció az életkorral lineárisan növekedett. Az AUCτ,ss 45 éves betegek esetében 16%-kal csökkent, míg 76 éves betegek esetében 13%-kal nőtt a 62 éves medián életkorú betegekhez képest. Az elemzés által lefedett életkortartomány 29-től 85 évig terjedt. A populációnak körülbelül 5%-a volt 75 évesnél idősebb. Egy populációs farmakokinetikai modell alapján 75 éves és idősebb betegeknél a nintedanib-expozíció körülbelül 20-25%-os növekedését figyelték meg a 65 év alatti betegekhez képest.

Gyermekek és serdülők

Az InPedILD (1199.337) vizsgálat farmakokinetikai adatainak értékelése alapján a nintedanib testtömeg szerinti adagolási algoritmus alapján történő oralis adagolása a felnőtt betegeknél megfigyelt tartományon belüli expozíciót eredményezett. Az AUCτ,ss-értékek mértani középértéke (mértani variációs együttható) alapján megfigyelt expozíció 175 ng/ml×óra (85,1%) volt 10 fő 6. és betöltött

12. életév közötti betegnél és 167 ng/ml×óra (83,6%) volt 23 fő 12. és betöltött 18. életév közötti betegnél.

Az InPedILD vizsgálat adatainak expozíció–válasz-elemzései az expozíció és az FVC várt %-os értéke, illetve az FVC Z-értéke közötti Emax-szerű kapcsolatot mutattak, hasonlóan a felnőttektől származó adatokhoz. Az FVC várt %-os értékére vonatkozóan az EC50 4,4 ng/ml (relatív standard hiba: 28,6%) volt, míg az FVC Z-értékére vonatkozóan az EC50 5,0 ng/ml (relatív standard hiba: 75,3%) volt.

A nintedanibot nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők esetében. Fibrotizáló interstitialis tüdőbetegségben (ILD) és enyhe májkárosodásban (Child–Pugh A stádium) szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a populációs farmakokinetikai modellezés azt mutatja, hogy a javasolt dóziscsökkentés (lásd 4.2 pont) a nintedanib enyhe májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh A stádium) felnőttek esetében javasolt csökkentett dózis expozíciójának megfelelő expozíciókat eredményezne .

Testtömeg

A testtömeg és a nintedanib-expozíció között fordított arányosságot figyeltek meg. Az AUCτ,ss 50 kg-os betegek (5. percentilis) esetében 25%-kal nőtt, míg 100 kg-os betegek esetében

(95. percentilis) 19%-kal csökkent a 71,5 kg-os medián testtömegű betegekhez képest.

Etnikai csoportok

A nintedanib-expozíció középértéke kínai, tajvani és indiai betegek esetében 3350%-kal, japán betegek esetén 16%-kal magasabb volt, míg koreaiaknál 1622%-kal alacsonyabb volt a fehér bőrű betegekhez képest (testtömegre korrigálva). A fekete bőrű egyénektől származó adatok nagyon korlátozottak, de ugyanabba a tartományba esnek, mint a fehér bőrű betegeké.

Májkárosodás

Egy erre a célra kialakított, egyszeri dózissal végzett I. fázisú vizsgálatban egészséges önkéntesekkel összehasonlítva a nintedanib Cmax és AUC-értékeken alapuló expozíciója 2,2-szer nagyobb volt az enyhe májkárosodásban szenvedő önkénteseknél (Child-Pugh A stádium; 90%-os konfidenciaintervallum 1,3-3,7 a Cmax esetén, míg 1,2-3,8 az AUC esetén). Egészséges önkéntesekkel összehasonlítva a közepes mértékű (Child-Pugh B stádiumú) májkárosodásban szenvedő önkénteseknél a Cmax AUC-értékeken alapuló expozíció 7,6-szer (90%-os konfidenciaintervallum

4,4-13,2 a Cmax esetén) és 8,7-szer nagyobb volt (90%-os konfidenciaintervallum 5,7-13,1 az AUC esetén). Súlyos (Child-Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak.

Együttes kezelés pirfenidonnal

Egy dedikált farmakokinetikai vizsgálatban a nintedanib és a pirfenidon egyidejű alkalmazását értékelték IPF-es betegek körében. Az 1. csoportban 1 × 150 mg nintedanibot kaptak a betegek a pirfenidon dózisának napi 3 × 801 mg-ra, dinamikus egyensúlyi állapotra történő emelése előtt és után (N = 20 kezelt beteg). A 2. csoportban napi 3 × 801 mg, dinamikus egyensúlyi állapotnak megfelelő pirfenidon-kezelést kaptak és farmakokinetikai elemzésen estek át legalább 7 nappal a napi

2 × 150 mg nintedanibbal történő egyidejű kezelés (N = 17 kezelt beteg) előtt és után. Az

1. csoportban a nintedanib Cmax-értékek arányainak korrigált mértani középértéke (90%-os konfidenciaintervallummal [CI]) 93% (57%–151%) volt, a nintedanib AUC0-tz értékeinek esetében pedig 96% (70%–131%) (n = 12 az intraindividuális összehasonlításban). A 2. csoportban a pirfenidon Cmax,ss-értékek arányainak korrigált mértani középértéke (90%-os CI) 97% (86%–110%), a pirfenidon AUCτ,ss-értékeinek esetében pedig 95% (86%–106%) (n = 12 az intraindividuális összehasonlításban). Ezen eredmények alapján nincs bizonyíték számottevő farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatásra a kombinációban alkalmazott nintedanib és pirfenidon között (lásd 4.4 pont).

Együttes alkalmazás bozentánnal

Egy célzott farmakokinetikai vizsgálatban egészséges önkénteseknél vizsgálták az Ofev bozentánnal történő együttes alkalmazását. Az önkéntesek az Ofev egyszeri, 150 mg-os dózisát kapták a bozentán 125 mg-os többszöri, napi kétszeri dózisát megelőzően és azt követően, dinamikus egyensúlyi állapotban. A nintedanib Cmax-értékek arányainak korrigált mértani középértéke (90%-os konfidenciaintervallummal [CI]) 103% (86%–124%) volt, a nintedanib AUC0-tz-értékeinek esetében pedig 99% (91%–107%) (n = 13), ami arra utal, hogy a nintedanib és a bozentán együttes alkalmazása nem okoz változást a nintedanib farmakokinetikájában.

Együttes alkalmazás oralis hormonális fogamzásgátlókkal

Egy célzott farmakokinetikai vizsgálatban az SSc-ILD-ben szenvedő nőbetegek egyszeri dózisban 30 mikrogramm etinilösztradiol és 150 mikrogramm levonorgesztrel kombinációját kapták a napi

kétszeri 150 mg nintedanib legalább 10 napig tartó adagolása előtt és után. A Cmax-értékek arányainak korrigált mértani középértéke (90% konfidenciaintervallummal [CI]) etinilösztradiol esetében 117% (108%–127%; Cmax) és 101% (93%–111%; AUC0–tz), levonorgesztrel esetében pedig 101% (90%–113%; Cmax), illetve 96% (91%–102%; AUC0–tz) volt (n = 15), ami azt jelzi, hogy a nintedanib egyidejű alkalmazása nincs jelentős hatással az etinilösztradiol és a levonorgesztrel plazmaexpozíciójára.

Expozíció–válasz összefüggés

Az IPF-ben és egyéb, progresszív fenotípusú, krónikus, fibrotizáló ILD-kben szenvedő betegeknél

végzett expozíció–válasz elemzések gyenge összefüggést mutattak a nintedanib plazmaexpozíciója, illetve az emelkedett GPT- és/vagy GOT-szint között. A tényleges beadott dózis pontosabb jelzője lehet a bármilyen fokú hasmenés kialakulási kockázatának még akkor is, ha a plazmaexpozíció mint kockázatmeghatározó tényező nem zárható ki (lásd 4.4 pont).

A gyermekgyógyászati populáció expozíció–válasz elemzéseit lásd a Gyermekek és serdülők című alpontban.

A kapszula tartalma

közepes lánchosszúságú trigliceridek szilárd zsír

lecitin (szója) (E322)

Kapszulahéj zselatin glicerin (85%)

titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172)

Nem értelmezhető.

Ofev 25 mg lágy kapszula 4 év

Ofev 100 mg és 150 mg lágy kapszula 3 év

Buborékcsomagolás Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Tartály

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében a tartály szorosan lezárva tartandó.

Ofev 25 mg lágy kapszula

Az Ofev 25 mg lágy kapszula a következő kiszerelésekben elérhető:

• 60 × 1 db lágy kapszula dózisonként perforált alumínium/alumínium buborékcsomagolásban;

• 60 db lágy kapszula HDPE (műanyag) tartályban, csavaros kupakkal;

• 120 db lágy kapszula HDPE (műanyag) tartályban, csavaros kupakkal;

• 180 db lágy kapszula HDPE (műanyag) tartályban, csavaros kupakkal.

  Ofev 100 mg lágy kapszula

  Az Ofev 100 mg lágy kapszula a következő kiszerelésekben kapható:

• 30 × 1 db lágy kapszula dózisonként perforált alumínium/alumínium buborékcsomagolásban;

• 60 × 1 db lágy kapszula dózisonként perforált alumínium/alumínium buborékcsomagolásban.

  Ofev 150 mg lágy kapszula

  Az Ofev 150 mg lágy kapszula a következő kiszerelésekben kapható:

• 30 × 1 db lágy kapszula dózisonként perforált alumínium/alumínium buborékcsomagolásban;

• 60 × 1 db lágy kapszula dózisonként perforált alumínium/alumínium buborékcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

Abban az esetben, ha érintkezésbe kerül a kapszula tartalmával, azonnal bő vízzel kezet kell mosni (lásd 4.2 pont).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.