OPDIVO 10 MG/ML KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, monoclonalis antitestek és antitest–gyógyszer-konjugátumok, PD-1/PDL-1- (programozott sejthalál fehérje 1/ligandum 1) inhibitorok. ATC-kód: L01FF01.

Hatásmechanizmus

A nivolumab egy humán monoklonális immunglobulin G4 (IgG4) antitest (HuMAb), ami kötődik a programozott sejthalál-1- (programmed death-1, PD-1) receptorhoz, és blokkolja annak kölcsönhatását a PD-L1-gyel és PD-L2-vel. A PD-1-receptor a T-sejt-aktivitás egyik negatív regulátora, amelyről kimutatták, hogy részt vesz a T-sejtes immunválaszok irányításában. A PD-1-nek az antigén prezentáló sejteken expresszálódó PD-L1 és PD-L2 ligandokkal történő összekapcsolódása, amelyeket a tumorok vagy a tumorok mikrokörnyezetében lévő egyéb sejtek expresszálhatnak, a

T-sejtproliferáció és a cytokin-szekréció gátlását eredményezheti. A nivolumab potenciálja a T-sejtes válaszreakciókat, beleértve a daganatellenes válaszokat is, a PD-L1- és PD-L2-ligandokhoz kötődő PD-1 blokádján keresztül. A szingénikus egérmodellekben a PD-1-aktivitás gátlása csökkent daganatnövekedést eredményezett.

A kombinált nivolumab (anti-PD-1) és ipilimumab (anti-CTLA-4) által mediált gátlás kedvezőbb daganatellenes választ eredményez áttétes melanomában. A szingenikus egérmodellekben a PD-1 és a CTLA-4 kettős gátlása szinergizáló daganatellenes hatást eredményezett.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A dózis/expozíció, hatásosság és biztonságosság kapcsolatának modellezése alapján, nincsenek klinikailag jelentős különbségek a minden 2. héten 240 mg nivolumab, vagy a minden 2. héten 3 mg/ttkg nivolumab dózisok hatásossága és biztonságossága között. Ezenkívül, ezeknek az

összefüggéseknek az alapján nem volt klinikailag jelentős különbség a nivolumab minden 4. héten 480 mg, vagy a minden 2. héten 3 mg/ttkg adagolása között a melanoma, az előrehaladott melanoma és az előrehaladott vesesejtes carcinoma adjuváns kezelésében.

Melanoma

Melanoma adjuváns kezelése

Nivolumab vs. placebo randomizált III. fázisú vizsgálat (CA20976K)

A teljes melanomareszekción átesett betegek kezelésére monoterápiában adott 480 mg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, kettős vak vizsgálatban (CA20976K) értékelték.A vizsgálatban olyan 0-ás vagy 1-es ECOG-teljesítménystátuszú betegek vettek részt, akik szövettani vizsgálattal igazolt, az American Joint Committee on Cancer (AJCC) fokozati rendszerének

1. kiadása alapján IIB vagy IIC stádiumú melanomáját műtéti úton teljesen reszekálták. Beválasztási feltétel volt a primer melanoma teljes reszekciója negatív szélekkel és a randomizáció előtt 12 héten belül végzett, negatív eredményű senitelnyirokcsomó-biopszia. A betegeket a tumor PD-L1-státuszától függetlenül vonták be. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik ocularis/uvealis vagy nyálkahártya-melanomában szenvedtek, akiknek aktív autoimmun-betegségük volt, kortikoszteroiddal (napi ≥ 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű gyógyszer) vagy más immunszuppresszív

   gyógyszerrel való szisztémás kezelést igénylő bármilyen betegségük volt, illetve akik korábban

   melanoma-terápiában részesültek, kivéve a műtéti eljárást.

   Összesen 790 beteget randomizáltak (2:1 arányban), akik vagy 480 mg, intravénásan 30 perc alatt beadott nivolumabot kaptak minden 4. héten (n = 526) vagy placebót (n = 264), legfeljebb 1 éven keresztül vagy a betegség kiújulásáig, illetve elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig. A randomizációt az AJCC fokozati rendszer 8. kiadásának T-kategóriája (T3b vs. T4a vs. T4b) alapján stratifikálták. A tumor értékelését az 1–3. évben 26 hetente, és a 3–5. évben 52 hetente végezték. Az elsődleges hatásossági végpont a kiújulásmentes túlélés (recurrence-free survival, RFS) volt. A vizsgálóorvos által értékelt RFS-t úgy definiálták, mint a randomizáció és az első kiújulás (lokális, regionális vagy távoli metastasis), új primer melanoma jelentkezése vagy a bármilyen okból bekövetkező halálozás között eltelt idő, bármelyik is következik be előbb. A másodlagos végpontok között volt a teljes túlélés (overall survival, OS) és a távolimetasztázis-mentes túlélés (distant metastasis-free survival, DMFS).

   A kiindulási betegjellemzők általában kiegyensúlyozottak voltak a két csoport között. A medián életkor 62 év volt (tartomány: 19–92), a betegek 61%-a férfi és 98%-a fehérbőrű volt. A kiindulási ECOG teljesítménystátusz-pontszám 0 (94%) vagy 1 (6%) volt. Hatvan százaléknál volt IIB stádiumú és 40%-nál IIC stádiumú betegség.

   Az előre meghatározott, elsődleges időközi elemzéskor (legalább 7,8 hónapos utánkövetés) az RFS statisztikailag szignifikáns javulását igazolták a nivolumab-kezelés esetén a placebóval összehasonlítva (relatív hazárd = 0,42; 95%-os CI: 0,30; 0,59; p < 0,0001). Az RFS egy aktualizált leíró elemzésekor (minimum 15,6 hónapos utánkövetési idő) a nivolumab-kezelés mellett továbbra is javult az RFS (relatív hazárd = 0,53; 95%-os CI: 0,40; 0,71). Az OS még nem volt értékelhető. Az RFS egy további leíró elemzésekor (minimum 26,9 hónapos utánkövetési idő) a nivolumab-kezelés mellett továbbra is javult az RFS (relatív hazárd = 0,62; 95%-os CI: 0,47–0,80). A medián utánkövetési idő a nivolumab-kar esetében 34,25 hónap, a placebokar esetében pedig 33,92 hónap volt. A kimenetelek összhangban voltak a hivatalos időközi elemzéssel. A 15,6 hónapos minimális utánkövetési idő után végzett elemzések eredményeit a 22. táblázat és a 1. ábra szemlélteti.

   22. táblázat: Hatásossági eredmények (CA20976K)

   	nivolumab(n = 526)	placebo (n = 264)
   Kiújulásmentes túlélés – legalább 15,6 hónapos követés esetén
   Kiújulásmentes túlélés
   Események	102 (19,4%)	84 (31,8%)
   Relatív hazárda		0,53
   95%-os CI	(0,40; 0,71)
   Medián (95%-os CI), hónap	Nem került elérésre	36,14 (24,77; nem került elérésre)
   Arány (95%-os CI) a12. hónapbanb	88,8 (85,6; 91,2)	81,1 (75,7; 85,4)
   Arány (95%-os CI) a18. hónapbanb	83,9 (80,3; 86,9)	70,7 (64,5; 76,1)

   a Stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján.

   b Kaplan–Meier-becslések alapján.

   Az RFS-re vonatkozó előny mértéke az alcsoportok (beleértve a betegségstádiumokat, T-kategóriákat és a kort) között konzisztens volt.

   A kiújulásmentes túlélés valószínűsége

   1. ábra: Kiújulásmentes túlélés (CA20976K)

      Kiújulásmentes túlélés a vizsgálatot végző szerint (hónapok)

      A kockázatnak kitett betegek száma

      Nivolumab
      526	492	474	456	422	386	291	210	122	74	40	22	13	0
      Placebo
      264	244	224	208	193	165	120	77	44	25	12	7	4	0

      	Nivolumab (események: 102/526), medián és 95%-os CI: nem került elérésre
      - - -- - -	Placebo (események: 84/264), medián és 95%-os CI: 36,14 (24,77; nem került elérésre)
      	Nivolumab vs. Placebo – HR (95%-os CI): 0,53 (0,40; 0,71)

      Az adatok 2023. febr. 21-i lezárása alapján, minimális utánkövetési idő 15,6 hónap

      A PD-L1-tumorexpresszió adatai 302/790 (38,2%) randomizált beteg esetében álltak rendelkezésre (36,3% a nivolumab-karon és 42,0% a placebokaron), mivel a PD-L1-expresszió nem volt stratifikációs faktor a randomizálás során. A kiújulásmentes túlélés (RFS) PD-L1-expresszió alapján végzett feltáró elemzése az alábbi relatívkockázat- (HR) értékeket eredményezte a placebohoz viszonyított nivolumab-terápiára vonatkozóan: 0,43 (95%-os CI: 0,22; 0,84) azoknál a betegeknél

      (N = 167), akiknél a PD-L1-expresszió ≥ 1% volt; 0,82 (95%-os CI: 0,44; 1,54) azoknál a betegeknél (N = 135), akiknél a PD-L1-expresszió < 1% volt; és 0,50 (95%-os CI: 0,34; 0,73) azoknál a betegeknél (N = 488), akiknél a PD-L1-expresszió bizonytalan volt/nem jelentették/nem volt értékelhető.

      A nivolumab és a 10 mg/ttkg ipilimumab III. fázisú, randomizált összehasonlító vizsgálata (CA209238)

      A teljesen reszekált melanomában szenvedő betegek kezelésére monoterápiában adott

      3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, kettős vak vizsgálatban (CA209238) értékelték. A vizsgálatban műtéti úton teljesen reszekált, szövettani vizsgálattal igazolt, az AJCC fokozati rendszerének 7. kiadása alapján IIIB/C. vagy IV. stádiumú melanomában szenvedő, és 0-ás vagy 1-es ECOG-teljesítménystátuszú felnőttek vettek részt. Az AJCC 8. kiadása szerint ez azoknak a betegeknek felel meg, akiknél nyirokcsomó-érintettség vagy metastasisok vannak. A betegeket tumoruk PD-L1-státuszától függetlenül vonták be. Azokat a betegeket, akiknek korábban autoimmun betegségük, illetve szisztémás kortikoszteroidokkal (naponta ≥ 10 mg vagy azzal egyenértékű prednizon) vagy más immunszuppresszív szerekkel való kezelésre szoruló betegségük volt, valamint azokat a betegeket, akik előzőleg melanoma-kezelésben részesültek (azok kivételével, akik műtéten estek át, a központi idegrendszeri léziók idegsebészeti reszekcióját követően adjuváns sugárterápiában részesültek, és a korábbi adjuváns interferon-kezelést

      a randomizálást megelőzően legalább 6 hónappal befejezték), illetve anti-PD-1-, anti-PD-L1-,

      anti-PD-L2-, anti-CD137- vagy anti CTLA-4-antitestterápiát kaptak (beleértve az ipilimumabot és más, a T-sejt kostimulációs és ellenőrzőpont-útvonalakat célzó antitestet vagy készítményt), kizárták a vizsgálatból.

      Összesen 906 beteget randomizáltak, akik vagy 3 mg/ttkg nivolumabot kaptak minden 2. héten

      (n = 453), vagy 10 mg/ttkg ipilimumabot (n = 453), minden 3. héten az első 4 dózis alkalmával, majd a 24. héttől kezdődően minden 12. héten, legfeljebb 1 éven át. A randomizációt a tumor PD-L1-expressziós státusza (≥5% versus <5%/nem meghatározható) és a betegség AJCC fokozati rendszer szerinti stádiuma alapján stratifikálták. A tumor értékelését az első 2 évben 12 hetente, majd azt követően 6 havonta végezték. Az elsődleges végpont a kiújulásmentes túlélés (recurrence-free survival, RFS) volt. A vizsgálóorvos által értékelt RFS-t úgy definiálták, mint a randomizálás és az első kiújulás (lokális, regionális vagy távoli metastasis), új elsődleges melanoma jelentkezése vagy a bármilyen okból bekövetkező halálozás között eltelt idő, bármelyik is következik be előbb.

      A kiindulási jellemzők általában kiegyensúlyozottak voltak a két csoport között. A medián életkor

      55 év volt (tartomány: 18–86), 58%-uk férfi és 95%-uk fehérbőrű volt. A kiindulási

      ECOG teljesítménystátusz-pontszám 0 (90%) vagy 1 (10%) volt. A betegek többségénél a betegség az AJCC szerinti III. (81%) vagy IV. (19%) stádiumú volt. A betegek 48%-ának makroszkópos nyirokcsomó-elváltozásai voltak, 32%-uknál pedig a daganat kifekélyesedett. A betegek 42%-a BRAF V600 mutációpozitív volt, 45%-a BRAF vad típusú melanomában szenvedett, és 13%-uknál a BRAF-státusz ismeretlen volt. A tumor PD-L1-expressziója ≥ 5% volt a betegek 34%-ánál, és 62%-uknál < 5% volt a klinikai vizsgálati assay alapján. A mérhető tumor PD-L1-expresszióval rendelkező betegek esetén a betegek eloszlása kiegyensúlyozott volt a kezelési csoportok között. A tumor

      PD-L1-expresszióját PD-L1 IHC 28-8 pharmDx vizsgálattal határozták meg.

      Az előre meghatározott, elsődleges időközi elemzéskor (legalább 18 hónapos követés) az RFS statisztikailag szignifikáns javulását igazolták a nivolumab esetén az ipilimumabbal összehasonlítva (relatív hazárd = 0,65; 97,56%-os CI: 0,51; 0,83; stratifikált logrank p < 0,0001). Az RFS egy aktualizált leíró elemzésekor, ahol minimum 24 hónapos volt az utánkövetési idő, az RFS javulását igazolták (relatív hazárd = 0,66; 95%-os CI: 0,54; 0,81; p < 0,0001), és az OS még nem volt értékelhető. A minimum 36 hónapos utánkövetési idő (az RFS előre meghatározott végleges elemzése) és a minimum 48 hónapos utánkövetési idő (az OS előre meghatározott végleges elemzése) esetén kapott hatásossági eredményeket a 23. táblázat és a 2. és a 3. ábra mutatja be (minden randomizált populációra vonatkozóan).

      23. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209238)

      	nivolumab(n = 453)	ipilimumab 10 mg/ttkg(n = 453)
      Végleges előre meghatározott elemzés Kiújulásmentes túlélés – legalább 36 hónapos követés esetén
      Események	188 (41,5%)	239 (52,8%)
      Relatív hazárda	0,68
      95%-os CI	(0,56; 0,82)
      p-érték	p < 0,0001
      Medián (95%-os CI), hónap	Nem került elérésre (38,67; nem került elérésre)	24,87 (16,62; 35,12)
      Kiújulásmentes túlélés – legalább 48 hónapos követés esetén
      Események	212 (46,8%)	253 (55,8%)
      Relatív hazárda	0,71
      95%-os CI	(0,60; 0,86)
      Medián (95%-os CI) hónapok	52,37 (42,51; nem került elérésre)	24,08 (16,56; 35,09)

      	nivolumab(n = 453)	ipilimumab 10 mg/ttkg(n = 453)
      Arány (95%-os CI) a12. hónapban	70,4 (65,9; 74,4)	60,0 (55,2; 64,5)
      Arány (95%-os CI) a18. hónapban	65,8 (61,2; 70,0)	53,0 (48,1; 57,6)
      Arány (95%-os CI) a24. hónapban	62,6 (57,9; 67,0)	50,2 (45,3; 54,8)
      Arány (95%-os CI) a36. hónapban	57,6 (52,8; 62,1)	44,4 (39,6; 49,1)
      Arány (95%-os CI) a48. hónapban	51,7 (46,8; 56,3)	41,2 (36,4; 45,9)
      Végleges előre meghatározott elemzés Teljes túlélés (OS) – legalább 48 hónapos követés
      Események	100 (22,1%)	111 (24,5%)
      Relatív hazárda	0,87
      95,03%-os CI	(0,66; 1,14)
      p-érték	0,3148
      Medián (95%-os CI) hónapok	Nem került elérésre	Nem került elérésre
      Arány (95%-os CI) a12. hónapban	96,2 (93,9; 97,6)	95,3 (92,8; 96,9)
      Arány (95%-os CI) a18. hónapban	91,9 (88,9; 94,1)	91,8 (88,8; 94,0)
      Arány (95%-os CI) a24. hónapban	88,0 (84,6; 90,7)	87,8 (84,4; 90,6)
      Arány (95%-os CI) a36. hónapban	81,7 (77,8; 85,1)	81,6 (77,6; 85,0)
      Arány (95%-os CI) a48. hónapban	77,9 (73,7; 81,5)	76,6 (72,2; 80,3)

      a Stratifikált arányossági hazárd modellből származik.

      Harminchat hónapos minimális utánkövetési idővel a vizsgálat az RFS statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a nivolumab-karba randomizált betegek esetén, a 10 mg/ttkg ipilimumabot kapó karral összehasonlítva. Az RFS-re vonatkozó előny minden alcsoportban következetesen kimutatható volt, a tumor PD-L1-expressziója, a BRAF-státusz és a betegség stádiuma szerinti csoportokban egyaránt. Negyvennyolc hónapos minimális utánkövetési idővel a vizsgálat tovább igazolta az RFS javulását a nivolumab-karon az ipilimumab-karral összehasonlítva, amelyet a 2. ábra mutat be. Az RFS-re vonatkozó előny fennmaradt minden alcsoportban.

      A kiújulásmentes túlélés valószínűsége

   2. ábra: Kiújulásmentes túlélés (CA209238)

      Kiújulásmentes túlélés (hónap)

      A veszélyeztetett betegek száma

      Nivolumab
      453	395	354	332	311	293	283	271	262	250	245	240	233	224	218	206	147	37	11	0
      Ipilimumab
      453	366	316	273	253	234	220	208	201	191	185	177	171	168	163	154	113	32	10	0

      - - -△- - -

      Nivolumab

      

      Ipilimumab

      A teljes túlélés valószínűsége

   3. ábra: Teljes túlélés (CA209238)

   Teljes túlélés (hónap)

   A veszélyeztetett betegek száma

   Nivolumab
   453	450	447	438	427	416	405	388	383	373	366	359	350	341	337	332	324	237	45	1	0
   Ipilimumab
   453	447	442	430	416	407	395	382	373	363	350	345	340	333	322	316	315	218	40	0	0

   - - -△- - -

   Nivolumab

   

   Ipilimumab

   Negyvennyolc hónapos minimális utánkövetési idővel a medián OS-t egyik csoportban sem érték el (relatív hazárd = 0,87; 95,03%-os CI: 0,66; 1,14; p-érték: 0,3148); ezt a 3. ábra mutatja be. A teljes túlélésre vonatkozó adatokra zavaró hatással vannak a későbbi, hatásos rákellenes kezelések hatásai. A nivolumab-karon a betegek 33%-a, az ipilimumab-karon pedig 42%-a kapott későbbi szisztémás kezelést. Későbbi immunterápiát (beleértve az anti-PD1-terápiát, az anti-CTLA-4-kezelést vagy egyéb immunterápiát is) a betegek 23%-a kapott a nivolumab-karon és 34%-a az ipilimumab-karon.

   A nivolumab esetén az életminőség a kezelés során stabil és a kiindulási értékhez közeli maradt, amelyet olyan, érvényes és megbízható skálákkal értékeltek, mint például a European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) QLQ-C30 és az EQ-5D hasznossági index és a vizuális analóg skála (VAS).

   Előrehaladott melanoma kezelése

   Randomizált, III. fázisú vizsgálat versus dakarbazin (CA209066)

   Az előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus) melanoma kezelésére adott 3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, kettős vak vizsgálatban (CA209066) értékelték. A vizsgálatban igazolt, korábban még nem kezelt, III. vagy IV. stádiumú,

   BRAF vad típusú melanomában szenvedő és 0-ás vagy 1-es ECOG-teljesítménystátuszú felnőtt

   (18 éves vagy idősebb) betegek vettek részt. Az aktív autoimmun betegségben, ocularis melanomában

   szenvedő vagy aktív agyi vagy leptomeningealis metastasisokkal bíró betegeket kizárták a

   vizsgálatból.

   Összesen 418 beteget randomizáltak, akik vagy 3 mg/ttkg, intravénásan 60 perc alatt beadott nivolumabot kaptak minden 2. héten (n = 210), vagy dakarbazint 1000 mg/m² dózisban, minden

   1. héten (n = 208). A randomizációt a tumor PD-L1-státusza és az M stádium szerint stratifikálták (M0/M1a/M1b versus M1c). A kezelést addig folytatták, amíg kedvező klinikai hatás volt észlelhető, vagy amikortól a kezelés már nem volt tovább tolerálható. A betegség progressziója utáni kezelés megengedett volt azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot végző szerint ebből kedvező klinikai hatás származott, és akiknél a vizsgálati készítménytől nem voltak jelentős nemkívánatos események. A válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours - RECIST) 1.1-es verziója szerinti daganatértékeléseket 9 héttel a randomizáció után végezték, majd az első évben 6 hetente, azt követően pedig 12 hetente folytatták. Az elsődleges hatásossági végpont mértéke az OS volt. A legfontosabb másodlagos hatásossági végpont mértéke a vizsgálatot végző által értékelt progressziómentes túlélés (progression-free survival – PFS) és az objektív válaszadási arány (objective response rate – ORR) volt.

      A betegek jellemző tulajdonságai a vizsgálat megkezdésekor egyensúlyban voltak a két csoportban. A medián életkor 65 év volt (tartomány: 18–87), 59%-uk volt férfi, és 99,5%-uk volt fehérbőrű. A legtöbb beteg ECOG teljesítménypontszáma 0 (64%) vagy 1 (34%) volt. A betegek 61%-ának a vizsgálatba való belépéskor M1c stádiumú betegsége volt. A betegek 74%-ának cutan melanomája, 11%-ának mucosalis melanomája volt. A betegek 35%-ának PD-L1-pozitív melanomája volt (≥ 5%-os tumorsejt membránexpresszió). A betegek 16%-a kapott korábban adjuváns kezelést. A leggyakoribb adjuváns kezelés az interferon volt (9%). A betegek 4%-ának anamnézisében szerepeltek agyi áttétek, és a betegek 37%-ának volt a vizsgálatba való belépéskor a kiindulási LDH-szintje magasabb, mint a normálérték felső határa.

      A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéit a 4. ábra mutatja.

      A túlélés valószínűsége

   2. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (CA209066)

      Teljes túlélés (hónap)

      A veszélyeztetett betegek száma

      Nivolumab
      210	185	150	105	45	8	0
      Dakarbazin
      208	177	123	82	22	3	0

      △	Nivolumab (események: 50/210), medián és 95%-os CI: N.A. (Nem elérhető)
      - - -- - -	Dakarbazin (események: 96/208), medián és 95%-os CI: 10,84 (9,33; 12,09)

      A teljes túlélésben észlelt kedvező hatást konzisztensen igazolták a betegek alcsoportjaiban, beleértve a kiindulási ECOG-teljesítménystátuszt, az M- [metasztázis] stádiumot, az anamnézisben szereplő agyi metastasisokat és a kiindulási laktát-dehidrogenáz-szintet. A túlélési előnyt attól függetlenül is megfigyelték, hogy a betegeknek PD-L1-negatívnak vagy -pozitívnak nevezett tumora volt (tumor-membránexpressziós határérték 5% vagy 10%).

      A rendelkezésre álló adatok alapján a nivolumab -hatás jelentkezése olyan mértékben késleltetett, hogy a nivolumab terápiás előnyének megjelenése a kemoterápiával szemben 2–3 hónapig is eltarthat.

      A hatásossági eredményeket a 24. táblázat mutatja.

      24. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209066)

      nivolumab(n = 210)			dakarbazin (n = 208)
      Teljes túlélés
      Események	50 (23,8%)		96 (46,2%)
      Relatív hazárd		0,42
      99,79%-os CI		(0,25; 0,73)
      95%-os CI		(0,30; 0,60)
      p-érték		< 0,0001
      Medián (95%-os CI)	Nem került elérésre		10,8 (9,33; 12,09)
      Arány (95%-os CI)
      6. hónapban	84,1 (78,3; 88,5)		71,8 (64,9; 77,6)
      12. hónapban	72,9 (65,5; 78,9)		42,1 (33,0; 50,9)
      Progressziómentes túlélés
      Események	108 (51,4%)		163 (78,4%)
      Relatív hazárd		0,43
      95%-os CI		(0,34; 0,56)
      p-érték		< 0,0001
      Medián (95%-os CI)	5,1 (3,48; 10,81)		2,2 (2,10; 2,40)
      Arány (95%-os CI)
      6. hónapban	48,0 (40,8; 54,9)		18,5 (13,1; 24,6)
      12. hónapban	41,8 (34,0; 49,3)		N.A. (Nem elérhető)
      Objektív válasz	84 (40,0%)		29 (13,9%)
      (95%‑os CI)	(33,3; 47,0)		(9,5; 19,4)
      Esélyhányados (95%-os CI)		4,06 (2,52; 6,54)
      p-érték		< 0,0001
      Teljes remisszió (CR)	16 (7,6%)		2 (1,0%)
      Részleges remisszió (PR)	68 (32,4%)		27 (13,0%)
      Állapotstabilizálódás (SD)	35 (16,7%)		46 (22,1%)
      A válaszreakció medián időtartama
      Hónap (tartomány)	Nem kerültelérésre	(0+–12,5+)	6,0 (1,1-10,0+)

      	nivolumab(n = 210)	dakarbazin (n = 208)
      A válaszadásig eltelt mediánidőtartam
      Hónap (tartomány)	2,1 (1,2–7,6)	2,1 (1,8-3,6)

      „⁺” Cenzorált megfigyelést jelez.

      Randomizált, III. fázisú vizsgálat versus kemoterápia (CA209037)

      Az előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus) melanoma kezelésére adott 3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban (CA209037) értékelték. A vizsgálatban olyan felnőttek vettek részt, akiknek a betegsége az ipilimumab alkalmazása alatt vagy után progrediált, és ha BRAF V600 mutáció pozitív volt, akkor a BRAF kináz inhibitor kezelés alatt vagy után is progrediált. Az aktív autoimmun betegségben, ocularis melanomában szenvedő, aktív agyi vagy leptomeningealis áttétes betegeket, illetve azokat a betegeket, akiknek az anamnézisben ismert, korábbi, ipilimumabbal összefüggő, high-grade

      (CTCAE 4.0 verzió szerinti 4. fokozatú) mellékhatások szerepeltek, kivéve a megszűnt hányingert, fáradtságot, infúziós reakciókat vagy endokrin betegségeket, kizárták a vizsgálatból.

      Összesen 405 beteget randomizáltak, akik vagy 3 mg/ttkg intravénásan 60 perc alatt beadott nivolumabot kaptak minden 2. héten (n = 272), vagy kemoterápiát (n = 133), ami a vizsgálatot végző választása szerint vagy dakarbazinból (1000 mg/m² minden 3. héten) vagy karboplatinból

      (AUC 6 minden 3. héten) és paklitaxelből állt (175 mg/m² minden 3. héten). A randomizációt BRAF-és a tumor PD-L1 státusza, valamint az ipilimumab előtti legjobb válaszreakció szerint stratifikálták.

      Az elsődleges hatásossági összetett végpont mértéke a független radiológiai felülvizsgáló bizottság (independent radiology review committee - IRRC) által a RECIST 1.1 verziójának alkalmazásával mért, igazolt objektív válaszadási arány (az első 120, nivolumabbal kezelt betegnél) és a teljes túlélés összehasonlítása volt a nivolumab és a kemoterápia esetén. A további végpont mértékek közé tartozott a válaszreakció időtartama és időzítése.

      A medián életkor 60 év volt (tartomány: 23–88). A betegek 64%-a férfi, és 98%-a fehérbőrű volt. Az ECOG-teljesítménypontszám 0 volt a betegek 61%-ánál, és 1 volt a betegek 39%-ánál. A betegek többségének (75%) a vizsgálatba való belépéskor M1c stádiumú betegsége volt. A betegek 73%-ának cutan melanomája, 10%-ának mucosalis melanomája volt. A korábban kapott szisztémás rezsimek száma 1 volt a betegek 27%-ánál, 2 a betegek 51%-ánál, és > 2 a betegek 21%-ánál. A betegek 22%-ának volt BRAF-mutáció pozitív, és 50%-ának PD-L1 pozitívnak tekintett daganata. A betegek

      64%-ánál a korábbi ipilimumab nem járt kedvező klinikai hatással (CR/PR vagy SD). A csoportok kiindulási jellemzői egyensúlyban voltak, kivéve azoknak a betegeknek az arányát, akiknek az anamnézisében agyi áttétek szerepeltek (19% a nivolumab-csoportban és 13% a kemoterápiás csoportban), és azokét a betegekét, akiknél a vizsgálat megkezdésekor az LDH magasabb volt, mint a normálérték felső határa (sorrendben 51% és 35%).

      Ennek a végső objektív válaszadási arány analízisnek az időpontjában 120, nivolumabbal kezelt és 47, kemoterápiával kezelt olyan beteg adatait elemezték, akiket legalább 6 hónapig követtek. A hatásossági eredményeket a 25. táblázat mutatja.

      1. táblázat: A legjobb teljes válasz, a válaszadásig eltelt idő és válaszadás időtartama

         (CA209037)

         	nivolumab(n = 120)	kemoterápia (n = 47)
         Megerősített objektív válasz (IRRC)	38 (31,7%)	5 (10,6%)
         (95%-os CI)	(23,5; 40,8)	(3,5; 23,1)
         Teljes remisszió (CR)	4 (3,3%)	0
         Részleges remisszió (PR)	34 (28,3%)	5 (10,6%)
         Állapotstabilizálódás (SD)	28 (23,3%)	16 (34,0%)

         	nivolumab(n = 120)	kemoterápia (n = 47)
         A válaszreakció medián időtartama
         Hónap (tartomány)	Nem került elérésre	3,6 (Nem áll rendelkezésre)
         A válaszadásig eltelt medián időtartam
         Hónap (tartomány)	2,1 (1,6–7,4)	3,5 (2,1–6,1)

         A rendelkezésre álló adatok alapján a nivolumab hatás jelentkezése olyan mértékben késleltetett, hogy a nivolumab terápiás előnyének megjelenése a kemoterápiával szemben 2–3 hónapig is eltarthat.

         Aktualizált elemzés (24 hónapos követés)

         Az összes randomizált betegnél az objektív válaszadási arány (ORR) 27,2% (95%-os CI: 22,0; 32,9) volt a nivolumab, és 9,8% (95%-os CI: 5,3; 16,1) volt a kemoterápiás csoportban. A válaszreakció medián időtartama sorrendben 31,9 hónap (tartomány: 1,4⁺–31,9) és 12,8 hónap (tartomány: 1,3⁺–13,6⁺) volt. A nivolumab kemoterápiához viszonyított progressziómentes túlélésre (PFS) vonatkozó relatív hazárd értéke 1,03 (95%-os CI: 0,78; 1,36) volt. Az objektív válaszadási arány (ORR) és a progressziómentes túlélés (PFS) értékelését független radiológiai bizottság (IRRC) végezte a RECIST 1.1 verziója alapján.

         A teljes túlélésre (OS) vonatkozó végleges analízisben nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a nivolumab és a kemoterápia között. A teljes túlélésre vonatkozó elsődleges analízist nem korrigálták a későbbi kezelések adataival, miközben a kemoterápiás karon 54 beteg (40,6%) később egy

         PD-1-ellenes kezelést kapott. A teljes túlélésre zavaró hatással lehetnek a kieső betegek, a későbbi kezelések kiegyensúlyozatlansága, valamint a kiindulási tényezők különbözősége. A nivolumab karon több volt a rossz prognosztikai tényezőkkel (emelkedett LDH-szint és agyi metasztázisok) rendelkező beteg, mint a kemoterápiás karon.

         Hatásosság BRAF-státusz alapján: A nivolumabra adott objektív válaszokat (az elsődleges összetett végpont definíciójának megfelelően) a BRAF-mutáció pozitív, illetve a BRAF vad típusú melanomában szenvedő betegeknél is megfigyelték. Az objektív válaszadási arány (ORR) a

         BRAF-mutáció pozitív alcsoportban 17% volt (95%-os CI: 8,4; 29,0) a nivolumab mellett, és 11% (95%-os CI: 2,4; 29,2) volt a kemoterápia esetén, és a BRAF vad típusú daganatban szenvedő betegek alcsoportjában sorrendben 30% (95%-os CI: 24,0; 36,7) és 9% (95%-os CI: 4,6; 16,7) volt.

         A nivolumab kemoterápiához viszonyított, progressziómentes túlélésre (PFS) vonatkozó relatív hazárd (HR) értéke 1,58 (95%-os CI: 0,87; 2,87) volt a BRAF-mutáció pozitív betegeknél, és 0,82 (95%-

         os CI: 0,60; 1,12) volt a BRAF vad típusú daganatban szenvedő betegeknél. A nivolumab kemoterápiához viszonyított, teljes túlélésre (OS) vonatkozó relatív hazárd értéke (HR) 1,32 (95%-os CI: 0,75; 2,32) volt a BRAF-mutáció pozitív betegeknél, és 0,83 (95%-os CI: 0,62; 1,11) volt a BRAF vad típusú daganatban szenvedő betegeknél.

         Hatásosság a tumor PD-L1-expresszió alapján: a nivolumabra adott objektív válaszreakciót a tumor PD-L1-expressziótól függetlenül is megfigyelték, habár ennek a biomarkernek (a tumor

         PD-L1-expressziója) a szerepét még nem sikerült teljesen tisztázni.

         Azoknál a betegeknél, akiknél a tumor PD-L1-expressziója ≥ 1% volt, az objektív válaszadási arány (ORR) 33,5% (n = 179; 95%-os CI: 26,7; 40,9) volt a nivolumab mellett, és 13,5% (n = 74; 95%-

         os CI: 6,7; 23,5) volt a kemoterápia esetén. Az 1%-nál alacsonyabb tumor PD-L1-expressziós szintet mutató betegeknél a független radiológiai felülvizsgáló bizottság (IRRC) értékelése alapján az objektív válaszadási arány (ORR) sorrendben 13,0% (n = 69; 95%-os CI: 6,1; 23,3) és 12,0% (n = 25;

         95%-os CI: 2,5; 31,2) volt.

         A nivolumab kemoterápiához viszonyított, progressziómentes túlélésre (PFS) vonatkozó relatív hazárd (HR) értéke 0,76 (95%-os CI: 0,54; 1,07) volt a legalább 1% tumor PD-L1-expressziós szintet mutató

         betegeknél, és 1,92 (95%-os CI: 1,05; 3,5) volt az 1%-nál alacsonyabb tumor PD-L1-expressziós szintet mutató betegeknél.

         A nivolumab kemoterápiához viszonyított, teljes túlélésre (OS) vonatkozó relatív hazárd (HR) értéke 0,69 (95%-os CI: 0,49; 0,96) volt a legalább 1% tumor PD-L1-expressziós szintet mutató betegeknél, és 1,52 (95%-os CI: 0,89; 2,57) volt az 1%-nál alacsonyabb tumor PD-L1-expressziós szintet mutató betegeknél.

         Ezeknek az alcsoportoknak az analíziseit, tekintettel az alcsoportok kis méretére, valamint az összes randomizált beteg teljes túlélésére vonatkozó, statisztikailag szignifikáns különbségének hiánya miatt, óvatosan kell értelmezni.

         Nyílt elrendezésű, I. fázisú, dóziseszkalációs vizsgálat (MDX1106-03)

         A nivolumab biztonságosságát és tolerabilitását egy I. fázisú, nyílt elrendezésű, dóziseszkalációs vizsgálatban különböző tumor típusokban, köztük malignus melanomában is vizsgálták. A vizsgálatba 306, korábban már kezelt beteget vontak be, közülük 107-nek volt melanomája, és nivolumabot kaptak 0,1 mg/ttkg-os, 0,3 mg/ttkg-os, 1 mg/ttkg-os, 3 mg/ttkg-os vagy 10 mg/ttkg-os dózisban, maximum

         2 évig. Ebben a betegpopulációban objektív választ 33 betegnél jelentettek (31%), a válaszreakció medián időtartama 22,9 hónap volt (95%-os CI: 17,0; nem került elérésre (NR). A medián progressziómentes túlélés (PFS) 3,7 hónap volt (95%-os CI: 1,9; 9,3). A medián teljes túlélés (OS) 17,3 hónap volt (95%-os CI: 12,5; 37,8), és a becsült teljes túlélési ráta 42% volt (95%-os CI: 32; 51)

         a 3. évben, 35% (95%-os CI: 26; 44) a 4. évben és 34% (95%-os CI: 25; 43) az 5. évben (legalább

         45 hónapos követés).

         Egykaros II. fázisú vizsgálat (CA209172)

         A CA209172 vizsgálat egy egykaros, nyílt elrendezésű vizsgálat volt a nivolumab monoterápiát kapó,

         III. stádiumú (nem reszekábilis) vagy IV. stádiumú metasztatikus melanomában szenvedő olyan betegeken, akik előzetesen egy anti-CTLA-4 monoklonális antitestet tartalmazó kezelésben részesültek. Az elsődleges végpont a biztonságosság és a másodlagos végpont a hatásosság volt. Az 1008 kezelt beteg közül 103-nak (10%) volt ocularis/uvealis melanomája, 66-nak (7%) volt az ECOG teljesítménypontszáma 2, 165-nek (16%) voltak tünetmentes, kezelt vagy kezeletlen központi idegrendszeri metastasisai, 13-nak (1,3%) kezelt leptomeningealis metastasisai, 25-nek (2%) volt autoimmun betegsége és 84 (8%) betegnél fordultak elő CTLA-4-ellenes kezelést követően

         3.-4. fokozatú immunrendszerrel összefüggő mellékhatások. Új biztonságossági szignált nem azonosítottak a kezelt betegeknél, és a nivolumab biztonságossági profilja hasonló volt az alcsoportok között. A 12. héten a vizsgálatot végző által értékelt, válaszadási arányokon alapuló hatásossági eredményeket az alábbi 26. táblázat mutatja.

      2. táblázat: Válaszadási arány a 12. héten – minden értékelhető beteg válasza és az

         alcsoportok szerint (CA209172)

         	Összesen	Ocularis/ Uvealis melanoma	ECOG PS 2	Központi ideg-rendszeri metastasis	Autoimmunbetegség	3.-4. fokozatú immunrendszerrel összefüggő mellékhatás előzetes anti-CTLA-4 kezeléssel
         n (%)a	161/588 (27,4)	4/61 (6,6)	4/20(20,0)	20/73 (27,4)	3/16 (18,8)	13/46 (28,3)

         a A válaszokat a RECIST 1.1 verziója alapján, az 1008 beteg közül annál az 588 (58,3%) betegnél értékelték, akiknél a

         12. hétig folytatták a kezelést és a 12. héten volt a követő felülvizsgálat.

         Randomizált, III. fázisú vizsgálat, ipilimumabbal kombinált vagy monoterápiában alkalmazott nivolumab versus monoterápiában alkalmazott ipilimumab (CA209067)

         A 3 mg/ttkg ipilimumabbal kombinált 1 mg/ttkg nivolumabnak, vagy a monoterápiában alkalmazott 3 mg/ttkg nivolumabnak a monoterápiában alkalmazott 3 mg/ttkg ipilimumabbal szembeni biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, kettős vak vizsgálat (CA209067) során

         értékelték előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus) melanomában. A két, nivolumabot kapó csoport közti különbségekről leíró értékelés készült. A vizsgálatban igazoltan nem reszekábilis, III.

         vagy IV. stádiumú melanomában szenvedő felnőttek vettek részt. A betegeknek 0-ás vagy 1-es ECOG-teljesítménystátusz-pontszámmal kellett rendelkezniük. Olyan betegeket választottak be, akik korábban nem kaptak szisztémás daganatellenes kezelést nem reszekábilis vagy metasztatikus

         melanomában. Korábbi adjuváns vagy neoadjuvánskezelés megengedett volt, amennyiben a kezelés, a randomizálás előtt legalább 6 héttel befejeződött. Az aktív autoimmun betegségben, ocularis/uvealis melanomában szenvedő vagy aktív agyi vagy leptomeningealis metastasisokkal bíró betegeket kizárták a vizsgálatból.

         Összesen 945 beteget randomizáltak, akiket ipilimumabbal kombinált nivolumabbal (n = 314), monoterápiában alkalmazott nivolumabbal (n = 316) vagy monoterápiában alkalmazott ipilimumabbal (n = 315) kezeltek. A kombinált kezelési karba tartozó betegek az első 4 dózis alkalmával 3 hetente

         1 mg/ttkg nivolumabot kaptak 60 perc alatt és 3 mg/ttkg ipilimumabot 90 perc alatt intravénásan, amelyet kéthetente alkalmazott, monoterápiában adott 3 mg/ttkg nivolumab követett. A nivolumab monoterápiás karba tartozó betegek kéthetente 3 mg/ttkg nivolumabot kaptak. A komparátor karba tartozó betegek az első 4 dózis alkalmával 3 hetente 3 mg/ttkg ipilimumabot, és a nivolumabra hasonlító placebót kaptak intravénásan, amelyet kéthetente beadott placebo követett. A randomizációt a PD-L1-expressziója (≥ 5%-os versus < 5%-os tumorsejt-membránexpresszió), a BRAF-státusz, valamint az M stádium szerint stratifikálták az American Joint Committee on Cancer (AJCC) fokozati rendszere alapján. A kezelést addig folytatták, amíg kedvező klinikai hatás volt észlelhető, vagy amikortól a kezelés már nem volt tovább tolerálható. A daganatok értékelését 12 héttel a randomizálás után, majd az első évben 6 hetente, azt követően pedig 12 hetente végezték. Az elsődleges végpontok a progressziómentes túlélés és a teljes túlélés voltak. Az objektív válaszadási arányt és a válaszreakció időtartamát is értékelték.

         A kiindulási jellemzők mindhárom kezelési csoportban egyensúlyban voltak. A medián életkor 61 év volt (tartomány: 18–90 év), a betegek 65%-a férfi volt, 97%-a pedig fehérbőrű. Az

         ECOG teljesítmény-státusz pontszám 0 (73%) vagy 1 (27%) volt. A legtöbb beteg (93%) AJCC

         IV. stádiumú betegségben szenvedett; 58%-uknak M1c stádiumú betegsége volt a vizsgálatba való belépéskor. A betegek 22%-a kapott korábbi adjuváns kezelést. A betegek 32%-ának volt

         BRAF-mutáció-pozitív melanomája; a betegek 26,5%-ának volt a PD-L1

         tumorsejt-membránexpressziója ≥ 5%-os. A betegek 4%-ának szerepelt a kórelőzményében agyi metasztázis, valamint a betegek 36%-ának volt a kiindulási LDH-szintje magasabb a normálérték felső határánál a vizsgálatba való belépéskor. A kimutatható PD-L1-expressziót mutató tumorú betegek eloszlása egyensúlyban volt a három kezelési csoportban. A tumor PD-L1-expresszióját

         PD-L1 immunhisztokémiai (IHC) 28-8 pharmDx vizsgálattal határozták meg.

         Az elsődleges elemzéskor (legalább 9 hónapos követés) a medián PFS a nivolumab-csoportban 6,9 hónap volt az ipilimumab-csoport 2,9 hónapjával összehasonlítva (HR = 0,57; 99,5%-

         os CI: 0,43; 0,76; p < 0.0001). A medián PFS az ipilimumabbal kombinált nivolumab-csoportban 11,5 hónap volt az ipilimumab-csoport 2,9 hónapjával összehasonlítva (HR = 0,42; 99,5%-

         os CI: 0,31; 0,57; p < 0.0001).

         A leíró elemzésből a progressziómentes túlélésre vonatkozó eredményeket (90 hónapos minimális követési idővel) az 5. ábra (az összes randomizált beteg), a 6. ábra (a tumor PD-L1 5%-os határértékénél) és a 7. ábra (a tumor PD-L1 1%-os határértékénél) mutatja be.

         A progressziómentes túlélés valószínűsége

   3. ábra: Progressziómentes túlélés (CA209067)

      Progressziómentes túlélés (hónap) a vizsgálatot végző szerint

      A veszélyeztetett betegek száma

      Nivolumab + ipilimumab
      314	175	138	126	112	103	99	93	87	84	78	76	70	66	57	33	1	-
      Nivolumab
      316	151	120	106	97	84	78	73	69	66	62	57	54	50	44	21	0	-
      Ipilimumab
      315	78	46	34	31	28	21	18	16	15	12	11	10	9	9	7	1	-

      - - -🞵- - -	Nivolumab+ipilimumab (események: 189/314), medián és 95%-os CI: 11,50 (8,90; 20,04) PFS aránya a 12. hónapban és 95%-os CI: 49% (44; 55), PFS a 60. hónapban és95%-os CI: 36% (32; 42), PFS a 90. hónapban és 95%-os CI: 33% (27; 39)
      △	Nivolumab (események: 208/316), medián és 95%-os CI: 6,93 (5,13; 10,18) PFS aránya a 12. hónapban és 95%-os CI: 42% (36; 47), PFS a 60. hónapban és95%-os CI: 29% (24; 35), PFS a 90. hónapban és 95%-os CI: 27% (22; 33)
      - - -- - -	Ipilimumab (események: 261/315), medián és 95%-os CI: 2,86 (2,79; 3,09) PFS aránya a 12. hónapban és 95%-os CI: 18% (14; 23), PFS a 60. hónapban és95%-os CI: 8% (5; 12), PFS a 90. hónapban és 95%-os CI: 7% (4; 11)
      	Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,42 (0,35; 0,51)
      	Nivolumab vs. ipilimumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,53 (0,44; 0,64)
      	Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,79 (0,65; 0,97)

   4. ábra: Progressziómentes túlélés 5%-os PD-L1-expressziós határértéknél (CA209067)

      A progressziómentes túlélés valószínűsége

      PD-L1-expresszió < 5%

      Progressziómentes túlélés (hónap)

      A veszélyeztetett betegek száma

      Nivolumab + ipilimumab
      210	113	87	78	71	64	60	56	54	52	50	49	45	43	39	22	0	-
      Nivolumab
      208	91	73	66	60	51	49	46	42	40	38	33	31	29	27	12	0	-
      Ipilimumab
      202	45	26	19	18	16	14	13	11	10	7	6	5	4	4	3	0	-

      - - -🞵- - -	Nivolumab+ipilimumab (események: 127/210), medián és95%-os CI: 11,17 (7,98; 17,51)
      △	Nivolumab (események: 139/208), medián és 95%-os CI: 5,39 (2,96; 7,13)
      - - -- - -	Ipilimumab (események: 171/202), medián és 95%-os CI: 2,79 (2,76; 3,02)
      	Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,42 (0,33; 0,53)
      	Nivolumab vs. ipilimumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,54 (0,43; 0,68)
      	Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – relatív hazárd és95%-os CI: 0,77 (0,61; 0,98)

      A progressziómentes túlélés valószínűsége

      PD-L1-expresszió ≥ 5%

      Progressziómentes túlélés (hónap)

      A veszélyeztetett betegek száma

      Nivolumab + ipilimumab
      68	45	37	35	30	29	29	27	24	23	20	19	17	15	13	8	1	-
      Nivolumab
      80	52	41	36	33	29	26	24	24	23	21	21	20	18	14	7	0	-
      Ipilimumab
      75	21	14	10	10	9	5	5	5	5	5	5	5	5	5	4	1	-

      - - -🞵- - -	Nivolumab+ipilimumab (események: 36/68), medián és95%-os CI: 22,11 (9,72; 82,07)
      ----△----	Nivolumab (események: 48/80), medián és 95%-os CI: 22,34 (9,46; 39,13)
      - - -- - -	Ipilimumab (események: 60/75), medián és 95%-os CI: 3,94 (2,79; 4,21)
      	Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – relatív hazárd és95%-os CI: 0,38 (0,25; 0,58)
      	Nivolumab vs. ipilimumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,43 (0,29; 0,64)
      	Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – relatív hazárd és95%-os CI: 0,89 (0,58; 1,35)

   5. ábra: Progressziómentes túlélés 1%-os PD-L1-expressziós határértéknél (CA209067)

      A progressziómentes túlélés valószínűsége

      PD-L1-expresszió < 1%

      Progressziómentes túlélés (hónap)

      A veszélyeztetett betegek száma

      Nivolumab + ipilimumab
      123	65	51	46	41	38	36	33	31	29	29	28	25	24	21	13	0	-
      Nivolumab
      117	44	35	33	30	26	24	21	19	17	15	11	11	9	9	5	0	-
      Ipilimumab
      113	20	12	9	9	7	5	5	3	3	3	2	1	0	0	0	0	-

      - - -🞵- - -	Nivolumab+ipilimumab (események: 76/123), medián és95%-os CI: 11,17 (6,93; 22,18)
      △	Nivolumab (események: 85/117), medián és 95%-os CI: 2,83 (2,76; 5,62)
      - - -- - -	Ipilimumab (események: 94/113), medián és 95%-os CI: 2,73 (2,66; 2,83)
      	Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – relatív hazárd és95%-os CI: 0,39 (0,28; 0,53)
      	Nivolumab vs. ipilimumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,59 (0,44; 0,79)
      	Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – relatív hazárd és95%-os CI: 0,66 (0,48; 0,90)

      A progressziómentes túlélés valószínűsége

      PD-L1-expresszió ≥ 1%

      Progressziómentes túlélés (hónap)

      A veszélyeztetett betegek száma

      Nivolumab + ipilimumab
      155	93	73	67	60	55	53	50	47	46	41	40	37	34	31	17	1	-
      Nivolumab
      171	99	79	69	63	54	51	49	47	46	44	43	40	38	32	14	0	-
      Ipilimumab
      164	46	28	20	19	18	14	13	13	12	9	9	9	9	9	7	1	-

      - - -🞵- - -	Nivolumab+ipilimumab (események: 90/155), medián és95%-os CI: 16,13 (8,90; 45,08)
      ----△----	Nivolumab (események: 102/171), medián és 95%-os CI: 16,20 (8,11; 27,60)
      - - -- - -	Ipilimumab (események: 137/164), medián és 95%-os CI: 3,48 (2,83; 4,17)
      	Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – relatív hazárd és95%-os CI: 0,42 (0,32; 0,55)
      	Nivolumab vs. ipilimumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,45 (0,35; 0,59)
      	Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – relatív hazárd és95%-os CI: 0,92 (0,69; 1,22)

      Az OS (elsődleges) elemzésére akkor került sor, amikor minden betegnél legalább 28 hónapig zajlott a

      követés. A medián OS-t a nivolumab-csoportban nem érték el a 28. hónapban, szemben az

      ipilimumab-csoport 19,98 hónapjával (relatív hazárd = 0,63, 98%-os CI: 0,48; 0,81;

      p-érték: < 0,0001). A medián OS-t az ipilimumabbal kombinált nivolumab-csoportban nem érték el, az

      ipilimumab csoporttal összehasonlítva (relatív hazárd = 0,55, 98%-os CI: 0,42; 0,72;

      p-érték: < 0,0001)

      A legalább 90 hónapos minimális követési idő elérésekor elvégzett további leíró elemzés során kapott OS-eredmények az eredeti, elsődleges elemzéssel összhangban álló kimeneteleket mutatnak. Az ebből a követéses elemzésből származó OS-eredményeket a 8. ábra (összes randomizált beteg), a

2. és 10. ábra (a tumor PD-L1 5%-os és 1%-os határértékénél) ismerteti.

Az OS elemzését nem korrigálták a később kapott terápiákra nézve. Későbbi szisztémás kezelést a betegek 36,0%-a, 49,1%-a és 66,3%-a kapott sorrendben a kombinációval, a

nivolumab-monoterápiával, illetve az ipilimumabbal kezelt karon. Későbbi immunterápiát (beleértve az anti-PD1-terápiát, anti-CTLA-4- antitestkezelést, vagy más immunterápiát is) a betegek 19,1%, 34,2% és 48,3%-a kapott sorrendben a kombinációval a nivolumab-monoterápiával, illetve az ipilimumabbal kezelt karon.

A teljes túlélés valószínűsége

1. ábra Teljes túlélés (CA209067) – legalább 90 hónapos követés

   Teljes túlélés (hónap)

   A veszélyeztetett betegek száma

   Nivolumab+ipilimumab
   314	265	227	210	199	187	179	169	163	158	156	153	147	144	141	129	7	-
   Nivolumab
   316	266	231	201	181	171	158	145	141	137	134	130	126	123	120	107	4	-
   Ipilimumab
   315	253	203	163	135	113	100	94	87	81	75	68	64	63	63	57	5	-

   - - -🞵- - -	Nivolumab+ipilimumab (események: 162/314), medián és 95%-os CI: 72,08 (38,18; nemelérhető)OS-arány és 95%-os CI a 12. hónapban: 73% (68; 78), 24. hónapban: 64% (59; 69),36. hónapban: 58% (52; 63), 60. hónapban: 52% (46; 57) és a 90. hónapban: 48% (42; 53)
   △	Nivolumab (események: 182/316), medián és 95%-os CI: 36,93 hónap (28,25; 58,71) OS-arány és 95%-os CI a 12. hónapban: 74% (69; 79), 24. hónapban: 59% (53; 64),36. hónapban: 52% (46; 57), 60. hónapban: 44% (39; 50) és a 90. hónapban: 42% (36; 47)
   - - -- - -	Ipilimumab (események: 235/315), medián és 95%-os CI: 19,94 hónap (16,85; 24,61) OS-arány és 95%-os CI a 12. hónapban: 67% (61; 72), 24. hónapban: 45% (39; 50),36. hónapban: 34% (29; 39), 60. hónapban: 26% (22; 31) és a 90. hónapban: 22% (18; 27)
   	Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab – relatív hazárd (95%-os CI): 0,53 (0,44; 0,65)
   	Nivolumab vs ipilimumab – relatív hazárd (95%-os CI): 0,63 (0,52; 0,77)
   	Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab – relatív hazárd (95%-os CI): 0,84 (0,68; 1,04)

2. ábra: Teljes túlélés a PD-L1-expresszió szerinti 5%-os határértéknél (CA209067) – legalább 90 hónapos követés

   A teljes túlélés valószínűsége

   PD-L1-expresszió < 5%

   Teljes túlélés (hónap)

   A veszélyeztetett betegek száma

   Nivolumab+ipilimumab
   210	178	146	139	130	123	116	109	106	104	102	100	98	96	96	88	6	-
   Nivolumab
   208	169	144	123	112	108	102	92	90	88	86	84	83	80	79	70	3	-
   Ipilimumab
   202	158	124	99	80	69	59	57	55	50	46	41	39	38	38	33	0	-
   - - -🞵- - -			Nivolumab+ipilimumab (események: 109/210), medián és 95%-os CI: 65,94 (32,72; nem elérhető)
   △			Nivolumab (események: 121/208), medián és 95%-os CI: 35,94 hónap (23,06; 60,91)
   - - -- - -			Ipilimumab (események: 157/202), medián és 95%-os CI: 18,40 hónap (13,70; 22,51)
   			Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - relatív hazárd(95%-os CI): 0,51 (0,40; 0,66)
   			Nivolumab vs. ipilimumab - relatív hazárd (95%-os CI): 0,62 (0,49; 0,79)
   			Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - relatív hazárd (95%-os CI): 0,83 (0,64; 1,07)

   A teljes túlélés valószínűsége

   PD-L1-expresszió ≥ 5

   Teljes túlélés (hónap)

   A veszélyeztetett betegek száma

   Nivolumab+ipilimumab
   68	56	52	45	45	43	43	41	40	37	37	36	33	32	30	27	1	-
   Nivolumab
   80	76	69	61	57	53	47	44	43	41	41	40	38	38	36	33	1	-
   Ipilimumab
   75	66	60	46	40	34	32	29	25	24	22	20	19	19	19	18	4	-
   - - -🞵- - -			Nivolumab+ipilimumab (események: 33/68), medián és 95%-os CI: nem elérhető (39,06; nem elérhető)
   ----△----			Nivolumab (események: 41/80), medián és 95%-os CI: 64,28 (33,64; nem elérhető)
   - - -- - -			Ipilimumab (események: 51/75), medián és 95%-os CI: 28,88 hónap (18,10; 44,16)
   			Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - relatív hazárd(95%-os CI): 0,61 (0,39; 0,94)
   			Nivolumab vs. ipilimumab - relatív hazárd (95%-os CI): 0,61 (0,41; 0,93)
   			Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - relatív hazárd (95%-os CI): 0,99 (0,63; 1,57)

3. ábra: Teljes túlélés a PD-L1 expresszió szerinti 1%-os határértéknél (CA209067) – legalább 90 hónapos követés

   A teljes túlélés valószínűsége

   PD-L1-expresszió < 1%

   Teljes túlélés (hónap)

   A veszélyeztetett betegek száma

   Nivolumab+ipilimumab
   123	102	82	79	74	70	65	63	62	62	62	60	59	57	56	50	5	-
   Nivolumab
   117	86	73	62	57	53	49	43	43	42	41	41	40	38	37	33	2	-
   Ipilimumab
   113	87	71	57	44	36	33	32	31	28	27	22	22	22	22	18	0	-
   - - -🞵- - -			Nivolumab+ipilimumab (események: 66/123), medián és 95%-os CI: 61,44 (26,45; nem elérhető)
   △			Nivolumab (események: 76/117), medián és 95%-os CI: 23,46 hónap (13,01; 36,53)
   - - -- - -			Ipilimumab (események: 87/113), medián és 95%-os CI: 18,56 hónap (13,67; 23,20)
   			Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - relatív hazárd(95%-os CI): 0,55 (0,40; 0,76)
   			Nivolumab vs. ipilimumab - relatív hazárd (95%-os CI): 0,77 (0,57; 1,05)
   			Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - relatív hazárd (95%-os CI): 0,71 (0,51; 0,99)

   A teljes túlélés valószínűsége

   PD-L1-expresszió ≥ 1%

   Teljes túlélés (hónap)

   A veszélyeztetett betegek száma

   Nivolumab+ipilimumab
   155	132	116	105	101	96	94	87	84	79	79	77	74	72	70	65	2	-
   Nivolumab
   171	159	140	122	112	108	100	93	90	87	86	83	81	80	78	70	2	-
   Ipilimumab
   164	137	113	88	76	67	58	54	49	46	41	39	36	35	35	33	4	-
   	- - -🞵- - -		Nivolumab+ipilimumab (események: 76/155), medián és 95%-os CI: 82,30 (39,06; nem elérhető)
   	----△----		Nivolumab (események: 86/171), medián és 95%-os CI: 85,09 hónap (39,00; nemelérhető)
   	- - -- - -		Ipilimumab (események: 121/164), medián és 95%-os CI: 21,49 hónap (16,85; 29,08)
   			Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - relatív hazárd(95%-os CI): 0,52 (0,39; 0,70)
   			Nivolumab vs. ipilimumab - relatív hazárd (95%-os CI): 0,52 (0,39; 0,69)
   			Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - relatív hazárd (95%-os CI): 1,01 (0,74; 1,37)

   Az ORR elemzése esetén a minimális követési idő 90 hónap volt. A válaszokat a 27. táblázat foglalja össze.

   1. táblázat: Objektív válasz (CA209067)

      	nivolumab + ipilimumab (n = 314)	nivolumab(n = 316)	ipilimumab(n = 315)
      Objektív válasz	183 (58%)	142 (45%)	60 (19%)
      (95%-os CI)	(52,6; 63,8)	(39,4; 50,6)	(14,9; 23,8)
      Esélyhányados (versus ipilimumab)	6,35	3,5
      (95%-os CI)	(4,38; 9,22)	(2,49; 5,16)
      Teljes remisszió (CR)	71 (23%)	59 (19%)	19 (6%)
      Részleges remisszió (PR)	112 (36%)	83 (26%)	41 (13%)
      Állapotstabilizálódás (SD)	38 (12%)	29 (9%)	69 (22%)
      A válaszreakció időtartama
      Medián (tartomány), hónap	nem elérhető (69,1–nem elérhető)	90,8(45,7–nem elérhető)	19,3(8,8–47,4)
      Legalább 12 hónapos időtartamaránya	68%	73%	44%
      Legalább 24 hónapos időtartamaránya	58%	63%	30%
      Objektív válaszadási arány (95%-os CI) a tumor PD-L1-expresszió szerint
      < 5%	56% (48,7; 62,5)n = 210	43% (36; 49,8)n = 208	18% (12,8; 23,8)n = 202
      ≥ 5%	72% (59,9; 82,3)n = 68	59% (47,2; 69,6)n = 80	21% (12,7; 32,3)n = 75
      < 1%	54% (44,4; 62,7)n = 123	36% (27,2; 45,3)n = 117	18% (11,2; 26,0)n = 113
      ≥ 1%	65% (56,4; 72)n = 155	55% (47,2; 62,6)n = 171	20% (13,7; 26,4)n = 164

      A progressziómentes túlélésben és a teljes túlélésben jelentős előnyt és nagyobb objektív válaszadási arányt mutattak ki mindkét nivolumabot kapó karon az ipilimumabot önmagában kapókkal összehasonlítva. A 18 hónapos követés során megfigyelt progressziómentes túlélés, valamint a

      28 hónapos követéskor észlelt objektív válaszadási arány és a teljes túlélés eredményeit konzisztensen

      igazolták a betegek alcsoportjaiban, beleértve a kiindulási ECOG-teljesítménystátuszt, a

      BRAF-státuszt, az M stádiumot, az életkort, az anamnézisben szereplő agyi metastasisokat és a kiindulási laktát-dehidrogenáz-szintet. Ez a megfigyelés a legalább 90 hónapos követési idővel kapott OS eredményekben is fennmaradt.

      A kombináció alkalmazását mellékhatás miatt abbahagyó 131 betegnél az objektív válaszadási arány a 28 hónapos követés után 71% (93/131) volt, a betegek 20%-a (26/131) ért el teljes remissziót, és a medián OS-t nem érték el.

      Mindkét nivolumabot alkalmazó kezelési karon nagyobb objektív válaszadási arányt igazoltak, mint az ipilimumab esetén, függetlenül a PD-L1-expressziós szinttől. 90 hónapos követés után az objektív válaszadási arányok a daganatok összes PD-L1-expressziós szintjén magasabbak voltak az ipilimumab és a nivolumab kombinációjának alkalmazásakor, mint a monoterápiában alkalmazott nivolumab esetén (27. táblázat), a teljes remissziónak megfelelő legjobb összesített válasz jobb túlélési aránnyal függött össze.

      90 hónapos követés után a tumor ≥ 5% PD-L1-expressziós szintet mutató betegeknél a terápiás válasz medián időtartama 78,19 hónap volt a kombinációt kapó karon (tartomány: 18,07–nem elérhető), 77,21 hónap volt a monoterápiában alkalmazott nivolumabot kapó karon (tartomány: 26,25–nem elérhető), és 31,28 hónap volt az ipilimumabot kapó karon (tartomány: 6,08–nem elérhető). A

      tumor < 5% PD-L1-expressziós szintjén a terápiás válasz medián időtartamát nem érték el (tartomány: 61,93–nem elérhető) a kombinációt kapó karon, 90,84 hónap volt a nivolumab monoterápiás karon (tartomány: 50,43–nem elérhető), és 19,25 hónap (tartomány: 5,32–47,44) volt az ipilimumab monoterápiás karon.

      A PD-L1-expresszió szintjének egyértelmű határértékét nem lehet megbízhatóan megállapítani a tumorválaszra, a progressziómentes túlélésre és a teljes túlélésre vonatkozó releváns végpontok szempontjából. A feltáró, többváltozós elemzések eredményei egyéb beteg- és tumorjellemzőket azonosítottak (ECOG-teljesítménystátusz, M stádium, kiindulási LDH, BRAF mutációs státusz, PD-L1 státusz és nem), amelyek hozzájárulhatnak a túlélési kimenetelhez.

      Hatásosság BRAF-státusz szerint:

      Az ipilimumabbal kombinált nivolumabot kapó kezelési karba randomizált

      BRAF V600-mutáció-pozitív és BRAF vad típusú betegeknél a progressziómentes túlélés mediánja

      90 hónapos követés után sorrendben 16,76 hónap (95%-os CI: 8,28; 32,0), illetve 11,7 hónap

      (95%-os CI: 7,0; 19,32) volt, míg a nivolumab-monoterápiával kezelt karon a medián PFS 5,6 hónap (95%-os CI: 2,79; 9,46), illetve 8,18 hónap (95%-os CI: 5,13; 19,55) volt. Az ipilimumabot monoterápiában kapó kezelési karba randomizált BRAF V600-mutáció-pozitív és BRAF vad típusú betegeknél a PFS mediánja sorrendben 3,09 hónap (95%-os CI: 2,79; 5,19), illetve

      2,83 hónap (95%-os CI: 2,76; 3,06) volt.

      Az ipilimumabbal kombinált nivolumabra randomizált BRAF V600-mutáció-pozitív és BRAF vad

      típusú betegeknél 90 hónapos követés után az objektív válaszadási arány sorrendben 67,0%

      (95%-os CI: 57,0; 75,9; n = 103) és 54,0% (95%-os CI: 47,1; 60,9; n = 211) volt, míg a nivolumabot monoterápiában kapó karon az objektív válaszadási arány sorrendben 37,87% (95%-os CI: 28,2; 48,1; n = 98) és 48,2% (95%-os CI: 41,4; 55,0; n = 218) volt. Az ipilimumabot monoterápiában kapó kezelési karba randomizált BRAF V600-mutáció-pozitív és BRAF vad típusú betegeknél az objektív válaszadási arány 23,0% (95%-os CI: 15,2; 32,5 n = 100) és 17,2% (95%-os CI: 12,4; 22,9 n = 215) volt.

      90 hónapos követési idő után a medián teljes túlélést a BRAF V600-mutációpozitív betegeknél a kombinációs karon nem érték el, és 45,5 hónap volt a nivolumab monoterápiás karon. A medián teljes túlélés a BRAF V600-mutációpozitív betegeknél az ipilimumab monoterápiás karon 24,6 hónap volt. A BRAF vad típusú betegeknél a medián teljes túlélés 39,06 hónap volt a kombinációs karon,

      34,37 hónap a nivolumab monoterápiás karon és 18,5 hónap az ipilimumab monoterápiás karon. A teljes túlélésre vonatkozó relatív hazard az ipilimumabbal kombinált nivolumab és a

      nivolumab-monoterápia összehasonlításában 0,66 (95%-os CI: 0,44; 0,98) volt a

      BRAF V600-mutációpozitív betegeknél és 0,95 (95%-os CI: 0,74; 1,22) volt a BRAF vad típusú

      betegeknél.

      Az ipilimumabbal kombinált nivolumab vs. az ipilimumab randomizált, II. fázisú vizsgálata (CA209069)

      A CA209069 randomizált, II. fázisú, kettős vak vizsgálatban az ipilimumab és nivolumab kombinációját, valamint az önmagában alkalmazott ipilimumabot hasonlították össze 142, előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus) melanomában szenvedő betegnél, a

      CA209067 vizsgálathoz hasonló beválasztási feltételek, és a BRAF vad típusú melanomában szenvedő betegeken (a betegek 77%-a) végzett elsődleges elemzés figyelembevételével. A vizsgáló értékelése szerinti objektív válaszadási arány 61% (95%-os CI: 48,9; 72,4) volt a kombinációt kapó karon

      (n = 72) szemben az ipilimumab karon (n = 37) tapasztalt 11%-kal (95%-os CI: 3,0; 25,4). A 2 és 3 éves becsült teljes túlélési ráta a kombinációt kapó karon (n = 73) sorrendben 68% (95%-

      os CI: 56; 78) és 61% (95%-os CI: 49; 71) volt, és az ipilimumab-karon (n = 37) sorrendben 53%

      (95%-os CI: 36; 68) és 44% (95%-os CI: 28; 60) volt.

      Nem kissejtes tüdőcarcinoma

      Az NSCLC neoadjuváns kezelése

      A platinaalapú kemoterápiával kombinált nivolumab és a platinaalapú kemoterápia randomizált, nyílt,

      III. fázisú összehasonlító vizsgálata (CA209816)

      A platinaalapú kemoterápiával kombinált, 3 ciklusban alkalmazott nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, nyílt vizsgálatban (CA209816) értékelték. A vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknek ECOG-teljesítménystátusza 0 vagy 1 volt, betegségük mérhető volt (a RECIST 1.1. verziója szerint), és akiknek tumora reszekálható, szövettanilag igazolt IB

      (≥ 4 cm), II. vagy IIIA stádiumú NSCLC volt (az AJCC/Union for International Cancer Control

      (UICC) 7. kiadása szerinti stádiumbeosztási kritériumai alapján).

      Az alábbi kiválasztási kritériumok határozzák meg azokat a terápiás indikációba tartozó betegeket, akiknél a betegség kiújulási kockázata magas, és akik az AJCC/UICC 7. kiadásának stádiumbeosztási kritériumai szerint II – IIIA stádiumú betegségben szenvedő betegpopulációhoz tartoznak: bármely beteg, akinek a daganata ≥ 5 cm méretű; bármely N1 vagy N2 státuszú betegségben szenvedő beteg (függetlenül az elsődleges daganat méretétől); oly beteg, akinél több daganatos góc található ugyanabban a lebenyben vagy különböző azonos oldali lebenyekben; olyan beteg, akinél a daganat a mellkasi struktúrákat invazívan érinti (közvetlenül a pleura viscerális részét, a pleura parietális részét, a mellkasfalat, a rekeszizmot, a nervus phrenicust, a pleura mediastinalis részét, a parietális pericardiumot, a mediastinumot, a szívet, a nagyereket, a tracheát, a nervus laryngeus recurrenst, a nyelőcsövet, a csigolyatestet, a carinát); vagy a főhörgőt érintő daganatok vannak jelen; vagy olyan daganatok, amelyek a hilus-régióra kiterjedő vagy az egész tüdőt érintő atelectasiával vagy obstruktív tüdőgyulladással járnak.

      A vizsgálat nem terjedt ki azokra az N2 státuszú betegekre, akiknél a daganat a mediastinumot, a szívet, a nagyereket, a légcsövet, a nervus laryngeus rekurrens ágát, a nyelőcsövet, a csigolyatestet, a carinát is érintette, vagy akiknél különálló daganatos csomó(k) fordult(ak) elő egy másik, azonos oldali lebenyben.

      A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél nem operálható vagy metasztatikus NSCLC, ismert EGFR-mutáció vagy ALK-transzlokáció (az EGFR-mutáció vagy ALK-transzlokáció vizsgálata nem volt kötelező a vizsgálatba való belépés során), 2. vagy magasabb fokú perifériás neuropátia, aktív autoimmun betegség vagy szisztémás immunszuppressziót igénylő betegség volt. A randomizálást a daganat PD-L1-expressziós szintje (≥ 1% vs. < 1% vagy nem számszerűsíthető), a betegség stádiuma (IB/II vs. IIIA) és a nem (férfi vs. nő) alapján rétegezték. A betegek bevonásánál a tumor

      PD-L1-státuszát nem vették figyelembe. A daganat PD-L1-expresszióját PD-L1 immunhisztokémiai (IHC) 28-8 pharmDx vizsgálattal határozták meg.

      Összesen 358 beteget randomizáltak, akiket platinaalapú kemoterápiával kombinált nivolumabbal

      (n = 179) vagy platinaalapú kemoterápiával (n = 179) kezeltek. A kemoterápiával kombinált nivolumabbal kezelt betegek minden 3. héten 360 mg nivolumabot kaptak intravénásan 30 perc alatt, legfeljebb 3 cikluson keresztül, platinaalapú kemoterápiával kombinálva. A kemoterápiában részesülő betegek legfeljebb 3 cikluson keresztül minden 3. héten platinaalapú kemoterápiát kaptak. A platinaalapú kemoterápia a vizsgáló által választott paklitaxel 175 mg/m² vagy 200 mg/m² és karboplatin AUC 5 vagy AUC 6 (bármilyen szövettani típus); pemetrexed 500 mg/m² és ciszplatin

      75 mg/m² (nem laphámsejtes szövettan); vagy gemcitabin 1000 mg/m² vagy 1250 mg/m² és ciszplatin 75 mg/m² (laphámsejtes szövettan) volt. A kemoterápiás csoportban két további kezelési lehetőség volt: vinorelbin 25 mg/m² vagy 30 mg/m² és ciszplatin 75 mg/m²; vagy docetaxel 60 mg/m² vagy

      75 mg/m² és ciszplatin 75 mg/m² (bármilyen szövettan).

      A daganatértékeléseket a kiinduláskor, a műtétet követő 14 napon belül, a műtétet követő első 2 évben 12 hetente, majd 3 éven át 6 havonta, majd 5 éven át évente végezték a betegség kiújulásáig vagy progressziójáig. Az elsődleges hatásossági mérőszámok az eseménymentes túlélés (event-free survival, EFS) volt a vak, független központi értékelés (Blinded Independent Central Review, BICR) alapján, valamint a patológiai teljes válaszarány (pathological complete response rate, pCR) a vak-

      független patológiai felülvizsgálat (blinded-independent pathology review, BIPR) alapján. A teljes túlélés (overall survival, OS) kulcsfontosságú másodlagos hatásossági eredménymutató, és a feltáró végpontok közé tartozott a műtét megvalósíthatósága.

      A kiindulási jellemzők az ITT-populációban általában kiegyensúlyozottak voltak a kezelési csoportok között. Az átlagéletkor 65 év volt (tartomány: 34-84) a betegek 51%-a ≥ 65 éves és 7%-a ≥ 75 éves volt; a betegek 50%-a ázsiai, 47%-a fehér és 71%-a férfi. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (67%) vagy 1 (33%) volt; a betegek 50%-ánál a PD-L1 ≥ 1% volt, 43%-uknál pedig a PD-L1 < 1% volt; 5%-uknál IB stádiumú, 17%-uknál IIA stádiumú, 13%-uknál IIB stádiumú, 64%-uknál pedig IIIA stádiumú volt a betegség; a daganat szövettani típusa 51%-uknál laphámsejtes, 49%-uknál pedig nem laphámsejtes volt; és 89%-uk korábbi/aktív dohányos volt. A kemoterápiával kombinált nivolumabbal kezelt betegek 83%-a, illetve a kemoterápiával kezelt betegek 75%-a esetében végeztek definitív műtétet. A kemoterápiával kombinált nivolumabbal kezelt betegeknek 14,8%-a, a kemoterápiával kezelt betegeknek pedig 25%-a részesült adjuváns szisztémás kezelésben.

      Az összes randomizált beteg adatainak felhasználásával végzett végső pCR-elemzés és az előre meghatározott időközi EFS-elemzés (minimális utánkövetési idő 21 hónap) során a pCR és az EFS tekintetében statisztikailag szignifikáns javulást igazoltak a kemoterápiával kombinált nivolumab-kezelésre randomizált betegek esetében az önmagában alkalmazott kemoterápiához képest. A pCR-válasz aránya 24% volt a kemoterápiával kombinált nivolumabbal kezelt betegek esetében, és 2,2% a kemoterápiával kezelt betegek esetében (a pCR különbsége 21,6; 99%-os CI: 13,0; 30,3; a pCR esélyhányadosa 13,9; 99%-os CI: 3,49; 55,75; rétegzett p-érték < 0,0001). Az EFS mediánja 31,6 hónap volt a kemoterápiával kombinált nivolumabbal kezelt betegek esetében, és 20,8 hónap a kemoterápiával kezelt betegek esetében (HR = 0,63; 97,38%-os CI: 0,43; 0,91; rétegzett logrank

      p-érték: 0,0052). Az előre meghatározott, időközi elemzéskor az OS HR-értéke (minimum 21 hónapos utánkövetési idő) 0,57 (99,67%-os CI: 0,30; 1,07) volt a kemoterápiával kombinációban alkalmazott nivolumab esetében a kemoterápiával szemben.

      A végleges OS-elemzés idején minimum 59,9 hónapos utánkövetési idővel az OS HR-értéke 0,72 volt

      (95,18%-os CI: 0,52; 1,00), statisztikailag szignifikáns, 0,0479-es p-értékkel (stratifikált

      lograng-próba) a kemoterápiával kombinált nivolumab-kezelés esetében a kemoterápiával szemben.

      Feltáró alcsoport-elemzés a tumor PD-L1-expressziója és a betegség stádiuma szerint

      A legalább 32,9 hónapos követési idővel végzett feltáró elemzésből származó, ≥ 1%-os tumor PD-L1-expressziót mutató és II-IIIA stádiumú betegségben szenvedő betegek alcsoportjának legfontosabb hatékonysági eredményeit a 28. táblázat foglalja össze.

   2. táblázat: Hatásossági eredmények daganatos PD-L1 ≥ 1%-os és II-IIIA stádiumú betegségben szenvedő betegeknél^* (CA209816)

      	nivolumab + kemoterápia (n = 81)	kemoterápia (n = 86)
      Eseménymentes túlélés a BICR szerint
      Események	22 (27,2%)	39 (45,3%)
      Relatív hazarda(95%-os CI)	0,49(0,29; 0,83)
      Medián (hónap)b(95%-os CI)	Nem került elérésre (44,42; Nem került elérésre)	26,71(13,40; Nem került elérésre)
      Patológiai teljes válasz a BIPR szerint
      Válaszok	26 (32,1%)	2 (2,3%)
      (95%-os CI)c	(22,2; 43,4)	(0,3; 8,1)
      A pCR különbsége (95%-os CI)d	29,8% (19,0; 40,7)

      a Nem stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján.

      b Kaplan–Meier-becslés.

      c A Clopper–Pearson-módszer alapján.

      d A súlyozatlan különbség kétoldalas 95%-os konfidenciaintervallumát a Newcombe-módszerrel számították ki.

      * AJCC/UICC 7. kiadásának stádiumbeosztási kritériumai.

      Az EFS minimális követési ideje 32,9 hónap volt, az adatok lezárása: 2022. szept. 06.

      pCR-adatok lezárása: 2020. júl. 28.

      A 11. ábra mutatja az EFS Kaplan–Meier-görbéket a legalább 1%-os tumor-PD-L1-expressziót mutató és II-IIIA stádiumú betegségben szenvedő, legalább 32,9 hónapos követési idővel rendelkező betegek alcsoportjára vonatkozóan.

      Eseménymentes túlélés valószínűsége a BICR szerint

4. ábra: Az eseménymentes túlélés (EFS) Kaplan–Meier-görbéi a tumor PD-L1 ≥ 1%-os és II-IIIA stádiumú betegségben szenvedő betegek esetében (CA209816)

   Nivolumab + kemoterápia
   81	69	62	59	58	55	53	51	51	50	47	37	32	21	10	5	1	1	0
   Kemoterápia
   86	71	60	52	44	40	38	36	34	31	30	23	18	14	7	6	1	1	0

   Eseménymentes túlélés a BICR szerint (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma

   	Nivolumab + kemoterápia (események: 22/81), medián és 95%-os CI: Nem került elérésre (44,42; nem került elérésre)
   - - -△- - -	Kemoterápia (események: 39/86), medián és 95%-os CI: 26,71 (13,40; nem került elérésre)

   Az adatok lezárása alapján: 2022.-szept.-06., minimális utánkövetési idő 32,9 hónap

   Az aktualizált EFS-elemzés idején egy előre meghatározott, időközi elemzést végeztek az OS tekintetében (minimális utánkövetési idő 32,9 hónap). A daganat PD-L1-expressziója ≥ 1% és II-IIIA stádiumú betegség esetén az OS feltáró, leíró HR-értéke 0,43 (95%-os CI: 0,22, 0,83) volt a nivolumab kemoterápiával kombinált kezelésére a kemoterápiával szemben.

   Azoknál a betegeknél, akiknél a daganat PD-L1-expressziója ≥ 1% és II IIIA stádiumú betegségben szenvedtek, a végső elemzés időpontjában (59,9 hónapos minimum utánkövetési idő mellett) az OS HR-értéke 0,59 volt (95%-os CI: 0,35; 0,98) a kemoterápiával kombinált nivolumab-kezelés esetében a kemoterápiával szemben. A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéit a 12. ábra mutatja be.

   A teljes túlélés valószínűsége

5. ábra: A teljes túlélés (OS) Kaplan–Meier-görbéi a tumor PD-L1 ≥ 1%-os expressziót mutató és II-IIIA stádiumú betegségben szenvedő betegek esetében (CA209816)

   Teljes túlélés (hónap)

   A kockázatnak kitett betegek száma

   Nivolumab + kemoterápia
   81	80	76	76	74	73	71	69	69	69	68	68	67	66	64	63	61	61	61	59	59	48	35	23	12	7	3	1	0
   Kemoterápia
   86	85	81	80	78	75	69	63	61	58	57	57	57	54	53	52	49	49	49	47	45	38	30	22	15	6	2	0	0

   	Nivolumab + kemoterápia (események: 24/81), medián és 95%-os CI: Nem került elérésre (71,59; nem került elérésre)
   - - -△- - -	Kemoterápia (események: 38/86), medián és 95%-os CI: 73,72 (47,34; nem került elérésre)

   Az adatok lezárása alapján: 2025. jan. 23., minimum utánkövetési idő 59,9 hónap

   Az NSCLC neoadjuváns és adjuváns kezelése

   A platinaalapú kemoterápiával kombinált neoadjuváns nivolumab és a platinaalapú kemoterápia, valamint az adjuváns nivolumab monoterápia és a placebo randomizált, kettős vak, III. fázisú összehasonlító vizsgálata (CA20977T)

   A platinaalapú kemoterápiával kombinált, 4 ciklusban alkalmazott nivolumab, majd azt követő nivolumab-monoterápia biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, kettős vak vizsgálatban (CA20977T) értékelték. A vizsgálatba olyan NSCLC-betegeket vontak be, akiknek ECOG teljesítménystátusza 0 vagy 1, vélhetően vagy szövettanilag igazoltan IIA (> 4 cm) – IIIB stádiumú (T3 T4 N2), reszekálható daganatuk volt (az American Joint Committee on Cancer [AJCC] Staging Manual 8. kiadása szerint). A betegek bevonásánál a tumor PD-L1 státuszát nem vették figyelembe.

   Az alábbi kiválasztási kritériumok határozzák meg azokat a terápiás indikációba tartozó betegeket, akiknél a betegség kiújulási kockázata magas, és akik az AJCC/UICC 8. kiadásának stádiumbeosztási kritériumai szerint IIA – IIIB stádiumú betegségben szenvedő betegpopulációhoz tartoznak: bármely beteg, akinek a daganata > 4 cm méretű; bármely N1 vagy N2 státuszú betegségben szenvedő beteg (függetlenül az elsődleges daganat méretétől); olyan betegek, akiknél több daganatos góc található ugyanabban a lebenyben vagy különböző azonos oldali lebenyekben; olyan betegek, akiknél a daganat a mellkasi struktúrákat invazívan érinti (közvetlenül a pleura viscerális részét, a pleura parietális részét, a mellkasfalat, a rekeszizmot, a nervus phrenicust, a pleura mediastinalis részét, a parietális pericardiumot, a mediastinumot, a szívet, a nagyereket, a tracheát, a nervus laryngeus recurrenst, a nyelőcsövet, a csigolyatestet, a carinát); vagy a főhörgőt érintő daganatok vannak jelen; vagy olyan

   daganatok, amelyek a hilus régióra kiterjedő vagy az egész tüdőt érintő atelectasiával vagy obstruktív tüdőgyulladással járnak.

   A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél nem operálható vagy metasztatikus NSCLC, EGFR mutáció vagy ismert ALK transzlokáció (az ALK transzlokáció vizsgálata nem volt kötelező a vizsgálatba való belépés során), agyi metasztázis, 2. vagy magasabb fokú perifériás neuropathia, interstitialis tüdőbetegség vagy (tünetekkel járó és/vagy kezelést igénylő) aktív, nem fertőzéses pneumonitis, aktív autoimmun betegség vagy szisztémás immunszuppressziót igénylő betegség állt fenn.

   Összesen 461 beteget randomizáltak, akiket platinaalapú kemoterápiával kombinált nivolumabbal és azt követően nivolumab-monoterápiával (n = 229) vagy platinaalapú kemoterápiával és azt követően placebóval (n = 232) kezeltek. A neoadjuváns fázisban a betegek minden 3. héten 360 mg nivolumabot kaptak intravénásan 30 perc alatt és platinaalapú kettős kemoterápiát, vagy minden

   3. héten placebót és platinaalapú kettős kemoterápiát kaptak a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, legfeljebb 4 cikluson keresztül. A betegek mindkét karban részesülhettek posztoperatív sugárterápiában (PORT) a standard ellátás részeként. Az adjuváns fázisban a műtétet követő 90 napon belül a betegek minden 4. héten 480 mg nivolumabot kaptak intravénásan 30 perc alatt, vagy minden 4. héten placebót kaptak a betegség progressziójáig, a kiújulásig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, legfeljebb 13 cikluson keresztül. A platinaalapú kemoterápia paklitaxel 175 mg/m² vagy 200 mg/m² és karboplatin AUC 5 vagy AUC 6 (bármilyen szövettani típus esetén); pemetrexed 500 mg/m² és ciszplatin 75 mg/m² vagy karboplatin AUC 5 vagy AUC 6 (nem laphámsejtes szövettan esetén); vagy ciszplatin 75 mg/m² és docetaxel

   75 mg/m² (laphámsejtes szövettan esetén) volt.

   A stratifikációs faktorok a randomizálás során a következők voltak: PD-L1 tumorexpresszió (≥ 1% versus < 1% versus nem meghatározható), a betegség stádiuma (II. stádium versus III. stádium) és a daganat szövettana (laphámsejtes versus nem laphámsejtes). A tumor PD-L1-expressziós szintje a PD-L1 IHC 28-8 pharmDx teszttel került meghatározásra. A daganatértékeléseket a kiinduláskor, a neoadjuváns kezelés utolsó dózisát követő 14 napon belül és a műtét előtt, a műtétet követően az adjuváns kezelés megkezdését megelőző 7 napon belül, az adjuváns kezelés első dózisát követően

   12 hetente 2 éven át, majd legfeljebb 5 éven át 24 hetente végezték a betegség BICR által megerősített

   kiújulásáig vagy progressziójáig.

   A CA20977T vizsgálatban részt vevő 442 beteg közül 256 (58%) esetében volt a tumor PD-L1 expressziója ≥ 1% a PD-L1 IHC 28-8 pharmDx teszt alapján. A medián életkor 66 év volt (tartomány: 35–86), a betegek 55%-a ≥ 65 év és a betegek 7%-a ≥ 75 év, 69%-a fehérbőrű, 28%-a ázsiai, 2%-a feketebőrű és 75%-a férfi volt. A kiindulási ECOG teljesítménystátusz 0 (59%) vagy 1 (41%) volt; a betegek 36%-ánál II. és 63%-uknál III. stádiumú volt a betegség; 24%-uk N1 és 39%-uk N2 státuszú volt; 25%-uk nyirokcsomó-érintettség szempontjából egyállomásos és 14%-uk többállomásos volt; a daganat szövettani típusa 61%-uknál laphámsejtes, 39%-uknál pedig nem laphámsejtes volt; és

   91%-uk volt korábbi vagy jelenleg is aktív dohányos.

   A platinaalapú kettős kemoterápiával kombinált neoadjuváns nivolumabot, majd adjuváns nivolumabot kapó karban a betegek 78%-ánál, míg a platinaalapú kettős kemoterápiával kombinált neoadjuváns placebót, majd placebót kapó karban a betegek 77%-ánál végeztek definitív műtétet. Mindkét kezelési karban a betegek körülbelül 5%-a kapott PORT-t.

   Az elsődleges hatásossági mérőszám az eseménymentes túlélés (event-free survival, EFS) volt a BICR értékelése alapján. A további hatásossági mérőszámok a teljes túlélés (overall survival, OS), a patológiai teljes válasz (pathological complete response, pCR) és a jelentős patológiai válasz (major pathologic response) voltak a vizsgálati besorolást nem ismerő, független patológiai felülvizsgálat (blinded-independent pathology review, BIPR) értékelése alapján.

   Egy előre meghatározott időközi elemzés során, amelyet az összes randomizált beteg esetében végeztek, 25,4 hónap (tartomány: 15,7–44,2 hónap) medián utánkövetési idővel, a vizsgálat az EFS statisztikailag szignifikáns javulását igazolta. Az EFS mediánját nem érték el (95%-os CI: 28,94; NB)

   a kemoterápiával kombinált nivolumab/nivolumab-karban, és 18,43 hónap volt (95%-os CI: 13,63–28,06) a kemoterápiával kombinált placebo/placebókarban (HR = 0,58; 97,36%-os CI: 0,42–0,81; rétegzett log-rank p-érték: 0,00025). Egy előre meghatározott időközi elemzéskor az összes randomizált betegnél, 41 hónapos medián utókövetési idővel (tartomány: 31,3–59,8 hónap), a medián OS-t nem érték el sem a kemoterápiával kombinált nivolumab/nivolumab-, sem a kemoterápiával kombinált placebo/placebókarban (HR = 0,85; 97,63%-os CI: 0,58–1,25).

   Feltáró alcsoportelemzés a tumor PD-L1 expressziója szerint

   Az EFS-t azon betegek alcsoportjában, akiknél a tumor PD-L1 expressziója ≥ 1% volt, és az utánkövetési idő mediánja 41 hónap volt (tartomány: 31,3–59,8 hónap) a 29. táblázat és a 13. ábra mutatja be.

   1. táblázat: Hatásossági eredmények ≥ 1%-os PD-L1 tumorexpressziót mutató betegek esetében (CA20977T)

   	kemoterápiával kombináltnivolumab/ nivolumab(n = 128)	kemoterápiával kombinált placebo/ placebo(n = 128)
   Eseménymentes túlélés (EFS) a BICR szerint
   Események (%)	47 (37%)	70 (55%)
   Medián (hónapok)a	46,55	15,08
   (95%-os CI)	(35,81; NB)	(9,33; 31,41)
   Relatív hazárdb	0,53
   (95%-os CI)	(0,36; 0,76)

   NB = nem becsülhető

   Az EFS minimális követési ideje 31,3 hónap volt, az adatok lezárása: 2024. nov. 11.

   a Kaplan–Meier-becslés.

   b Nem stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján.

   Eseménymentes túlélés valószínűsége a BICR szerint

6. ábra: Az EFS Kaplan–Meier-görbéi a ≥ 1%-os PD-L1 tumorexpressziót mutató betegek esetében (CA20977T)

   nivolumab + kemoterápia/nivolumab
   128	119	95	89	83	80	78	75	73	70	61	55	44	35	17	11	2	1	1	1	0
   placebo + kemoterápia/placebo
   128	110	87	68	57	54	46	44	42	42	40	36	23	20	9	8	2	1	0	0	0

   Eseménymentes túlélés a BICR szerint (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma

   △	nivolumab + kemoterápia/nivolumab (események: 47/128), medián és 95%-os CI: 46,55 (35,81; NB)
   - - -- - -	placebo + kemoterápia/placebo (események: 70/128), medián és 95%-os CI: 15,08 (9,33; 31,41)

   A 2024. nov. 11-i adatbáziszárás alapján; minimális utánkövetési idő 31,3 hónap

   Az aktualizált EFS-elemzés idején egy előre meghatározott, időközi elemzést végeztek az OS tekintetében (minimális utánkövetési idő 31,3 hónap). A daganat PD-L1 expressziója ≥ 1% esetén az OS feltáró, leíró HR-értéke 0,61 (95%-os CI: 0,39; 0,97) volt a kemoterápiával kombinált nivolumab/nivolumab-karban a kemoterápiával kombinált placebo/placebókarral szemben. A 14. ábra mutatja az OS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket azon betegek alcsoportjában, akiknél a tumor PD-L1 expressziója ≥ 1% volt.

   A teljes túlélés valószínűsége

7. ábra: Az OS Kaplan–Meier-görbéi a ≥ 1%-os PD-L1 tumorexpressziót mutató betegek esetében (CA20977T)

   Teljes túlélés (hónap)

   A kockázatnak kitett betegek száma

   nivolumab + kemoterápia/nivolumab
   128	123	114	108	103	99	96	94	92	90	90	80	67	55	42	26	15	4	2	1	0
   placebo + kemoterápia/placebo
   128	126	116	106	101	96	88	86	77	77	73	65	54	36	25	17	10	5	4	0	0

   △	nivolumab + kemoterápia/nivolumab (események: 31/128), medián és 95%-os CI: nem került elérésre
   - - -- - -	placebo + kemoterápia/placebo (események: 46/128), medián és 95%-os CI: NR/nem kerültelérésre (38,08; NE)

   A 2024. nov. 11-i adatbáziszárás alapján; minimális utánkövetési idő 31,3 hónap

   A nem kissejtes tüdőcarcinoma első vonalbeli kezelése

   Az ipilimumabbal és 2 ciklus platinaalapú kemoterápiával kombinált nivolumab versus4 ciklus platinaalapú kemoterápia randomizált, III. fázisú összehasonlító vizsgálata (CA2099LA)

   A III. fázisú randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban (CA2099LA) a minden 6. héten 1 mg/ttkg dózisban beadott ipilimumabbal és 2 ciklus platinaalapú kemoterápiával kombinált, minden 3. héten beadott 360 mg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát értékelték. A vizsgálatban (a Nemzetközi Rákkutató Ügynökség – International Association for the Study of Lung Cancer – által kidolgozott,

   7. kiadású stádiummeghatározási rendszer szerinti) IV. stádiumú vagy recidiváló, szövettanilag igazolt laphámsejtes vagy nem laphámsejtes NSCLC-ben szenvedő, 0 vagy 1-es ECOG-teljesítménystátuszú, korábban daganatellenes (ideértve az EGFR- vagy ALK-gátló) kezelésben nem részesült (18 éves vagy idősebb) betegek vettek részt. A betegek beválasztása független volt a tumoruk

   PD-L1-státuszától.

   A vizsgálatból kizárták az EGFR mutációkkal vagy ALK transzlokációkkal, aktív (nem kezelt) agyi metastasisokkal rendelkező, illetve daganatos meningitisben, aktív autoimmun betegségben szenvedő, illetve a rendszeres immunszuppresszáns terápiát igénylő betegeket. Az agyi metastasisokkal kezelt betegek akkor voltak beválogathatók, ha a beválogatás előtt legalább 2 héttel neurológiai szempontból visszatértek az alapszintre, és vagy leállították őket a kortikoszteroidokról, vagy stabil vagy csökkenő, napi < 10 mg prednizon ekvivalenst kaptak. A randomizációt a szövettan (laphámsejtes vs. nem

   laphámsejtes), a tumor PD-L1 expressziós szintje (≥ 1% vs. < 1%) és a nem (férfi vs. nő) alapján

   stratifikálták.

   Összesen 719 beteget randomizáltak, akiket ipilimumabbal és platinaalapú kemoterápiával kombinált nivolumabbal (n = 361), vagy platinaalapú kemoterápiával (n = 358) kezeltek. Az ipilimumabbal és platinaalapú kemoterápiával kombinált nivolumab-karon a betegek az 1 mg/ttkg intravénásan 30 perc alatt minden 6. héten beadott ipilimumabbal és 2 ciklus, minden 3. héten alkalmazott platinaalapú kemoterápiával kombinált minden 3. héten intravénásan 30 perc alatt beadott 360 mg nivolumabot kaptak. A kemoterápiás karon a betegek 4 ciklus, minden 3. héten alkalmazott platinaalapú kemoterápiát kaptak. A nem laphámsejtes szövettanú betegek opcionális pemetrexed fenntartó terápiát kaphattak.

   A platinaalapú kemoterápia nem laphámsejtes NSCLC esetén karboplatinból (AUC 5 vagy 6) és 500 mg/m² pemetrexedből, vagy 75 mg/m² ciszplatinból és 500 mg/m² pemetrexedből, illetve laphámsejtes NSCLC-ben karboplatinból (AUC 6) és 200 mg/m² paklitaxelből állt.

   A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, illetve legfeljebb

   24 hónapig folytatódott. A kezelés a betegség progressziója után is folytatódhatott, ha a beteg klinikailag stabil volt, és a vizsgáló megítélése szerint a kezelésből klinikai előnye származott. Azok a betegek, akik az ipilimumabnak tulajdonított mellékhatás miatt abbahagyták a kombinációs terápiát, folytathatták a kezelést nivolumab-monoterápiával. A daganatértékeléseket az első 12 hónapban a vizsgálati kezelés első dózisát követően 6 hetente, majd 12 hetente végezték a betegség progressziójáig vagy a vizsgálati kezelés leállításáig.

   A CA2099LA vizsgálatban a kiindulási jellemzők általában egyenletesen oszlottak meg minden kezelési csoportban. A medián életkor 65 év volt (tartomány: 26–86 év), 51% ≥ 65 éves és

   10% ≥ 75 éves volt. A betegek többsége fehérbőrű (89%) és férfi (70%) volt. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (31%) vagy 1 (68%) volt, a betegek 57%-a PD-L1≥ 1%-os, 37%-a PD-L1 < 1%-os volt, 31%-a laphámsejtes, 69%-a nem laphámsejtes szövettanú, 17%-nak voltak agyi metastasisai, 86%-uk korábbi, illetve a vizsgálat időpontjában is aktív dohányos volt. Egyetlen beteg sem kapott korábban immunterápiát.

   A CA2099LA vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az OS volt. A további hatásossági végpontok a PFS, az ORR és a válasz időtartama voltak a BICR értékelése alapján.

   A vizsgálat statisztikailag szignifikáns előnyt igazolt az OS, a PFS és az ORR vonatkozásában az ipilimumabbal és platinaalapú kemoterápiával kombinált nivolumabra randomizált betegeknél összehasonlítva a kizárólag platinaalapú kemoterápiával az előre meghatározott időközi analízis időpontjában, amikor 351 eseményt figyeltek meg (a végső analízishez tervezett események számának 87%-a). Az OS minimális követése 8,1 hónap volt.

   A hatásossági eredményeket a 15. ábra (az OS aktualizált elemzése minimum 12,7 hónapos utánkövetéssel) és a 30. táblázat (elsődleges elemzés minimum 8,1 hónapos utánkövetéssel) mutatja be.

   A hatásosság aktualizált elemzését akkor végezték, amikor az utánkövetés minimális időtartama minden betegnél legalább 12,7 hónap volt (lásd 15. ábra). Az elemzés időpontjában az OS relatív hazárd értéke 0,66 (95%-os CI: 0,55; 0,80), a PFS relatív hazárd értéke 0,68 (95%-os CI: 0,57; 0,82) volt.

   A túlélés valószínűsége

8. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (CA2099LA)

   Teljes túlélés (hónap)

   A veszélyeztetett betegek száma

   nivolumab + ipilimumab + kemoterápia
   361	326	292	250	227	153	86	33	10	1	0
   kemoterápia
   358	319	260	208	166	116	67	26	11	0	0

   △	nivolumab + ipilimumab + kemoterápia (események: 190/361), medián és 95%-os CI: 15,64 (13,93; 19,98)
   - - -- - -	kemoterápia (események: 242/358), medián és 95%-os CI: 10,91 (9,46; 12,55)

   30. táblázat: Hatásossági eredmények (CA2099LA)

   nivolumab + ipilimumab + kemot erápia(n = 361)		kemoterápia (n = 358)
   Teljes túlélés
   Események	156 (43,2%)	195 (54,5%)
   Relatív hazárd(96,71%-os CI)a	0,69(0,55; 0,87)
   Stratifikált lograng p-értékb	0,0006
   Medián (hónap)(95%-os CI)	14,1(13,24; 16,16)	10,7(9,46; 12,45)
   Arány (95%-os CI) a6. hónapnál	80,9 (76,4; 84,6)	72,3 (67,4; 76,7)

   nivolumab + ipilimumab + kemot erápia(n = 361)		kemoterápia (n = 358)
   Progressziómentes túlélés
   Események	232 (64,3%)	249 (69,6%)
   Relatív hazárd(97,48%-os CI)a	0,70(0,57; 0,86)
   Stratifikált lograng p-értékc	0,0001
   Medián (hónap)d(95%‑os CI)	6,83(5,55; 7,66)	4,96(4,27; 5,55)
   Arány (95%-os CI) a6. hónapnál	51,7 (46,2; 56,8)	35,9 (30,5; 41,3)
   Teljes válaszadási aránye	136 (37,7%)	90 (25,1%)
   (95%-os CI)	(32,7; 42,9)	(20,7; 30,0)
   Stratifikált CMH teszt p-értékef	0,0003
   Teljes remisszió (CR)	7 (1,9%)	3 (0,8%)
   Részleges remisszió (PR)	129 (35,7%)	87 (24,3%)
   A válaszreakció időtartama
   Medián (hónap)(95%‑os CI)d	10,02(8,21; 13,01)	5,09(4,34; 7,00)
   % ≥ 6 hónapos időtartammalg	74	41

   a Stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján.

   b A p-érték az ezen időközi analízisre meghatározott 0,0329 alfaszinttel van összehasonlítva.

   c A p-érték az ezen időközi analízisre meghatározott 0,0252 alfaszinttel van összehasonlítva.

   d Kaplan-Meier-becslés.

   e A teljes vagy részleges remisszióhoz viszonyítva; a vonatkozó konfidencia intervallumot a Clopper–Pearson-módszer alkalmazásával számították.

   f A p-érték az ezen időközi analízisre meghatározott 0,025 alfaszinttel van összehasonlítva.

   g A válaszreakció időtartama Kaplan-Meier-becslések alapján. CMH = Cochran–Mantel–Haenszel

   Későbbi szisztémás kezelést a betegek 28,8%-a és 41,1%-a kapott a kombinációs, illetve a kemoterápiás karon. Későbbi immunterápiát (beleértve az anti-PD-1, anti-PD-L1 és anti-CTLA4-t is) a betegek 3,9%-a és 27,9%-a kapott a kombinációs, illetve a kemoterápiás karon.

   A CA2099LA vizsgálat kemoterápiás alcsoportot leíró elemzésében OS-előnyt mutattak ki az ipilimumabbal és kemoterápiával kombinált nivolumabbal kezelt, laphámsejtes szövettanú (HR [95%-os CI] 0,65 [0,46; 0,93], n = 227) és a nem laphámsejtes szövettanú (HR [95%-

   os CI] 0,72 [0,55; 0,93], n = 492) betegeknél.

   A 31. táblázat az OS, a PFS és az ORR hatásossági eredményeit foglalja össze a daganat

   PD-L1 expressziója alapján előre meghatározott alcsoport-elemzésekben.

   1. táblázat: Hatásossági eredmények a daganat PD-L1-expressziója alapján (CA2099LA)

      	nivolumab+ipilimumab+kemoterápia	kemo-terápia	nivolumab+ipilimumab+kemoterápia	kemo-terápia	nivolumab+ipilimumab+kemo-terápia	kemo-terápia	nivolumab+ipilimumab+kemo-terápia	kemo-terápia
      	PD-L1 < 1%,		PD-L1 ≥ 1%		PD-L1≥ 1%–49%		PD-L1 ≥ 50%
      	(n = 264)		(n = 406)		(n = 233)		(n = 173)
      OS relatív
      hazárd	0,65		0,67		0,69		0,64
      (95%-	(0,46; 0,92)		(0,51; 0,89)		(0,48; 0,98)		(0,41; 1,02)
      os CI)a
      PFS
      relatív hazárd(95%-	0,77(0,57; 1,03)		0,67(0,53; 0,85)		0,71(0,52; 0,97)		0,59(0,40; 0,86)
      os CI)a
      ORR (%)	31,1	20,9	41,9	27,6	37,8	24,5	48,7	30,9

      a Relatív hazárd a nem stratifikált Cox-féle arányossági hazárd modell alapján.

      A CA2099LA vizsgálatba összesen 70, 75 éves vagy idősebb, NSCLC-ben szenvedő beteget vontak be (37 beteget az ipilimumabbal és kemoterápiával kombinált nivolumab karba és 33 beteget a kemoterápiás karba). Ebben a vizsgálati alcsoportban 1,36 (95%-os CI: 0,74; 2,52) relatív hazárd értéket figyeltek meg az OS-re és 1,12 (95%-os CI: 0,64; 1,96) relatív hazárd értéket a PFS-re az ipilimumabbal és kemoterápiával kombinált nivolumab kezelési karon a kemoterápiával szemben. Az ORR 27,0% volt az ipilimumabbal és kemoterápiával kombinált nivolumab-karon és 15,2% a kemoterápiás karon. A ≥ 75 éves betegek 43%-a abbahagyta a kezelést az ipilimumabbal és kemoterápiával kombinált nivolumabbal. Ebben a betegpopulációban a hatásossági és biztonságossági adatok korlátozottak az ipilimumabbal és kemoterápiával kombinált nivolumabra vonatkozóan.

      Egy alcsoport-elemzés során az ipilimumabbal és kemoterápiával kombinált nivolumab alkalmazásakor csökkent túlélési előnyt figyeltek meg a kemoterápiához viszonyítva a soha nem dohányzó betegeknél. Azonban a kis betegszám miatt határozott következtetések nem vonhatók le ezekből az adatokból.

      A nem kissejtes tüdőcarcinoma kezelése megelőző kemoterápiát követően

      Squamosus nem kissejtes tüdőcarcinoma

      Randomizált, III. fázisú vizsgálat versus docetaxel (CA209017)

      Az előrehaladott vagy metasztatizáló squamosus, nem kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére monoterápiában adott 3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban (CA209017) értékelték. A vizsgálatban olyan betegek vettek részt (18 éves vagy idősebb), akiknél egy korábbi platinabázisú-doublet kemoterápia alatt vagy után a betegség progresszióját tapasztalták és 0-ás vagy 1-es ECOG-teljesítménystátuszúak voltak. A betegek a tumor PD-L1 státuszától függetlenül beválogatásra kerültek. Az aktív autoimmun betegségben, tüneteket okozó interstitialis tüdőbetegségben szenvedő vagy aktív agyi áttétes betegeket kizárták a vizsgálatból. Az agyi metastasisokkal kezelt betegek akkor voltak beválogathatók, ha a beválogatás előtt legalább 2 héttel neurológiai szempontból visszatértek a kiindulási szintre, és vagy leállították őket a kortikoszteroidokról, vagy stabil vagy csökkenő, napi < 10 mg prednizon ekvivalenst kaptak.

      Összesen 272 beteget randomizáltak, akik vagy 3 mg/ttkg, intravénásan 60 perc alatt beadott nivolumabot kaptak minden 2. héten (n = 135), vagy docetaxelt 75 mg/m² dózisban, minden 3. héten (n = 137). A kezelést addig folytatták, amíg kedvező klinikai hatás volt észlelhető, vagy amikortól a kezelés már nem volt tovább tolerálható. A RECIST 1.1-es verziója szerinti daganat-értékeléseket

      9 héttel a randomizáció után végezték, majd azt követően 6 hetente folytatták. Az elsődleges

      hatásossági végpont mértéke a teljes túlélés (overall survival – OS) volt. A legfontosabb másodlagos hatásossági végpont mértéke a vizsgálatot végző által értékelt objektív válaszadási arány (objective response rate – ORR) és a progressziómentes túlélés (progression-free survival – PFS) volt. Emellett a tünetek javulását és a teljes egészségi állapotot sorrendben a tüdőrák tünetpontszámmal (Lung cancer symptom score – LCSS), az átlagos, tünetek okozta megterhelési indexszel és az EQ-5D vizuális analóg skálával (EQ-VAS) mérték.

      A betegek jellemző tulajdonságai a vizsgálat megkezdésekor általában egyensúlyban voltak a két csoportban. A medián életkor 63 év volt (tartomány: 39–85) 44%-uk ≥ 65 éves és 11%-uk ≥ 75 éves volt. A betegek többsége fehér (93%) vagy férfi (76%) volt. Harmincegy százalékuknál a legutóbbi korábbi rezsimre adott legjobb válaszreakcióként progresszív betegséget jelentettek, és 45%-uk kapott nivolumabot a legutóbbi korábbi rezsimük befejezését követő 3 hónapon belül. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (24%) vagy 1 volt (76%).

      A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéit a 16. ábra mutatja be.

      A túlélés valószínűsége

9. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (CA209017)

   Teljes túlélés (hónap)

   A veszélyeztetett betegek száma

   nivolumab 3 mg/ttkg
   135	113	86	69	52	31	15	7	0
   docetaxel
   137	103	68	45	30	14	7	2	0

   △	nivolumab 3 mg/ttkg (események: 86/135), medián és 95%-os CI: 9,23 (7,33; 13,27)
   - - -- - -	docetaxel (események: 113/137), medián és 95%-os CI: 6,01 (5,13; 7,33)

   A teljes túlélésben észlelt kedvező hatást konzisztensen igazolták a betegek alcsoportjaiban. A túlélési előnyt attól függetlenül is megfigyelték, hogy a betegeknek PD-L1-negatívnak vagy -pozitívnak minősített tumora volt (tumor membránexpressziós határérték 1%, 5% vagy 10%). Habár ennek a biomarkernek (a tumor PD-L1-expressziója) a szerepét még nem sikerült teljesen tisztázni. Legalább 62,6 hónapos követés során a teljes túlélésben észlelt kedvező hatás továbbra is konzisztensnek bizonyult a betegek alcsoportjaiban.

   A CA209017 vizsgálatba csak korlátozott számú ≥ 75 éves beteget vontak be (11-et a

   nivolumab-csoportba és 18-at a docetaxel-csoportba). A nivolumab számszerűen kisebb hatással volt a

   teljes túlélésre (relatív hazárd 1,85; 95%-os CI: 0,76; 4,51), a progressziómentes túlélésre (relatív

   hazárd = 1,76; 95%-os CI: 0,77; 4,05) és az objektív válaszadási arányra (9,1% vs. 16,7%). A minta kis mérete miatt nem lehet végleges következtetéseket levonni ezekből az adatokból.

   A hatásossági eredményeket a 32. táblázat mutatja be.

   1. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209017)

      	nivolumab(n = 135)	docetaxel(n = 137)
      	Elsődleges elemzésKövetés: legalább 10,6 hónap
      Teljes túlélés
      Események	86 (63,7%)	113 (82,5%)
      Relatív hazárd	0,59
      96,85%-os CI	(0,43; 0,81)
      p-érték	0,0002
      Medián (95%-os CI) hónapok	9,23 (7,33; 13,27)	6,01 (5,13; 7,33)
      Arány (95%-os CI) a12. hónapban	42,1 (33,7; 50,3)	23,7 (16,9; 31,1)
      Megerősített objektív válasz	27 (20,0%)	12 (8,8%)
      (95%-os CI)	(13,6; 27,7)	(4,6; 14,8)
      Esélyhányados (95%-os CI)	2,64 (1,27; 5,49)
      p-érték	0,0083
      Teljes remisszió (CR)	1 (0,7%)	0
      Részleges remisszió (PR)	26 (19,3%)	12 (8,8%)
      Állapotstabilizálódás (SD)	39 (28,9%)	47 (34,3%)
      A válaszreakció mediánidőtartama
      Hónap (tartomány)	Nem került elérésre (2,9–20,5+)	8,4 (1,4+–15,2+)
      A válaszadásig eltelt mediánidőtartam
      Hónap (tartomány)	2,2 (1,6–11,8)	2,1 (1,8–9,5)
      Progressziómentes túlélés
      Események	105 (77,8%)	122 (89,1%)
      Relatív hazárd	0,62
      95%-os CI	(0,47; 0,81)
      p-érték	< 0,0004
      Medián (95%-os CI) (hónapok)	3,48 (2,14; 4,86)	2,83 (2,10; 3,52)
      Arány (95%-os CI) a12. hónapban	20,8 (14,0; 28,4)	6,4 (2,9; 11,8)

      	nivolumab(n = 135)	docetaxel(n = 137)
      	Felülvizsgált elemzésKövetés: legalább 24,2 hónap
      Teljes túlélésa
      Események	110 (81,4%)	128 (93,4%)
      Relatív hazárd	0,62
      95%-os CI	(0,47; 0,80)
      Arány (95%-os CI) a24. hónapban	22,9 (16,2; 30,3)	8 (4,3; 13,3)
      Megerősített objektív válasz	20,0%	8,8%
      (95%-os CI)	(13,6; 27,7)	(4,6; 14,8)
      A válaszreakció mediánidőtartama
      Hónap (tartomány)	25,2 (2,9–30,4)	8,4 (1,4+–18,0+)
      Progressziómentes túlélés
      Arány (95%-os CI) a24. hónapban	15,6 (9,7; 22,7)	A betegek mindegyikénél vagy a betegség progrediált, az adatok cenzorálásra kerültek, vagy a követés nem volt lehetséges.
      	Felülvizsgált elemzésKövetés: legalább 62,6 hónap
      Teljes túlélésa
      Események	118 (87,4%)	133 (97,1%)
      Relatív hazárd	0,62(0,48; 0,79)
      95%-os CI
      Arány (95%-os CI) a60. hónapban	12,3 (7,4; 18,5)	3,6 (1,4; 7,8)
      Megerősített objektív válasz	20,0%	8,8%
      (95%-os CI)	(13,6; 27,7)	(4,6; 14,8)
      A válaszreakció medianidőtartama
      Hónap (tartomány)	25,2 (2,9–70,6+)	7,5 (0,0+–18,0+)
      Progresszió mentes túlélés
      Arány (95%-os CI) a60. hónapban	9,4 (4,8; 15,8)	A betegek mindegyikénél vagy a betegség progrediált, az adatok cenzorálásra kerültek, vagy a követés nem volt lehetséges.

      a Hat beteg (4%), akiket a docetaxel-csoportba randomizáltak a vizsgálat során (crossover keretében) nivolumab-kezelésre tért át.

      „⁺” Cenzorált megfigyelést jelez.

      A betegséggel összefüggő tünetek javulásának LCSS-sel mért aránya a nivolumab-csoport (18,5%) és a docetaxel-csoport (21,2%) között hasonló volt. Az átlagos EQ-VAS az idő múlásával mindkét terápiás csoportban emelkedett, ami jobb általános egészségi állapotot mutat azoknál a betegeknél, akik tovább kapták a kezelést.

      Egykaros II. fázisú vizsgálat (CA209063)

      A CA209063 vizsgálat egy egykaros, nyílt elrendezésű vizsgálat, amelyet 117, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, squamosus, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegen végeztek, akik két vagy több korábbi kezelést kaptak. A többi beválasztási kritérium hasonló volt a

      CA209017 vizsgálatban alkalmazottal. A 3 mg/ttkg nivolumab 14,5% (95%-os CI: 8,7; 22,2) teljes válaszadási arányt, 8,21 hónapos medián teljes túlélést (95%-os CI: 6,05; 10,9 hónap) és 1,87 hónapos medián progressziómentes túlélést (95%-os CI: 1,77; 3,15 hónap) mutatott. A progressziómentes túlélést a RECIST 1.1-es verziója szerint értékelték. A becsült 1 éves túlélési arány 41% volt.

      Egykaros II. fázisú vizsgálat (CA209171)

      A CA209171 vizsgálat egy egykaros, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, a nivolumab-monoterápiát kapó, előrehaladott vagy metasztatikus, squamosus, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek bevonásával, akik korábban kezelésben részesültek. Az elsődleges végpont a biztonságosság és a másodlagos végpont a hatásosság volt. A 811 kezelt beteg közül, 103-nak (13%) volt az

      ECOG-teljesítménypontszáma 2, továbbá 686 (85%) beteg volt 75 évesnél fiatalabb, és 125 (15%) volt 75 éves vagy annál idősebb. Új biztonságossági szignált nem azonosítottak a kezelt betegeknél, és a nivolumab biztonságossági profilja hasonló volt az alcsoportok között. A vizsgálatot végző által értékelt teljes válaszadási arányokon (ORR) alapuló hatásossági eredményeket az alábbi 33. táblázat mutatja be.

   2. táblázat: ORR minden értékelhető beteg válasza alapján – összesen és alcsoportok szerint

      (CA209171)

      Eredmények	Összesen	ECOG PS 2	< 75 éves	≥ 75 éves
      N válaszadók/ N értékelhetőa(%)95%-os CIb	66/671 (9,8)(7,7; 12,3)	1/64 (6,1)(0,0; 8,4)	55/568 (9,7)(7,4; 12.4)	11/103 (10,7)(5,5; 18,3)

      a Beleértve a megerősített és nem megerősített válaszokat is, felülvizsgálat csak a 8/9. és az 52. héten volt kötelező.

      b CR+PR, konfidenciaintervallum a Clopper és Pearson módszer alapján.

      Nem squamosus nem kissejtes tüdőkarcinoma

      Randomizált, III. fázisú vizsgálat versus docetaxel (CA209057)

      Az előrehaladott vagy metasztatizáló, nem squamosus, nem kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére monoterápiában adott 3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban (CA209057) értékelték. A vizsgálatban olyan (18 éves vagy idősebb) betegek vettek részt, akiknél a betegség progresszióját tapasztalták egy korábbi platinabázisú-doublet kemoterápia alatt vagy után, amelyhez fenntartó kezelés is tartozhatott, és akiknek az ECOG-teljesítménystátusz-pontszáma 0 vagy 1 volt. Egy kiegészítő vonalként

      tirozin-kináz inhibitorral (TKI) végzett kezelés megengedett volt azoknál a betegeknél, akinél ismert

      EGFR mutáció vagy ALK transzlokáció állt fenn. A betegek beválasztása független volt a tumor PD-L1 státuszától. Az aktív autoimmun betegségben, tüneteket okozó interstitialis tüdőbetegségben szenvedő vagy aktív agyi áttétes betegeket kizárták a vizsgálatból. Az agyi metastasisokkal kezelt betegek akkor voltak beválogathatóak, ha a beválogatás előtt legalább 2 héttel neurológiai szempontból visszatértek a kiindulási szintre, és/vagy leállították őket a kortikoszteroidokról, vagy stabil vagy csökkenő, napi < 10 mg prednizon ekvivalenst kaptak.

      Összesen 582 beteget randomizáltak, akik vagy 3 mg/ttkg, 60 perc alatt intravénásan beadott nivolumabot kaptak minden 2. héten (n = 292), vagy docetaxelt 75 mg/m² dózisban, minden 3. héten (n = 290). A kezelést addig folytatták, amíg kedvező klinikai hatás volt észlelhető, vagy amikortól a kezelés már nem volt tovább tolerálható. A daganat értékelését a RECIST 1.1-es verziója szerint végezték. Az elsődleges hatásossági végpont mértéke a teljes túlélés (OS) volt. A másodlagos kulcsfontosságú hatásossági végpont mérték a vizsgálatot végző által értékelt teljes válaszadási arány (ORR) és a progressziómentes túlélés (PFS). A hatásosságnak a daganat előre meghatározott 1%-os, 5%-os és 10%-os PD-L1-expressziós szintje esetén történő értékeléséhez további, előre meghatározott

      alcsoport-analíziseket végeztek. A különálló PD-L1-expressziós intervallumok szerinti értékelést az

      intervallumokon belüli kis mintaméretek miatt nem vonták be az előre meghatározott analízisekbe.

      A vizsgálat előtti, daganatból származó szövetmintákat a randomizáció előtt szisztematikusan összegyűjtötték, hogy a hatásosságnak a tumor PD-L1-expressziója szerinti, előre megtervezett analízisét elvégezzék. A daganat PD-L1-expresszióját PD-L1 immunhisztokémiai

      (IHC) 28-8 pharmDx vizsgálattal határozták meg.

      A medián életkor 62 év volt (tartomány: 21–85) 34%-uk ≥ 65 éves és 7%-uk ≥ 75 éves volt. A betegek

      többsége fehérbőrű (92%) és férfi (55%) volt. A kiindulási ECOG teljesítménystátusz 0 (31%) vagy

      1 (69%) volt. A betegek 79%-a volt korábban vagy aktuálisan dohányos. A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéit a 17. ábra mutatja.

      A túlélés valószínűsége

10. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (CA209057)

    Teljes túlélés (hónap)

    A veszélyeztetett betegek száma

    nivolumab 3 mg/ttkg
    292	232	194	169	146	123	62	32	9	0
    docetaxel
    290	244	194	150	111	88	34	10	5	0

    △	nivolumab 3 mg/ttkg (események: 190/292), medián és 95%-os CI: 12,19 (9,66; 14,98)
    - - -- - -	docetaxel (események: 223/290), medián és 95%-os CI: 9,36 (8,05; 10,68)

    A vizsgálat az előre meghatározott időközi analízis időpontjában, amikor 413 eseményt figyeltek meg (a végső analízishez tervezett események számának 93%-a), a teljes túlélés (OS) statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a nivolumabra randomizált betegeknél, a docetaxelhez képest. A hatásossági eredményeket a 34. táblázat mutatja be.

    1. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209057)

       	nivolumab(n = 292)	docetaxel(n = 290)
       Előre meghatározott időközi elemzésKövetés: legalább 13,2 hónap
       Teljes túlélés
       Események	190 (65,1%)	223 (76,9%)
       Relatív hazárda	0,73
       (95,92%-os CI)	(0,59; 0,89)
       p-értékb	0,0015
       Medián (95%-os CI) hónap	12,19 (9,66; 14,98)	9,36 (8,05; 10,68)
       Arány (95%-os CI) a 12. hónapban	50,5 (44,6; 56,1)	39,0 (33,3; 44,6)
       Megerősített objektív válasz	56 (19,2%)	36 (12,4%)
       (95%-os CI)	(14,8; 24,2)	(8,8; 16,8)
       Esélyhányados (95%-os CI)	1,68 (1,07; 2,64)
       p-érték	0,0246
       Teljes remisszió (CR)	4 (1,4%)	1 (0,3%)
       Részleges remisszió (PR)	52 (17,8%)	35 (12,1%)
       Állapotstabilizálódás (SD)	74 (25,3%)	122 (42,1%)
       A válaszreakció medián időtartama
       Hónap (tartomány)	17,15 (1,8–22,6+)	5,55 (1,2+–15,2+)
       A válaszadásig eltelt medián időtartam
       Hónap (tartomány)	2,10 (1,2–8,6)	2,61 (1,4–6,3)
       Progressziómentes túlélés
       Események	234 (80,1%)	245 (84,5%)
       Relatív hazárd	0,92
       95%-os CI	(0,77; 1,11)
       p-érték	0,3932
       Medián (95%-os CI) (hónap)	2,33 (2,17; 3,32)	4,21 (3,45; 4,86)
       Arány (95%-os CI) a 12. hónapban	18,5 (14,1; 23,4)	8,1 (5,1; 12,0)
       Felülvizsgált elemzésKövetés: legalább 24,2 hónap
       Teljes túlélésc
       Események	228 (78,1%)	247 (85,1%)
       Relatív hazárda	0,75
       (95%-os CI)	(0,63; 0,91)
       Arány (95%-os CI) a 24. hónapban	28,7 (23,6; 34,0)	15,8 (11,9; 20,3)
       Megerősített objektív válasz	19,2%	12,4%
       (95%-os CI)	(14,8; 24,2)	(8,8; 16,8)
       A válaszreakció medián időtartama
       Hónap (tartomány)	17,2 (1,8–33,7+)	5,6 (1,2+–16,8)

       	nivolumab(n = 292)	docetaxel(n = 290)
       Progressziómentes túlélés
       Arány (95%-os CI) a 24. hónapban	11,9 (8,3; 16,2)	1,0 (0,2; 3,3)
       Felülvizsgált elemzésKövetés: legalább 62,7 hónap
       Teljes túlélésd
       Események	250 (85,6%)	279 (96,2)
       Relatív hazarda		0,70
       (95%-os CI)		(0,58; 0,83)
       Arány (95%-os CI) a 60. hónapban	14.0 (10,2; 18,3)	2,1 (0,9; 4,4)
       Megerősített objektív válasz	19,5%	12,4%
       (95%-os CI)	(15,1; 24,5)	(8,8; 16,8)
       A válaszreakció medián időtartama
       Hónapok (tartomány)	17,2 (1,8–70,4+)	5,6 (0,0+–33,4)
       Progressziómentes túlélés
       Arány (95%-os CI) a 60. hónapban	7,5 (4,5; 11,4)	A betegek mindegyikénél vagy a betegség progrediált, az adatok cenzorálásra kerültek, vagy a követés nem volt lehetséges.

       a Stratifikált arányossági hazárd modellből származik.

       b A p-érték a korábbi fenntartó kezelés és a kezelési vonal szerint stratifikált lograng-próbából származik. A megfelelő

       O’Brien-Fleming-féle hatásossági határérték szignifikancia-szintje 0,0408.

       c Tizenhat beteg (6%), akiket a docetaxel-csoportba randomizáltak (crossover keretében) nivolumab-kezelésre tért át.

       d Tizenhét beteg (6%), akiket a docetaxel-csoportba randomizáltak (crossover keretében) nivolumab-kezelésre tért át.

       „+” Cenzorált megfigyelést jelez.

       A tumor mennyiségileg meghatározható PD-L1 expresszióját a nivolumab-csoport betegeinek 79%-ánál és a docetaxel-csoport betegeinek 77%-ánál mérték. A daganatok PD-L1-expressziós szintje a két terápiás csoport között egyensúlyban volt (nivolumab vs. docetaxel) a daganat minden, előre meghatározott PD-L1-expressziós szintjén: ≥ 1% (53% vs. 55%), ≥ 5% (41% vs. 38%) vagy

       ≥ 10% (37% vs. 35%).

       Azok a betegek, akiknél bármely előre meghatározott expressziós szintnél a tumor PD-L1 expresszióját figyelték meg nagyobb valószínűséggel mutattak jobb túlélést a nivolumab-csoportban, mint a docetaxel-csoportban, míg az alacsony PD-L1-expressziójú vagy nem expresszáló tumorú betegeknél a docetaxel melletti túlélés hasonló volt. Az objektív válaszadási arányt (ORR) illetően, a növekvő PD-L1-expresszió nagyobb objektív válaszadási aránnyal járt. A teljes populációhoz hasonlóan, a válaszreakció medián időtartama nagyobb volt a nivolumab, mint a docetaxel mellett a PD-L1-expressziót nem (18,3 hónap, illetve 5,6 hónap) és a PD-L1-expressziót mutató betegeknél (16,0 hónap, illetve 5,6 hónap).

       A 35. táblázat a daganat PD-L1 expressziója alapján foglalja össze az objektív válaszadási arány és a teljes túlélés eredményeit.

    2. táblázat: Az objektív válaszadási arány (ORR) és a teljes túlélés (OS) a daganat PD-L1-expressziója alapján (CA209057)

    PD-L1-expresszió	nivolumab	docetaxel
    Az objektív válaszadási arány (ORR) a daganat PD-L1 expressziója alapjánKövetés: legalább 13,2 hónap
    			Esélyhányados (95%-os CI)
    < 1%	10/108 (9,3%)95%-os CI: 4,5; 16,4	15/101 (14,9%)95%-os CI: 8,6; 23,3	0,59 (0,22; 1,48)
    ≥ 1%	38/123 (30,9%)95%-os CI: 22,9; 39,9	15/123 (12,2%)95%-os CI: 7,0; 19,3	3,22 (1,60; 6,71)
    ≥ 1% – < 10%a	6/37 (16,2%)95%-os CI: 6,2; 32,0	5/44 (11,4%)95%-os CI: 3,8; 24,6	1,51 (0,35; 6,85)
    ≥ 10% – < 50%a	5/20 (25,0%)95%-os CI: 8,7; 49,1	7/33 (21,2%)95%-os CI: 9,0; 38,9	1,24 (0,26; 5,48)
    ≥ 50%a	27/66 (40,9%)95%-os CI: 29,0; 53,7	3/46 (6,5%)95%-os CI: 1,4; 17,9	9,92 (2,68; 54,09)
    A teljes túlélés (OS) a daganat PD-L1 expressziója alapján
    Követés: legalább 13,2 hónap
    	Az események száma (a betegek száma)		Nem stratifikált relatív hazárd (95%-os CI)
    < 1%	77 (108)	75 (101)	0,90 (0,66; 1,24)
    ≥ 1%	68 (123)	93 (123)	0,59 (0,43; 0,82)
    ≥ 1% – < 10%a	27 (37)	30 (44)	1,33 (0,79; 2,24)
    ≥ 10% – < 50%a	11 (20)	26 (33)	0,61 (0,30; 1,23)
    ≥ 50%a	30 (66)	37 (46)	0,32 (0,20; 0,53)
    Felülvizsgált elemzésKövetés: legalább 24,2 hónap
    < 1%	91 (108)	86 (101)	0,91 (0,67; 1,22)
    ≥ 1%	87 (123)	103 (123)	0,62 (0,47; 0,83)
    Felülvizsgált elemzésKövetés: legalább 62,7 hónap
    <1%	100 (109)	96 (101)	0,87 (0,66; 1,16)
    ≥1%	96 (122)	119 (123)	0,55 (0,42; 0,73)

    a Post-hoc analízis; az eredményeket az alcsoportok kis mintamérete miatt, valamint azért is óvatosan kell értelmezni, mert az analízis időpontjában a PD-L1 immunhisztokémiai (IHC) 28-8 pharmDx vizsgálat a 10%-os vagy az 50%-os expressziós szinteken analitikailag nem volt validálva.

    A nivolumab-karon a betegek nagyobb arányánál észleltek halálozást az első 3 hónapon belül (59/292, 20,2%), mint a docetaxel-karon (44/290, 15,2%). Egy post-hoc, előzetes, multivariáns analízis eredményei azt mutatták, hogy a rosszabb prognosztikai jellemzőjű és/vagy agresszív betegségben szenvedő, nivolumabbal kezelt betegeknél, ha az egy alacsonyabb (pl. < 50%) PD-L1-expresszióval vagy annak teljes hiányával társul, az első 3 hónapon belül nagyobb lehet a halálozás kockázata.

    Az alcsoport-analízisekben a docetaxelhez viszonyítva nem észleltek a túlélésben mutatkozó kedvező hatást a soha nem dohányzó betegeknél, vagy azoknál, akiknek a daganata EGFR-aktiváló mutációkat hordozott. Ugyanakkor a betegek kis száma miatt, ezekből az adatokból nem vonhatók le határozott következtetések.

    Malignus pleuralis mesothelioma

    Az ipilimumabbal kombinált nivolumab randomizált, III. fázisú vizsgálata versus kemoterápia

    (CA209743)

    A 6 hetente 1 mg/ttkg ipilimumabbal kombinált kéthetente 3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, nyílt vizsgálatban értékelték (CA209743). A vizsgálatba szövettani vizsgálattal igazolt és korábban még nem kezelt, epithelioid vagy nem-epithelioid szövettanú malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő, 0-ás vagy 1-es ECOG-teljesítménystátuszú és az első vizsgálati terápiát megelőző 14 napon belül palliatív sugárterápiában nem részesült felnőtt (18 éves vagy idősebb) betegeket választottak be. A betegek bevonásánál a tumor PD-L1 státuszát nem vették figyelembe.

    A primitív peritonealis, pericardialis, here- vagy tunica vaginalis mesotheliomában, interstitialis tüdőbetegségben, aktív autoimmun betegségben, szisztémás immunszuppressziót igénylő betegségekben és agyi metasztázisban szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból (kivéve, ha a daganatot műtéti úton eltávolították vagy sztereotaxiás sugárterápiával kezelték, és a vizsgálatba való beválasztás előtti 3 hónapon belül a beteg állapota nem romlott). A randomizálást a szövettan (epithelioid versus sarcomatosus vagy kevert szövettani altípusú) és a nem (férfi versus nő) alapján rétegezték.

    Összesen 605 beteget randomizáltak, akik vagy ipilimumabbal kombinált nivolumabot (n=303) vagy kemoterápiát (n=302) kaptak. Az ipilimumabbal kombinált nivolumab karban részt vevő betegek kéthetente 3 mg/ttkg nivolumabot kaptak 30 perces intravénás infúzió formájában és hathetente

    1 mg/ttkg ipilimumabot 30 perces intravénás infúzió formájában, legfeljebb 2 éven át. A kemoterápiás csoportban lévő betegek legfeljebb 6 ciklusban kaptak kemoterápiát (minden ciklus 21 napos volt). A kemoterápia 75 mg/m² ciszplatinból és 500 mg/m² pemetrexedből vagy AUC 5-nek megfelelő karboplatinból és 500 mg/m² pemetrexedből állt.

    A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb

    24 hónapig folytatódott. A kezelés a betegség progressziója után is folytatódhatott, ha a beteg klinikailag stabil volt, és a vizsgálóorvos megítélése szerint a kezelésből klinikai előnye származott. A kombinációs terápiát az ipilimumabnak tulajdonítható mellékhatás miatt abbahagyó betegek számára engedélyezték a nivolumab monoterápiával való folytatást. A daganatértékeléseket vizsgálati kezelés első dózisa után hathetente végezték el az első 12 hónapban, majd 12 hetente a betegség progressziójáig vagy a vizsgálati kezelés befejezéséig.

    A CA209743 vizsgálat kiindulási jellemzői általában kiegyensúlyozottak voltak az egyes kezelési csoportok között. A medián életkor 69 év volt (tartomány: 25–89); a betegek 72%-a ≥ 65 éves, 26% pedig ≥ 75 éves volt. A betegek többsége fehérbőrű (85%) és férfi (77%) volt. A kiindulási

    ECOG-teljesítménystátusz 0 (40%) vagy 1 (60%) volt, a betegek 80%-a PD-L1 ≥1%, 20%-a pedig a PD-L1 <1% státuszú volt, 75%-uk epithelioid és 25%-uk nem epithelioid szövettanú volt.

    A CA209743 elsődleges hatásossági mutató (elsődleges végpont) az OS volt. A legfontosabb másodlagos hatásossági végpontok a PFS, az ORR és a válasz időtartama voltak, a kezelési módokat nem ismerő BICR értékelése alapján, a pleuralis mesothelioma módosított RECIST kritériumait alkalmazva. Ezen másodlagos végpontok leíró elemzését a 36. táblázat mutatja be.

    A vizsgálat az OS statisztikailag szignifikáns javulását igazolta az ipilimumabbal kombinált nivolumab karra randomizált betegek esetén, a kemoterápiával összehasonlítva, az előre meghatározott időközi analízis időpontjában, amikor 419 eseményt figyeltek meg (a végleges analízishez tervezett események számának 89%-a). Az OS minimális utánkövetése 22 hónap volt.

    A hatásossági eredményeket a 18. ábra és a 36. táblázat mutatja be.

    Túlélés valószínűsége

11. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (CA209743)

    Teljes túlélés (hónap).

    A veszélyeztetett betegek száma

    nivolumab + ipilimumab
    303	273	251	226	200	173	143	124	101	65	30	11	2	0
    kemoterápia
    302	268	233	190	162	136	113	95	62	38	20	11	1	0

    	nivolumab + ipilimumab (események: 200/303), medián és 95%-os CI: 18,07 (16,82; 21,45)
    - - -🞡- - -	kemoterápia (események: 219/302), medián és 95%-os CI: 14,09 (12,45; 16,23)

    36. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209743)

    	nivolumab + ipilimumab(n = 303)	kemoterápia (n = 302)
    Teljes túlélés
    Események	200 (66%)	219 (73%)
    Relatív hazárd(96,6%-os CI)a	0,74(0,60; 0,91)
    Stratifikált lograng p-értékb	0,002
    Medián (hónap)c(95%-os CI)	18,1(16,8; 21,5)	14,1(12,5; 16,2)
    Arány (95%-os CI) a 24. hónapnálc	41% (35,1; 46,5)	27% (21,9; 32,4)
    Progressziómentes túlélés
    Események	218 (72%)	209 (69%)
    Relatív hazárd(95%-os CI)a	1,0(0,82; 1,21)
    Medián (hónap)c(95%-os CI)	6,8(5,6; 7,4)	7,2(6,9; 8,1)
    Teljes válaszadási arány	40%	43%
    (95%-os CI)	(34,1; 45,4)	(37,1; 48,5)
    Teljes válasz (CR)	1,7%	0
    Részleges válasz (PR)	38%	43%

    	nivolumab + ipilimumab(n = 303)	kemoterápia (n = 302)
    A válaszreakció időtartama
    Medián (hónap)c(95%-os CI)	11,0(8,1; 16,5)	6,7(5,3; 7,1)

    a Stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján.

    b A p-érték az ezen időközi analízisre meghatározott 0,0345 alfaszinttel van összehasonlítva

    c Kaplan-Meier-becslés.

    Későbbi szisztémás kezelést a betegek 44,2%-a kapott a kombinációs, illetve 40,7%-a kemoterápiás karon. Későbbi immunterápiát (beleértve az anti-PD-1, anti-PD-L1 és anti-CTLA-4-t is) a betegek 3,3%-a kapott a kombinációs, illetve és 20,2%-a a kemoterápiás karon.

    A 37. táblázat az OS, a PFS és az ORR hatásossági eredményeit foglalja össze szövettan szerint, az előre meghatározott alcsoport-elemzésekben.

    1. táblázat: Hatásossági eredmények a szövettan alapján (CA209743)

       Epithelioid (n = 471)			Nem-epithelioid (n = 134)
       	nivolumab+ipilimumab(n = 236)	kemoterápia (n = 235)	nivolumab+ipilimumab(n = 67)	kemoterápia (n = 67)
       Teljes túlélés
       Események	157	164	43	55
       Relatív hazárd(95%-os CI)a	0,85(0,68; 1,06)		0,46(0,31; 0,70)
       Medián (hónap)(95%-os CI)	18,73(17,05; 21,72)	16,23(14,09; 19,15)	16,89(11,83; 25,20)	8,80(7,62; 11,76)
       Arány (95%-os CI) a24. hónapnál	41,2(34,7; 47,6)	31,8(25,7; 38,1)	39,5(27,5; 51,2)	9,7(3,8; 18,9)
       Progressziómentes túlélés
       Relatív hazárd(95%-os CI)a	1,14(0,92; 1,41)		0,58(0,38; 0,90)
       Medián (hónap)(95%-os CI)	6,18(5,49; 7,03)	7,66(7,03; 8,31)	8,31(3,84; 11,01)	5,59(5,13; 7,16)
       Teljes válaszadási arány	38,6%	47,2%	43,3%	26,9%
       (95%-os CI)b	(32,3; 45,1)	(40,7; 53,8)	(31,2; 56,0)	(16,8; 39,1)
       A válaszreakcióidőtartama	8,44	6,83	24,02	4,21
       Medián (hónap)(95%-os CI)c	(7,16; 14,59)	(5,59; 7,13)	(8.31, N/A)	(2,79; 7,03)

       a Relatív hazárd a nem stratifikált Cox-féle arányossági hazárd modell alapján.

       b Konfidenciaintervallum a Clopper és Pearson módszer alapján.

       c A medián kiszámítása Kaplan-Meier módszerrel történt

       A 38. táblázat az OS, a PFS és az ORR hatásossági eredményeit foglalja össze a daganat

       PD-L1 kiindulási expressziója alapján az előre meghatározott alcsoport-elemzésekben.

    2. táblázat: Hatásossági eredmények a tumor PD-L1-expressziójával (CA209743)

       PD-L1 < 1%(n = 135)			PD-L1 ≥ 1%(n = 451)
       	nivolumab+ipilimumab(n = 57)	kemoterápia (n = 78)	nivolumab+ipilimumab(n = 232)	kemoterápia (n = 219)
       Teljes túlélés
       Események	40	58	150	157
       Relatív hazárd	0,94		0,69
       (95%-os CI)a	(0,62; 1,40)		(0,55; 0,87)
       Medián (hónap)	17,3	16,5	18,0	13,3
       (95%-os CI)b	(10,1; 24,3)	(13,4; 20,5)	(16,8; 21,5)	(11,6; 15,4)
       Arány (95%-os CI) a	38,7	24,6	40,8	28,3
       24. hónapnál	(25,9; 51,3)	(15,5; 35,0)	(34.3; 47,2)	(22,1; 34,7)
       Progressziómentes túlélés
       Relatív hazárd	1,79		0,81
       (95%-os CI)	(1,21; 2,64)		(0,64; 1,01)
       Medián (hónapok)	4,1	8,3	7,0	7,1
       (95%-os CI)b	(2,7; 5,6)	(7,0; 11,1)	(5,8; 8,5)	(6,2; 7,6)
       Teljes válaszadási arány	21,1%	38,5%	43,5%	44,3%
       (95%-os CI)c	(11,4; 33,9)	(27,7; 50,2)	(37,1; 50,2)	(37,6; 51,1)

       a Relatív hazárd a nem stratifikált Cox-féle arányossági hazárd modell alapján.

       b A medián kiszámítása a Kaplan–Meier-módszerrel történt.

       c Konfidencia intervallum a Clopper és Pearson módszer alapján.

       Összesen 157, ≥ 75 éves életkorú MPM beteget választottak be a CA209743 vizsgálatba (78 beteget az ipilimumabbal kombinált nivolumab karba, 79 beteget pedig a kemoterápiás karba. Az OS-re vonatkozóan a megfigyelt HR 1,02 (95%-os CI: 0,70; 1,48) volt az ipilimumabbal kombinált nivolumab karban a kemoterápiával összehasonlítva, ezen a vizsgálati alcsoporton belül. A súlyos mellékhatások aránya és a mellékhatások miatti kezelésleállítási arány igazoltan magasabb volt a

       75 éves vagy annál idősebb betegeknél, összehasonlítva az összes olyan beteggel, aki ipilimumabbal kombinált nivolumab kaptak (lásd 4.8 pont). Ezen alcsoportelemzés feltáró jellege miatt azonban határozott következtetések nem vonhatók le.

       Vesesejtes carcinoma (RCC)

       Az ipilimumabbal kombinált nivolumab vs. szunitinib randomizált, III. fázisú vizsgálata (CA209214) Az előrehaladott/metastaticus RCC kezelésére adott 1 mg/ttkg ipilimumabbbal kombinált 3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban (CA209214) értékelték. A vizsgálatba előzőleg nem kezelt (18 éves vagy annál idősebb), előrehaladott vagy metastaticus, világossejtes komponenssel rendelkező, vesesejtes carcinomában szenvedő betegeket vontak be. Az elsődleges hatásossági populációba azokat az intermedier/rossz prognózisú betegeket vonták be, akiknél a 6 prognosztikus kockázati tényezőből legalább 1 vagy több tényező állt fenn az International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) kritériumai alapján (a vesesejtes carcinoma elsődleges diagnózisától számított kevesebb mint egy év telt el a randomizálásig, a Karnofsky-féle teljesítménypontszáma (Karnofsky Performance Score – KPS) < 80%, a hemoglobinszint a normálérték alsó határa alatt, a korrigált kalciumszint 10 mg/dl-nél magasabb, a thrombocytaszám a normálérték felső határánál magasabb, és az abszolút neutrofilszám a normálérték felső határánál magasabb). A vizsgálatban a betegek a tumor PD-L1-státuszától függetlenül vettek részt. Azokat a betegeket, akiknek a Karnofsky-féle teljesítménypontszáma < 70% és azokat, akiknél a vizsgálattal egyidejűleg, vagy a kórelőzményükben agyi metastasis, aktív autoimmun betegség vagy szisztémás immunszuppressziót igénylő betegségük volt, kizárták a vizsgálatból. A betegeket az IMDC prognosztikai pontszám és a régió szerint stratifikálták.

       Összesen 1096 beteget randomizáltak a vizsgálatba, akik közül 847 intermedier/rossz prognózisú RCC-ban szenvedő beteg volt, akik vagy 1 mg/ttkg intravénásan 30 perc alatt beadott ipilimumabbal kombinált, intravénásan 60 perc alatt beadott 3 mg/ttkg nivolumabot kaptak minden 3. héten,

       4 dózisban, majd ezt követően monoterápiában adott, 3 mg/ttkg nivolumab-kezelésben részesültek kéthetente (n = 425), vagy szunitinibet kaptak napi 50 mg-os dózisban, szájon át 4 hétig, utána 2 hetes szünettel ciklusonként (n = 422). A kezelést addig folytatták, amíg kedvező klinikai hatás volt észlelhető, vagy amikortól a kezelés már nem volt tovább tolerálható. Az első daganatértékeléseket 12 héttel a randomizáció után végezték, majd 6 hetente folytatták az első évben, azt követően pedig 12 hetente a betegség progressziójáig vagy a kezelés abbahagyásáig, attól függően, hogy melyik

       következett be később. A vizsgáló által, a kezdeti értékhez viszonyított, a RECIST 1.1 verziója alapján értékelt progresszió utáni kezelés akkor volt megengedett, ha a betegnél a vizsgálatot végző által meghatározott kedvező klinikai hatás és a vizsgálati készítménnyel szembeni tolerancia mutatkozott. Az elsődleges hatásossági végpont mértéke a BICR által meghatározott teljes túlélés (OS), objektív válaszadási arány (ORR) és a progressziómentes túlélés (PFS) volt az intermedier/rossz prognózisú betegeknél.

       A kiindulási betegjellemzők általában egyensúlyban voltak a két csoport között. A medián életkor 61 év volt (tartomány: 21–85), 38%-uk ≥ 65 éves, és 8%-uk ≥ 75 éves volt. A betegek többsége férfi (73%) és fehérbőrű (87%) volt, és a betegek 31%-ánál, illetve 69%-ánál volt a kiindulási KPS sorrendben 70–80% és 90–100% között. A kezdeti diagnózistól a randomizációig eltelt medián időtartam mind az 1 mg/ttkg ipilimumabbal kombinált 3 mg/ttkg nivolumab, mind a szunitinib

       csoportban 0,4 év volt. A kezelés medián időtartama 7,9 hónap volt (tartomány: 1 nap–21,4+ hónap)

       az ipilimumabbal kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél, és 7,8 hónap (tartomány: 1 nap–20,2+ hónap) a szunitinibbel kezelt betegeknél. Az ipilimumabbal kombinált nivolumabot a progressziót követően a betegek 29%-ánál folytatták.

       Az intermedier/rossz prognózisú betegek esetében a hatásossági eredményeket a 39. táblázat (elsődleges elemzés legalább 17,5 hónapos utánkövetési idővel és minimum 60 hónapos utánkövetési idővel) és a 19. ábra (minimum 60 hónapos utánkövetési idő) mutatja be.

       A minimum 60 hónapos utánkövetés mellett végzett további leíró elemzés OS-eredményei az eredeti

       elsődleges elemzéssel összhangban lévő eredményeket mutatnak.

    3. táblázat: Hatásossági eredmények az intermedier/rossz prognózisú betegek esetén

    (CA209214)

    	nivolumab + ipilimumab(n = 425)	szunitinib(n = 422)
    	Elsődleges elemzésminimális utánkövetés: 17,5 hónap
    Teljes túlélés
    Események	140 (33%)	188 (45%)
    Relatív hazárda	0,63
    99,8%-os CI	(0,44; 0,89)
    p-értékb,c	< 0,0001
    Medián (95%-os CI)	NE (28,2; NE)	25,9 (22,1; NE)
    Arány (95%-os CI)
    A 6. hónapban	89,5 (86,1; 92,1)	86,2 (82,4 89,1)
    A 12. hónapban	80,1 (75,9; 83,6)	72,1 (67,4; 76,2)

    	nivolumab + ipilimumab(n = 425)	szunitinib(n = 422)
    Progressziómentes túlélés
    Események	228 (53,6%)	228 (54,0%)
    Relatív hazárda	0,82
    99,1%-os CI	(0,64; 1,05)
    p-értékb,h	0,0331
    Medián (95%-os CI)	11,6 (8,71; 15,51)	8,4 (7,03; 10,81)
    Megerősített objektív válasz (BICR)	177 (41,6%)	112 (26,5%)
    (95%-os CI)	(36,9; 46,5)	(22,4; 31,0)
    ORR különbség (95%-os CI)d	16,0 (9,8; 22,2)
    p-értéke,f	< 0,0001
    Teljes remisszió (CR)	40 (9,4%)	5 (1,2%)
    Részleges remisszió (PR)	137 (32,2%)	107 (25,4%)
    Állapotstabilizálódás (SD)	133 (31,3%)	188 (44,5%)
    A válasz medián időtartamag
    Hónapok (tartomány)	NE (1,4+–25,5+)	18,17 (1,3+–23,6+)
    A válasz megjelenéséig elteltmedián időtartam
    Hónap (tartomány)	2,8 (0,9–11,3)	3,0 (0,6–15,0)
    Aktualizált elemzés*minimális utánkövetés: 60 hónap
    Teljes túlélés
    Események	242 (57%)	282 (67%)
    Relatív hazárda	0,68
    95%-os CI	(0,58; 0,81)
    Medián (95%-os CI)	46,95 (35,35; 57,43)	26,64 (22,08; 33,54)
    Arány (95%-os CI)
    24. hónapnál	66,3 (61,5; 70,6)	52,4 (47,4; 57,1)
    36. hónapnál	54,6 (49,7; 59,3)	43,7 (38,7; 48,5)
    48. hónapnál	49,9 (44,9; 54,6)	35,8 (31,1; 40,5)
    60. hónapnál	43,0 (38,1; 47,7)	31,3 (26,8; 35,9)
    Progressziómentes túlélés
    Események	245 (57,6%)	253 (60,0%)
    Relatív hazárda	0,73
    95%-os CI	(0,61; 0,87)
    Medián (95%-os CI)	11,6 (8,44; 16,63)	8,3 (7,03; 10,41)
    Megerősített objektív válasz (BICR)	179 (42,1%)	113 (26,8%)
    (95%-os CI)	(37,4; 47,0)	(22,6; 31,3)
    Objektív válaszadási arány (ORR)különbsége (95%-os CI)d,e	16,2 (10,0; 22,5)

    	nivolumab + ipilimumab(n = 425)	szunitinib(n = 422)
    Teljes remisszió (CR)	48 (11,3%)	9 (2,1%)
    Részleges remisszió (PR)	131 (30,8%)	104 (24,6%)
    Állapotstabilizálódás (SD)	131 (30,8%)	187 (44,3%)
    A válaszr medián időtartamag
    Hónapok (tartomány)	NE (50,89–NE)	19,38 (15,38–25,10)
    A válasz megjelenéséig elteltmedián időtartam
    Hónapok (tartomány)	2,8 (0,9–35,0)	3,1 (0,6–23,6)

    a Stratifikált arányossági hazárd modell alapján.

    b Stratifikált lograng-próba alapján.

    c A p-érték 0,002 alfaszinttel van összehasonlítva a statisztikai szignifikancia elérése érdekében.

    d Rétegekre korrigált különbség.

    e A rétegzett DerSimonian-Laird teszt alapján.

    f A p-érték 0,001 alfaszinttel van összehasonlítva a statisztikai szignifikancia elérése érdekében.

    g A számítás Kaplan-Meier-féle módszerrel történt.

    h A p-érték 0,009 alfaszinttel van összehasonlítva a statisztikai szignifikancia elérése érdekében.

    „+” Cenzorált megfigyelést jelez.

    NE = nem becsülhető

    * Leíró elemzés az adatbázis lezárása alapján: 2021. febr. 26.

12. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéi az intermedier/rossz prognózisú

    A túlélés valószínűsége

    betegek esetén (CA209214) Minimum 60 hónapos utánkövetési idővel

    Teljes túlélés (hónap)

    A kockázatnak kitett betegek száma

    nivolumab + ipilimumab
    425	372	332	306	270	241	220	207	196	181	163	79	2	0
    szunitinib
    422	353	291	237	206	184	169	151	137	125	112	58	3	0

    △	nivolumab + ipilimumab (események: 242/425), medián és 95,0%-os CI: 46,95 (35,35; 57,43)
    - - -- - -	szunitinib (események: 282/422), medián és 95,0%-os CI: 26,64 (22,08; 33,54)

    Az OS aktualizált leíró elemzésére akkor került sor, amikor minden betegnél legalább 24 hónapig tartott az utánkövetés. Az elemzés időpontjában a relatív hazárd 0,66 (99,8%-os CI: 0,48; 0,91) volt 166/425 eseménnyel a kombinációs és 209/422 eseménnyel a szunitinib-karon. Az intermedier/rossz prognózisú betegeknél az ipilimumabbal kombinációban alkalmazott nivolumab-karon a teljes túlélésben előnyt figyeltek meg a szunitinibhez képest, a PD-L1-expressziós szintre való tekintet nélkül. A tumor-PD-L1-et ≥ 1%-ban expresszálók esetén a medián OS-t az ipilimumabbal kombinált nivolumab-kezeléssel nem érték el, a szunitinib-karon pedig 19,61 hónap volt (HR = 0,52; 95%-

    os CI: 0,34; 0,78). A tumor-PD-L1-et < 1%-ban expresszálók esetén a medián OS az ipilimumabbal kombinált nivolumab-karon 34,7 hónap, a szunitinib-karon pedig 32,2 hónap volt (HR = 0,70; 95%-os CI: 0,54; 0,92).

    A CA209214 vizsgálatba 249 jó prognózisú beteget is randomizáltak az IMDC kritériumoknak megfelelően, az ipilimumabbal kombinált nivolumab- (n = 125) vagy a szunitinib- (n = 124) karba. Ezeket a betegeket az elsődleges hatásossági populáció értékelésébe nem vonták be. A jó prognózisú betegeknél, minimum 24 hónapos utánkövetés mellett, az OS relatív hazárd értéke az ipilimumabbal kombinált nivolumab-karon a szunitinib-karhoz viszonyítva 1,13 volt

    (95%-os CI: 0,64; 1,99; p = 0,6710). Minimum 60 hónapos utánkövetés mellett az OS HR-értéke 0,94

    volt (95%-os CI: 0,65; 1,37).

    Az ipilimumabbal kombinált nivolumab első vonalbeli alkalmazásával kapcsolatban a kizárólag nem

    világossejtes szövettanú RCC esetén nincs adat.

    A ≥ 75 éves betegcsoport az intermedier/rossz prognózisú betegek csoportjának 8%-át tette ki a CA209214 vizsgálatban, és ebben az alcsoportban az ipilimumabbal kombinált nivolumab számszerűen kisebb hatással volt a teljes túlélésre minimum 17,5 hónapos utánkövetés mellett (HR = 0,97; 95%-os CI: 0,48; 1,95), mint a teljes populációban. Az alcsoport kis betegszáma miatt nem lehet végleges következtetéseket levonni ezekből az adatokból.

    Kabozantinibbel kombinált nivolumab vs. szunitinib randomizált, III. fázisú vizsgálata (CA2099ER) Az előrehaladott/metasztatikus RCC első vonalbeli kezelésére a 40 mg kabozantinibbel kombinált 240 mg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban értékelték (CA2099ER). A vizsgálatban előrehaladott vagy metasztatikus, világossejtes komponenssel rendelkező vesecarcinomában szenvedő betegek (18 éves vagy idősebb) vettek részt, a Karnofsky-féle teljesítménypontszám (Karnofsky Performance Status, KPS) ≥ 70%, és a RECIST 1.1-es verziója szerint mérhető betegségük volt, a PD-L1 státuszuktól vagy az IMDC kockázati csoportjuktól függetlenül. Azokat a betegeket, akik autoimmun betegségben vagy egyéb, szisztémás immunszuppressziót igénylő betegségben szenvedtek, akik előzőleg anti-PD-1, anti-PD-L1,

    anti-PD-L2, anti-CD137 vagy anti-CTLA-4 antitest-terápiában részesültek, akiknél a vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére nem megfelelően kontrollált hypertonia állt fenn, aktív agyi metastasisaik voltak, illetve nem megfelelően kontrollált mellékvesekéreg-elégtelenségben szenvedtek, kizárták a vizsgálatból. A betegeket az IMDC prognosztikai pontszám, a tumor PD-L1-expressziója és a régió szerint stratifikálták.

    Összesen 651 beteget randomizáltak, akik napi egyszeri per os adott 40 mg kabozantinibbel kombinált 240 mg nivolumabot (n = 323) kaptak intravénásan minden 2. héten vagy szunitinibet (n = 328) kaptak napi 50 mg-os dózisban, szájon át 4 hétig, utána 2 hetes szünettel. A kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig folytatták, a nivolumab legfeljebb

    24 hónapig történő alkalmazásával. A vizsgáló által, a kezdeti értékhez viszonyított, a

    RECIST 1.1 verziója alapján értékelt progresszió utáni kezelés akkor volt megengedett, ha a betegnél a vizsgáló által meghatározott kedvező klinikai hatás jelentkezett és a vizsgáló úgy ítélte meg, hogy a beteg jól tolerálta a vizsgálati készítményt. A kiindulás utáni első tumorértékelést a randomizációt követő 12. héten (±7 nap) végezték el. Az ezt követő tumorértékeléseket a 60. hétig 6 hetente (±7 nap), majd a kezelési módokat nem ismerő, független központi felülvizsgáló (Blinded Independent Central Review, BICR) által megerősített radiológiai progresszióig 12 hetente (±14 nap) végezték. Az elsődleges hatásossági végpont a BICR által meghatározott progressziómentes túlélés (PFS) volt. A további hatásossági mutatók közé tartozott az OS és az ORR, mint kulcsfontosságú másodlagos végpontok.

    A kiindulási jellemzők általában egyensúlyban voltak a két csoport között. A medián életkor 61 év volt (tartomány: 28–90), 38,4%-uk ≥ 65 éves és 9,5%-uk ≥ 75 éves volt. A betegek többsége férfi (73,9%) és fehérbőrű (81,9%) volt. A betegek nyolc százaléka ázsiai volt, és a betegek 23,2%-ánál, illetve 76,5%-ánál volt a kiindulási KPS sorrendben 70–80%, és 90–100% között. A betegek IMDC kockázati kategóriák szerinti megoszlása: 22,6% jó, 57,6% intermedier és 19,7% rossz prognózisú. A tumor PD-L1-expressziója szempontjából a betegek 72,5%-ánál a PD-L1-expresszió < 1% vagy nem meghatározható, valamint 24,9%-uknál a PD-L1 expresszió ≥ 1% volt. A betegek 11,5%-ánál sarcomatoid jellegű tumorok voltak jelen. A kezelés medián időtartama 14,26 hónap volt

    (tartomány: 0,2–27,3 hónap) a nivolumabbal és kabozantinibbel kezelt betegeknél, és 9,23 hónap volt (tartomány: 0,8–27,6 hónap) a szunitinibbel kezelt betegeknél.

    A vizsgálat statisztikailag szignifikáns előnyt igazolt a PFS, az OS és az ORR vonatkozásában a kabozantinibbel kombinált nivolumabra randomizált betegeknél a szunitinibbel összehasonlítva. Az elsődleges elemzésből származó hatásossági eredményeket (legalább 10,6 hónapos és medián

    18,1 hónapos utánkövetés) a 40. táblázat mutatja be.

    40. táblázat: Hatásossági eredmények (CA2099ER)

    	nivolumab + kabozantinib (n = 323)	szunitinib(n = 328)
    Progressziómentes túlélés
    Események	144 (44,6%)	191 (58,2%)
    Relatív hazárda	0,51
    95%-os CI	(0,41; 0,64)
    p-értékb,c	< 0,0001
    Medián (95%-os CI)d	16,59 (12,45; 24,94)	8,31 (6,97; 9,69)
    Teljes túlélés
    Események	67 (20,7%)	99 (30,2%)
    Relatív hazárda	0,60
    98,89%-os CI	(0,40; 0,89)
    p-értékb,c,e	0,0010
    Medián (95%-os CI)	N.E.	N.E. (22,6; N.E.)
    Arány (95%-os CI)
    a 6. hónapban	93,1 (89,7; 95,4)	86,2 (81,9; 89,5)
    Megerősített objektív válasz (BICR)	180 (55,7%)	89 (27,1%)
    (95%-os CI)f	(50,1; 61.2)	(22,4; 32.3)
    ORR különbség (95%-os CI)g	28,6 (21,7; 35,6)
    p-értékh	< 0,0001
    Teljes válasz (CR)	26 (8,0%)	15 (4,6%)
    Részleges válasz (PR)	154 (47,7%)	74 (22,6%)
    Stabil betegség (SD)	104 (32,2%)	138 (42,1%)
    A válaszadásadás medián időtartamad
    Hónap (tartomány)	20,17 (17,31; N.E.)	11,47 (8,31; 18,43)
    A válaszadásig eltelt medián időtartam
    Hónap (tartomány)	2,83 (1,0–19,4)	4,17 (1,7–12,3)

    a Stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell. A relatív hazárd a nivolumab–kabozantinib-kombinációnak a szunitinibhez viszonyított aránya.

    b Az IMDC prognosztikai kockázati pontszám (0, 1–2, 3–6), a PD-L1-tumorexpresszió ((≥ 1% versus < 1% vagy nem meghatározható) és a régió (USA/Kanada/Nyugat-Európa/Észak-Európa, a világ többi országa) alapján stratifikált logrank-próba, az IRT-ben rögzítettek szerint.

    c A stratifikált rendszeres logrank-próbából származó kétoldalas p-értékek.

    d Kaplan–Meier-becslés alapján.

    e A statisztikai szignifikancia határértéke: p-érték < 0,0111.

    f CI-érték a Clopper–Pearson-módszer alapján.

    g Az objektív válaszarányban megfigyelt, rétegekre korrigált különbség (nivolumab + kabozantinib – szunitinib) a

    DerSimonian–Laird-módszer alapján.

    h A CMH-próbából származó kétoldalas p-érték.

    NE = nem becsülhető

    A PFS elsődleges elemzése magába foglalta az új daganatellenes kezelés cenzorálását is (40. táblázat).

    Az új daganatellenes kezelés cenzorált, illetve nem cenzorált PFS-eredményei konzisztensek voltak.

    A kabozantinibbel kombinált nivolumab-karon PFS-előnyt figyeltek meg a szunitinibbel szemben, függetlenül az IMDC kockázati kategóriától. A jó prognózisú csoportban a medián PFS-t nem érték el a kabozantinibbel kombinált nivolumab-karon; a medián PFS 12,81 hónap volt a szunitinib-karon (HR = 0,60; 95%-os CI: 0,37–0,98). Az intermedier prognózisú csoportban a medián PFS a kabozantinibbel kombinált nivolumab-karon 17,71 hónap, illetve a szunitinib-karon 8,38 hónap volt (HR = 0,54; 95%-os CI: 0,41–0,73). A rossz prognózisú csoportban a medián PFS a kabozantinibbel

    kombinált nivolumab-karon 12,29 hónap, és a szunitinib-karon 4,21 hónap volt (HR = 0,36; 95%-os CI: 0,23–0,58).

    A kabozantinibbel kombinált nivolumab-karon PFS-előnyt figyeltek meg a szunitinibbel szemben, a tumor PD-L1 expressziójától függetlenül. A tumor PD-L1 expresszió ≥ 1% esetén a medián PFS a kabozantinibbel kombinált nivolumab-karon 13,08 hónap, illetve a szunitinib-karon 4,67 hónap volt (HR = 0,45; 95%-os CI: 0,29–0,68). A tumor PD-L1 expresszió < 1% esetén a medián PFS a kabozantinibbel kombinált nivolumab-karon 19,84 hónap, a szunitinib-karon 9,26 hónap volt

    (HR = 0,50; 95%-os CI: 0,38–0,65).

    A PFS és az OS aktualizált elemzését akkor végezték, amikor az összes betegnél legalább

    16,0 hónapig tartott a követés és a medián követés 23,5 hónap volt (lásd 20. és 21. ábra). A PFS-re vonatkozó relatív hazárd 0,52 volt (95%-os CI: 0,43–0,64). Az OS-re vonatkozó relatív hazárd 0,66 volt (95%-os CI: 0,50–0,87). Az IMDC kockázati kategóriák és a PD-L1 expressziószintek alcsoportjainak aktualizált hatásossági adatai (PFS és OS) megerősítették az eredeti eredményeket. Az aktualizált elemzés szerint a medián PFS-t elérték a jó prognózisú csoportban.

    A progressziómentes túlélés valószínűsége

13. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (CA2099ER)

    Progressziómentes túlélés BICR szerint (hónap)

    A veszélyeztetett betegek száma

    nivolumab + kabozantinib
    323	280	236	201	166	145	102	56	26	5	2	0
    szunitinib
    328	230	160	122	87	61	37	17	7	2	1	0

    △	nivolumab + kabozantinib (események: 175/323), medián és 95,0%-os CI: 16,95 (12,58; 19,38)
    - - -- - -	szunitinib (események: 206/328), medián és 95,0%-os CI: 8,31 (6,93; 9,69)

    A túlélés valószínűsége

14. ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje (CA2099ER)

    Teljes túlélés (hónap)

    A veszélyeztetett betegek száma

    nivolumab + kabozantinib
    323	308	295	283	269	255	220	147	84	40	10	0
    szunitinib
    328	295	272	254	236	217	189	118	62	22	4	0

    △	nivolumab + kabozantinib (események: 86/323), medián és 95%-os CI: NE
    - - -- - -	szunitinib (események: 116/328), medián és 95%-os CI: 29,47 (28,35; NE)NE = nem becsülhető

    Randomizált, III. fázisú vizsgálat, monoterápiában alkalmazott nivolumab versus everolimusz (CA209025)

    A világossejtes komponensű, előrehaladott vesesejtes carcinoma kezelésére monoterápiában adott

    3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban (CA209025) értékelték. A vizsgálatban olyan (18 éves vagy idősebb) betegek vettek részt, akiknél a betegség progresszióját tapasztalták 1 vagy 2, angiogenesist gátló terápiás rezsim alatt vagy után, de nem kaptak korábban összesen 3-nál több szisztémás terápiás rezsimet. A betegek Karnofsky-féle teljesítmény-pontszámának (Karnofsky Performance Score – KPS) ≥ 70% kellett lennie. A vizsgálatban a betegek a tumor PD-L1-státuszától függetlenül vettek részt. Azokat a betegeket, akiknek a kórelőzményében vagy a vizsgálattal egyidejűleg agyi metastasisok, emlős rapamicin-célpont- (mammalian target of rapamycin – mTOR) inhibitorral végzett kezelés, aktív autoimmun betegség vagy szisztémás immunszuppressziót igénylő betegség volt jelen, kizárták a vizsgálatból.

    Összesen 821 beteget randomizáltak, akik vagy 3 mg/ttkg, intravénásan 60 perc alatt beadott nivolumabot kaptak minden 2. héten (n = 410), vagy everolimuszt napi 10 mg-os dózisban, szájon át (n = 411). A kezelést addig folytatták, amíg kedvező klinikai hatás volt észlelhető, vagy amikortól a kezelés már nem volt tovább tolerálható. Az első daganatértékeléseket 8 héttel a randomizáció után végezték, majd az első évben nyolchetente, azt követően pedig 12 hetente folytatták a betegség progressziójáig vagy a kezelés abbahagyásáig, attól függően, hogy melyik következett be később. A daganatértékeléseket a kezelés abbahagyása után is folytatták azoknál a betegeknél, akik a betegség

    progressziójától eltérő, egyéb okok miatt hagyták abba a kezelést. A kezdeti, a vizsgálatot végző által a RECIST 1.1 verziójának kritériumai alapján definiált progresszió utáni kezelés akkor volt megengedett, ha a betegnél a vizsgálatot végző által meghatározott kedvező klinikai hatás és a vizsgálati készítménnyel szembeni tolerancia mutatkozott. Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) volt. A másodlagos hatásossági értékelésbe a vizsgálatot végző által értékelt objektív válaszadási arány (ORR) és a progressziómentes túlélés (PFS) tartozott.

    A betegek jellemző tulajdonságai a vizsgálat megkezdésekor általában egyensúlyban voltak a két csoportban. A medián életkor 62 év volt (tartomány: 18–88) 40%-uk ≥ 65 éves és 9%-uk ≥ 75 éves volt. A betegek többsége férfi (75%) és fehérbőrű (88%) volt, az összes, Memorial Sloan Kettering Cancer Center- (MSKCC) féle kockázati csoport képviseltette magát, és a betegek 34%-ánál, illetve 66%-ánál volt a kiindulási Karnofsky-féle teljesítménypontszám (KPS) sorrendben 70–80%, és 90–100% között. A betegek többségét (72%) egyetlen angiogenesist gátló kezeléssel kezelték korábban. A kezdeti diagnózistól a randomizációig eltelt medián időtartam mind a nivolumab-, mind az everolimusz-csoportban 2,6 év volt. A kezelés medián időtartama 5,5 hónap volt (tartomány: 0–

    29,6+ hónap) a nivolumabbal kezelt betegeknél, és 3,7 hónap (tartomány: 6 nap–25,7+ hónap) az everolimusszal kezelt betegeknél.

    A nivolumab-kezelést a progressziót követően a betegek 44%-ánál folytatták. A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéit a 22. ábra mutatja be.

    Túlélés valószínűsége

15. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (CA209025)

    Teljes túlélés (hónap).

    A veszélyeztetett betegek száma

    Nivolumab
    410	389	359	337	305	275	213	139	73	29	3	0
    Everolimusz
    411	366	324	287	265	241	187	115	61	20	2	0

    △	Nivolumab 3 mg/ttkg (események: 183/410), medián és 95%-os CI: 25,00 (21,75; nem elérhető)
    - - -- - -	Everolimusz 10 mg (események: 215/411), medián és 95%-os CI: 19,55 (17,64; 23,06)

    A vizsgálat az előre meghatározott időközi analízis időpontjában, amikor 398 eseményt figyeltek meg (a végső analízishez tervezett események számának 70%-a), a teljes túlélés statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a nivolumabra randomizált betegeknél, az everolimuszhoz képest (41. táblázat és 22. ábra). A teljes túlélésben mutatkozó előny a PD-L1-expressziós szintre való tekintet nélkül megfigyelhető volt.

    A hatásossági eredményeket a 41. táblázat mutatja be.

    41. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209025)

    	nivolumab(n = 410)	everolimusz(n = 411)
    Teljes túlélés
    Események	183 (45%)	215 (52%)
    Relatív hazárd	0,73
    98,52%-os CI	(0,57; 0,93)
    p-érték	0,0018
    Medián (95%-os CI)	25,0 (21,7; NB)	19,6 (17,6; 23,1)
    Ráta (95%-os CI)
    A 6. hónapban	89,2 (85,7; 91,8)	81,2 (77,0; 84,7)
    A 12. hónapban	76,0 (71,5; 79,9)	66,7 (61,8; 71,0)
    Objektív válaszadás	103 (25,1%)	22 (5,4%)
    (95%-os CI)	(21,0, 29,6)	(3,4, 8,0)
    Esélyhányados (95%-os CI)	5,98 (3,68; 9,72)
    p-érték	< 0,0001
    Teljes remisszió (CR)	4 (1,0%)	2 (0,5%)
    Részleges remisszió (PR)	99 (24,1%)	20 (4,9%)
    Állapotstabilizálódás (SD)	141 (34,4%)	227 (55,2%)
    A válaszadás medián időtartama
    Hónap (tartomány)	11,99 (0,0–27,6+)	11,99 (0,0+–22,2+)
    A válaszadásig eltelt mediánidőtartam
    Hónap (tartomány)	3,5 (1,4–24,8)	3,7 (1,5–11,2)
    Progressziómentes túlélés
    Események	318 (77,6%)	322 (78,3%)
    Relatív hazárd	0,88
    95%-os CI	(0,75; 1,03)
    p-érték	0,1135
    Medián (95%-os CI)	4,6 (3,71; 5,39)	4,4 (3,71; 5,52)

    „+” Cenzorált megfigyelést jelez.

    NE = nem becsülhető

    Az objektív válasz megjelenéséig eltelt medián időtartam 3,5 hónap volt (tartomány: 1,4–24,8 hónap) a nivolumab-kezelés elkezdése után. Negyvenkilenc (47,6%) reszpondernek volt folyamatban lévő válaszreakciója, melynek időtartama 0,0–27,6⁺ hónap közé esett.

    A teljes túlélést a betegséggel összefüggő tüneteknek és a nem betegségspecifikus életminőségnek az idő múlásával összefüggő javulása kísérhette, amelyet a Functional Assessment of Cancer

    Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms (FKSI-DRS) és az EuroQoL EQ-5D érvényes és megbízható skáláival értékeltek. A tünetek nyilvánvalóan jelentős javulása

    (MID = 2 pontos változás a FKSI-DRS pontszámban; p <0,001) és a javulásig eltelt idő (relatív hazárd = 1,66 (1,33; 2,08), p < 0,001) szignifikánsan jobbak voltak a nivolumab-karon lévő betegek esetén. Miközben a vizsgálat mindkét karja aktív kezelést kapott, az életminőségi adatokat, a vizsgálat nyílt elrendezésével összefüggésében, óvatosan kell értelmezni.

    III.b/IV. fázisú biztonságossági vizsgálat (CA209374)

    További biztonságossági és leíró hatásossági adatok állnak rendelkezésre a CA209374-es nyílt, III.b

    /IV. fázisú biztonságossági vizsgálatból, amelyben előrehaladott vagy metasztatikus vesesejtes carcinomában szenvedő betegek (n = 142) nivolumab-monoterápiában részesültek (minden 2. héten 240 mg), beleértve 44 nem világossejtes szövettanú beteget is.

    A megközelítőleg 16,7 hónapos minimális követési idő mellett az objektív válaszadási arány (ORR) és a válaszadás medián időtartama sorrendben 13,6% és 10,2 hónap volt a nem világossejtes szövettanú betegeknél. Klinikai aktivitás a PD-L1-expressziós szinttől függetlenül megfigyelhető volt.

    Klasszikus Hodgkin-lymphoma

    Randomizált, III. fázisú vizsgálat (CA2098UT), AVD-kemoterápiával kombinált nivolumab versus AVD-kemoterápiával kombinált brentuximab vedotin

    A doxorubicin, vinblasztin és dakarbazin (AVD) kemoterápiával kombinált nivolumab biztonságosságát és hatásosságát korábban nem kezelt, III. vagy IV. stádiumú cHL-ben szenvedő felnőttek és 12 éves vagy annál idősebb serdülők esetében egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálatban értékelték.

    Összesen 994 beteget randomizáltak 1 : 1 arányban az AVD-kemoterápiával kombinált nivolumab (n = 496), illetve az AVD-kemoterápiával kombinált brentuximab vedotin (BV + AVD) (n = 498)

    kezelési csoportokba. A randomizáláshoz használt stratifikációs faktorok a következők voltak: életkor (12–17 év versus 18–60 év versus > 60 év), nemzetközi prognosztikai pontszám (0–3 versus 4–7) és előre meghatározott, reziduális tumort célzó PET-sugárterápia (igen vagy nem). A daganatértékeléseket 4–8 héttel a 6. adagolási ciklus után, illetve a vizsgálati kezelés abbahagyásakor végezték el. Az elsődleges hatásossági végpont a vizsgálóorvos által meghatározott progressziómentes túlélés (PFS) volt. A további hatásossági végpontok közé tartozott a teljes túlélés (OS), az eseménymentes túlélés (EFS) és a teljes metabolikus válaszarány a kezelés végén.

    A vizsgálati populációt olyan betegek alkották, akiknél szövettanilag igazolt, újonnan diagnosztizált, korábban nem kezelt (noduláris szklerotizáló, kevert sejtes, limfocitában gazdag vagy limfocitaszegény vagy másképp nem meghatározott) III. vagy IV. stádiumú cHL-t diagnosztizáltak, és akiknél a betegség két dimenzióban mérhető volt (legalább egy, leghosszabb átmérőjét tekintve

    1,5 cm-nél kiterjedtebb lézió). Noduláris limfocita-predomináns Hodgkin-limfómában szenvedők nem vehettek részt a vizsgálatban. A vizsgálati alanyoknál a randomizálást megelőző 42 napon belül teljes testre kiterjedő vagy korlátozott teljes testre kiterjedő PET-CT vizsgálatot végeztek. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik aktív autoimmun betegségben szenvedtek, továbbá azokat a betegeket, akiknek egészségügyi állapota miatt szisztémás immunszuppresszióra volt szükségük, valamint azokat a betegeket, akik 2. fokozatúnál súlyosabb perifériás neuropathiában, aktív intersticiális pneumonitisben vagy intersticiális tüdőbetegségben, illetve központi idegrendszeri limfómában (CNS) szenvedtek.

    A betegek mindkét kezelési csoportban 6 adagolási cikluson át, minden 28 napos ciklus 1. és

    15. napján intravénás kezelésben részesültek az alábbiak szerint:

    • 240 mg nivolumab, kéthetente, 30 perc alatt beadva, doxorubicinnel (25 mg/m²), vinblasztinnal (6 mg/m²) és dakarbazinnal (375 mg/m²) kombinálva, felnőttek és (12 éves vagy annál idősebb, legalább 80 kg testtömegű) serdülők esetében, vagy

    • 3 mg/ttkg nivolumab, kéthetente, 30 perc alatt beadva, doxorubicinnel (25 mg/m²), vinblasztinnal (6 mg/m²) és dakarbazinnal (375 mg/m²) kombinálva, 12 éves vagy annál idősebb, 80 kg-nál kisebb testtömegű serdülők esetében, vagy

    • 1,2 mg/ttkg brentuximab vedotin, kéthetente, doxorubicinnel (25 mg/m²), vinblasztinnal (6 mg/m²) és dakarbazinnal (375 mg/m²) kombinálva, felnőttek és serdülők esetében

    A kiindulási betegjellemzők az összes randomizált beteget tekintve a két kezelési kar között kiegyensúlyozottak voltak. A vizsgálati populáció medián életkora 27 év volt (tartomány: 12–83 év), és 31 fő (6%-uk) volt legalább 65 éves. A betegek többsége fehérbőrű (75%) volt, és 56%-uk volt

    férfi. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (56%), 1 (38%) vagy 2 (5%) volt. A betegek 36%-ánál a diagnózis felállításakor III. stádiumú, 64%-ánál pedig IV. stádiumú cHL-t állapítottak meg. A nivolumab + AVD karban 338 beteg (68,1%) Nemzetközi Prognosztikai Pontszám (IPS - International Prognostic Score) értéke 0–3, 158 betegé (31,9%) pedig 4–7 volt a diagnózis felállításakor.

    Az előre meghatározott közbenső elemzéskor (minimális utánkövetési idő: 2,4 hónap) a nivolumab és az AVD-kemoterápia kombinációja statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a progressziómentes túlélésben (PFS) a BV + AVD kezeléshez képest, a kockázati arány (HR) értéke 0,42 volt (95%-os CI: 0,27; 0,67). Egy frissített leíró elemzésben, 30,4 hónapos minimális utánkövetési idő mellett az OS-re vonatkozó adatok még nem álltak rendelkezésre. A hatásossági eredményeket a 42. táblázat és a 23. ábra mutatja be.

    42. táblázat Hatásossági eredmények (CA2098UT)

    	nivolumab + AVD-kemoterápia(n = 496)	BV + AVD-kemoterápia (n = 498)
    Minimális utánkövetés: 2,4 hónap
    Progressziómentes túlélés
    Események (%)	28/496 (5,6)	62/498 (12,4)
    Kockázati arány	0,42
    (95%-os CI)a	(0,27; 0,67)
    p-értékb	<0,0001
    Medián (hónap)c(95%-os CI)	N.A. (Nem alkalmazható)	N.A. (Nemalkalmazható)

    a A HR-érték a nivolumab + AVD-kezelés és a BV + AVD-kezelés közötti arányt mutatja a Cox-féle arányos hazárdmodell alapján, az Onkológiai Betegek Bevonási Hálózata (Oncology Patient Enrollment Network - OPEN) vizsgálatában alkalmazott, életkor (12–17 kontra 18–60 kontra > 60 év), IPS-besorolás (0–3 kontra 4–7) és az előre meghatározott terv szerinti reziduális tumort célzó PET-sugárterápia alkalmazása (igen kontra nem) szerinti rétegezés alapján.

    b Egyoldalas logrank-próba a szuperioritás vizsgálatára, a Cox-féle arányos hazárdmodellben alkalmazott tényező

    szerint rétegezve

    c Kaplan–Meier-becslések alapján

    A progressziómentes túlélés valószínűsége

16. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéi (CA2098UT)

Progressziómentes túlélés a vizsgálóorvos szerint (hónapok) A kockázatnak kitett betegek száma

Nivolumab+AVD

A 2022. dec. 15-i klinikai vizsgálati adatzárás alapján; minimális utánkövetési idő 2,4 hónap

A brentuximab vedotinnal kombinált nivolumab nyílt, II. fázisú vizsgálata (CA209744)

A 3 mg/ttkg nivolumab- és 1,8 mg/ttkg brentuximab vedotin-kombináció biztonságosságát és hatásosságát egy korábbi terápiás vonal után relapszált vagy refrakter cHL kezelésében egy kockázatalapú, válaszhoz igazított, nyílt elrendezésű, II. fázisú vizsgálatban értékelték. Az R1 kohorszba 28, alacsony relapszuskockázatú beteget, az R2 kohorszba pedig 44, standard

relapszuskockázatú beteget választottak be. A kockázat stratifikációja a következők alapján történt: a betegség stádiuma a kezdeti diagnóziskor; a relapszusig eltelt idő (a terápia befejezésétől számítva); a relapszuskor jelentkező B-tünetek vagy extranodális betegség; kiterjedt betegség, amelynél a sugárterápia a relapszuskor ellenjavallt volt; illetve korábbi sugárterápiás területen jelentkező relapszus; a kockázatstratifikációt a 43. táblázat mutatja be. A CD30-expressziót a vizsgálatba való bevonás előtt nem mérték.

1. táblázat: Kockázati stratifikációs algoritmus a CA209744 vizsgálatban

   Stádium a kezdeti diagnóziskor	A relapszusig eltelt idő (a terápia befejezésétől számítva)	A relapszuskor jelentkező B-tünetek vagy extranodális betegség; kiterjedt betegség, amelynél a sugárterápia a relapszuskor ellenjavallt volt; illetve korábbi sugárterápiás területen jelentkező relapszus	Relapszuskockázati kategória
   IA, IIA	≥ 12 hónap	Nem	R1 kohorsz Alacsony kockázat
   	3–12 hónap(≤ 3 ciklus és nincs sugárterápia)	Nem
   IB, IIB, IIIA		Nem
   Minden egyéb			R2 kohorsz Standard kockázat

   • 12 hónap

   Az első daganatértékeléseket 6 héttel a kezelés megkezdése után végezték, majd a betegség progressziójáig, illetve a kezelés befejezéséig vagy abbahagyásáig folytatták. Az R1 kohorszban a társ-elsődleges hatásossági végpontok a következők voltak: a sugárterápia előtti bármely időpontban a teljes metabolikus válaszarány (complete metabolic response, CMR) a BICR értékelése alapján, és az EFS aránya a BICR értékelése alapján 3 év elteltével. Az R2 kohorszban az elsődleges hatásossági végpont a nagy dózisú kemoterápia és az autológ őssejt transzplantáció (HDCT/ASCT) előtti bármely

   időpontban, a BICR értékelése alapján meghatározott CMR-arány volt. A további hatásossági mutatók közé tartozott: az ORR a BICR értékelése alapján 4 ciklus brentuximab vedotinnal kombinált nivolumab után, valamint a PFS-arány a BICR értékelése alapján 3 év elteltével. A korábban

   anti-PD(L) 1/2 vagy brentuximab vedotin kezelésben részesült betegeket kizárták a vizsgálatból.

   Minden beteg belépett az indukciós fázisba, és brentuximab vedotinnal kombinált nivolumab-kezelést kapott. Azokat a betegeket, akiknél a vizsgálóorvos két ciklus után a daganat progresszióját állapította meg, kivonták a kezelésből. Azok a betegek, akik 4 ciklus brentuximab vedotinnal kombinált nivolumab-kezelés után nem értek el CMR-t, átkerültek az intenzív kezelési fázisba, és 2 ciklus

   (R1 kohorsz) vagy 2–4 ciklus (R2 kohorsz) brentuximab vedotint kaptak 90 mg/m²/nap bendamusztinnal, a CMR elérése érdekében. Azok a betegek, akik az R1 kohorszban a 4 ciklus brentuximab vedotinnal kombinált nivolumab-kezelés után CMR-t értek el, a konszolidációs fázis előtt további 2 ciklus brentuximab vedotinnal kombinált nivolumabot kaptak. Azok a betegek, akik az indukciós vagy intenzív kezelési fázis után CMR-t értek el, átkerültek a konszolidációs fázisba, ahol sugárterápiát (R1 kohorsz) vagy HDCT/ASCT-t kaptak (R2 kohorsz).

   A kiindulási jellemzők kiegyensúlyozottak voltak a kezelési csoportokban. A betegek többsége az R1 és R2 kohorszokban egyaránt a ≥ 5 év és < 18 év közötti korcsoportba tartozott (64,3% és 70,5%). Az R1 kohorszban 3 gyermek (5 és betöltött 12 éves kor közötti), 15 serdülő (12 és betöltött 18 éves kor közötti) és 10 felnőtt (18–30 éves), az R2 kohorszban pedig 4 gyermek (5 és betöltött 12 éves kor közötti), 27 serdülő (12 és betöltött 18 éves kor közötti) és 13 felnőtt (18–30 éves) részesült kezelésben. Az R1 kohorszban 64,3% volt lány/nő, míg az R2 kohorszban 65,9% volt fiú/férfi. A vizsgálatba való belépéskor az R1 kohorszban a betegek 64,3%-a IIA stádiumú volt, míg az

   R2 kohorszban a betegek 25%-a IIA, 22,7%-a IIB, 25%-a pedig IVA stádiumú volt. A Karnofsky és Lansky teljesítménystátusz átlaga mindkét kohorszban > 95% volt. Az R1 kohorszban a betegek 82,1%-a esetében a korábbi terápia befejezése és a relapszus között ≥ 12 hónap telt el. Az

   R2 kohorszban a betegek 36,4%-a esetében a korábbi terápia befejezése és a relapszus között

   < 3 hónap telt el, míg 40,9% esetében a korábbi terápia befejezése és a relapszus között ≥ 3 hónap és

   < 12 hónap közötti idő telt el. Az R1 kohorszban a betegek 96,4%-a relapszált a korábbi terápiás vonal után, míg az R2 kohorszban általában egyenletes volt az eloszlás a relapszált (45,5%) és a refrakter (54,5%) a korábbi terápiás vonal utáni válaszok között.

   Az R1 és R2 kohorszokban az összes beteg részesült korábban daganatellenes kezelésben. A leggyakoribb korábbi daganatellenes kezelés az OEPA/COPDAC volt mind az R1 kohorszban (42,9%), mind az R2 kohorszban (45,5%).

   A kezelt gyermek- és serdülő korú betegek kiindulási jellemzői és korábbi daganatellenes kezelései összhangban voltak a CA209744 vizsgálatban kezelt összes betegével.

   A hatásossági eredményeket a 44. táblázat mutatja be.

2. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209744)

   R1 kohorszAlacsony relapszuskockázat			R2 kohorszStandard relapszuskockázat
   	Minden kezelt beteg(n = 28)	Kezelt gyermek- és serdülő korú betegek(n = 18)	Minden kezelt beteg(n = 44)	Kezelt gyermek- és serdülő korú betegek (n = 31)
   Teljes metabolikus válasz a konszolidációs terápia előtta,b
   n (%)	26 (92,9)	16 (88,9)	39 (88,6)	28 (90,3)
   95%-os CI	(76,5; 99,1)	(65,3; 98,6)	(75,4; 96,2)	(74,2; 98,0)
   Összesített válaszarány 4 ciklus indukciós kezelés utánc
   n (%) 95%-os CI	27 (96,4)(81,7; 99,9)	17 (94,4)(72,7; 99,9)	41 (93,2)(81,3; 98,6)	29 (93,5)(78,6; 99,2)
   Teljes metabolikus válasz, n (%)
   	23 (82,1)	13 (72,2)	33 (75,0)	23 (74,2)
   Részleges metabolikus válasz, n (%)
   	4 (14,3)	4 (22,2)	8 (18,2)	6 (19,4)

   a A nevező a válasz tekintetében értékelhető betegek száma. Minden kezelt beteg/kezelt gyermek- és serdülő korú beteg a válasz tekintetében értékelhető volt.

   Az R1 kohorszban 6 beteg, az R2 kohorszban pedig 11 beteg kapott brentuximab vedotin- és bendamusztin-kombinációt intenzivifikációs kemoterápiaként a konszolidációs terápia előtt, mivel 4 ciklus brentuximab vedotinnal kombinált nivolumab-kezelés után nem értek el CMR-t.

   b Az R1 kohorszban 22 beteg folytatta a konszolidációs kezelést sugárterápiával a vizsgálat keretein belül. Az

   R2 kohorszban 41 beteg kapott HDCT + ASCT konszolidációs terápiát (32 a vizsgálatban, 9 a vizsgálaton kívül, a vizsgálatvezető döntése alapján).

   c A nevező a 4 ciklus brentuximab vedotinnal kombinált nivolumab-kezelés után értékelhető alanyok száma.

   A nivolumab-monoterápia nyílt, II. fázisú vizsgálata (CA209205) és nyílt, Ib. fázisú vizsgálata

   (CA209039)

   Az autológ őssejt-transzplantációt követően kiújuló, vagy azokra nem reagáló cHL kezelésére a monoterápiában alkalmazott 3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát két multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykarú vizsgálatban (CA209205 és CA209039) értékelték. A CA209205, a

   cHL-ban alkalmazott nivolumab II. fázisú, nyílt elrendezésű, több kohorszos, egykarú vizsgálata.

   Ebbe 243 olyan beteg került beválasztásra, akinek autológ őssejt-transzplantációja volt. Az

   A kohorszba 63 (26%) olyan beteget vontak be, akik korábban nem kaptak brentuximab vedotint. A

   B kohorszba 80 (33%) olyan beteget választottak be, akik az autológ őssejt-transzplantáció sikertelensége után brentuximab vedotint kaptak, és a C kohorszba 100 (41%) olyan beteg került beválasztásra, aki az autológ őssejt-transzplantáció előtt és/vagy után brentuximab vedotint kapott, akik közül 33 beteg (14%) csak az autológ őssejt-transzplantáció előtt kapott brentuximab vedotint. Minden beteg 3 mg/ttkg nivolumab-monoterápiát kapott intravénásan, 60 perc alatt, minden 2. héten. Az első daganat-értékeléseket 9 héttel a kezelés megkezdése után végezték, majd a betegség progressziójáig, illetve a kezelés abbahagyásáig folytatták. Az elsődleges hatásossági eredményt mutató mérőszám a független radiológiai értékelő bizottság szerint meghatározott objektív válaszadási arány (ORR) volt. A további hatásossági mérőszámok közé tartozott a válaszadás időtartama, a progressziómentes túlélés és a teljes túlélés is.

   A CA209039 a nivolumab Ib. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus, dóziseszkalációs és több dózisú vizsgálata relapszáló/refrakter hematológiai malignitásokban szenvedő betegeknél, amelyben 23 cHL-ás beteget 3 mg/ttkg nivolumabbal kezeltek monoterápiában; közülük 15 beteg – a CA209205 vizsgálat B kohorszához hasonlóan – kapott korábban brentuximab vedotin-kezelést ASCT-t követő mentő kezelésként. Az első daganat-értékeléseket 4 héttel a kezelés megkezdése után

   végezték, majd a betegség progressziójáig, illetve a kezelés abbahagyásáig folytatták. A hatásosság értékelése a következőkből állt: a vizsgálóorvos értékelése szerinti ORR, amelyet egy független radiológiai értékelő bizottság retrospektíven értékelt, valamint a válaszadás időtartama.

   A CA209205 vizsgálat B kohorszához tartozó 80 beteg, valamint a CA209039 vizsgálatban részt vevő, korábban az ASCT-t követően brentuximab vedotin-kezelést kapó 15 beteg adatait összesítették. A CA209205 vizsgálat C kohorszában lévő, az autológ őssejt-transzplantáció előtt és/vagy után brentuximabot kapott 100 betegtől származó kiegészítő adatok szintén bemutatásra kerülnek. A kiindulási jellemzők a két vizsgálatban és kohorszban hasonlóak voltak (lásd alább a 45. táblázatot).

3. táblázat: A beteg kiindulási jellemzői a CA209205 vizsgálat B kohorszában és

   C kohorszában, valamint a CA209039 vizsgálatban

   	CA209205vizsgálat B kohorsz és CA209039vizsgálat	CA209205vizsgálat B kohorsza	CA209039	CA209205 vizsgálat C kohorszb
   	(n = 95)	(n = 80)	(n = 15)	(n = 100)
   Medián életkor, év (tartomány)	37,0 (18–72)	37,0 (18–72)	40,0 (24–54)	32,0 (19–69)
   Nem	61 (64%) F34 (36%) N	51 (64%) F29 (36%) N	10 (67%) F5 (33%) N	56 (56%) F44 (44%) N
   ECOG státusz
   0	49 (52%)	42 (52,5%)	7 (47%)	50 (50%)
   1	46 (48%)	38 (47,5%)	8 (53%)	50 (50%)
   ≥ 5 korábbi szisztémás kezelés	49 (52%)	39 (49%)	10 (67%)	30 (30%)
   Korábbi sugárkezelés	72 (76%)	59 (74%)	13 (87%)	69 (69%)
   Korábbi ASCT
   1	87 (92%)	74 (92,5%)	13 (87%)	100 (100%)
   ≥ 2	8 (8%)	6 (7,5%)	2 (13%)	0 (0%)
   A legutóbbi transzplantációtól a vizsgált kezelés első dózisáig eltelt évek mediánja (min. – max.)	3,5 (0,2–19,0)	3,4 (0,2–19,0)	5,6 (0,5–15,0)	1,7 (0,2–17,0)

   a A CA209205 vizsgálat B kohorszának betegei közül 18/80 (22,5%) mutatott B-tüneteket a vizsgálat megkezdésekor.

   b A CA209205 vizsgálat C kohorszának betegei közül 25/100 (25%) mutatott B-tüneteket a vizsgálat megkezdésekor.

   A hatásosságot mindkét vizsgálatban ugyanaz a független radiológiai értékelő bizottság értékelte. Az eredményeket a 46. táblázat mutatja be.

4. táblázat: Hatásossági eredmények relapszáló/refrakter klasszikus Hodgkin-lymphomában

   szenvedő betegeknél

   	CA209205 vizsgálat B kohorsza és CA209039 vizsgálat	CA209205 vizsgálat B kohorsza	CA209039
   Szám (n)/ minimális követés (hó)	(n = 95/12,0)	(n = 80/12,0)	(n = 15/12,0)
   Objektív válasz, n (%); (95%-os CI)	63 (66%); (56; 76)	54 (68%); (56; 78)	9 (60%); (32; 84)
   Teljes remisszió (CR), n (%); (95%-os CI)	6 (6%); (2; 13)	6 (8%); (3; 16)	0 (0%); (0; 22)
   Részleges remisszió (PR), n (%); (95%-os CI)	57 (60%); (49; 70)	48 (60%); (48; 71)	9 (60%); (32; 84)
   Állapotstabilizálódás, n (%)	22 (23)	17 (21)	5 (33)
   A válaszreakció időtartama (hónap)b
   Medián (95%-os CI)	13,1 (9,5; NE)	13,1 (8,7; NE)	12,0 (1,8; NE)
   Tartomány	0,0+–23,1+	0,0+–14,2+	1,8–23,1+
   A válaszadásig eltelt medián időtartam
   Hónap (tartomány)	2,0 (0,7–11,1)	2,1 (1,6–11,1)	0,8 (0,7–4,1)

   	CA209205 vizsgálat B kohorsza és CA209039 vizsgálat	CA209205 vizsgálat B kohorsza	CA209039
   Szám (n)/ minimális követés (hó)	(n = 95/12,0)	(n = 80/12,0)	(n = 15/12,0)
   A követés medián időtartama
   Hónap (tartomány)	15,8 (1,9–27,6)	15,4 (1,9–18,5)	21,9 (11,2–27,6)
   Progressziómentes túlélés
   Arány (95%-os CI) a 12. hónapban	57 (45; 68)	55 (41; 66)	69 (37; 88)

   „+” cenzorált megfigyelést jelez.

   a Az adatok benyújtásakor a követés még folyamatban volt.

   b A cenzorálás eredményeként a B kohorsz korlátozott válaszadási időtartama miatt az adatok nem megbízhatóak. NE = nem becsülhető

   A CA209205 vizsgálat B kohorszának (minimálisan 68,7 hónap) és C kohorszának (minimálisan

   61,9 hónap) hosszabb követési adatainak aktualizált hatásossági eredményei az alábbi, 47. táblázatban kerülnek bemutatásra.

5. táblázat: A hosszabb követési idejű CA209205 vizsgálatból származó aktualizált hatásossági eredmények a relapszáló/refrakter klasszikus

Hodgkin-lymphomában szenvedő betegeknél

„+” cenzorált megfigyelést jelez.

a Azoknál a C kohorszban lévő betegeknél (n = 33), akik csak az autológ őssejt-transzplantáció előtt kaptak brentuximab vedotint, az ORR 73% (95%-os CI: 55; 87), a CR 21% (95%-os CI: 9; 39), és a PR 52% volt (95%-

os CI: 34; 69). A válaszreakció medián időtartama 13,5 hónap volt (95%-os CI: 9,4; 30,9).

b A CR- vagy PR-betegeknél meghatározva.

NE = nem becsülhető

A CA209205 vizsgálatban a vizsgálat megkezdésekor a betegek 22%-ánál (53/243) jelentkeztek

B-tünetek. A nivolumab-kezelés a B-tünetek gyors megszűnését eredményezte a betegek 88,7%-ánál (47/53), a megszűnésig eltelt idő mediánja 1,9 hónap.

A CA209205 vizsgálat B kohorszába tartozó 80 beteg post hoc elemzése alapján 37 betegnél nem alakult ki válasz a korábbi brentuximab vedotin-kezelésre. Ennél a 37 betegnél a nivolumab-kezelés 62,2%-os (23/37) ORR-t eredményezett. A 23, nivolumabra választ adó betegnél, akik a korábbi brentuximab vedotin-kezelés során nem mutattak válaszreakciót, a válaszadás medián időtartama 25,6 hónap (10,6; 56,5) volt.

Fej–nyaki laphámsejtes carcinoma

A metasztatizáló vagy recidiváló fej–nyaki laphámsejtes carcinoma kezelésére monoterápiában adott 3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban (CA209141) értékelték. A vizsgálatban olyan, szövettanilag igazolt, visszatérő vagy metasztatikus SCCHN (szájüreg, garat, gége), III/IV. stádiumú, és helyi kezelésre alkalmatlan (műtét vagy sugárkezelés kemoterápiával vagy anélkül) betegek (18 éves vagy idősebb) vettek részt, akiknél egy platinabázisú terápiás rezsim alatt, vagy azt követően 6 hónapon belül a betegség progresszióját

tapasztalták, és a betegek ECOG-teljesítménystátusz-pontszáma 0 vagy 1 volt. A korábbi platina-alapú kezelést adjuváns vagy neoadjuváns kezelésként, primer, recidív vagy metasztatizáló betegség esetén alkalmazták. A betegeket a daganat PD-L1- vagy humán papilloma vírus- (HPV) státuszára való tekintet nélkül vonták be a vizsgálatba. Azokat a betegeket, akiknek aktív autoimmun betegségük, immunszuppressziót igénylő egészségi állapotuk, recidív vagy metasztatizáló nasopharynx carcinomájuk, laphámsejtes carcinoma típusú, ismeretlen eredetű primer tumoruk, nyálmirigy- vagy nem laphámsejtes szövettanú tumoruk (pl. nyálkahártya melanoma) vagy aktív agyi vagy leptomeningealis metasztázisuk volt, kizárták a vizsgálatból. Az agyi metastasisokkal kezelt betegek akkor voltak beválogathatók, ha a beválogatás előtt legalább 2 héttel neurológiai szempontból visszatértek a kiindulási szintre, és vagy leállították őket a kortikoszteroidokról, vagy stabil vagy csökkenő dózisban, napi < 10 mg prednizon ekvivalenst kaptak.

Összesen 361 beteget randomizálták, akik vagy 3 mg/ttkg, intravénásan 60 perc alatt beadott nivolumabot (n = 240) kaptak minden 2. héten, vagy a vizsgálatot végző választása alapján a következők valamelyikét: cetuximab (n = 15) 400 mg/m² telítő dózist követően hetente 250 mg/m² dózisban, vagy metotrexát (n = 52) 40–60 mg/m² hetente, vagy docetaxel (n = 54) 30–40 mg/m² hetente. A randomizációt a korábbi cetuximab-kezelés alapján stratifikálták. A kezelést addig folytatták, amíg kedvező klinikai hatás volt észlelhető, vagy amikortól a kezelés már nem volt tovább tolerálható. A RECIST 1.1-es verziója szerinti daganat-értékeléseket 9 héttel a randomizáció után végezték, majd azt követően 6 hetente folytatták. A kezdeti, a vizsgálatot végző által a RECIST 1.1-es verziója szerinti kritériumok alapján definiált progresszió utáni kezelés akkor volt megengedett a nivolumabot kapó betegeknél, ha a vizsgálatot végző által meghatározva a betegnél kedvező klinikai hatás mutatkozott, és tolerálta a kezelést. Az elsődleges hatásossági végpont mértéke a teljes túlélés (OS) volt. A másodlagos hatásossági végpont mértéke a vizsgálatot végző által értékelt progressziómentes túlélés (PFS) és objektív válaszadási arány (ORR) volt. A hatásosságnak a daganat előre meghatározott 1%-os, 5%-os és 10%-os PD-L1-expressziós szintje esetén történő értékeléséhez további, előre meghatározott alcsoport-analíziseket végeztek.

A vizsgálat előtti, daganatból származó szövetmintákat a randomizáció előtt szisztematikusan összegyűjtötték, hogy a hatásosságnak a tumor PD-L1-expressziója szerinti, előre megtervezett analízisét elvégezzék. A daganat PD-L1-expresszióját PD-L1 immunhisztokémiai

(IHC) 28-8 pharmDx vizsgálattal határozták meg.

A kiindulási jellemzők általánosan egyensúlyban voltak a két csoportban. A medián életkor 60 év volt (tartomány: 28–83), 31%-uk ≥ 65 éves és 5%-uk ≥ 75 éves, 83%-uk férfi, és 83%-uk fehérbőrű volt. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz-pontszám 0 (20%) vagy 1 (78%) volt, 77% volt

korábban/aktuálisan dohányzó, 90%-nak volt IV. stádiumú betegsége, 66%-nak volt két vagy több léziója, sorrendben 45%, 34% és 20% kapott korábban 1, 2 vagy 3 vagy több vonal szisztémás kezelést, és 25%-nál volt pozitív a HPV-16 státusz.

Egy minimum 11,4 hónapos követési idővel a vizsgálat a nivolumabra randomizált betegeknél a teljes túlélés statisztikailag szignifikáns javulását igazolta, a vizsgálatot végző által választott kezeléssel összehasonlítva. A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéit a 24. ábra mutatja be. A hatásossági eredményeket a 48. táblázat mutatja be.

A túlélés valószínűsége

1. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (CA209141)

   Teljes túlélés (hónap)

   A kockázatnak kitett betegek száma

   nivolumab
   240	169	132	98	76	45	27	12	3
   a vizsgálatot végző által választott kezelés
   121	88	51	32	22	9	4	3	0

   ■	nivolumab 3 mg/ttkg (események: 184/240), medián és 95%-os CI: 7,72 (5,68; 8,77)
   - - -▲- - -	a vizsgálatot végző által választott kezelés (események: 105/121), medián és 95%-os CI: 5,06 (4,04; 6,24)

   48. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209141)

   	nivolumab(n = 240)	A vizsgálatot végző általválasztott kezelés (n = 121)
   Teljes túlélés
   Események	184 (76,7%)	105 (86,8%)
   Relatív hazárda	0,71
   (95%-os CI)	(0,55; 0,90)
   p-értékb	0,0048
   Medián (95%-os CI) (hónap)	7,72 (5,68; 8,77)	5,06 (4,04; 6,24)
   Arány (95%-os CI) a 6. hónapban	56,5 (49,9; 62,5)	43,0 (34,0; 51,7)
   Arány (95%-os CI) a 12. hónapban	34,0 (28,0; 40,1)	19,7 (13,0; 27,3)
   Arány (95%-os CI) a 18. hónapban	21,5 (16,2; 27,4)	8,3 (3,6; 15,7)

   	nivolumab(n = 240)	A vizsgálatot végző általválasztott kezelés (n = 121)
   Progressziómentes túlélés
   Események	204 (85,0%)	104 (86,0%)
   Relatív hazárd	0,87
   95%-os CI	(0,69; 1,11)
   p-érték	0,2597
   Medián (95%-os CI) (hónap)	2,04 (1,91; 2,14)	2,33 (1,97; 3,12)
   Arány (95%-os CI) a 6. hónapban	21,0 (15,9; 26,6)	11,1 (5,9; 18,3)
   Arány (95%-os CI) a 12. hónapban	9,5 (6,0; 13,9)	2,5 (0,5; 7,8)
   Megerősített objektív válaszc	32 (13,3%)	7 (5,8%)
   (95%-os CI)	(9,3; 18,3)	(2,4; 11,6)
   Esélyhányados (95%‑os CI)	2,49 (1,07; 5,82)
   Teljes remisszió (CR)	6 (2,5%)	1 (0,8%)
   Részleges remisszió (PR)	26 (10,8%)	6 (5,0%)
   Állapotstabilizálódás (SD)	55 (22,9%)	43 (35,5%)
   A válaszadásig eltelt medián időtartam
   Hónap (tartomány)	2,1 (1,8–7,4)	2,0 (1,9–4,6)
   A válaszreakció medián időtartama
   Hónap (tartomány)	9,7 (2,8–20,3+)	4,0 (1,5+–8,5+)

   a Stratifikált arányossági hazárd modellből származik.

   b A p-érték a korábbi cetuximab-kezelés szerint stratifikált lograng-próbából származik. A megfelelő O’Brien–Fleming-féle hatásossági határérték szignifikancia-szint 0,0227.

   c A nivolumab-csoportban két beteg teljes remissziót, hét beteg pedig részleges remissziót mutatott, akiknél a tumor

   PD-L1-expressziója < 1% volt.

   Mennyiségileg meghatározható tumor PD-L1-expressziót a nivolumab-csoport betegeinek 67%-ánál és a vizsgálatot végző választása szerinti kezelési csoport betegeinek 82%-ánál mértek. A daganatok PD-L1-expressziós szintje kiegyensúlyozott volt a két terápiás csoport között (nivolumab vs. a vizsgálatot végző által választott kezelés) a daganat minden előre meghatározott

   PD-L1-expressziós szintjén: ≥ 1% (55% vs. 62%), ≥ 5% (34% vs. 43%) vagy ≥ 10% (27% vs. 34%).

   A nivolumab-csoport PD-L1-et expresszáló tumorú betegeinél, az összes előre meghatározott expressziós szinten a túlélés javulásának nagyobb valószínűségét igazolták, mint a vizsgálatot végző által választott kezelés esetén. A teljes túlélésben mutatkozó kedvező hatás mértéke a daganat ≥ 1%-os, ≥ 5%-os vagy ≥ 10%-os PD-L1 expressziós szintjein konzisztens volt (lásd 49. táblázat).

   1. táblázat: Teljes túlélés a daganat PD-L1 expressziója alapján (CA209141)

      PD-L1-expresszió	nivolumab	A vizsgálatot végző általválasztott kezelés
      A teljes túlélés a daganat PD-L1 expressziója alapján
      	Az események száma (a betegek száma)		Nem stratifikált relatívhazárd (95%-os CI)
      < 1%	56 (73)	32 (38)	0,83 (0,54; 1,29)
      ≥ 1%	66 (88)	55 (61)	0,53 (0,37; 0,77)
      ≥ 5%	39 (54)	40 (43)	0,51 (0,32; 0,80)
      ≥ 10%	30 (43)	31 (34)	0,57 (0,34; 0,95)

      Egy feltáró jellegű, nem validált vizsgálatot alkalmazó post-hoc analízisben mind a tumorsejt PD-L1 expressziót, mind a daganat-asszociált immunsejt (tumour-associated immune cell – TAIC) PD-L1 expressziót elemezték a nivolumab, valamint a vizsgálatot végző által választott kezelés által kiváltott terápiás hatás mértékének összehasonlítására. Ez az elemzés azt mutatta, hogy a nivolumab kedvező hatása nemcsak a tumorsejt PD-L1 expressziója, hanem a daganat asszociált immunsejt PD-L1 expressziója esetén is előnyösnek mutatkozott a vizsgálatot végző által választott kezelés hatásához

      viszonyítva (lásd 50. táblázat). Az alcsoportok betegeinek kis száma, valamint az analízis feltáró jellege miatt határozott következtetések nem vonhatók le ezekből az adatokból.

   2. táblázat: Hatásosság a tumorsejt és a daganat-asszociált immunsejt PD-L1-expressziója alapján (CA209141)

      Teljes túlélés mediánjaa (hónap)			Progressziómentes túlélés mediánjaa (hónap)		Objektív válaszadási arány(%)
      	Relatív hazárdb (95%-os CI)		Relatív hazárdb (95%-os CI)		(95%-os CI)c
      	Nivolumab	A vizsgálatot végző által választott kezelés	Nivolumab	A vizsgálatot végző által választott kezelés	Nivolumab	A vizsgálatot végző által választott kezelés
      PD-L1 ≥ 1%, PD-L1+ TAICgazdagd(61 nivolumab,47 a vizsgálatot végző által választott kezelés)	9,10	4,60	3,19	1,97	19,7	0
      	0,43 (0,28; 0,67)		0,48 (0,31; 0,75)		(10,6; 31,8)	(0; 7,5)
      PD-L1 ≥ 1%, PD-L1+ TAICszegényd(27 nivolumab,14 a vizsgálatot végző által választott kezelés)	6,67	4,93	1,99	2,04	11,1	7,1
      	0,89 (0,44; 1,80)		0,93 (0,46; 1,88)		(2,4; 29,2)	(0,2; 33,9)
      PD-L1 < 1%, PD-L1+ TAICgazdagd(43 nivolumab,25 a vizsgálatot végző által választott kezelés)	11,73	6,51	2,10	2,73	18,6	12,0
      	0,67 (0,38; 1,18)		0,96 (0,55; 1,67)		(8,4; 33,4)	(2,5; 31,2)
      PD-L1 < 1%, PD-L1+ TAICszegényd(27 nivolumab,10 a vizsgálatot végző által választott kezelés)	3,71	4,85	1,84	2,12	3,7	10,0
      	1,09 (0,50; 2,36)		1,91 (0,84; 4,36)		(< 0,1; 19,0)	(0,3; 44,5)

      a A teljes túlélést és a progressziómentes túlélést a Kaplan–Meier-féle módszerrel becsülték.

      b A relatív hazárd minden egyes alcsoport esetén a Cox-féle arányos hazárd modellből származott, ahol a kezelés volt

      az egyetlen kovariáns.

      c Az objektív válaszadási arányra vonatkozó konfidenciaintervallumot a Clopper-Pearson módszer alkalmazásával számították.

      d A tumor mikrokörnyezetében a PD-L1+ TAIC-ot kvalitatív módon értékelték, és a patológiai értékelés alapján

      „számos”, „közepes” és „ritka” csoportokba sorolták. A „számos” és „közepes” csoportokat összevonták, és ez

      alkotja a „gazdag” csoportot.

      Azokat a betegeket, akiknél a vizsgálatot végző értékelése szerint a primer tumor lokalizációja az oropharynx volt, HPV-re is vizsgálták (p16 immunhisztokémiával [IHC] határozták meg). A teljes túlélésre gyakorolt kedvező hatást a HPV-státuszra való tekintet nélkül megfigyelték (HPV-pozitív: HR = 0,63; 95%-os CI: 0,38; 1,04; HPV-negatív: HR = 0,64; 95%-os CI: 0,40; 1,03; nem ismert HPV:

      HR = 0,78; 95%-os CI: 0,55; 1,10).

      A betegek által jelentett eredményeket az EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35, valamint a

      3-szintes EQ-5D kérdőívek alkalmazásával értékelték. A 15 hetes követés során a nivolumabbal kezelt betegeknél stabilak voltak a betegek által jelentett eredmények, miközben a vizsgálatot végző választása alapján kezelteknél jelentősen csökkentek a funkciók (pl. fizikális, szerep és társadalmi), romlott az egészségi állapot, és fokozódtak a tünetek (pl. fáradtság, dyspnoe, étvágytalanság, fájdalom, szenzoros problémák, társadalmi érintkezési problémák). A betegek által jelentett eredményekre vonatkozó adatokat a nyílt elrendezésű vizsgálati tervezet kontextusában kell értelmezni, és ezért óvatosan kell értékelni.

      Előrehaladott urothelialis carcinoma

      Az urothelialis carcinoma adjuváns kezelése

      Az adjuváns nivolumab vs. placebo randomizált III. fázisú vizsgálata (CA209274)

      Az urothelialis carcinoma adjuváns kezelésére alkalmazott nivolumabmonoterápia biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, multicentrikus, randomizált, placebokontrollos, kettős vak vizsgálatban (CA209274) értékelték. A vizsgálatba olyan (18 éves vagy idősebb) betegeket vontak be, akik a húgyhólyagból vagy a felső húgyutakból (vesemedence vagy húgyvezeték) kiinduló, izominvazív urothelialis carcinoma (MIUC) radikális reszekcióján estek át, és akiknél magas a kiújulás kockázata. A MIUC patológiai stádiumbeosztási kritériuma, ami meghatározza a magas kockázatú betegeket, a következő volt: ypT2-ypT4a vagy ypN⁺ azon felnőtt betegek esetében, akik neoadjuváns ciszplatin kemoterápiában részesültek, és pT3-pT4a vagy pN⁺ azon felnőtt betegek esetében, akik nem részesültek neoadjuváns ciszplatin kemoterápiában, és nem voltak alkalmasak az adjuváns ciszplatin kemoterápiára, vagy elutasították azt. A vizsgálatba PD-L1-státuszuktól függetlenül olyan betegek vettek részt, akiknek az ECOG-teljesítménystátusz-pontszáma 0 vagy 1 volt (a neoadjuváns ciszplatin kemoterápiára nem alkalmas betegek esetében az ECOG PS 2 megengedett volt). A PD-L1-tumorsejt-expressziót PD-L1 IHC 28-8 pharmDx assay segítségével határozták meg. A vizsgálatból kizárták az aktív, ismert vagy feltételezett autoimmun betegségben szenvedőket, valamint azokat a betegeket, akiket a vizsgálati kezelés első alkalmazását megelőző 28 napon belül bármilyen kemoterápiával, sugárterápiával, daganatellenes biológiai készítményekkel, intravesicalis terápiával vagy vizsgálati terápiával kezeltek.

      Összesen 709 beteget randomizáltak, akik kéthetente 240 mg nivolumabot (n = 353) vagy kéthetente placebót (n = 356) kaptak a betegség kiújulásáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig, de legfeljebb 1 évig, ami a kezelés maximális időtartama volt. Közülük 282 betegnél a PD-L1-tumorsejtexpresszió ≥ 1% volt; 140 betegnél a nivolumab- és 142 betegnél a placebókaron. A randomizálást a patológiás nyirokcsomóstátusz (N+ vs. N0/x < 10 eltávolított csomóval vs. N0 ≥ 10 eltávolított csomóval), a

      PD-L1-tumorsejt-expresszió (≥ 1% vs. < 1%/meghatározatlan) és a ciszplatin neoadjuváns kemoterápia alkalmazása alapján rétegezték. A daganat képalkotó értékelését 12 hetente kellett elvégezni az első dózistól a 96. hétig, majd 16 hetente a 96. héttől a 160. hétig, majd 24 hetente a nem urothelialis traktust érintő kiújulásáig vagy a kezelés abbahagyásáig (amelyik később következett be), de legfeljebb 5 évig. Az elsődleges hatásossági végpont a betegségmentes túlélés (disease-free survival – DFS) volt az összes randomizált betegnél, valamint a DFS azon randomizált betegeknél, akiknél a PD-L1-tumorsejt-expresszió ≥ 1% volt. A DFS-t a randomizálás időpontja és a vizsgáló által megállapított, első dokumentált kiújulás (helyi urothelialis traktust érintő, helyi nem urothelialis traktust érintő vagy távoli) vagy a (bármilyen okból bekövetkező) halálozás időpontja közötti időtartamként határozták meg, attól függően, hogy melyik következett be előbb. A másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a teljes túlélés (OS).

      A kiindulási jellemzők általában kiegyensúlyozottak voltak a kezelési csoportokban. A ≥ 1%-os PD-L1-tumorsejt-expressziót mutató betegeknél a medián életkor 66 év volt (tartomány: 34–92 év), 76%-uk férfi és 76%-uk fehérbőrű volt. A betegek 82%-ának izominvazív hólyagrákja, 18%-ának felső urothelialis (vesemedence és ureter) carcinomája volt, 42%-uk kapott korábban ciszplatint neoadjuváns kezelés formájában, 45%-uk N+ volt a radikális reszekció időpontjában, a betegek ECOG-teljesítménystátusza 0 (61%), 1 (37%) vagy 2 (2%) volt, és a betegek 7%-ának hemoglobinszintje < 10 g/dl volt.

      Az elsődleges, előre meghatározott időközi elemzéskor a ≥ 1%-os PD-L1-tumorsejt-expressziót mutató betegeknél (a nivolumab-karban a minimális utánkövetési idő 6,3 hónap, a medián utánkövetési idő 22,1 hónap) a vizsgálat a DFS statisztikailag szignifikáns javulását mutatta a nivolumab-kezelésre randomizált betegek esetében a placebóhoz képest. A vizsgáló által meghatározott medián DFS-t a nivolumab esetében nem érték el (95%-os CI: 21,19; NE), a placebo esetében pedig 8,41 hónap volt (95%-os CI: 5,59; 21,19), HR: 0,55 (98,72%-os CI: 0,35; 0,85),

      p-érték = 0,0005. A DFS elsődleges elemzése magába foglalta az új daganatellenes kezelés cenzorálását is. A DFS eredményei az új daganatellenes kezelésre vonatkozó cenzorálással és anélkül konzisztensek voltak.

      A ≥ 1%-os PD-L1-tumorsejt-expressziót mutató betegek frissített leíró DFS-elemzése (a nivolumab-karon a minimális utánkövetési idő 11,4 hónap, a medián utánkövetési idő 25,5 hónap) megerősítette a DFS javulását.

      Ezen frissített leíró elemzés hatásossági eredményeit az 51. táblázat és a 25. ábra mutatja be.

   3. táblázat: Hatásossági eredmények ≥ 1%-os PD-L1-tumorsejt-expressziót mutató betegek esetében (CA209274)

      	nivolumab(n = 140)	placebo(n = 142)
      Betegségmentes túlélés	Minimális utánkövetési idő 11,4 hónap
      Események (%)	56 (40,0)	85 (59,9)
      Relatív hazárd (95%-os CI)a	0,53 (0,38; 0,75)
      Medián (95%-os CI) (hónap)b	NE (22,11; NB)	8,41 (5,59; 20,04)
      Arány (95%-os CI) 6 hónap alatt	74,5 (66,2; 81,1)	55,7 (46,8; 63,6)
      Arány (95%-os CI) 12 hónap alatt	67,6 (59,0; 74,9)	46,3 (37,6; 54,5)
      Arány (95%-os CI) 24 hónap alatt	58,6 (49,3; 66,9)	37,4 (29,0; 45,8)

      NE: nem érték el, NB: nem becsülhető.

      a Rétegzett Cox-féle arányos hazárd modell. Relatív hazárd a nivolumab esetében a placebóhoz képest.

      b Kaplan–Meier-becslések alapján.

      A betegségmentes túlélés valószínűsége

2. ábra: A DFS Kaplan–Meier-görbéi a ≥ 1%-os PD-L1-tumorsejt-expressziót mutató betegek esetében (CA209274)

   Betegségmentes túlélés (hónap)

   A kockázatnak kitett betegek száma

   Placebo
   142	90	74	62	57	53	49	44	36	29	23	21	18	14	9	5	3	2	1	0
   Nivolumab
   140	113	99	96	85	75	67	58	50	38	33	30	29	22	19	8	3	1	0	0

   - - -△- - -	Placebo (események: 85/142), medián és 95%-os CI: 8,41 (5,59; 20,04)
   	Nivolumab (események: 56/140), medián és 95%-os CI: nem elérhető (22,11; nem elérhető)

   Minimális utánkövetési idő 11,4 hónap

   Egy időközi teljes túlélési (OS)-elemzés során az OS adatok még nem voltak érettek HR = 0,63 mellett (99,26%-os CI: 0,38–1,02; p-érték = 0,0099). A nivolumab karon a medián teljes túlélést nem érték el, míg a kontroll karon a medián teljes túlélés 59,43 hónap volt (95%-os CI: 29,14, NA) (lásd 26. ábra).

   Feltáró jellegű, leíró elemzést végeztek előre meghatározott alcsoportokkal a korábbi neoadjuváns

   kezelésként alkalmazott ciszplatin-kezelés alapján.

   A ≥ 1%-os PD-L1-tumorsejt-expressziót mutató betegek alcsoportjában, akik neoadjuváns kezelésben korábban ciszplatint kaptak (n = 118), a DFS HR: 0,37 (95%-os CI: 0,22; 0,64) volt, a medián DFS-t nem érték el a nivolumab-karon, illetve 8,41 hónap volt a placebókaron. A ≥ 1%-os PD-L1-

   tumorsejt-expressziót mutató betegek alcsoportjában, akik korábban nem kaptak ciszplatint neoadjuváns kezelés formájában (n = 164), a DFS HR: 0,69 (95%-os CI: 0,44; 1,08) volt, a medián DFS: 29,67 hónap volt a nivolumab-karon, illetve 11,37 hónap a placebókaron.

   A teljes túlélés valószínűsége

3. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéi ≥ 1%-os PD-L1-expressziót mutató betegek esetében (CA209274)

   Teljes túlélés (hónap)

   A kockázatnak kitett betegek száma Placebo

   Nivolumab

   - - -△- - -	Placebo
   	Nivolumab

   Minimális utánkövetési idő: 52,9 hónap

   A kemoterápiával kombinált nivolumab és a kemoterápia randomizált, nyílt, III. fázisú összehasonlító

   vizsgálata (CA209901)

   A ciszplatinnal és gemcitabinnal kombinációban alkalmazott nivolumab-kezelés, majd ezt követő nivolumab monoterápia biztonságosságát és hatásosságát értékelték a randomizált, nyílt elrendezésű CA209901 vizsgálatban a ciszplatin-kezelésre alkalmas, nem reszekábilis vagy metasztatikus urothelialis carcinomában szenvedő betegeknél. A vizsgálatban olyan (18 éves vagy annál idősebb) betegek vettek részt, akiknél szövettani vagy citológiai lelettel igazolt metasztatikus vagy műtétileg nem reszekálható átmeneti sejtes urothelium carcinoma (TCC) áll fenn, amely érintheti a vesemedencét, az uretert, a húgyhólyagot vagy az urethrát, és akik alkalmasak a ciszplatin- és gemcitabin-kezelésre. Kismértékű szövettani variációk (összességében <50%) elfogadhatók voltak (a domináns szövettani komponensnek a TCC-nek kellett lennie). Feltétel volt minden betegnél a komputertomográfos (CT) vagy mágnesesrezonanciás képalkotó vizsgálattal (MR) a RECIST 1.1-es verziójának kritériumai alapján a mérhető betegség igazolása. Korábbi szisztémás daganatellenes terápia a metasztatikus vagy műtétileg nem reszekábilható urothelialis carcinoma kezelésére nem volt megengedett. A korábbi neoadjuváns kemoterápia vagy korábbi radikális cystectomiát követő adjuváns platinaalapú kemoterápia megengedett volt, amennyiben a betegség kiújulására a terápia befejezését követő 12 hónapon túl került sor. A korábbi intravesicalis terápia megengedett volt, ha a

   befejezése és a vizsgálati kezelés megkezdése között legalább 4 hét eltelt. Kuratív célú sugárterápia

   (kemoterápiával együtt vagy anélkül) megengedett volt, ha a kezelés befejezése és a beválasztás között

   ≥ 12 hónap eltelt. Palliatív sugárterápia megengedett volt, amennyiben legalább 2 héttel a terápia előtt befejeződött.

   Összesen 608 beteget randomizáltak a ciszplatinnal és gemcitabinnal kombinációban alkalmazott nivolumab csoportba (n = 304) vagy a ciszplatin és gemcitabin csoportba (n = 304). A randomizálás rétegzése a daganat PD-L1 státusza (≥ 1% vagy < 1%, illetve nem meghatározott) és a májáttét (igen vagy nem) alapján történt. A medián életkor 65 év volt (tartomány: 32-86), a betegek 51%-a volt ≥ 65 éves, a betegek 12%-a volt ≥ 75 éves, 23% volt ázsiai, 72% volt fehér, 0,3% volt fekete; 77 %volt férfi és 23% volt nő. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (53%) vagy 1 (46%) volt. A ciszplatinnal és gemcitabinnal kombinált nivolumab karon lévő betegek háromhetente kaptak 360 mg nivolumab-kezelést ciszplatinnal és gemcitabinnal kombinációban legfeljebb 6 cikluson keresztül, majd ezt követlően a betegek 480 mg nivolumab monoterápiát kaptak négyhetente, összesen legfeljebb 24 hónapon keresztül. A betegek a gemcitabint 1000 mg/m² iv. dózisban kapták 30 percen keresztül beadva a háromhetes kezelési ciklus 1. és 8. napján, a ciszplatint pedig 70 mg/m² iv. dózisban kapták 30-120 percen keresztül beadva a háromhetes kezelési ciklus 1. napján. Összesen 92 beteg (49 beteg a ciszplatinnal és gemcitabinnal kombinációban alkalmazott nivolumab karon és 43 beteg a ciszplatin és gemcitabin karon) váltott ciszplatinról karboplatinra legalább egy ciklus ciszplatin-kezelést követően.

   A vizsgálat a ciszplatinnal és gemcitabinnal kombinációban alkalmazott nivolumabbal kezelt betegeknél a teljes túlélésben (OS) és a progressziómentes túlélésben (PFS) megmutatkozó statisztikailag szignifikáns előnyt igazolt a csak ciszplatinnal és gemcitabinnal kezelt betegekhez képest. A hatásossági eredményeket az 52. táblázat, valamint a 27. és 28. ábra mutatja be.

   1. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209901)

      	nivolumab és ciszplatin-gemcitabin kemoterápia (n = 304)	ciszplatin-gemcitabin kemoterápia(n = 304)
      Teljes túlélésa
      Események	172 (56,6)	193 (63,5)
      Medián (hónapok)(95%-os CI)	21,7(18,6; 26,4)	18,9(14,7; 22,4)
      Relatív hazárd (95%-os CI)b	0,78(0,63; 0,96)
      p-értékc	0,0171
      Progressziómentes túlélésa
      Események	211 (69,4)	191 (62,8)
      Medián (hónapok)(95%-os CI)	7,92(7,62; 9,49)	7,56(6,05; 7,75)
      Relatív hazárd (95%-os CI)b	0,72(0,59; 0,88)
      p-értékc	0,0012
      Objektív válaszarány
      Reagálók	175 (57,6)	131 (43,1)
      (95%-os CI)	(51,8; 63,2)	(37,5; 48,9)

      a Kaplan–Meier-becslések alapján

      b Rétegzett Cox-féle arányos hazárd modell.

      c Stratifikált logrank-próbából származó kétoldalas p-érték.

      Túlélés valószínűsége

4. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéi (CA209901)

   Teljes túlélés (hónap).

   A kockázatnak kitett betegek száma

   nivolumab + gemcitabin-ciszplatin kemoterápia
   304	286	264	228	196	167	142	119	97	84	69	58	48	36	25	20	15	12	7	4	2	0
   gemcitabin-ciszplatin kemoterápia
   304	277	242	208	166	140	122	102	82	65	49	39	33	24	17	16	13	9	4	4	1	0

   ▲-	nivolumab + gemcitabin-ciszplatin kemoterápia (események: 172/304), medián és 95%-os CI:21,72 (18,63; 26,38)
   - - -- - -	gemcitabin-ciszplatin kemoterápia (események: 193/304), medián és 95%-os CI: 18,85 (14,72; 22,44)

   A klinikai vizsgálati adatzárás alapján: 2023. máj. 9., minimális utánkövetési idő 7,4 hónap

   A progressziómentes túlélés valószínűsége

5. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéi (CA209901)

   Progressziómentes túlélés (hónap)

   A kockázatnak kitett betegek száma

   nivolumab + gemcitabin-ciszplatin kemoterápia
   304	253	179	116	82	65	57	49	41	36	31	26	19	14	11	10	10	6	5	1	0
   gemcitabin-ciszplatin kemoterápia
   304	223	119	63	35	25	17	12	12	10	9	8	6	5	2	1	1	0	0	0	0

   ▲	nivolumab + gemcitabin-ciszplatin kemoterápia (események: 211/304), medián és 95%-os CI:7,92 (7,62; 9,49)
   - - -- - -	gemcitabin-ciszplatin kemoterápia (események: 191/304), medián és 95%-os CI: 7,56 (6,05; 7,75)

   A klinikai vizsgálati adatzárás alapján: 2023.-máj.-9., minimális utánkövetési idő 7,4 hónap

   A PFS elsődleges elemzésének része volt az új daganatellenes kezelés cenzorálása a betegség progressziója előtt (52. táblázat). A betegség progressziója előtt alkalmazott új daganatellenes kezelés cenzorálásával kapott, illetve nem cenzorált PFS-eredmények konzisztensek voltak.

   Nyílt elrendezésű, II. fázisú vizsgálat (CA209275)

   A lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló urothelialis carcinoma kezelésére monoterápiában adott 3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy II. fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálatban (CA209275) értékelték.

   A vizsgálatban olyan (18 éves vagy idősebb) betegek vettek részt, akiknek előrehaladott, vagy metasztatizáló betegsége a platina tartalmú kemoterápia alatt vagy azt követően progrediált, vagy akiknek a betegsége a platina tartalmú kemoterápiával végzett neoadjuváns vagy adjuváns kezelést követő 12 hónapon belül progrediált. A betegek ECOG-teljesítménystátusz-pontszáma 0 vagy 1 volt, és a daganatuk PD-L1-státuszára való tekintet nélkül kerültek bevonásra. Azokat a betegeket, akiknek aktív agyi metasztázisaik vagy leptomeningealis metasztázisaik voltak, aktív autoimmun betegségük volt, vagy egészségi állapotuk szisztémás immunszuppressziót igényelt, kizárták a klinikai vizsgálatból. Azokat a betegeket, akik korábban több mint 2 vonalnyi kemoterápiát kaptak és májmetasztázisaik voltak, kizárták a vizsgálatból.

   Összesen 270 olyan beteg volt értékelhető a hatásosság szempontjából, aki 3 mg/ttkg, intravénásan

   60 perc alatt beadott nivolumabot kapott minden 2. héten, a legalább 8,3 hónapos követési idő alatt. A kezelést addig folytatták, amíg kedvező klinikai hatás volt észlelhető, vagy amikortól a kezelés már nem volt tovább tolerálható. Az első daganat-értékeléseket 8 héttel a kezelés elkezdése után végezték, majd 8 hetente folytatták a 48. hétig, azt követően pedig 12 hetente a betegség progressziójáig vagy a kezelés abbahagyásáig, amelyik később következett be. A daganat-értékeléseket a kezelés abbahagyása után folytatták azoknál a betegeknél, akiknél a kezelést a progressziótól eltérő, egyéb okok miatt hagyták abba. A kezdeti, a vizsgálatot végző által a RECIST 1.1 verziója alapján definiált progresszió utáni kezelés akkor volt megengedett, ha a vizsgálatot végző által meghatározva a betegnél kedvező klinikai hatás mutatkozott, nem volt gyors progresszió, és tolerálta a vizsgálati készítményt. Az elsődleges hatásossági végpont mértéke a kezelési módokat nem ismerő, független központi felülvizsgáló (BICR) által meghatározott objektív válaszadási arány (ORR) volt. A hatásosság további mérésére szolgált még a válaszreakció időtartama, a progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS).

   A medián életkor 66 év volt (tartomány: 38−90) 55%-uk ≥ 65 éves és 14%-uk ≥ 75 éves volt. A betegek többsége fehérbőrű (86%) és férfi (78%) volt. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (54%) vagy 1 (46%) volt.

   1. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209275)^a

      		nivolumab(n = 270)
      Megerősített objektív válasz		54 (20,0%)
      (95%-os CI)		(15,4; 25,3)
      Teljes remisszió (CR)		8 (3,0%)
      Részleges remisszió (PR)		46 (17,0%)
      Állapotstabilizálódás (SD)		60 (22,2%)
      A válaszreakció medián időtartamab
      Hónap (tartomány)		10,4 (1,9+−12,0+)
      A válaszadásig eltelt medián időtartam
      Hónap (tartomány)		1,9 (1,6−7,2)
      Progressziómentes túlélés
      Események (%)		216 (80)
      Medián (95%-os CI) hónap		2,0 (1,9; 2,6)
      Arány (95%-os CI) a 6. hónapban		26,1 (20,9; 31,5)
      Teljes túlélésc
      Események (%)		154 (57)
      Medián (95%-os CI) hónap		8,6 (6,05; 11,27)
      Arány (95%-os CI) a 12. hónapban		41,0 (34,8; 47,1)
      A daganat PD-L1-expressziós szintje
      	< 1%	≥ 1%
      Megerősített objektív válasz (95%‑os CI)
      	16% (10,3; 22,7)n = 146	25% (17,7; 33,6)n = 124
      A válaszreakció medián időtartamaHónap (tartomány)
      	10,4 (3,7−12,0+)	Nem sikerült elérni (1,9+−12,0+)
      Progressziómentes túlélés
      Medián (95%-os CI) hónap	1,9 (1,8; 2,0)	3,6 (1,9; 3,7)
      Arány (95%-os CI) a6. hónapban	22,0 (15,6; 29,2)	30,8 (22,7; 39,3)

      		nivolumab(n = 270)
      Teljes túlélés
      Medián (95%-os CI) hónap	5,9 (4,37; 8,08)	11,6 (9,10; NE)
      Arány (95%-os CI) a12. hónapban	34,0 (26,1; 42,1)	49,2 (39,6; 58,1)

      „⁺” cenzorált megfigyelést jelez.

      a medián követési idő 11,5 hónap.

      b Az adatok a válaszreakció korlátozott időtartama miatt nem megbízhatóak.

      c 4 gyógyszerrel összefüggő haláleset, köztük: 1 pneumonitis, 1 akut légzési elégtelenség, 1 légzési elégtelenség és 1 cardiovascularis elégtelenség.

      NE: nem becsülhető

      Post-hoc, feltáró jellegű analízisekből származó eredmények azt mutatják, hogy azoknál a betegeknél, akiknél a daganat PD-L1 expressziója alacsony (pl. < 1%), vagy nincs PD-L1-expresszió, a betegek egyéb jellemző tulajdonságai (pl. májmetasztázisok, visceralis metasztázisok, 10 g/dl-nél alacsonyabb kiindulási haemoglobinszint és ECOG-teljesítménystátusz = 1) hozzájárulhatnak a klinikai kimenetelhez.

      Nyílt elrendezésű, I/II. fázisú vizsgálat (CA209032)

      A CA209032 vizsgálat egy olyan I/II. fázisú, nyílt elrendezésű, multikohorszos vizsgálat volt, amelynek része volt egy olyan, 78 betegből álló kohorsz is (beleértve 18 olyan beteget is, akik tervezett keresztezett elrendezésben 1 mg/ttkg ipilimumabbal kombinált 3 mg/ttkg nivolumab-kezelést kaptak), akiknél a bevonási kritériumok hasonlóak voltak az urothelialis carcinomában 3 mg/ttkg nivolumab monoterápiát alkalmazó CA209275 vizsgálatéhoz. A legalább 9 hónapos követésnél a vizsgálatot végző által értékelt és megerősített objektív válaszadási arány (ORR) 24,4% volt

      (95%-os CI: 15,3; 35,4). A válaszreakció medián időtartama nem került elérésre

      (tartomány: 4,4−16,6⁺ hónap). A medián teljes túlélés (OS) 9,7 hónap (95%-os CI: 7,26; 16,16) és a becsült teljes túlélési (OS) arány 69,2% volt (CI: 57,7; 78,2) a 6. hónapban, és 45,6% volt

      (CI: 34,2; 56,3) a 12. hónapban.

      dMMR vagy MSI-H colorectalis carcinoma

      Nyílt vizsgálat a nivolumab és ipilimumab kombináció értékelésére kemoterápiával összehasonlítva dMMR-ben vagy MSI-H CRC-ben szenvedő betegeknél, akik nem részesültek kezelésben a metasztatikus betegségre

      Egy randomizált, többkaros, III. fázisú, nyílt vizsgálatban (CA2098HW) értékelték az 1 mg/ttkg ipilimumabbal kombinált 240 mg nivolumab 3 hetente adagolva, legfeljebb 4 dózisban, majd a 4 hetente alkalmazott 480 mg nivolumab monoterápia alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát a nem reszekábilis vagy metasztatikus CRC első vonalbeli kezelésében, ismert tumor MSI-H vagy dMMR státusszal. A vizsgálat kezelési karjai között szerepelt a nivolumab monoterápia, az ipilimumabbal kombinált nivolumab, vagy a vizsgálatot végző által választott kemoterápia. Az MSI-H vagy dMMR tumorstátuszt a helyi standard gyakorlatnak megfelelően határozták meg PCR, NGS vagy IHC vizsgálatokkal. Az MSI-H-státusz központi értékelését PCR (Idylla MSI) teszt segítségével, a dMMR-státuszét pedig IHC (Omnis MMR) teszt segítségével végezték el retrospektív módon a

      MSI-H/dMMR-státusz helyi meghatározásához használt tumormintákon. Azok a betegek, akiknél az MSI-H/dMMR-státuszt bármelyik központi vizsgálat megerősítette, alkották az elsődleges hatásossági populációt. A vizsgálatból kizárták azokat az agyi áttétes betegeket, akiknek tünetei voltak, aktív autoimmun betegségben szenvedtek, szisztémás kortikoszteroidokat vagy immunszuppresszív szereket kaptak, vagy akiket előzetesen immunellenőrzőpont-gátlókkal kezeltek. A randomizálást a tumor elhelyezkedése szerint rétegezték (jobb vs. bal). A kemoterápiás karba randomizált betegek a BICR által értékelt progresszió után nivolumab plusz ipilimumab kombinációt kaphattak.

      Összesen 303, korábban nem kezelt, áttétes beteget randomizáltak a vizsgálatba, köztük 202 beteget az ipilimumabbal kombinált nivolumabra és 101 beteget kemoterápiára. Közülük 255 betegnek volt központilag megerősített MSI-H/dMMR-státusza, 171 betegnek az ipilimumabbal kombinált nivolumab karban és 84 betegnek a kemoterápiás karban. A nivolumab plusz ipilimumab karban a betegek háromhetente 240 mg nivolumabot kaptak háromhetente 1 mg/ttkg ipilimumabbal

      kombinálva, maximum 4 adagig, majd ezt követően négyhetente 480 mg nivolumab monoterápiát. A kemoterápiás karban a betegek a következőket kapták: mFOLFOX6 (oxaliplatin, leukovorin és fluorouracil) bevacizumabbal vagy cetuximabbal vagy anélkül: 85 mg/m² oxaliplatin, 400 mg/m² leukovorin és 400 mg/m² fluorouracil bólus, majd 2400 mg/m² fluorouracil 46 órán keresztül, 2 hetente. 5 mg/kg bevacizumab vagy 500 mg/m² cetuximab az mFOLFOX6 előtt kéthetente; vagy FOLFIRI (irinotekán, leukovorin és fluorouracil) bevacizumabbal vagy cetuximabbal vagy anélkül: 180 mg/m² irinotekán, 400 mg/m² leukovorin és 400 mg/m² fluorouracil bólus és 2400 mg/m² fluorouracil 46 órán keresztül, kéthetente. 5 mg/ttkg bevacizumab vagy 500 mg/m² cetuximab a FOLFIRI előtt alkalmazva, kéthetente. A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy, ipilimumabbal kombináltan alkalmazott nivolumab esetében, legfeljebb

      24 hónapig folytatódott. A kombinációs terápiát az ipilimumabnak tulajdonítható mellékhatás miatt abbahagyó betegek számára engedélyezték a nivolumab monoterápiával való folytatást. A daganat RECIST 1.1. verzió szerinti értékelését az első 24 hétben hathetente, majd azt követően a 96. hétig 8 hetente, ezután a 146. hétig 16 hetente, majd 24 hetente végezték el.

      Az összes randomizált, korábban metasztatikus betegség miatt nem kezelt beteg kiindulási jellemzői a következők voltak: a medián életkor 63 év (tartomány: 21–87 év), 46% ≥ 65 éves és 18% ≥ 75 éves;

      46% férfi és 86% fehérbőrű volt. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (54%) és ≥ 1 (46%) volt; a daganat lokalizációja a betegek 68%-ánál jobb-, illetve 32%-ánál baloldali volt; és a 223 ismert státuszú beteg közül 39 betegnél igazolódott Lynch-szindróma. A korábban metasztatikus betegség miatt nem kezelt, központilag megerősített MSI-H/dMMR-státuszú, randomizált betegek kiindulási jellemzői megegyeztek az összes randomizált, korábban nem kezelt betegével. A kemoterápiára randomizált 101 beteg közül 88 részesült kemoterápiában a protokoll szerint, beleértve az oxaliplatin-tartalmú (58%) és az irinotekán-tartalmú (42%) kezeléseket. Ezenkívül 66 beteg kapott célzott készítményt, azaz bevacizumabot (64%) vagy cetuximabot (11%).

      A vizsgálat elsődleges hatásossági mutatója a RECIST 1.1-es verzió szerinti, BICR által értékelt PFS volt. A további hatásossági mutatók közé tartozott a BICR által értékelt ORR, az OS és a válasz időtartama.

      A vizsgálat a tervezett időközi elemzés során elérte az elsődleges végpontot, és a BICR által értékelt PFS statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a központilag megerősített MSI-H/dMMR-státuszú betegek esetében, az ipilimumabbal kombinált nivolumab karban a kemoterápiás karhoz képest. A BICR által értékelt PFS-eredményeket az 54. táblázat és a 29. ábra mutatja be. Ezen időközi elemzés idején a többi végpontot, beleértve a nivolumab monoterápiás kar adatait, a vizsgálati hierarchia miatt nem tesztelték.

   2. táblázat: Hatásossági eredmények a központilag megerősített MSI-H/dMMR CRC első vonalbeli kezelésében (CA2098HW)^a

      	nivolumab + ipilimumab(n = 171)	kemoterápia (n = 84)
      Progressziómentes túlélés
      Események	48 (28%)	52 (62%)
      Relatív hazárd	0,21
      95%-os CI	(0,14; 0,32)
      p-értékb	< 0,0001
      Medián (95%-os CI) (hónap)	Nem került elérésre (38,4; nem került elérésre)	5,9 (4,4; 7,8)

      a 31,5 hónapos medián utánkövetés (tartomány: 6,1–48,4 hónap).

      b Stratifikált kétoldalas logrank-próba alapján.

      A progressziómentes túlélés valószínűsége

6. ábra: A PFS Kaplan–Meier-görbéje MSI-H/dMMR központilag megerősített CRC-ben szenvedő betegek első vonalbeli kezelésében (CA2098HW)

   Progressziómentes túlélés (hónap)

   A kockázatnak kitett betegek száma

   nivolumab + ipilimumab
   171	144	132	122	108	95	92	77	64	53	42	37	22	10	9	1	0
   kemoterápia
   84	53	29	20	10	6	5	5	3	2	0	0	0	0	0	0	0

   🞡	nivolumab + ipilimumab (események: 48/171), medián és 95%-os CI: nem elérhető (38,44; nem elérhető)
   - - -  - - -	kemoterápia (események: 52/84), medián és 95%-os CI: 5,85 (4,37; 7,79)

   Az ipilimumabbal kombinált nivolumab nyílt vizsgálata dMMR vagy MSI-H CRC-ben szenvedő olyan

   betegeknél, akik korábban fluoropirimidin-alapú kombinált kemoterápiában részesültek

   A dMMR vagy MSI-H metasztatikus colorectalis carcinoma kezelésére 1 mg/ttkg ipilimumabbal kombinált 3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy II. fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálatban (CA209142) értékelték.

   A vizsgálatban olyan (18 éves vagy idősebb), helyi szinten meghatározott dMMR vagy MSI-H státuszú betegek vettek részt, akiknek betegsége a korábbi fluoropirimidin és oxaliplatin vagy irinotekán-terápia alatt vagy azt követően progrediált, vagy akik ezt a terápiát nem tolerálták. Azoknál a betegeknél, akiknek a legutóbbi megelőző terápiáját adjuváns kezelés keretében végezték, az adjuváns kemoterápia befejezésekor vagy az azt követő 6 hónapon belül kellett bekövetkeznie a progressziónak. A betegek ECOG-teljesítménystátusz-pontszáma 0 vagy 1 volt, és a daganatuk

   PD-L1 státuszára való tekintet nélkül kerültek bevonásra. Azokat a betegeket, akiknek aktív agyi metasztázisaik, aktív autoimmun betegségük volt, vagy egészségi állapotuk szisztémás immunszuppressziót igényelt, kizárták a klinikai vizsgálatból.

   Összesen 119 beteget kezeltek 3 hetente 3 mg/ttkg, intravénásan 60 perc alatt beadott nivolumab és 1 mg/ttkg, intravénásan 90 perc alatt beadott ipilimumab kombinációjával, 4 dózisban, majd ezt követőn kéthetente 3 mg/ttkg nivolumab-monoterápiával. A kezelést addig folytatták, amíg kedvező klinikai hatás volt észlelhető, vagy amíg a kezelés már nem volt tovább tolerálható. A daganat RECIST 1.1. verzió szerinti értékelését az első 24 hétben hathetente, majd azt követően 12 hetente

   végezték el. Az elsődleges végpont a vizsgálatot végző által értékelt objektív válaszadási arány volt. A másodlagos végpontok a kezelési módokat nem ismerő, független központi felülvizsgáló (Blinded Independent Central Reviewer, BICR) által értékelt objektív válaszadási arány és a betegségkontroll arány voltak. Az objektív válaszadási arány elemzése magába foglalta a válaszig eltelt idő és a válasz időtartamának az elemzését. A feltáró végpontok a PFS és az OS voltak.

   A medián életkor 58 év volt (tartomány: 21–88); a betegek 32%-a ≥ 65 éves, 9% pedig ≥ 75 éves, 59% férfi és 92% fehérbőrű volt. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (45%) vagy 1 (55%) volt, a betegek 25%-a volt BRAF-mutációpozitív, 37%-a KRAS mutációpozitív, 12%-a pedig ismeretlen státuszú. A 119 kezelt beteg közül 109 kapott korábban fluoropirimidin alapú kemoterápiát metasztatizáló betegség miatt, 9-en pedig adjuváns kezelésként. A vizsgálatba való beválasztás előtt a 119 kezelt beteg közül 118 (99%) fluorouracilt, 111 (93%) oxaliplatint, 87 (73%) irinotekánt kapott a korábbi terápiák részeként; 82 (69%) pedig előzőleg fluoropirimidin-, oxaliplatin- és irinotekán-kezelésben részesült. 23%, 36%, 24% és 16% kapott sorrendben 1, 2, 3, illetve 4 vagy több korábbi terápiát, és a betegek 29%-a kapott EGFR-gátlót.

   A hatásossági eredmények (minimum 46,9 hónap utánkövetés, 51,1 hónap medián utánkövetés) az

   1. táblázatban kerülnek bemutatásra.

      55. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209142)*

      nivolumab + ipilimumab
      	(n = 119)
      Megerősített objektív válasz, n (%)	77 (64,7)
      (95%‑os CI)	(55,4; 73,2)
      Teljes válasz (CR), n (%)	15 (12,6)
      Részleges válasz (PR), n (%)	62 (52,1)
      Állapotstabilizálódás (SD), n (%)	25 (21,0)
      A válaszreakció időtartama
      Medián (tartomány) hónap	NR (1,4; 58,0+)
      A válaszig eltelt medián időtartam
      Hónap (tartomány)	2,8 (1,1; 37,1)

      * a vizsgálatot végző értékelése alapján

      „⁺” cenzorált megfigyelést jelez.

      NE= Nem érték el

      A BICR által értékelt objektív válaszadási arány 61,3% (95%-os CI: 52,0; 70,1) volt, beleértve a 20,2%-os CR arányt (95%-os CI: 13,4; 28,5), a 41,2%-os PR-arányt (95%-os CI: 32,2; 50,6) és a 22,7%-ban jelentett stabil betegségállapotot. A BICR általi értékelés általában összhangban volt a vizsgálatot végző értékelésével. A BRAF- vagy KRAS-mutációs státusztól és a tumor PD-L1-expressziós szintjétől függetlenül megerősített válaszokat figyeltek meg.

      A 119 közül 11 (9,2%) beteg volt ≥ 75 éves. A vizsgálatot végző által értékelt objektív válaszadási

      arány a ≥ 75 éves betegek esetében 45,5% (95%-os CI: 16,7; 76,6) volt.

      A nyelőcső laphámsejtes carcinomája

      Randomizált, III. fázisú vizsgálat az ipilimumabbal kombinált nivolumab és a kemoterápia összehasonlítására, valamint a kemoterápiával kombinációban adott nivolumab és a kemoterápia összehasonlítására, első vonalbeli kezelésként (CA209648)

      Az ipilimumabbal kombinációban adott nivolumab és a kemoterápiával kombinációban adott nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, aktív készítménnyel kontrollált, nyílt vizsgálatban értékelték (CA209648). A vizsgálatba felnőtt (18 éves vagy idősebb), korábban nem kezelt, nem reszekálható, előrehaladott, recidiváló vagy metasztatizáló OSCC-ben szenvedő betegeket vontak be. A betegeket a PD-L1-tumor státuszuktól függetlenül vonták be a vizsgálatba, és a PD-L1–tumorsejt expresszióját a PD-L1 IHC 28-8 pharmDx assay segítségével határozták meg. A betegeknél feltétel volt a nyelőcső laphámsejtes carcinomájának vagy adenosquamosus carcinomájának jelenléte, amely nem volt alkalmas kemoradiációra és/vagy műtéti eltávolításra. Korábbi adjuváns, neoadjuváns vagy definitív kemoterápia, sugárkezelés vagy kemoradioterápia megengedett volt, ha azt a vizsgálatba való beválasztás előtt kuratív szándékú kezelés részeként adták. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek a kiindulási teljesítménypontszáma ≥ 2 volt, akiknek tüneteket okozó agyi áttétei voltak, akiknek aktív autoimmun betegségük volt, akik szisztémás kortikoszteroidokat vagy immunszuppresszív szereket kaptak, illetve akiknél a nyelőcsőtumorral szomszédos szervekbe való

      nyilvánvaló tumorinvázió miatt nagy volt a vérzés vagy sipoly kialakulásának kockázata. A randomizálást a PD-L1–tumorsejt státusza (≥ 1% vs. < 1% vagy meghatározatlan), a régió (Kelet-Ázsia vs. Ázisa többi része vs. a világ többi része), az ECOG teljesítménystátusz (0 vs. 1) és a metasztatizáló szervek száma (≤ 1 vs. ≥ 2) szerint rétegezték.

      Összesen 970 beteget randomizáltak, akik ipilimumabbal kombinált nivoliumab (n = 325), nivolumab és kemoterápia kombinációt (n = 321) vagy kemoterápiát (n = 324) kaptak. Közülük 473 beteg esetében a PD-L1–tumorsejtek expressziója ≥ 1% volt, az ipilimumabbal kombinált nivolumab-karban 158 beteg, a nivolumab és kemoterápia-karban 158 beteg, a kemoterápiás karban pedig 157 beteg esetében. Az ipilimumabbal kombinált nivolumab-karban a betegek kéthetente 3 mg/ttkg nivolumabot kaptak hathetente 1 mg/ttkg ipilimumabbal kombinálva, a kemoterápiával kombinációban adott nivolumab-karban pedig a betegek kéthetente 240 mg nivolumabot kaptak az 1. és 15. napon,

      800 mg/m²/nap fluorouracilt intravénásan az 1–5. napon (5 napon keresztül), és 80 mg/m² ciszplatint intravénásan az 1. napon (egy 4 hetes ciklusban). A kemoterápiás karban a betegek 800 mg/m²/nap fluorouracilt kaptak intravénásan az 1–5. napon (5 napon keresztül), és 80 mg/m² ciszplatint intravénásan az 1. napon (egy 4 hetes ciklusban). A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 24 hónapig tartott. Azoknak az ipilimumabbal kombinált nivolumab-karba beválogatott betegeknek, akik az ipilimumabnak tulajdonítható mellékhatás miatt hagyták abba a kombinációs terápiát, engedélyezték a nivolumab monoterápiaként való folytatását. Azoknál a nivolumab plusz kemoterápia karba beválogatott betegeknél, akiknél a fluorouracil és/vagy ciszplatin alkalmazását abbahagyták, megengedett volt a kezelés folytatása a kezelési séma többi összetevőjével.

      A kiindulási jellemzők általában kiegyensúlyozottak voltak a kezelési csoportokban. A ≥ 1%-os PD-L1–tumorsejt-expressziót mutató betegeknél a medián életkor 63 év volt (tartomány: 26–85), 8,5%-uk ≥75 éves, 81,8%-uk férfi, 73,1%-uk ázsiai és 23,3%-uk fehérbőrű volt. A betegeknél a

      nyelőcső szövettanilag igazolt laphámsejtes carcinomája (98,9%) vagy adenosquamosus carcinomája (1,1%) volt jelen. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (45,2%) vagy 1 (54,8%) volt.

      Ipilimumabbal kombinált nivolumab vs. kemoterápia

      Az elsődleges hatásossági mutató a PFS (BICR alapján) és az OS volt, amelyeket a ≥ 1%-os PD-L1 tumorsejt-expressziót mutató betegeknél értékeltek. Az előre meghatározott hierarchikus vizsgálat szerinti másodlagos végpontok közé tartozott az OS, a PFS (BICR szerint) és az ORR (BICR szerint) minden randomizált betegnél. A RECIST 1.1-es verziója szerinti daganatértékelésekre 6 hetente került sor a 48. hétig (a 48. hetet is beleértve), majd ezt követően 12 hetente.

      Az előre meghatározott elsődleges elemzés során, legalább 13,1 hónapos utánkövetési idővel, a vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az OS tekintetében a ≥ 1%-os PD-L1 tumorsejt-expressziót mutató betegeknél. A hatásossági eredményeket az 56. táblázat mutatja be.

   2. táblázat: Hatásossági eredmények a ≥ 1%-os PD-L1 tumorsejt-expressziót mutató betegek esetében (CA209648)

      	nivolumab + ipilimumab(n = 158)	kemoterápiaa (n = 157)
      Teljes túlélés
      Események	106 (67,1%)	121 (77,1%)
      Relatív hazárd (98,6%-os CI)b	0,64 (0,46; 0,90)
      p-értékc	0,0010
      Medián (95%-os CI) (hónap)d	13,70 (11,24, 17,02)	9,07 (7,69; 9,95)
      Arány (95%-os CI) 12 hónap alattd	57,1 (49,0, 64,4)	37,1 (29,2; 44,9)

      	nivolumab + ipilimumab(n = 158)	kemoterápiaa (n = 157)
      Progressziómentes túlélése
      Események	123 (77,8%)	100 (63,7%)
      Relatív hazárd (98,5%-os CI)b	1,02 (0,73; 1,43)
      p-értékc	0,8958
      Medián (95%-os CI) (hónap)d	4,04 (2,40; 4,93)	4,44 (2,89; 5,82)
      Arány (95%-os CI) 12 hónap alattd	26,4 (19,5; 33,9)	10,5 (4,7; 18,8)
      Összesített válaszarány, n (%)e	56 (35,4)	31 (19,7)
      (95%-os CI)	(28,0; 43,4)	(13,8; 26,8)
      Teljes válasz	28 (17,7)	8 (5,1)
      Részleges válasz	28 (17,7)	23 (14,6)
      A válasz időtartamae
      Medián (95%-os CI) (hónap)d	11,83 (7,10; 27,43)	5,68 (4,40; 8,67)
      Tartomány	1,4+, 34,5+	1,4+, 31,8+

      a Fluorouracil és ciszplatin.

      b Stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján.

      c Stratifikált kétoldalas logrank-próba alapján.

      d Kaplan-Meier-becslések alapján.

      e BICR szerint értékelve.

      A legalább 20 hónapos utánkövetési idővel végzett aktualizált leíró elemzés során az OS javulása összhangban volt az elsődleges elemzés eredményeivel. A medián OS 13,70 hónap volt (95%-os CI: 11,24; 17,41) az ipilimumabbal kombinált nivolumab esetében, illetve 9,07 hónap (95%-os CI: 7,69; 10,02) a kemoterápia esetében (HR = 0,63; 95%-os CI: 0,49; 0,82). A medián PFS 4,04 hónap volt (95%-os CI: 2,40; 4,93) a nivolumab plusz ipilimumab esetében, illetve 4,44 hónap (95%-os CI: 2,89, 5,82) a kemoterápia esetében (HR = 1,02; 95%-os CI: 0,77; 1,34). Az ORR 35,4% volt (95%-os CI: 28,0; 43,4) az ipilimumabbal kombinált nivolumab esetében, illetve 19,7% (95%-os CI: 13,8; 26,8) a kemoterápia esetében.

      A 20 hónapos minimális utánkövetési idővel kapott teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéit a 30. ábra mutatja be.

      A túlélés valószínűsége

7. ábra: Az OS Kaplan–Meier-görbéi a ≥ 1%-os PD-L1-tumorsejt-expressziót mutató betegek esetében (CA209648)

   Teljes túlélés (hónap)

   A kockázatnak kitett betegek száma

   nivolumab + ipilimumab
   158	136	116	98	89	72	63	55	43	31	20	16	10	9	4	2	0
   kemoterápia
   157	137	107	73	53	40	30	21	15	12	8	6	3	2	1	0	0

   	nivolumab + ipilimumab (események: 119/158), medián és 95%-os CI: 13,70 (11,24; 17,41)
   - - - 🞡 - - -	kemoterápia (események: 130/157), medián és 95%-os CI: 9,07 (7,69; 10,02)

   A 2021. aug. 23-i adatbáziszárás alapján; minimális utánkövetési idő 20 hónap

   Kemoterápiával kombinált nivolumab vs. kemoterápia

   Az elsődleges hatásossági mutató a PFS (BICR szerint) és az OS volt a ≥ 1%-os PD-L1 tumorsejt-expressziót mutató betegeknél. Az előre meghatározott hierarchikus tesztelés szerinti másodlagos végpontok közé tartozott az OS, a PFS (BICR szerint) és az ORR (BICR szerint) valamennyi randomizált beteg esetében. A RECIST 1.1-es verziója szerinti daganatértékelésekre 6 hetente került sor a 48. hétig (a 48. hetet is beleértve), majd ezt követően 12 hetente.

   Az előre meghatározott elsődleges elemzés során, legalább 12,9 hónapos utánkövetési idővel, a vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az OS és PFS tekintetében a ≥ 1%-os PD-L1 tumorsejt-expressziót mutató betegeknél. A hatásossági eredményeket az 57. táblázat mutatja be.

   1. táblázat: Hatásossági eredmények a ≥ 1%-os PD-L1 tumorsejt-expressziót mutató betegek esetében (CA209648)

   	nivolumab + kemoterápia (n = 158)	kemoterápiaa (n = 157)
   Teljes túlélés
   Események	98 (62,0%)	121 (77,1%)
   Relatív hazárd (99,5%-os CI)b	0,54 (0,37; 0,80)
   p-értékc	< 0,0001
   Medián (95%-os CI) (hónap)d	15,44 (11,93; 19,52)	9,07 (7,69; 9,95)
   Arány (95%-os CI) a 12. hónapband	58,0 (49,8; 65,3)	37,1 (29,2; 44,9)
   Progressziómentes túlélése
   Események	117 (74,1%)	100 (63,7%)
   Relatív hazárd (98,5%-os CI)b	0,65 (0,46; 0,92)
   p-értékc	0,0023
   Medián (95%-os CI) (hónap)d	6,93 (5,68; 8,34)	4,44 (2,89; 5,82)
   Arány (95%-os CI) a 12. hónapband	25,4 (18,2; 33,2)	10,5 (4,7; 18,8)
   Összesített válaszarány, n (%)e	84 (53,2)	31 (19,7)
   (95%-os CI)	(45,1; 61,1)	(13,8; 26,8)
   Teljes válasz	26 (16,5)	8 (5,1)
   Részleges válasz	58 (36,7)	23 (14,6)
   A válasz időtartamae
   Medián (95%-os CI) (hónap)d	8,38 (6,90; 12,35)	5,68 (4,40; 8,67)
   Tartomány	1,4+, 34,6	1,4+, 31,8+

   a Fluorouracil és ciszplatin.

   b Stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján.

   c Stratifikált kétoldalas logrank–próba alapján.

   d Kaplan-Meier becslések alapján.

   e BICR szerint értékelve.

   A legalább 20 hónapos utánkövetési idővel végzett aktualizált leíró elemzés során az OS javulása összhangban volt az elsődleges elemzés eredményeivel. A medián OS 15,05 hónap volt (95%-os CI: 11,93; 18,63) a nivolumab plusz kemoterápia esetében, illetve 9,07 hónap (95%-os CI: 7,69; 10,02) a kemoterápia esetében (HR = 0,59; 95%-os CI: 0,46; 0,76). A medián PFS 6,93 hónap volt (95%-os CI: 5,68; 8,35) a nivolumab plusz kemoterápia esetében, illetve 4,44 hónap (95%-os CI: 2,89; 5,82) a

   kemoterápia esetében (HR = 0,66; 95%-os CI: 0,50; 0,87). Az ORR 53,2% volt (95%-os CI: 45,1;

   61,1) a kemoterápiával kombinált nivolumab esetében, illetve 19,7% (95%-os CI: 13,8; 26,8) a

   kemoterápia esetében.

   A 20 hónapos minimális utánkövetési idővel kapott teljes túlélés és progressziómentes túlélés

   Kaplan-Meier-görbéit a 31. és a 32. ábra mutatja be.

   A túlélés valószínűsége

8. ábra: Az OS Kaplan–Meier-görbéi a ≥ 1%-os PD-L1-tumorsejt-expressziót mutató betegek esetében (CA209648)

   Teljes túlélés (hónap)

   A veszélyeztetett betegek száma

   nivolumab + kemoterápia
   158	143	129	105	88	76	66	52	38	32	19	15	5	1	0	0
   kemoterápia
   157	137	107	73	53	40	30	21	15	12	8	6	3	2	1	0

   - - -△- - -	nivolumab + kemoterápia (események: 118/158), medián és 95%-os CI: 15,05 (11,93; 18,63)
   - - -🞡- - -	kemoterápia (események: 130/157), medián és 95%-os CI: 9,07 (7,69; 10,02)

   A 2021. aug. 23-i adatbáziszárás alapján; minimális utánkövetési idő 20 hónap

   A progressziómentes túlélés valószínűsége

9. ábra: Az PFS Kaplan-Meier-görbéi a ≥ 1%-os PD-L1 tumorsejt–expressziót mutató betegek esetében (CA209648)

   Progressziómentes túlélés (hónap)

   A kockázatnak kitett betegek száma

   nivolumab + kemoterápia
   158	107	75	47	30	22	16	10	10	7	6	4	0	0	0
   kemoterápia
   157	68	36	17	5	1	1	1	1	1	1	1	1	1	0

   - - -△- - -	nivolumab + kemoterápia (események: 123/158), medián és 95%-os CI: 6,93 (5,65; 8,35)
   - - -🞡- - -	kemoterápia (események: 101/157), medián és 95%-os CI: 4,44 (2,89; 5,82)

   A 2021. aug. 23-i adatbáziszárás alapján; minimális utánkövetési idő 20 hónap

   Randomizált, III. fázisú vizsgálat a nivolumab-monoterápia értékelésére, korábban kezelt betegeknél (ONO-4538-24/ CA209473)

   A monoterápiában adott 240 mg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát a nem reszekálható, előrehaladott, kiújuló vagy metasztatikus laphámsejtes nyelőcsőcarcinoma (OSCC) kezelésére egy

   III. fázisú, randomizált, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálatban (ONO-4538-24/CA209473) értékelték. A vizsgálatban olyan felnőttek (20 éves vagy idősebb) vettek részt, akik nem reagáltak vagy intoleránsak voltak legalább egy fluoropirimidinnel kombinált platinaalapú kezelésre, és a betegek beválasztása független volt a tumor PD-L1-expressziójának szintjétől. Azokat a betegeket, akik refrakterek vagy intoleránsak voltak a taxán-terápiára, tünetekkel járó vagy kezelést igénylő agyi metasztázisaik voltak, aktív autoimmun betegségük volt, egészségi állapotuk szisztémás immunszuppressziót igényelt, illetve azokat, akiknél nyilvánvaló tumorinvázió volt a nyelőcső környéki szervekben (pl. az aorta és a légutak) kizárták a vizsgálatból.

   Összesen 419 beteget randomizáltak 1:1 arányban, akik vagy 240 mg nivolumabot kaptak intravénásan 30 perc alatt minden második héten (n = 210) vagy a vizsgálatot végző által választott taxán kemoterápiát: minden harmadik héten 75 mg/m² docetaxelt intravénásan (n = 65) vagy

   100 mg/m² paklitaxelt intravénásan hetente egyszer hat héten át, utána egy hét kihagyással (n = 144). A randomizálást a helyszín (Japán vs. a világ többi része), a metasztázisos szervek száma (≤1 vs. ≥2) és a tumor PD-L1-expressziója (≥1% vs. <1% vagy nem meghatározott) szerint stratifikálták. A kezelést a vizsgálatot végző által a RECIST 1.1-es verziója alapján értékelt betegségprogresszióig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig folytatták. A daganatértékeléseket 1 éven át hathetente, majd ezt követően 12 hetente végezték. A vizsgálatot végző által értékelt kezdeti progresszió utáni kezelés akkor volt megengedett a nivolumabot kapó betegeknél, ha nem volt gyors progresszió, a vizsgáló által értékelt kedvező hatás jelentkezett, ha a kezeléssel szemben tolerancia mutatkozott, ha stabil volt

   a teljesítménystátusz, és akiknél a progresszió utáni kezelés nem késleltette a betegség progressziójával összefüggő súlyos szövődmények (pl. agyi metastasis) megelőzését célzó azonnali beavatkozást. Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) volt. A legfontosabb másodlagos hatásossági végpont a vizsgálatot végző által értékelt objektív válaszadási arány (objective response rate – ORR) és a progressziómentes túlélés (progression-free survival – PFS) volt. További előre meghatározott alcsoport-analíziseket végeztek a hatásosság értékelésére előre meghatározott, 1%-os tumor-PD-L1-expressziós szintnél. A tumor PD-L1-expresszióját PD-L1 immunhisztokémiai

   (ICH) 28-8 pharmDx vizsgálattal határozták meg.

   A kiindulási jellemzők általában egyensúlyban voltak a két csoportban. A medián életkor 65 év volt (tartomány: 33–87), 53%-uk ≥ 65 éves, 10%-uk ≥ 75 éves, 87%-uk férfi, 96%-uk ázsiai és 4%-uk fehérbőrű volt. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (50%) vagy 1 (50%) volt.

   Minimum 17,6 hónapos követéssel a vizsgálat az OS statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a nivolumabra randomizált betegeknél a vizsgáló által választott taxán kemoterápiához viszonyítva. A hatásossági eredményeket az 58. táblázat és a 33. ábra mutatja be.

   Az első 2,5 hónapban a betegek nagyobb arányánál észleltek halálozást a nivolumab-karon (32/210, 15,2%), a kemoterápiás karhoz viszonyítva (15/209, 7,2%). A korai halálozással összefüggő konkrét tényező(ke)t nem tudtak azonosítani.

   58. táblázat: Hatásossági eredmények (ONO-4538-24/CA209473)

   	Nivolumab(n = 210)	A vizsgálatot végző általválasztott kezelés (n = 209)
   Teljes túlélésa
   Események	160 (76%)	173 (83%)
   Relatív hazárd (95%-os CI)b	0,77 (0,62; 0,96)
   p-értékc	0,0189
   Medián (95%-os CI) (hónap)	10,9 (9,2; 13,3)	8,4 (7,2; 9,9)
   Objektív válaszarányd,e	33 (19,3%)	34 (21,5%)
   (95%-os CI)	(13,7; 26,0)	(15,4; 28,8)
   Teljes válasz	1 (0,6%)	2 (1,3%)
   Részleges válasz	32 (18,7%)	32 (20,3%)
   Stabil betegség	31 (18,1%)	65 (41,1%)
   A válasz medián időtartama (95%-os CI) (hónap)	6,9 (5,4; 11,1)	3,9 (2,8; 4,2)
   Progressziómentes túlélésa
   Események	187 (89%)	176 (84%)
   Medián (95%-os CI) (hónap)	1,7 (1,5; 2,7)	3,4 (3,0; 4,2)
   Relatív hazárd (95%-os CI)b	1,1 (0,9, 1,3)

   a ITT-elemzés alapján.

   b Stratifikált arányossági hazárd modell alapján.

   c Stratifikált lograng-próba alapján.

   d A Response Evaluable Set (RES) elemzés alapján, n = 171 a nivolumab-csoportban és n = 158 a vizsgálatot végző

   által választott csoportban.

   e Nem szignifikáns, p-érték 0,6323.

   A teljes túlélés valószínűsége (%)

10. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (ONO-4538-24/CA209473)

    Teljes túlélés (hónap)

    A kockázatnak kitett betegek száma

    nivolumab
    210	182	167	147	126	111	95	82	70	60	43	25	17	13	7	4	3	0	0
    a vizsgáló által választott kezelés
    209	196	169	126	105	84	68	57	49	40	27	17	12	6	2	1	1	1	0

    

    nivolumab

    - - - - - -

    a vizsgáló által választott kezelés

    A 419 beteg közül 48%-nak volt ≥ 1% a tumor PD-L1-expressziója. A betegek fennmaradó 52%-a esetében a tumor PD-L1-expressziója < 1% volt. A pozitív tumor-PD-L1-alcsoportban a teljes túlélés (OS) relatív hazárd értéke (HR) 0,69 (95%-os CI: 0,51; 0,94), a medián túlélés sorrendben 10,9 és 8,1 hónap volt a nivolumab-, illetve a vizsgálatot végző által választott taxán kemoterápiás karon. A

    negatív tumor-PD-L1 OSCC-alcsoportban a teljes túlélésre (OS) vonatkozó relatív hazárd értéke (HR) 0,84 (95%-os CI: 0,62; 1,14), a medián túlélés sorrendben 10,9 és 9,3 hónap volt a nivolumab-, illetve a kemoterápiás karon.

    A nyelőcső vagy a gastroesophagealis junkció daganatának adjuváns kezelése.

    A nyelőcső vagy a gastroesophagealis junkció daganatában szenvedő betegek adjuváns kezelésére adott nivolumab-monoterápia biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú multicentrikus, randomizált, placebo kontrollos, kettős vak vizsgálatban (CA209577) értékelték. A vizsgálatban olyan felnőtt betegek vettek részt, akik CRT-kezelést kaptak, majd ezt követően a karcinómájukat komplett sebészi reszekcióval eltávolították a randomizációt megelőző 16 héten belül, és akiknél patológiai reziduális betegséget igazolt a vizsgálóorvos, legalább ypN1-t vagy ypT1-t. Azokat a betegeket, akiknek a kiindulási teljesítménypontszáma ≥ 2 volt, nem kaptak egyidejű CRT-kezelést a műtéti beavatkozás előtt, IV. stádiumú reszekálható betegségük vagy aktív autoimmun betegségük volt, vagy egészségi állapotuk szisztémás immunszuppressziót igényelt, kizárták a klinikai vizsgálatokból. A betegek beválasztása független volt a tumor PD-L1-státuszától.

    Összesen 794 beteget randomizáltak, akik 2:1 arányban 240 mg nivolumabot (n = 532) vagy placebót (n = 262) kaptak. A betegek 16 hétig kéthetente, 30 perc alatt, intravénásan kapták meg a nivolumabot, majd a 17. héttől kezdve négyhetente, 30 perc alatt 480 mg dózist kaptak. A placebo-karba

    randomizált betegek a placebót a nivolumabbal megegyező adagolási rendben kapták 30 percen keresztül. A randomizációt a tumor PD-L1-státusza (≥ 1% vs. < 1% vagy nem eldönthető vagy nem értékelhető), a patológiai nyirokcsomóstátusz (pozitív ≥ ypN1 vs. negatív yPN0), és a szövettan (laphám- vs. adenokarcinóma) szerint stratifikálták. A kezelés a betegség kiújulásáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 1 évig folytatódott. Az elsődleges hatásossági végpont a vizsgálóorvos által értékelt betegségmentes túlélés (disease-free survival, DFS) volt, amit úgy definiáltak, mint a randomizálás és az első kiújulás (lokális, regionális vagy az elsődleges reszekció helyétől távoli) vagy a bármilyen okból bekövetkező halálozás között eltelt idő, bármelyik is következik be előbb. A kezelés alatt álló betegeknél az első 2 éven át 12 hetente, a 3–5. évben pedig 6–12 havonta legalább egy képalkotó vizsgálatot végeztek el a tumor kiújulásának kimutatására.

    A kiindulási jellemzők általában egyensúlyban voltak a két csoport között. A medián életkor 62 év volt (tartomány: 26–86); a betegek 36%-a ≥ 65 éves, 5% pedig ≥ 75 éves volt. A betegek többsége fehérbőrű (82%) és férfi (85%) volt. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (58%) vagy 1 (42%) volt.

    Az előre meghatározott elsődleges időközi elemzéskor (legalább 6,2 hónapos utókövetés 24,4 hónapos középértékkel) a vizsgálat a DFS statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a nivolumabra randomizált betegeknél a placebóhoz képest. A vizsgálóorvos által meghatározott DFS középértéke 22,41 hónap (95%-os CI: 16,62; 34,00) volt a nivolumab, illetve 11,04 hónap (95%-os CI: 8,34; 14,32) a placebo esetében, HR: 0,69 (96,4%-os CI: 0,56; 0,86; p-érték: < 0,0003). A DFS elsődleges elemzése magába foglalta az új daganatellenes kezelés cenzorálását is. Az új daganatellenes kezelés cenzorált, illetve nem cenzorált DFS-eredményei konzisztensek voltak. A DFS egy aktualizált leíró elemzése során, amelyben az utánkövetési idő minimum 14 hónap volt 32,2 hónapos középértékkel, a DFS javulását igazolták. Ennek a leíró másodlagos elemzésnek a hatásossági eredményeit az

    59. táblázat és a 34. ábra mutatja be.

    1. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209577)

       	nivolumab(n = 532)	placebo (n = 262)
       Betegségmentes túlélésa legalább 14 hónapos követés eseténc
       Események (%)	268 (50)	171(65)
       Relatív hazárd (95%-os CI)b	0,67 (0,55; 0,81)
       Medián (95%-os CI) (hónap)	22,4 (17,0; 33,6)	10,4 (8,3; 13,9)
       Arány (95%-os CI) a 6. hónapban	72,6 (68,5; 76,3)	61,5 (55,3; 67,1)
       Arány (95%-os CI) a 12. hónapban	61,8 (57,4; 65,8)	45,5 (39,3; 51,4)
       Arány (95%-os CI) a 24. hónapnál	48,3 (43,7; 52,8)	36,0 (29,9; 42,0)

       a Minden randomizált beteg alapján.

       b Stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján.

       c Leíró elemzés a 2021. február 18-áig lezárt adatok alapján.

       A betegségmentes túlélés valószínűsége

11. ábra: A DFS Kaplan–Meier-féle görbéje (CA209577)

    Betegségmentes túlélés (hónap)

    A kockázatnak kitett betegek száma

    nivolumab
    532	433	371	342	307	272	228	194	160	137	106	84	57	34	19	4	4	0
    placebo
    262	211	158	134	114	107	88	73	62	50	33	30	18	11	5	3	1	0

    	nivolumab (események: 268/532), medián és 95%-os CI: 22,41 (16,95; 33,64)
    - - -- - -	placebo (események: 171/262), medián és 95%-os CI: 10,35 (8,31; 13,93)

    A 2021. február 18-án lezárt adatok alapján, legalább 14 hónapos utánkövetés

    A végső OS-elemzésnél, legalább 60 hónapos utánkövetéssel, a teljes túlélésre (OS) vonatkozó relatív hazárd értéke (HR) 0,85 (95,87%-os CI: 0,70; 1,04) volt, pérték = 0,1064. A medián OS 51,71 hónap (95%-os CI: 41,03; 61,63) volt a nivolumab karon, és 35,25 hónap (95%-os CI: 30,72; 48,76) volt a placebókaron. A 60 hónapos minimális utánkövetési idővel kapott teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéit a 35. ábra mutatja be.

    A teljes túlélés valószínűsége

12. ábra: Az OS Kaplan–Meier-görbéje (CA209577)

    Teljes túlélés (hónap)

    nivolumab
    532	501	460	402	354	325	292	278	261	244	230	185	150	111	59	22	1	0
    placebo
    262	239	217	195	168	146	127	117	112	105	101	80	64	46	26	8	1	0
    			Nivolumab (események: 299/532), medián és 95%-os CI: 51,71 (41,03; 61,63)
    - - -- - -			Placebo (események: 162/262), medián és 95%-os CI: 35,25 (30,72; 48,76)

    A 2024. dec. 17-én lezárt adatok alapján, minimális utánkövetési idő 60 hónap

    A gyomor, a gastroesophagealis junkció vagy a nyelőcső adenocarcinomája

    A kemoterápiával kombinált kéthetente 240 mg vagy háromhetente 360 mg nivolumab (a nivolumab dózisát és ütemezését az alkalmazott kemoterápiás sémától függően választották ki, lásd alább) biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, nyílt vizsgálatban (CA209649) értékelték. A vizsgálatba olyan felnőtt (18 éves vagy idősebb) betegeket vontak be, akik korábban nem kezelt, előrehaladott vagy metasztatikus gyomor-, gastro-oesophagealis junctio- (GEJ) vagy nyelőcső-adenocarcinomában szenvedtek, előzőleg nem részesültek szisztémás kezelésben (beleértve a HER2-gátlókat is), és az ECOG-teljesítménystátuszuk 0 vagy 1 volt. A betegeket a tumorsejt

    PD-L1-státuszától függetlenül vonták be a vizsgálatba, és a tumorsejt PD-L1-expresszióját a PD-L1 IHC 28-8 pharmDx teszt segítségével határozták meg. A betegek tumor PD-L1-státuszának CPS segítségével történő retrospektív újraértékelését a randomizáláshoz használt PD-L1-festett tumorminták felhasználásával végezték el. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek ismert HER2-pozitív daganata volt, akiknek ECOG-teljesítménypontszámának kiindulási értéke ≥ 2 volt, akiknél nem kezelt központi idegrendszeri metasztázis vagy aktív, ismert vagy feltételezett autoimmun betegségük volt, illetve egészségi állapotuk szisztémás immunszuppressziót igényelt. Összesen 643 meghatározatlan HER2-státuszú beteget (a vizsgált populáció 40,3%-a) vontak be a vizsgálatba. A randomizálást a tumorsejt PD-L1-státusza (≥ 1% vs. < 1% vagy meghatározatlan), a régió (Ázsia vs.

    Amerikai Egyesült Államok vs. a világ többi része), az ECOG-teljesítménystátusz (0 vs. 1) és a kemoterápiás kezelés szerint rétegezték. A kemoterápia FOLFOX (fluorouracil, leukovorin és oxaliplatin) vagy CapeOX (kapecitabin és oxaliplatin) volt.

    Összesen 1581 beteget randomizáltak kemoterápiával kombinált nivolumab-kezelésre vagy kemoterápiás kezelésre. Közülük 955 beteg PD-L1 CPS-értéke ≥ 5 volt; 473 beteg a nivolumab és kemoterápia karban, 482 beteg pedig a kemoterápiás karban vett részt. A nivolumab plusz kemoterápiás karban a betegek 240 mg nivolumabot kaptak intravénás infúzióban 30 perc alatt, kéthetente FOLFOX rezsimmel (85 mg/m² oxaliplatin, 400 mg/m² leukovorin és 400 mg/m² fluorouracil intravénásan az 1. napon és 1200 mg/m² fluorouracil intravénásan folyamatos infúzióban napi 24 órán keresztül vagy a helyi standard gyakorlat szerint az 1. és 2. napon) kombinálva, vagy 360 mg nivolumabot intravénás infúzióban 30 perc alatt, CapeOX rezsimmel (130 mg/m² oxaliplatin intravénásan az 1. napon és 1000 mg/m² kapecitabin szájon át alkalmazva naponta kétszer az 1–

    14. napon) kombinálva 3 hetente. A kezelést a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitásig, vagy csak a nivolumab esetében legfeljebb 24 hónapig folytatták. Azoknál a betegeknél, akik nivolumabot és kemoterápiát kaptak, és akiknél a kemoterápiát abbahagyták, a nivolumab-monoterápiát kéthetente 240 mg, háromhetente 360 mg vagy négyhetente 480 mg dózisban a kezelés megkezdését követő 24 hónapig alkalmazhatták. A tumorértékelésekre hathetente került sor a 48. hétig (a 48. hetet is beleértve), majd ezt követően 12 hetente.

    A kiindulási jellemzők általában kiegyensúlyozottak voltak a kezelési csoportokban. A PD-L1

    CPS ≥ 5 -t mutató betegeknél a medián életkor 62 év volt (tartomány: 18–90), 11%-uk ≥75 éves, 71%-uk férfi, 25%-uk ázsiai és 69%-uk fehérbőrű volt. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (42%) vagy 1 (58%) volt. A tumor lokalizációja a gyomor (70%), a GEJ (18%) és a nyelőcső (12%) volt.

    Az elsődleges hatásossági mérőszámok a PFS (BICR alapján) és az OS voltak a PD-L1 CPS ≥ 5 -t mutató betegeknél, a PD-L1 IHC 28-8 pharmDX alapján. Az előre meghatározott hierarchikus tesztelés szerinti másodlagos végpont az OS volt a PD-L1 CPS ≥ 1 -t mutató és az összes randomizált beteg esetében; a további végpontok közé tartozott az ORR (BICR) a PD-L1 CPS ≥ 5 -t mutató és az összes randomizált beteg esetében. Az előre meghatározott elsődleges elemzés során, legalább

    12,1 hónapos utánkövetési idővel, a vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az OS és a PFS tekintetében a PD-L1 CPS ≥ 5 -t mutató betegeknél. A medián OS 14,4 hónap volt (95%-os CI: 13,1; 16,2) a kemoterápiával kombinált nivolumab esetében, illetve 11,1 hónap (95%-os CI: 10,0; 12,1) a kemoterápia esetében (HR = 0,71; 98,4%-os CI: 0,59; 0,86; p-érték < 0,0001). A medián PFS 7,69 hónap volt (95% CI: 7,03; 9,17) a kemoterápiával kombinált nivolumab esetében, illetve

    6,05 hónap (95%-os CI: 5,55; 6,90) a kemoterápia esetében (HR = 0,68; 98%-os CI: 0,56; 0,81;

    p-érték < 0,0001). Az ORR 60% volt (95%-os CI: 55; 65) a kemoterápiával kombinált nivolumab esetében, illetve 45% (95%-os CI: 40; 50) a kemoterápia esetében.

    A legalább 19,4 hónapos utánkövetési idővel végzett aktualizált leíró elemzés során az OS javulása összhangban volt az elsődleges elemzés eredményeivel. A hatásossági eredményeket a 60. táblázat, valamint a 36. és 37. ábra mutatja be.

    1. táblázat: Hatásossági eredmények a PD-L1 CPS ≥ 5 pontszámmal rendelkező betegek

       esetében (CA209649)

       	nivolumab + kemoterápia (n = 473)	kemoterápia (n = 482)
       Minimális utánkövetési idő 19,4 hónapa
       Teljes túlélés
       Események	344 (73%)	397 (82%)
       Relatív hazárd (95%-os CI)b	0,69 (0,60; 0,81)
       Medián (95%-os CI) (hónap)cArány (95%-os CI) a 12. hónapban	14,4 (13,1; 16,3)57,3 (52,6; 61,6)	11,1 (10,0; 12,1)46,4 (41,8; 50,8)
       Progressziómentes túlélésd
       Események	342 (72,3%)	366 (75,9%)
       Relatív hazárd (95%-os CI)b	0,68 (0,59; 0,79)
       Medián (95%-os CI) (hónap)cArány (95%-os CI) a 12. hónapban	8,31 (7,03; 9,26)36,3 (31,7; 41,0)	6,05 (5,55; 6,90)21,9 (17,8; 26,1)

       	nivolumab + kemoterápia (n = 473)	kemoterápia (n = 482)
       Objektív válaszadási arány, nd,e	227/378 (60%)	176/390 (45%)
       (95%-os CI)	(54,9; 65,0)	(40,1; 50,2)
       Teljes válasz	12,2%	6,7%
       Részleges válasz	47,9%	38,5%
       A válaszreakció időtartamad,e
       Medián (95%-os CI) (hónap)c	9,69 (8,25; 12,22)	6,97 (5,62; 7,85)

       a Leíró elemzés az adatbáziszárás időpontjában: 2021. jan. 04.

       b Stratifikált log Cox-féle arányos hazárd modell alapján.

       c Kaplan–Meier-becslés.

       d BICR által megerősítve.

       e A kiinduláskor mérhető betegséggel rendelkező betegek alapján.

       A túlélés valószínűsége

13. ábra: Az OS Kaplan-Meier-görbéi a PD-L1 CPS ≥ 5 pontszámmal rendelkező betegek esetében (CA209649)

    Teljes túlélés (hónap)

    A veszélyeztetett betegek száma

    nivolumab + kemoterápia
    473	439	378	314	263	223	187	155	118	78	56	37	23	13	4	0
    kemoterápia
    482	421	350	272	213	152	122	92	68	44	28	16	8	2	0	0

    △	nivolumab + kemoterápia (események: 344/473), medián és 95%-os CI: 14,42 (13,14; 16,26)
    - - -- - -	kemoterápia (események: 397/482), medián és 95%-os CI: 11,10 (10,02; 12,09)

    Minimális utánkövetési idő 19,4 hónap

    A progressziómentes túlélés valószínűsége

14. ábra: Az PFS Kaplan–Meier-görbéi a PD-L1 CPS ≥ 5 pontszámmal rendelkező betegek esetében (CA209649)

    Progressziómentes túlélés (hónap)

    A kockázatnak kitett betegek száma

    nivolumab + kemoterápia
    473	386	259	186	143	115	88	67	47	31	20	11	4	1	0
    kemoterápia
    482	328	202	114	81	58	46	30	20	16	12	7	3	0	0

    △	nivolumab + kemoterápia (események: 342/473), medián és 95%-os CI: 8,31 (7,03; 9,26)
    - - -- - -	kemoterápia (események: 397/482), medián és 95%-os CI: 6,05 (5,55; 6,90)

    Minimális utánkövetési idő 19,4 hónap

    Hepatocellularis carcinoma

    Egy III. fázisú, randomizált, aktív kontrollos, nyílt vizsgálatban (CA2099DW) értékelték a legfeljebb

    4 dózisban, 3 hetente adagolt, 3 mg/ttkg ipilimumabbal kombinált 1 mg/ttkg nivolumab, majd a 4 hetente alkalmazott 480 mg nivolumab-monoterápia biztonságosságát és hatásosságát a nem reszekábilis vagy előrehaladott hepatocellularis carcinoma (HCC) első vonalbeli kezelésében. A vizsgálatba olyan felnőtt (18 éves vagy idősebb) betegeket vontak be, akik szövettani vizsgálattal

    igazolt hepatocellularis carcinomában szenvedtek, Child–Pugh A stádiumúak voltak, és az ECOG-teljesítménystátuszuk 0 vagy 1 volt, és előzőleg nem részesültek szisztémás terápiában az előrehaladott betegség kezelésére. Az oesophagogastroduodenoscopia nem volt kötelező a beválasztás előtt. A vizsgálatba olyan felnőtteket vontak be, akiknek a betegsége nem volt kezelhető sebészeti beavatkozással és/vagy lokoregionális terápiával, vagy azok mellett progrediált. Korábbi neoadjuváns vagy adjuváns szisztémás terápia megengedett volt. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél aktív autoimmun betegség, agyi vagy leptomeningealis áttétek, korábbi májátültetés, kórtörténetben szereplő hepaticus enkefalopátia (a randomizálást követő 12 hónapon belül), klinikailag jelentős ascites, szisztémás immunszuppressziót igénylő betegség, HIV-fertőzés, vagy hepatitis B-vírus (HBV) és hepatitis C-vírus (HCV) vagy HBV és hepatitis D-vírus (HDV) aktív együttes fertőzése voltak jelen. A randomizálást etiológia (HBV vs. HCV vs. nem vírusos),

    makrovaszkuláris invázió és/vagy extrahepatikus terjedés (van vagy nincs), valamint alfa-foetoprotein-szint (≥ 400 vagy < 400 ng/ml) alapján rétegezték.

    Összesen 668 beteget randomizáltak, akik ipilimumabbal kombinált nivolumabot (n = 335) vagy a vizsgáló által választott (n = 333) lenvatinibet vagy szorafenibet kaptak. A vizsgáló által választott karban a kezelt betegek 85%-a lenvatinibet, illetve 15%-a szorafenibet kapott. A nivolumab plusz ipilimumab-karban a betegek háromhetente 1 mg/ttkg nivolumabot kaptak háromhetente 3 mg/ttkg ipilimumabbal kombinálva, maximum 4 dózisig, majd ezt követően négyhetente 480 mg nivolumab monoterápiát. A vizsgáló által választott karban a betegek vagy naponta 8 mg lenvatinibet (ha a testtömeg < 60 kg) vagy naponta 12 mg lenvatinibet (ha a testtömeg ≥ 60 kg) vagy naponta kétszer 400 mg szorbafenibet kaptak szájon át. A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 24 hónapig folytatódott. A kombinációs terápiát az ipilimumabnak tulajdonítható mellékhatás miatt abbahagyó betegek számára engedélyezték a nivolumab monoterápiával való folytatást. A daganatértékeléseket a kiinduláskor, a randomizálást követően a 9. és a 16. héten, majd 48 hétig 8 hetente, ezt követően pedig 12 hetente végezték a betegség progressziójáig, a kezelés abbahagyásáig vagy a következő terápia megkezdéséig.

    A kiindulási jellemzők általában kiegyensúlyozottak voltak a kezelési csoportokban. A medián életkor 66 év volt (tartomány: 20–89) a betegek 53%-a ≥ 65 éves és 16%-a ≥ 75 éves volt; a betegek 53%-a fehérbőrű, 44%-a ázsiai, 2,2%-a feketebőrű és 82%-a férfi volt. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (71%) vagy 1 (29%) volt. A betegek harmincnégy százalékának (34%) volt HBV-fertőzése, 28%-ának HCV-fertőzése, 36%-uknál pedig nem volt igazolható HBV- vagy HCV-fertőzés. A betegek tizenkilenc százalékának (19%) volt alkoholos májbetegsége és 11%-ának nem alkoholos zsírmájbetegsége. A betegek többségének (73%) a kiinduláskor BCLC C stádiumú, 19%-uknak B stádiumú, 6%-uknak pedig A stádiumú betegsége volt. A Child-Pugh pontszám a betegek 77%-ánál 5, 20%-ánál 6, illetve 3%-ánál ≥ 7 volt. A betegek 54%-ánál fordult elő extrahepatikus terjedés, 25%-uknál makrovaszkuláris invázió, 33%-uknál pedig ≥ 400 μg/l AFP-szint.

    A vizsgálat az ipilimumabbal kombinációban alkalmazott nivolumabbal kezelt betegeknél a teljes túlélésben (OS) és az összesített válaszarányban (ORR) megmutatkozó statisztikailag szignifikáns előnyt igazolt a vizsgáló által választott lenvatinibbel vagy szorafenibbel kezelt betegekhez képest. A hatásossági eredményeket a 61. táblázat és a 38. ábra mutatja be.

    1. táblázat: Hatásossági eredmények a HCC első vonalbeli kezelésében (CA2099DW)^a

    	nivolumab + ipilimumab(n = 335)	lenvatinib vagy szorafenib (n = 333)
    Teljes túlélés
    Események	194 (58%)	228 (68%)
    Medián (hónap)(95%-os CI)	23,7(18,8; 29,4)	20,6(17,5; 22,5)
    Relatív hazárd (95%-os CI)b	0,79 (0,65; 0,96)
    p-értékc	0,0180
    Összesített válaszarány, n (%)d	121 (36,1)	44 (13,2)
    (95%-os CI)	(31,0; 41,5)	(9,8; 17,3)
    p-értéke	< 0,0001
    Teljes válasz (%)	23 (6,9)	6 (1,8)
    Részleges válasz (%)	98 (29,3)	38 (11,4)
    A válaszreakció időtartama(hónap)d
    Medián(95%-os CI)	30,4(21,2; nem elérhető)	12,9(10,2; 31,2)

    a Minimális utánkövetési idő 26,8 hónap. Medián utánkövetési idő 35,2 hónap.

    b Stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján.

    c Stratifikált kétoldalas lograng-próba alapján. A statisztikai szignifikancia határértéke: p-érték ≤ 0,0257.

    d A BICR értékelése alapján a RECIST 1.1-es verziójának kritériumait alkalmazva.

    e Stratifikált kétoldalas Cochran-Mantel-Haenszel próba alapján. A statisztikai szignifikancia határértéke: p-érték ≤ 0,025.

    A teljes túlélés valószínűsége

15. ábra: Az OS Kaplan–Meier-görbéje HCC-ben szenvedő betegek első vonalbeli kezelésében (CA2099DW)