OPDUALAG 240 MG/80 MG KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ
- nivolumab,
- relatlimab
- NORM0
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - OPDUALAG 240 MG/80 MG
Az Opdualag előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus), < 1%-os PD-L1
tumorsejt-expressziót mutató melanomában szenvedő, 12. életévét betöltött serdülők és felnőttek elsővonalbeli kezelésére javallott.
A kezelést a daganatok kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.
Az Opdualaggal kezelt betegeknek Betegkártyát kell adni, és tájékoztatni kell őket az Opdualag-kezelés kockázatairól (lásd még a Betegtájékoztatót).
PD-L1-vizsgálat
Az Opdualag-kezelésre a betegeket a PD-L1-tumorexpresszió alapján kell kiválasztani, amit validált teszttel kell megerősíteni (lásd 4.4 és 5.1 pont).
Adagolás
A készítmény ajánlott dózisa a 12 életévüket betöltött serdülők és felnőttek esetében 480 mg nivolumab és 160 mg relatlimab 4 hetente intravénás infúzióban 30 perc alatt beadva. Ezt az adagolást a legalább 30 kg testtömegű serdülőkre vonatkozóan határozták meg (lásd 5.2 pont).
Az Opdualag-kezelést addig kell folytatni, amíg kedvező klinikai hatás észlelhető, vagy amíg a kezelést már nem tolerálja a beteg. Dózisemelés vagy dóziscsökkentés nem ajánlott. Az egyéni biztonságosság és tolerabilitás alapján az adagolás elhalasztására vagy az adagok kihagyására lehet szükség. A kezelés végleges abbahagyására vagy az adagok kihagyására vonatkozó ajánlásokat az
-
táblázat tartalmazza. Az immunrendszeri eredetű mellékhatások kezelésére vonatkozó részletes ajánlásokat a 4.4 pont tartalmazza.
-
táblázat: Az Opdualag ajánlott kezelésmódosításai
Immunrendszeri eredetűmellékhatások Súlyosság A kezelés módosítása Immunrendszeri eredetű pneumonitis 2. fokozatú pneumonitis Az adagolást el kell halasztani a tünetek megszűnéséig, a radiológiai eltérések javulásáigés a kortikoszteroid-kezelés végéig. 3. vagy 4. fokozatú pneumonitis A kezelést végleg abba kell hagyni. Immunrendszeri eredetű colitis 2. vagy 3. fokozatú hasmenés vagy colitis Az adagolást el kell halasztani a tünetekmegszűnéséig és (ha szükséges) a kortikoszteroid-kezelés végéig. 4. fokozatú hasmenés vagy colitis A kezelést végleg abba kell hagyni. Immunrendszeri eredetű hepatitis A glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT) vagy glutamát-piruvát-transzamináz (GPT) a normál érték felső határának (upper limit of normal, ULN) több mint háromszorosára és legfeljebb ötszörösére emelkedik,vagyAz összbilirubin az ULN többmint másfélszeresére és legfeljebb háromszorosára emelkedik. Az adagolást el kell halasztani a laboratóriumi értékek kiindulási szintre történő visszatéréséig, és amennyiben szükség vankortikoszteroid-kezelésre, akkor a kortikoszteroid-kezelés végéig. A GOT vagy GPT kiindulási értéktől függetlenül az ULN több mint ötszörösére emelkedik. vagyAz összbilirubin az ULN több mint háromszorosára emelkedik. vagyEgyidejűleg emelkedik a GOT vagy GPT az ULN több mint háromszorosára, az összbilirubinpedig az ULN több mint kétszeresére. A kezelést végleg abba kell hagyni. Immunrendszeri eredetű nephritis és veseműködési zavar 2. vagy 3. fokozatú kreatininszint-emelkedés Az adagolást el kell halasztani a kreatininszint kiindulási szintre történő visszatéréséig és akortikoszteroid-kezelés végéig. 4. fokozatú kreatininszint-emelkedés A kezelést végleg abba kell hagyni. Immunrendszeri eredetűmellékhatások Súlyosság A kezelés módosítása Immunrendszeri eredetű endokrin betegségek Tünetekkel járó 2. vagy3. fokozatú hypothyreosis, hyperthyreosis, hypophysitis2. fokozatúmellékvese-elégtelenség3. fokozatú diabetes Az adagolást el kell halasztani a tünetek megszűnéséig, és a kortikoszteroid-kezelés (ha az akut gyulladás tünetei miatt szükséges) végéig. A kezelést a hormonpótló kezelésamellett addig kell folytatni, amíg már nincsenek tünetek. 4. fokozatú hypothyreosis4. fokozatú hyperthyreosis4. fokozatú hypophysitis3. vagy 4. fokozatú mellékvese-elégtelenség4. fokozatú diabetes A kezelést végleg abba kell hagyni. Immunrendszeri eredetű cutan mellékhatások 3. fokozatú bőrkiütés Az adagolást el kell halasztani a tünetek megszűnéséig és a kortikoszteroid-kezelésvégéig. Feltételezett Stevens–Johnson-szindróma (SJS) vagy toxicus epidermalis necrolysis(TEN) Az adagolást el kell halasztani. 4. fokozatú bőrkiütés Megerősített SJS/TEN A kezelést végleg abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). Immunrendszeri eredetű myocarditis 2. fokozatú myocarditis Az adagolást el kell halasztani a tünetek megszűnéséig és a kortikoszteroid-kezelésvégéigb 3. vagy 4. fokozatú myocarditis A kezelést végleg abba kell hagyni. Egyéb immunrendszeri eredetű mellékhatások 3. fokozatú (első előfordulás) Az adagolást el kell halasztani. 4. fokozatú vagy kiújuló3. fokozatú; a kezelés módosítása ellenére tartós 2. vagy 3. fokozatú; a kortikoszteroidok dózisát nem lehet napi 10 mg prednizon vagyazzal egyenértékű dózis alá csökkenteni A kezelést végleg abba kell hagyni. Myocarditis-myositis-myasthenia gravis-átfedés szindróma (Myocarditis-Myositis-MyastheniaGravis Overlap Syndrome)c 2. fokozatú myocarditis-myositis-myasthenia gravis-átfedésszindróma Az adagolást fel kell függeszteni a tünetek megszűnéséig és a kortikoszteroid-kezelésbefejezéséigb 3. és 4. fokozatú myocarditis-myositis-myasthenia gravis-átfedés szindróma A kezelést végleg abba kell hagyni. Megjegyzés: A Nemzeti Rákkutató Intézet nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai (NCI-CTCAE = National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) 5.0 verziója szerinti toxicitási fokozatok.
a A hormonpótló kezelés alkalmazására vonatkozó ajánlás a 4.4 pontban található.
b Nem ismert az Opdualag újraindításának biztonságossága azoknál a betegeknél, akik korábban immunrendszeri eredetű myocarditist tapasztaltak.
c Két, vagy mind a három állapot egyidejű fennállása. Az Opdualag-kezelés ajánlott módosításának meghatározásához az egyes események közül a legsúlyosabb CTCAE fokozatút kell figyelembe venni.
Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők
Az Opdualag biztonságosságát és hatásosságát 12 év alatti gyermekek esetén nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 5.2 pont).
Idősek
Idős (≥ 65 éves) betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás esetén a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). A súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegektől származó adatok mennyisége túlságosan korlátozott ahhoz, hogy erre a populációra vonatkozóan következtetéseket lehessen levonni.
Májkárosodás
Enyhe vagy közepes fokú májkárosodás esetén a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). A súlyos mértékű májkárosodásban szenvedő betegektől származó adatok mennyisége túlságosan korlátozott ahhoz, hogy erre a populációra vonatkozóan következtetéseket lehessen levonni.
Az alkalmazás módja
Az Opdualag csak intravénásan alkalmazható. Intravénás infúzióban 30 perc alatt kell beadni. Az Opdualagot tilos intravénás lökés- vagy bolus injekció formájában beadni!
Az Opdualag hígítás nélkül felhasználható, vagy hígíthatják 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid-oldatos
injekcióval vagy 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos injekcióval (lásd 6.6 pont).
A gyógyszer alkalmazás előtti elkészítésére és kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni.
A PD-L1-státusz értékelése
A daganat PD-L1-státuszának értékelésénél fontos, hogy jól validált és megalapozott módszert alkalmazzanak.
Immunrendszeri eredetű mellékhatások
A relatlimabbal kombinált nivolumabnál immunrendszeri eredetű mellékhatások fordulhatnak elő, amelyek megfelelő kezelést igényelnek, így kortikoszteroidok alkalmazását és a kezelés módosítását (lásd 4.2 pont).
Egyidejűleg több szervrendszert érintő immunrendszeri eredetű mellékhatások is előfordulhatnak.
A betegeket folyamatosan monitorozni kell (az utolsó adag után legalább 5 hónapig), mivel az Opdualaggal járó mellékhatások a kezelés alatt, vagy annak abbahagyását követően bármikor jelentkezhetnek.
A feltételezett immunrendszeri eredetű mellékhatások jelentkezése esetén az etiológia megerősítése vagy az egyéb okok kizárása érdekében megfelelő vizsgálatokat kell végezni. A mellékhatás súlyossága alapján az Opdualag alkalmazását fel kell függeszteni, és kortikoszteroid-kezelést kell kezdeni. Ha egy nemkívánatos mellékhatás előfordulása esetén immunszupresszív kortikoszteroid-kezelést alkalmaznak, a javulás után a kortikoszteroidok adagolását fokozatosan 1 hónap alatt le kell csökkenteni. Az adagolás gyors csökkentése a mellékhatások súlyosbodásához vagy visszatéréséhez vezethet. Ha a tünetek a kortikoszteroid alkalmazásának ellenére is súlyosbodnak vagy nem javulnak, akkor a kezelést nem kortikoszteroid immunszuppresszív terápiával kell kiegészíteni.
A megfigyelésen alapuló vizsgálatokból származó adatok alapján azoknál a betegeknél, akiknél a kezelést megelőzően autoimmun betegség (AID) állt fenn, az immunellenőrzőpont-gátló kezelést követően immunmediált mellékhatások kockázata magasabb lehet, mint azoknál, akiknél korábban nem állt fenn AID. Ezen felül gyakoriak voltak az alap AID fellángolásai, amelyek azonban nagyrészt enyhék és kezelhetőek voltak. A nivolumab és relatlimab kombinációra vonatkozóan azonban kevés adat áll rendelkezésre.
Az Opdualag alkalmazása nem kezdhető el újra, amíg a beteg immunszuppresszív dózisban kortikoszteroidokat vagy egyéb immunszuppresszív kezelést kap. Az immunszuppresszív kezelést kapó betegeknél az opportunista fertőzések megelőzése érdekében profilaktikus antibiotikumokat lehet alkalmazni.
Az Opdualag alkalmazását véglegesen fel kell függeszteni minden súlyos, immunrendszerrel összefüggő, ismétlődő mellékhatás és életveszélyes, immunrendszerrel kapcsolatos mellékhatás esetén.
Immunrendszeri eredetű pneumonitis
A relatlimabbal kombinált nivolumab-kezelés mellett súlyos pneumonitist, vagy interstitialis tüdőbetegséget, köztük végzetes kimenetelű esetet is észleltek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a pneumonitisre utaló jeleket és tüneteket, mint például a radiológiai elváltozásokat (például fokális tejüvegszerű homályokat, foltos infiltrációkat), dyspnoét és hypoxiát. A fertőzéses eredetű és a betegséggel összefüggő etiológiákat ki kell zárni.
3. vagy 4. fokozatú pneumonitis esetén az Opdualag-kezelést végleg fel kell függeszteni, és 2–4 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal ekvivalens dózisban kortikoszteroid-kezelést kell kezdeni.
2. fokozatú (tüneteket okozó) pneumonitis esetén az Opdualag-kezelést fel kell függeszteni, és
1 mg/ttkg/nap metilprednizolonnak megfelelő dózisú kortikoszteroid-kezelést kell kezdeni. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően az Opdualag-kezelést újra el lehet kezdeni. Ha a tünetek a kortikoszteroid-kezelés ellenére is súlyosbodnak vagy nem javulnak, akkor a kortikoszteroid-dózist 2–4 mg/ttkg/nap metilprednizolon-ekvivalensre kell emelni, és az Opdualag alkalmazását végleg abba kell hagyni.
Immunrendszeri eredetű colitis
A relatlimabbal kombinált nivolumab-kezelés mellett súlyos hasmenést, vagy colitist észleltek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a hasmenésre és a colitisre utaló további tüneteket, mint például a hasi fájdalmat és nyákos és/vagy véres székletet. A cytomegalovirus- (CMV) fertőzés/reaktiválódás eseteit jelentették a kortikoszteroid-refrakter immunrendszeri eredetű colitisszel rendelkező betegek esetében. A fertőzéses és a diarrhoeaval összefüggő etiológiákat ki kell zárni, ezért megfelelő laboratóriumi teszteket és további vizsgálatokat kell végezni. Ha a kortikoszteroid-refrakter immunrendszeri eredetű colitis diagnózisa igazolódott, fontolóra kell venni a kortikoszteroid-kezelés kiegészítését egy másik immunszuppresszív hatóanyaggal, vagy a kortikoszteroid terápia lecserélését.
4. fokozatú hasmenés vagy colitis esetén az Opdualag-kezelést végleg abba kell hagyni, és 1–2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnak megfelelő kortikoszteroid-dózissal kell kezelni.
Az Opdualag-kezelést fel kell függeszteni 3. fokozatú hasmenés vagy colitis esetén, és 1–
2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid-dózissal kell kezelni. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően az Opdualag-kezelést újra el lehet kezdeni. Ha a tünetek a kortikoszteroidok alkalmazásának ellenére is súlyosbodnak vagy nem javulnak, akkor az Opdualag-kezelést végleg abba kell hagyni.
2. fokozatú hasmenés vagy colitis esetén az Opdualag alkalmazását félbe kell szakítani. A tartós hasmenést vagy colitist 0,5–1 mg/ttkg/nap metilprednizolonnak megfelelő dózisban kortikoszteroid-kezelést kell indítani. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően az Opdualag -kezelést szükség szerint újra lehet kezdeni. Ha a tünetek a kortikoszteroid-kezelés ellenére
is súlyosbodnak, vagy nem javulnak, akkor a kortikoszteroid dózisát 1–2 mg/ttkg/nap metilprednizolon-ekvivalensre kell emelni, és az Opdualag alkalmazását végleg abba kell hagyni.
Immunrendszeri eredetű hepatitis
A relatlimabbal kombinált nivolumab-kezelés mellett súlyos hepatitist észleltek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a hepatitisre utaló jeleket és tüneteket, mint például a transzaminázok szintjének és az összbilirubinszintnek az emelkedését. A fertőzéses és a betegséggel összefüggő etiológiákat ki kell zárni.
Ha a GOT vagy GPT kiindulási értékétől függetlenül az ULN több mint ötszörösére emelkedik, az összbilirubin az ULN több mint háromszorosára emelkedik, illetve egyidejűleg a GOT vagy GPT az ULN több mint háromszorosára emelkedik, az összbilirubin pedig az ULN több mint kétszeresére, az Opdualag alkalmazását végleg abba kell hagyni, és 1–2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid-dózissal kell kezelni.
Ha a GOT/GPT az ULN több mint háromszorosára, de legfeljebb ötszörösére emelkedik, vagy az összbilirubin az ULN több mint másfélszeresére, de legfeljebb háromszorosára emelkedik, akkor az Opdualag-kezelést fel kell függeszteni. Ezeknek a laboratóriumi értékeknek a tartós emelkedését 0,5–1 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid-dózisok adásával kell kezelni. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően az Opdualag-kezelést szükség szerint újra lehet kezdeni. Ha a tünetek a kortikoszteroidok elkezdése ellenére is súlyosbodnak, vagy nem javulnak, akkor a kortikoszteroid dózisát 1–2 mg/ttkg/nap metilprednizolon-ekvivalensre kell emelni, és az Opdualag alkalmazását végleg abba kell hagyni.
Immunrendszeri eredetű nephritis és veseműködési zavar
A relatlimabbal kombinált nivolumab mellett súlyos nephritist és veseműködési zavart észleltek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a nephritisre vagy veseműködési zavarra utaló jeleket és tüneteket. A legtöbb betegnél tünetmentes szérumkreatininszint-emelkedés jelentkezik. A betegséggel összefüggő etiológiákat ki kell zárni.
4. fokozatú szérumkreatininszint-emelkedés esetén az Opdualagot végleg abba kell hagyni, és 1–2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid dózis adását kell kezdeni.
2. vagy 3. fokozatú szérumkreatininszint-emelkedés esetén az Opdualag alkalmazását fel kell függeszteni, és 0,5–1 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid-dózissal kell kezelni. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően az Opdualag-kezelést újra lehet kezdeni. Ha a tünetek a kortikoszteroid-terápia ellenére is súlyosbodnak, vagy nem javulnak, akkor a kortikoszteroid dózisát 1–2 mg/ttkg/nap metilprednizolon-ekvivalensre kell emelni, és az Opdualag alkalmazását végleg abba kell hagyni.
Immunrendszeri eredetű endokrin betegségek
A relatlimabbal kombinált nivolumab mellett súlyos endokrin betegségeket, köztük hypothyreosist, hyperthyreosist, mellékvese-elégtelenséget (beleértve a másodlagos mellékvesekéreg-elégtelenséget is), hypophysitist (beleértve a hypopituitarismust is) és diabetes mellitust észleltek.
Nivolumab-monoterápiánál diabeteses ketoacidosisos eseteket észleltek, és potenciálisan előfordulhatnak a relatlimabbal kombinált nivolumabnál is (lásd 4.8 pont).
A betegeknél monitorozni kell az endokrin betegségek és a hyperglycaemia okozta klinikai jeleket és tüneteket, valamint a pajzsmirigy működés eltéréseit (a kezelés kezdetén, rendszeresen a kezelés alatt és amikor a klinikai értékelés alapján indokolt). A betegek fáradtsággal, fejfájással, mentális állapotváltozással, hasi fájdalommal, szokatlan székletürítéssel és hipotenzióval, vagy olyan nem specifikus tünetekkel jelentkezhetnek, amelyek más okra, például agyi áttétekre vagy az alapbetegségre hasonlíthatnak. Hacsak más kórok nem kerül azonosításra, az endokrin betegségek okozta jeleket vagy tüneteket immunrendszeri eredetűnek kell tekinteni.
Pajzsmirigy működési zavara
Tüneteket mutató hypothyreosis esetén az Opdualag-kezelést fel kell függeszteni, és szükség esetén pajzsmirigyhormon-pótlást kell kezdeni. Tüneteket mutató hyperthyreosis esetén az Opdualag-kezelést fel kell függeszteni, és szükség esetén antithyroid kezelést kell kezdeni. Ha a pajzsmirigy akut gyulladására van gyanú, 1–2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű dózisban, kortikoszteroid-kezelést is mérlegelni kell. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően az Opdualag-kezelést szükség szerint újra lehet kezdeni. A megfelelő hormonpótlás alkalmazásának biztosítása érdekében a pajzsmirigyműködés monitorozását folytatni kell. Életveszélyes (4. fokú) hyperthyreosis vagy hypothyreosis esetén az Opdualag-terápiát végleg abba kell hagyni.
Mellékvese-elégtelenség
Súlyos (3. fokozatú) vagy életveszélyes (4. fokozatú) mellékvese-elégtelenség esetén az Opdualag-kezelést végleg abba kell hagyni. Tüneteket okozó 2. fokozatú mellékvese-elégtelenség esetén az Opdualag alkalmazását fel kell függeszteni, és szükség esetén fiziológiás kortikoszteroid-pótlást kell kezdeni. A megfelelő kortikoszteroidpótlás alkalmazásának biztosítása érdekében a mellékveseműködés és a hormonszintek monitorozását folytatni kell.
Hypophysitis
Életveszélyes (4. fokozatú) hypophysitis esetén az Opdualag-kezelést végleg abba kell hagyni. Tüneteket okozó 2. vagy 3. fokozatú hypophysitis esetén az Opdualag alkalmazását fel kell függeszteni, és szükség esetén hormonpótlást kell kezdeni. Ha az agyalapi mirigy akut gyulladására van gyanú, 1–2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű dózisban kortikoszteroid-kezelést is mérlegelni kell. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően az Opdualag-kezelést szükség szerint újra lehet kezdeni. A megfelelő hormonpótlás alkalmazásának biztosítása érdekében az agyalapimirigy-működés és a hormonszintek monitorozását folytatni kell.
Diabetes mellitus
Tüneteket okozó diabetes esetén az Opdualag-kezelést fel kell függeszteni, és szükség esetén inzulinpótlást kell kezdeni. A megfelelő inzulin-pótlás biztosítása érdekében a vércukorszint monitorozását folytatni kell. Életveszélyes diabetes esetén az Opdualag-kezelést végleg abba kell hagyni.
Immunrendszeri eredetű bőrtünetek
A relatlimabbal kombinált nivolumab-kezelés mellett súlyos bőrkiütést észleltek (lásd 4.8 pont). Az Opdualag-kezelést 3. fokozatú bőrkiütés esetén fel kell függeszteni és 4. fokozatú bőrkiütés esetén abba kell hagyni. A súlyos bőrkiütést 1–2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű, nagy dózisú kortikoszteroiddal kell kezelni.
Az Opdualag alkalmazásával kapcsolatban SJS és TEN eseteket jelentettek, melyek némelyike halálos kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). Ha a SJS vagy TEN okozta jelek vagy tünetek gyanúja merül fel, az Opdualag alkalmazását félbe kell szakítani, és a beteget az ennek kivizsgálására és kezelésére szakosodott osztályra kell irányítani. Ha a betegnél az Opdualag alkalmazása során igazolódik SJS vagy TEN, a kezelés végleges abbahagyása javasolt (lásd 4.2 pont).
Elővigyázatosság szükséges, amikor egy olyan betegnél mérlegelik az Opdualag -kezelést, akinél korábban súlyos vagy életveszélyes cután mellékhatást tapasztaltak egy másik, immunstimuláns daganatellenes szerrel történő kezelés során.
Immunrendszeri eredetű myocarditis
Súlyos immunrendszeri eredetű myocarditist észleltek a relatlimabbal kombinált nivolumabnál. A myocarditis diagnosztizálásához erős gyanújelek fennállása szükséges. A cardialis és
cardio-pulmonalis tünetekkel rendelkező betegeket ki kell vizsgálni a lehetséges myocarditis szempontjából. Myocarditis gyanúja esetén azonnal nagy dózisú szteroid-kezelést (1–2 mg/ttkg/nap prednizon vagy 1–2 mg/ttkg/nap metilprednizolon) kell elkezdeni és azonnali kardiológiai konzultációt kell kezdeményezni a jelenlegi klinikai irányelveknek megfelelő diagnosztikai eljárásokkal együtt. Myocarditis diagnosztizálásakor az Opdualag alkalmazását az alábbiak szerint félbe kell szakítani, vagy végleg abbahagyni.
3. vagy 4. fokozatú myocarditis esetén az Opdualagot végleg abba kell hagyni, és 2–4 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű dózisban kortikoszteroid-kezelést kell indítani (lásd 4.2 pont).
2. fokozatú myocarditis esetén az Opdualag alkalmazását fel kell függeszteni, és 1–2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid-kezelést kell indítani. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően megfontolható az Opdualag adásának újrakezdése. Ha a tünetek a kortikoszteroid-terápia ellenére is súlyosbodnak, vagy nem javulnak, akkor a kortikoszteroid dózist 2–4 mg/ttkg/nap metilprednizolon-ekvivalensre kell emelni, és az Opdualag alkalmazását végleg abba kell hagyni (lásd 4.2 pont).
Egyéb immunrendszeri eredetű mellékhatások
Az alábbi klinikailag jelentős immunrendszeri eredetű mellékhatásokat jelentették a relatlimabbal kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél: uveitis, pancreatitis, gastritis, Guillain-Barré-szindróma, myositis/rhabdomyolysis, myasthenia gravis, myocarditis-myositis-myasthenia gravis-átfedés szindróma, encephalitis, haemoliticus anaemia, Vogt–Koyanagi–Harada-szindróma (VKH).
Az alábbi, további klinikailag jelentős immunrendszeri eredetű mellékhatásokat jelentették esetekben a nivolumab-monoterápiánál, illetve más jóváhagyott szerekkel kombinált nivolumabnál: demyelinisatio, autoimmun neuropathia (köztük facialis és abducens paresis), myastheniás szindróma, asepticus meningitis, sarcoidosis, duodenitis, hypoparathyreosis, valamint nem fertőzéses eredetű cystitis.
A feltételezett immunrendszeri eredetű mellékhatások esetén megfelelő vizsgálatot kell végezni az etiológia megerősítése vagy az egyéb okok kizárása érdekében. A mellékhatás súlyossága alapján az Opdualag-kezelést fel kell függeszteni, és kortikoszteroid-kezelést kell indítani. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően az Opdualag adását újra el lehet kezdeni. Az Opdualag adását minden súlyos, visszatérő immunrendszeri eredetű mellékhatás, és bármilyen életveszélyes immunrendszeri eredetű mellékhatás esetén végleg abba kell hagyni.
A relatlimabbal kombinált nivolumab alkalmazása során myocarditis-myositis-myasthenia gravis-átfedés szindróma (mely során két, vagy mind a három állapot egyszerre fennáll) eseteket jelentettek, melyek között halálos kimenetelűek is voltak. Az ezzel összefüggő morbiditás és halálozási kockázat kezeléséhez elengedhetetlen az állapot korai felismerése és hatékony kezelése.
3. és 4. fokozatú myocarditis-myositis-myasthenia gravis-átfedés szindróma esetén az Opdualag adását végleg abba kell hagyni (lásd 4.2 pont). A kortikoszteroidok alkalmazását meg kell kezdeni a klinikai javallatok szerint.
2. fokozatú myocarditis-myositis-myasthenia gravis-átfedés szindróma esetén az Opdualag alkalmazását fel kell függeszteni, és meg kell kezdeni a kortikoszteroidok alkalmazását a klinikai javallatok szerint (lásd 4.2 pont). A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően megfontolható az Opdualag adásának újrakezdése. Ha a tünetek a kortikoszteroid-kezelés ellenére is súlyosbodnak, vagy nem javulnak, akkor a kortikoszteroid dózisát módosítani kell a klinikai javallatok szerint, és az Opdualag alkalmazását végleg abba kell hagyni.
Egyéb fontos figyelmeztetések és óvintézkedések, köztük csoporthatások
A forgalomba hozatal utáni szakaszban a transzplantált szerv rejectiójáról számoltak be a PD-1-inhibitorokkal kezelt betegeknél. A relatlimabbal kombinált nivolumab-kezelés növelheti a szervtranszplantáltak esetén a rejectio kockázatát. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell a relatlimabbal kombinált nivolumab-kezelés előnyeit a lehetséges kilökődés kockázatával szemben.
Haemophagocytás lymphohistiocytosist (HLH) észleltek nivolumab-monoterápiánál, relatlimabbal kombinált nivolumabnál, és más szerekkel kombinált nivolumabnál, egy relatlimabbal kombinált nivolumabot alkalmazó eset pedig halálos kimenetelű volt. Körültekintéssel kell eljárni, ha relatlimabbal kombinált nivolumabot alkalmaznak. Amennyiben HLH-t diagnosztizálnak, a
relatlimabbal együtt alkalmazott nivolumab alkalmazását fel kell függeszteni és HLH-kezelést kell indítani.
Allogén haemopoetikus őssejt-transzplantáció (HSCT) előtt vagy után nivolumabbal kezelt betegeknél gyorsan kialakuló és súlyos graft versus host betegségről (graft-versus-host disease, GVHD) számoltak be, egyes esetekben halálos kimenetellel. A relatlimabbal együtt alkalmazott
nivolumab-kezelés fokozhatja a súlyos GVHD és a haláleset kockázatát azoknál a betegeknél, akik előzetesen allogén HSCT-n estek át, különösen azoknál, akik kórtörténetében GVHD szerepelt.
Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell a relatlimabbal kombinált nivolumab-kezelés előnyeit a lehetséges kockázattal szemben.
Infúziós reakciók
A relatlimabbal kombinált nivolumab klinikai vizsgálataiban súlyos infúziós reakciókról számoltak be (lásd 4.8 pont). Súlyos vagy életveszélyes infúziós reakció esetén az Opdualag infúziót fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Azok a betegek, akiknek enyhe vagy közepesen súlyos infúziós reakciójuk van, szoros monitorozás, valamint az infúziós reakciók megelőzésére vonatkozó intézményi ajánlásokban foglalt megelőző kezelés alkalmazása mellett kaphatják az Opdualagot.
Az előrehaladott melanoma pivotális klinikai vizsgálatokból kizárt betegek
Azokat a betegeket, akiknek aktív autoimmun betegségük volt, akiknek olyan betegségük volt, amely közepes vagy nagy dózisú szisztémás kortikoszteroidokkal vagy immunszuppresszáns gyógyszerkészítményekkel való kezelést igényelt, akiknek uvealis melanomája volt, aktív vagy nem kezelt agyi metastasisaik vagy leptomeningeális metastasisaik voltak, myocarditis, az ULN több mint kétszeresére emelkedett troponinszint vagy ≥ 2 ECOG-teljesítménystátusz-pontszám szerepel a kórelőzményükben, kizárták a relatlimabbal kombinált nivolumab pivotális klinikai vizsgálataiból.
Adatok hiányában a relatlimabbal kombinációban alkalmazott nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő mérlegelése után óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban.
Betegkártya
A kezelőorvosnak meg kell beszélnie a beteggel az Opdualag-kezelés kockázatait. A betegek Betegkártyát fognak kapni, és megbeszélik velük, hogy a Betegkártyát mindig tartsák maguknál.
A nivolumab és relatlimab egyaránt humán monoklonális antitestek, így interakciós vizsgálatokat nem végeztek velük. Mivel a monoklonális antitesteket nem metabolizálják a citokróm P450- (CYP) enzimek vagy az egyéb, hatóanyag-metabolizáló enzimek, ezeknek az enzimeknek az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel történő gátlása vagy indukciója várhatóan nem befolyásolja a relatlimab vagy nivolumab farmakokinetikai tulajdonságait.
Vélhetően más, CYP-enzimekkel metabolizált hatóanyagok nem befolyásolják a nivolumab és a relatlimab farmakokinetikáját, mivel a nivolumab és a relatlimab nem modulálja jelentősen a citokineket, így nincs hatásuk a citokróm P450-ös enzim expressziójára sem.
Szisztémás immunszuppresszió
A kezelés megkezdésekor, a relatlimabbal kombinált nivolumab elkezdése előtt a szisztémás kortikoszteroidok és egyéb immunszuppresszánsok alkalmazását kerülni kell, mivel fennáll annak a lehetősége, hogy gátolják a nivolumab farmakodinámiás aktivitását. Ugyanakkor a relatlimabbal kombinált nivolumab-kezelés elkezdése után az immunrendszeri eredetű mellékhatások kezelésére alkalmazhatók szisztémás kortikoszteroidok és más immunszuppresszánsok.
Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás
Az Opdualag alkalmazása nem javallt olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást, kivéve, ha a klinikai előnyök meghaladják a potenciális kockázatot.
Hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni az Opdualag utolsó dózisát követően legalább 5 hónapon keresztül.
Terhesség
A relatlimabbal kombinált nivolumab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Hatásmechanizmusa és az állatkísérletek során nyert adatok alapján a relatlimabbal kombinált nivolumab magzatkárosító hatású lehet terhes nőknél alkalmazva.
Állatkísérletek során a nivolumabot kapó állatoknál embriofoetalis toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Ismert, hogy a humán IgG4 átjut a placentáris barrieren. A nivolumab és a relatlimab egy-egy IgG4, ezért fennáll annak a lehetősége, hogy a nivolumab és a relatlimab átjut az anyából a fejlődő magzatba. Az Opdualag alkalmazása nem javallt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást, kivéve, ha a klinikai előnyök meghaladják a potenciális kockázatot.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a nivolumab és/vagy a relatlimab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Ismert, hogy a humán IgG-k kiválasztódnak az anyatejbe a szülést követő néhány napban, ami nem sokkal azután alacsony koncentrációra csökken; emiatt a kockázat nem zárható ki ezen idő alatt a szoptatott csecsemőkre nézve. Ezt követően klinikailag indokolt esetben az Opdualag alkalmazható szoptatás alatt.
Termékenység
A nivolumab és/vagy relatlimab fertilitásra gyakorolt hatását értékelő vizsgálatokat nem végeztek. Így a nivolumab és/vagy relatlimab férfi és női fertilitásra gyakorolt hatása nem ismert.
Az Opdualag kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A potenciális mellékhatások, például a kimerültség és szédülés miatt (lásd 4.8 pont) a betegeknek azt kell javasolni, hogy legyenek óvatosak, amikor gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek, amíg nem biztosak abban, hogy a Opdualag nem befolyásolja őket hátrányosan.
A biztonságossági profil összefoglalása
A relatlimabbal kombinált nivolumab alkalmazásakor immunrendszeri eredetű mellékhatások jelentkezhetnek (lásd alább az „Egyes kiválasztott mellékhatások leírása” című részt). Az ezeknek a mellékhatásoknak a kezelésére vonatkozó ajánlások a 4.4 pontban kerültek leírásra.
A leggyakoribb mellékhatások a kimerültség (44%), musculoskeletalis fájdalom (34%), kiütés (30%), hasmenés (30%), arthralgia (29%), pruritus (28%), fejfájás (21%), nausea (21%), köhögés (18%),
hypothyreosis (18%), csökkent étvágy (16%), hasi fájdalom (16%), vitiligo (14%), húgyúti fertőzés
(14%), pyrexia (13%), obstipatio (13%), felső légúti fertőzés (12%), dyspnea (12%), hányás (12%),
szédülés (10%) és oedema (10%).
A leggyakoribb súlyos mellékhatások a mellékvese-elégtelenség (1,4%), anaemia (1,4%), hasmenés (1,4%), colitis (1,1%), myocarditis (1,1%), és húgyúti fertőzés (1,1%). A 3-5.fokú mellékhatások előfordulási gyakorisága az előrehaladott (nem reszekálható vagy metasztatikus) melanomában szenvedő betegek esetén 47% volt a relatlimabbal kombinált nivolumabbal, és 38% a nivolumabbal kezelt betegeknél.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A relatlimabbal kombinált nivolumab biztonságosságát 355 előrehaladott (nem reszekálható vagy metasztatikus) melanomában szenvedő betegnél értékelték (CA224047-es vizsgálat). A relatlimabbal kombinált nivolumabbal kezelt betegek adatállományából származó mellékhatásokat 19,94 hónapos medián utánkövetésnél a 2. táblázat mutatja be. A fent és a 2. táblázatban jelölt gyakoriságok alapja a bármilyen okból bekövetkezett mellékhatások gyakorisága. A mellékhatások szervrendszerenként és
gyakorisági kategóriánként kerülnek bemutatásra. A gyakoriságok meghatározása: nagyon
gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 –
< 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
-
táblázat: A klinikai vizsgálatokban tapasztalt mellékhatások
Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori húgyúti fertőzés, felső légúti fertőzés Gyakori folliculitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori anaemiaa, lymphopeniaa, leukopeniaa, neutropeniaa, Gyakori thrombocytopeniaa, eosinophilia Nem gyakori haemolytikus anaemia Endokrin betegségek és tünetek Nagyon gyakori hypothyreosis, Gyakori mellékvese-elégtelenség, hypophysitis, hyperthyreosis, thyroiditis Nem gyakori hypopituitarismust, hypogonadismus Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori csökkent étvágy Gyakori diabetes mellitus, hypoglycaemiaa, csökkent testtömeg, hyperuricaemia, hypoalbuminaemia, dehydratio Pszichiátriai kórképek Gyakori zavart állapot Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori szédülés, fejfájás Gyakori perifériás neuropathia, ízérzés zavara Nem gyakori encephalitis, Guillain–Barré-szindróma, optikus neuritis, myasthenia gravis, myocarditis-myositis-myasthenia gravis-átfedés szindrómac Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori uveitis, látáskárosodás, száraz szem, fokozott könnytermelés Nem gyakori Vogt–Koyanagi–Harada-szindróma, hyperaemias szem Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori myocarditis Nem gyakori pericardialis effusio Érbetegségek és tünetek Gyakori phlebitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori dyspnoe, köhögés Gyakori pneumonitisb, pleurális folyadékgyülem, orrdugulás Nem gyakori asthma Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom, székrekedés Gyakori colitis, pancreatitis, gastritis, dysphagia, stomatitis, száraz száj Nem gyakori oesophagitis Ritka exokrin hasnyálmirigy-elégtelenség Nem ismert coeliakia Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori hepatitis Nem gyakori cholangitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori kiütés, vitiligo, pruritus Gyakori alopecia, lichenoid keratosis, psoriasis, urticaria, fényérzékenységi reakció, száraz bőr Nem gyakori toxicus epidermalis necrolysis, Stevens–Johnson-szindróma, pemphigoid A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori musculoskeletalis fájdalom, arthralgia Gyakori arthritis, izomgörcsök, izomgyengeség Nem gyakori myositis, Sjögren-szindróma, polymyalgia rheumatica, rheumatoid arthritis, szisztémás lupus erythematosus Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori renalis elégtelenség, proteinuria Nem gyakori nephritis A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori azoospermia Általános tünetek, valamint az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori oedema, fáradtság, láz Gyakori influenzaszerű betegség, hidegrázás Ritka serositis Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori emelkedett GOTa, emelkedett GPTa, hyponatraemiaa, emelkedett kreatininszinta, emelkedett alkalikus foszfatázszinta, hypocalcaemiaa, hypomagnesaemiaa, hyperkalaemiaa, hypercalcaemiaa, hypokalaemiaa, hypernatraemiaa, emelkedett bilirubinszinta Gyakori hypermagnesaemiaa, emelkedett troponinszint, emelkedett gamma-glutamil-transzferázszint, emelkedett laktát-dehidrogenázszint, emelkedett lipázszint, emelkedett amilázszint,emelkedett C-reaktív proteinszint Nem gyakori emelkedett süllyedés Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Gyakori infúzióval összefüggő reakció a A laboratóriumi fogalmak esetén a gyakoriságok azoknak a betegeknek az arányát tükrözik, akiknél a vizsgálat megkezdéséhez képest a laboratóriumi értékek romlását észlelték.
b A klinikai vizsgálatban halálos kimenetelű esetről számoltak be.
c A relatlimabbal kombinált nivolumab alkalmazása során myocarditis-myositis-myasthenia gravis-átfedés szindróma (mely során két, vagy mind a három állapot egyszerre fennáll) eseteket jelentettek, melyek között halálos kimenetelűek is voltak (lásd 4.4 pont).
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Immunrendszeri eredetű pneumonitis
A relatlimabbal kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél pneumonitis, beleértve az interstitialis tüdőbetegséget és a tüdőinfiltratiót is, fordult elő a betegek 5,1%-ánál. A 3/4. fokozatú események előfordulási aránya 0,8% volt. Halálos kimenetelű események a betegek 0,28%-ánál fordultak elő. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 28 hét volt (tartomány: 3,6–94,4). A mellékhatás a betegek 88,9%-ánál múlt el, a megszűnésig eltelt medián időtartam 12,0 hét volt (tartomány: 2,1–133,0+). Az immunrendszeri eredetű pneumonitis a betegek 1,7%-ánál vezetett a relatlimabbal kombinált nivolumab-kezelés végleges leállításához és igényelt nagy dózisú kortikoszteroid-kezelést (≥ 40 mg/nap prednizon, vagy azzal egyenértékű gyógyszer) az immunrendszeri eredetű pneumonitisben szenvedő betegek 55,6%-ánál.
Immunrendszeri eredetű colitis
A relatlimabbal kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél hasmenés, colitis vagy gyakori bélmozgás fordult elő a betegek 18,3%-ánál. A 3/4. fokozatú események előfordulási aránya 2,3% volt. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 16 hét volt (tartomány: 0,1–195,4). A mellékhatás a betegek 89,1%-ánál múlt el, a megszűnésig eltelt medián időtartam 7,3 hét volt (tartomány: 0,1–289,1+). Az immunrendszeri eredetű colitis a betegek 2,5%-ánál vezetett a relatlimabbal kombinált nivolumab-kezelés végleges leállításához és igényelt nagy dózisú kortikoszteroid-kezelést
(≥ 40 mg/nap prednizon, vagy azzal egyenértékű gyógyszer) az immunrendszeri eredetű colitisben szenvedő betegek 35,4%-ánál.
Immunrendszeri eredetű hepatitis
A relatlimabbal kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél a májfunkciós vizsgálati eredmények eltérése fordult elő a betegek 14,1%-ánál. A 3/4. fokozatú események előfordulási aránya 4,2% volt. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 11 hét volt (tartomány: 2,0–191,9). A mellékhatás a betegek 86,0%-ánál múlt el, a megszűnésig eltelt medián időtartam 6,0 hét volt (tartomány: 1,0–240,1+). A betegek 2,3%-ánál került sor a relatlimabbal kombinált nivolumab-kezelés végleges leállítására, és ezen betegek 40,0%-ánál volt szükség nagy dózisú kortikoszteroid-kezelésre.
Immunrendszeri eredetű nephritis és veseműködési zavar
A relatlimabbal kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél nephritis vagy veseműködési zavar fordult elő a betegek 5,6%-ánál. A 3/4. fokozatú események előfordulási aránya 1,4% volt. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 24 hét volt (tartomány: 1,9–210,4). A mellékhatás a betegek 85,0%-ánál múlt el, a megszűnésig eltelt medián időtartam 12,4 hét volt (tartomány: 0,9–235,0+). Az immunrendszeri eredetű nephritis és veseműködési zavar a betegek 1,1%-ánál vezetett a relatlimabbal kombinált nivolumab-kezelés végleges leállításához és igényelt nagy dózisú kortikoszteroid-kezelést (≥ 40 mg/nap prednizon, vagy azzal egyenértékű gyógyszer) az immunrendszeri eredetű nephritisben és veseműködési zavarban szenvedő betegek 20,0%-ánál.
Immunrendszeri eredetű endokrin betegségek
A relatlimabbal kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél endokrin betegségek fordultak elő a betegek 29,0%-ánál.
Pajzsmirigyzavarok, beleértve a hypothyreosist és hyperthyreosist is, a betegek 22,8%-ánál fordultak elő. 3/4. fokozatú pajzsmirigyzavar nem fordult elő. Mellékvese-elégtelenség (beleértve az akut mellékvesekéreg elégtelenséget is) a betegek 5,1%-ánál fordult elő. A 3/4. fokozatú
mellékvese-elégtelenség előfordulási aránya 1,4% volt. Hypopituitarismus a betegek 0,8%-ánál fordult elő. 3/4. fokozatú hypopituitarismus nem fordult elő. Hypophysitis a betegek 1,1%-ánál fordult elő. A 3/4. fokozatú hypophysitis előfordulási aránya 0,3% volt. Diabetes mellitus, beleértve az 1-es típusú diabetes mellitust is, a betegek 0,3%-ánál fordult elő. A 3/4. fokozatú diabetes mellitus előfordulási aránya 0,3% volt.
Ezeknek az endokrin betegségeknek a megjelenéséig eltelt medián időtartam 15 hét volt
(tartomány: 1,0–230,4). A mellékhatás a betegek 28,2%-ánál múlt el. A megszűnésig eltelt időtartam 0,4 hét és 328,0+ hét között volt. Az immunrendszeri eredetű endokrin betegségek a betegek 1,1%-ánál vezettek a relatlimabbal kombinált nivolumab-kezelés végleges leállításához és igényelt nagy dózisú kortikoszteroid-kezelést (≥ 40 mg/nap prednizon, vagy azzal egyenértékű gyógyszer) az immunrendszeri eredetű endokrin betegségekben szenvedő betegek 6,8%-ánál.
Immunrendszeri eredetű bőrreakciók
A relatlimabbal kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél kiütés, köztük pruritus és vitiligo fordult elő a betegek 46,8%-ánál. A 3/4. fokozatú események előfordulási aránya 1,4% volt. A megjelenésig eltelt medián időtartam 8 hét volt (tartomány: 0,1–142,1). A mellékhatás a betegek 47,0%-ánál múlt el. A megszűnésig eltelt időtartam 0,1 hét és 318,0+ hét között volt. Az immunrendszeri eredetű bőrreakciók a betegek 0,3%-ánál vezettek a relatlimabbal kombinált nivolumab-kezelés végleges leállításához és igényeltek nagy dózisú kortikoszteroid-kezelést (≥ 40 mg/nap prednizon, vagy azzal egyenértékű gyógyszer) az immunrendszeri eredetű bőrreakciókban szenvedő betegek 4,2%-ánál.
Immunrendszeri eredetű myocarditis
A relatlimabbal kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél myocarditis fordult elő a betegek
1,4%-ánál. A 3/4. fokozatú események előfordulási aránya 0,6% volt. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 4,1 hét volt (tartomány: 2,1–6,3). A mellékhatás a betegek 100%-ánál múlt el, a megszűnésig eltelt medián időtartam 3 hét volt (1,9–14,0). A myocarditis a betegek 1,4%-ánál vezetett a relatlimabbal kombinált nivolumab-kezelés végleges leállításához és igényelt nagy dózisú kortikoszteroid-kezelést (≥ 40 mg/nap vagy azzal egyenértékű prednizon) az immunrendszeri eredetű myocarditisben szenvedő betegek 100%-ában.
Infúzióval összefüggő reakciók
A relatlimabbal kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél túlérzékenységi/infúziós reakciók fordultak elő a betegek 7,3%-ánál. 3/4. fokozatú események a betegek 0,3%-ánál fordultak elő.
Laboratóriumi eltérések
A relatlimabbal kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél a kiindulási értékről 3. vagy 4. fokozatú laboratóriumi eltérésekre történő változást a betegek következő arányánál észlelték: 3,8%-nál anaemia, 5,3%-nál lymphopenia, 0,6%-nál emelkedett alkalikus foszfatázszint, 2,9%-nál emelkedett GOT-szint, 3,5%-nál emelkedett GPT-szint, 0,6%-nál emelkedett összbilirubinszint, 1,5%-nál emelkedett kreatininszint, 1,5%-nál hyponatraemia, 2,0%-nál hyperkalaemia, 0,6%-nál hypokalaemia, 0,9%-ánál hypercalcaemia, 0,9%-nál hypocalcaemia, 1,8%-nál hypermagnesaemia, és 1,2%-nál hypomagnesaemia.
Immunogenitás
A CA224047 vizsgálatban a gyógyszer ellen termelődő antitestek jelenlétének vizsgálatára alkalmas betegek közül a kezelés következtében kialakult relatlimab-ellenes antitestekkel és a relatlimab-ellenes neutralizáló antitestekkel rendelkezők előfordulási aránya az Opdualag csoportban 5,6% (17/301) illetve 0,3% (1/301) volt. A kezelés következtében kialakult nivolumab-ellenes antitestekkel és a nivolumab-ellenes neutralizáló antitestekkel rendelkezők előfordulási aránya az Opdualag csoportban 4,0% (12/299) illetve 0,3% (1/299) volt, ami hasonló volt a nivolumab csoportnál, azaz 6,7% (19/283) illetve 0,4% (1/283). Nem igazolták a PK, hatásossági vagy biztonságossági profil megváltozását a nivolumab- vagy relatlimab-ellenes antitestek kialakulásával.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Nem számoltak be az idős (≥ 65 éves) és fiatalabb betegek között mutatkozó, a biztonságosságra vonatkozó általános különbségekről (lásd 5.1 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - OPDUALAG 240 MG/80 MG
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, monoklonális antitestek, ATC kód: L01FY02. Hatásmechanizmus
Az Opdualag a nivolumab, egy programozott sejthalál-1-inhibitor (anti-PD-1) és a relatlimab, egy
limfocita-aktivációs gén-3-inhibitor (anti-LAG-3) fix dózisú kombinációja.
A PD-1-ligandok, a PD-L1 és PD-L2 kötődése a T-sejteken lévő PD-1 receptorhoz gátolja a T-sejtes proliferációt és a citokintermelést. A PD-1-ligandok felülszabályozása történik egyes tumorokban, és az ezen útvonalon történő jelátvitel hozzájárul a tumorok aktív T-sejtes immunfelügyeletének gátlásához. A nivolumab humán IgG4 monoklonális antitest, amely kötődik a PD-1 receptorhoz, gátolja a PD-L1- és PD-L2-ligandjaival történő kapcsolódást, és csökkenti az immunválasz PD-1
útvonal által mediált gátlását, beleértve a tumorellenes immunválaszt is. A szingénikus egér tumormodellekben a PD-1-aktivitás gátlása csökkent daganatnövekedést eredményezett.
A relatlimab egy humán IgG4 monoklonális antitest, amely a LAG-3 receptorhoz kötődik, gátolja a ligadokkal történő kapcsolódást, köztük az MHC II-ét is, és csökkenti az immunválasz LAG-3 útvonal által mediált gátlását. Ezen útvonal antagonizálása elősegíti a T-sejtproliferációt és a citokinkiválasztást.
A nivolumab (anti-PD-1) és relatlimab (anti-LAG-3) kombinációja fokozott T-sejtaktivációt eredményez az egyes antitestek monoterápiaként történő alkalmazásához képest. A rágcsáló szingénikus tumormodellekben a LAG-3 gátlása fokozza a PD-1-gátlás tumorellenes aktivitását, ezáltal gátolja a tumornövekedést, és elősegíti a tumor regresszióját.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Relatlimabbal kombinált nivolumab vs. nivolumab randomizált, II/III. fázisú vizsgálata korábban nem kezelt metasztatikus vagy nem reszektálható melanomában szenvedő betegeknél (CA224047)
A korábban nem kezelt metasztatikus vagy nem reszekálható melanomában szenvedő betegek kezelésére adott relatlimabbal kombinált nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy II/III. fázisú, randomizált, kettős vak vizsgálatban (CA224047) értékelték. A vizsgálatba 0-ás vagy 1-es
ECOG-teljesítménystátusz-pontszámú és szövettanilag igazolt, az Amerikai Rákellenes Vegyes Bizottság (American Joint Committee on Cancer, AJCC) fokozati rendszerének 8. kiadása alapján III. (nem reszekálható) vagy IV. stádiumú melanomás betegeket vontak be. A betegeknél megengedett volt korábbi adjuváns vagy neoadjuváns melanomakezelés (megengedett volt az anti-PD-1,
anti-CTLA-4 vagy BRAF-MEK-kezelés, amennyiben legalább 6 hónap eltelt a kezelés utolsó adagja és a kiújulás között, interferon-kezelés akkor volt megengedett, amennyiben az utolsó adag legalább 6 héttel megelőzte a randomizációt). Azokat a betegeket, akiknek aktív autoimmun betegségük volt, akiknek myocarditis, ULN több mint kétszeresére emelkedett troponinszint vagy ≥ 2
ECOG-teljesítménystátusz-pontszám szerepelt a kórelőzményében, olyan betegségük volt, amely közepes vagy nagy dózisú szisztémás kortikoszteroidokkal vagy immunszuppresszáns gyógyszerkészítményekkel való kezelést igényelt, akiknek uvealis melanomája volt, aktív vagy nem kezelt agyi vagy leptomeningealis metasztázisaik voltak, kizárták a klinikai vizsgálatból (lásd
4.4 pont).
Összesen 714 beteget randomizáltak, akik vagy relatlimabbal kombinált nivolumabot (n=355) vagy nivolumabot (n=359) kaptak. A kombinációs karon lévő betegek 480 mg nivolumab/160 mg relatlimab kombinációt kaptak 60 perc alatt 4 hetente. A nivolumab karon a betegek 4 hetente 480 mg nivolumabot kaptak. A randomizálást a PD-L1 IHC 28-8 pharmDx teszt segítségével a PD-L1 tumorsejt státusza (≥ 1% vs. < 1%) és az analitikailag validált LAG-3 IHC assay szerint meghatározott LAG-3-expresszió (≥ 1% vs. < 1), a BRAF V600 mutációs státusz és az AJCC 8. kiadásának fokozati rendszere alapján az M stádium (M0/M1bármely[0] vs. M1bármely[1]) szerint stratifikálták. A betegek kezelését a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig folytatták. A daganat értékeléseket a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) 1.1-es verziója szerint, 12 héttel a randomizáció után végezték, majd az 52. hétig 8 hetente, azt követően pedig
12 hetente folytatták a betegség progressziójáig vagy a kezelés abbahagyásáig, attól függően, hogy melyik következett be később. Az elsődleges hatásossági végpont a kezelési módokat nem ismerő, független központi felülvizsgáló (Blinded Independent Central Review, BICR) által meghatározott progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) volt. A másodlagos hatásossági végpont a BICR által meghatározott teljes túlélés (overall survival, OS) és az összesített válaszarány (overall response rate, ORR) volt. A hierarchikus statisztikai tesztelési sorrend a PFS, OS, majd az ORR voltak. Az elsődleges és a másodlagos végpontok kiértékelésre kerültek a kezelendő (ITT) populációban. Az ORR hivatalos vizsgálatára nem került sor, mivel az OS hivatalos összehasonlítása nem volt statisztikailag szignifikáns.
Az ITT-populációban a betegkarakterisztika a vizsgálat megkezdésekor kiegyensúlyozott volt a két csoportban. A medián életkor 63 év volt (tartomány: 20–94) 47%-uk ≥ 65 éves és 19%-uk ≥ 75 éves volt. A betegek többsége fehér (97%) és férfi (58%) volt. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz
0 (67%) vagy 1 (33%) volt. A betegek többségének az AJCC szerinti IV. stádiumú betegsége volt (92%); 38,9%-uknak M1c, 2,4%-uknak M1d betegsége, 8,7%-uk korábban szisztémás kezelésben részesült, 36%-uknak volt az ULN-nél magasabb kiindulási LDH-szintjük a vizsgálatba történő belépéskor. A betegek 39%-ának volt BRAF-mutáció-pozitív melanomája; 75%-ának a LAG-3 ≥ 1% volt, és a betegek 41%-ának volt a PD-L1 tumorsejt-membránexpressziója ≥ 1%-os. A mérhető tumor PD-L1-expresszióval rendelkező betegek esetén a betegek eloszlása kiegyensúlyozott volt a két kezelési csoport között. Az < 1%-os PD-L1 tumorsejt-expressziót mutató betegek demográfiai és kiindulási betegkarakterisztikai jellemzői általában kiegyensúlyozottak voltak a két vizsgálati kar között.
Az ITT-populációban végzett elsődleges adatelemzéskor, amikor a medián utánkövetés 13,21 hónap volt (tartomány: 0–33,1 hónap), a PFS tekintetében statisztikailag szignifikáns előnyt észleltek, a medián PFS 10,12 hónap volt a relatlimabbal kombinált nivolumab csoportban, míg 4,63 hónap a nivolumab csoportban (HR = 0,75, 95%-os CI: 0,62, 0,92; p = 0,0055). Az ITT-populációban végzett, előre meghatározott, végső, 19,3 hónapos medián követési idővel végzett OS-elemzésnél az OS statisztikailag nem volt szignifikáns (HR = 0,80,95%-os CI: 0,64; 1,01).
Az < 1%-os PD-L1 tumorsejt-expressziót mutató betegek alcsoportjának fő hatásossági eredményeit a
3. táblázat foglalja össze.
-
táblázat: Hatásossági eredmények az < 1%-os PD-L1 tumorsejt-expressziót mutató betegek esetében (CA224047)
nivolumab + relatlimab nivolumab (n = 209) (n = 212) Progressziómentes túlélésa Relatív hazárd (95%-os CI) 0,68 (0,53; 0,86) Medián hónap 6,7 3,0 (95%-os CI)Teljes túlélésb (4,7; 12,0) (2,8; 4,5) Relatív hazárd (95%-os CI)a 0,76 (0,60; 0,98) Medián hónap 38,3 25,4 (95%-os CI) (24,3; 64,5) (18,7; 42,4) Összesített válaszarány (%)a 36,4 24,1 (95%-os CI) (29,8; 43,3) (18,5; 30,4) a Medián utánkövetés 17,78 hónap
b Medián utánkövetés 29,5 hónap
Az < 1%-os PD-L1 tumorsejt-expressziót mutató betegek progressziómentes túlélési (PFS) Kaplan–Meier-görbéit 17,78 hónapos medián utánkövetés mellett, valamint teljes túlélési (OS) Kaplan–Meier-görbéit 29,5 hónapos medián utánkövetés mellett az 1. és a 2. ábra mutatja be.
A progressziómentes túlélés valószínűsége a BICR szerint
-
ábra: A progressziómentes túlélés (PFS) Kaplan–Meier-féle görbéi < 1%-os PD-L1 tumorsejt-expressziót mutató betegeknél (CA224047) - 17,78 hónapos medián utánkövetés mellett
Progressziómentes túlélés a BICR szerint (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma
Nivolumab/relatlimab
209 122 99 80 65 53 44 36 33 30 27 9 2 0 Nivolumab 212 98 71 57 41 34 27 24 22 20 14 8 2 0 ---- Nivolumab/relatlimab (események: 124/209)
- - -🞵 Nivolumab (események: 155/212)
A teljes túlélés valószínűsége
-
ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéi az < 1%-os PD-L1 tumorsejt-expressziót mutató betegeknél (CA224047) - 29,5 hónapos medián utánkövetés mellett
Teljes túlélés (hónap)
A kockázatnak kitett betegek száma
209 177 152 135 118 112 105 100 99 94 83 67 60 59 13 0 Nivolumab212 169 139 119 109 97 92 90 82 76 62 51 44 43 9 0 Nivolumab/relatlimab
-------- Nivolumab/relatlimab (események: 119/209)
- - -🞵- - Nivolumab (események: 142/212)
-
A relatlimab farmakokinetikáját (pharmacokinetics, PK) a relatlimabbal kombinált nivolumab alkalmazását követően többféle rákbetegségben szenvedő betegeknél jellemezték, akik 20–800 mg-os relatlimab dózisokat kaptak 2 hetente, illetve 160–1440 mg-ot 4 hetente monoterápiaként, vagy 80 vagy 240 mg-os nivolumab dózisokkal kombinálva 2 hetente vagy 480 mg-mal kombinálva 4 hetente.
A dinamikus egyensúlyi relatlimab-koncentrációt 16 hétnél érték el a 4-hetes adagolási sémánál, és a szisztémás akkumuláció 1,9-szeres volt. Az átlagos relatlimabkoncentráció (Cátl) az első adag után dózisarányosan nőtt ≥ 160 mg dózisoknál 4 hetente.
-
táblázat: A nivolumab és relatlimab dinamikus egyensúlyi expozícióinak mértani átlaga (CV%) 480 mg nivolumab és 160 mg relatlimab fix dózisú kombinációjának
4 hetente történő alkalmazása után
| Cmax (μg/ml) | Cmin (μg/ml) | Cátl (μg/ml) | |
| Relatlimab | 62,2 (30,1) | 15,3 (64,3) | 28,8 (44,8) |
| Nivolumab | 187 (32,9) | 59,7 (58,6) | 94,4 (43,3) |
A populációs PK-elemzések alapján a nivolumab és relatlimab fix dózisú kombinációjának 30 és 60 perces infúzióideje becslések szerint hasonló (< 1% különbség) nivolumab- és
relatlimab-expozíciót okozott.
A CA224047 vizsgálatban a nivolumab Cmin mértani átlaga dinamikus egyensúlyi állapotban a relatlimabbal kombinált nivolumab karon hasonló volt a nivolumab karhoz, a mértani átlagarány 0,931 (95% CI: 0,855-1,013) volt.
Eloszlás
A nivolumab eloszlási térfogatának mértani átlaga (CV%) dinamikus egyensúlyi állapotban 6,65 l (19,2%), míg a relatlimabé 6,65 l (19,8%).
Biotranszformáció
A nivolumab és a relatlimab terápiás mAb IgG4 fehérjék, melyek várhatóan kis peptidekre, aminosavakra és kis szénatomszámú szénhidrátokra bomlanak le lizoszómális vagy receptor-mediált endocitózissal.
Elimináció
A nivolumab clearance 21,1%-kal alacsonyabb [mértani átlag (CV%), 7,57 ml/h (40,1%)] dinamikus egyensúlyi állapotban, mint az első dózis után [9,59 ml/h (40,3%)] és a terminális felezési idő (t1/2) 26,5 nap (36,4%).
A relatlimab clearance 9,7%-kal alacsonyabb [mértani átlag (CV%), 5,48 ml/h (41,3%)] dinamikus egyensúlyi állapotban, mint az első dózis után [6,06 ml/h (38,9%)]. A 160 mg-os relatlimab és
480 mg-os nivolumab 4 hetente történő adagolását követően a relatlimab hatásos felezési idejének (t1/2) mértani átlaga (CV%) 26,2 nap (37%).
Különleges betegcsoportok
Populációs PK-elemzés arra utaltak, hogy az alábbi tényezőknek nem volt klinikailag jelentős hatása a nivolumab és relatlimab clearance-ére: életkor (tartomány: 17–92 év), nem [férfi (1056) és nő (657)], vagy rasszbeli hovatartozás [kaukázusi (1655), afroamerikai (167) és ázsiai (41)]. A testtömeg (tartomány: 37–170 kg) jelentős kovariáns volt a nivolumab és relatlimab PK-ja esetén, melynek azonban nem volt klinikailag releváns hatása az expozíció-válaszreakció analízise alapján.
Gyermekek és serdülők
Korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a nivolumab clearance-e és eloszlási térfogata szolid daganatokkal rendelkező serdülőknél 36%-kal és 16%-kal alacsonyabb volt a felnőtt korú referenciabetegekhez képest. Nem ismert, hogy ugyanez igaz-e a melanomában szenvedő betegekre, illetve, hogy a relatlimab clearance-e és eloszlási térfogata is alacsonyabb-e serdülőknél, mint a felnőtteknél. A populációs PK-szimulációk alapján a legalább 30 kg testtömegű serdülőknél a nivolumab és relatlimab expozíciója azonban várhatóan hasonló biztonságosságot és hatásosságot eredményez, mint az ugyanolyan testtömegű felnőtteknél ugyanakkora ajánlott dózis esetében.
Vesekárosodás
A vesekárosodás hatását a nivolumab és relatlimab clearance-ére populációs PK-elemzéssel értékelték, enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a normál veseműködésű betegekhez képest. A vesekárosodásban szenvedő és a normál veseműködésű betegeknél nem találtak klinikailag jelentős különbséget a nivolumab és a relatlimab clearance-ében.
Májkárosodás
A májkárosodás hatását a nivolumab és relatlimab clearance-ére populációs PK-elemzéssel értékelték, enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubin ≤ ULN és GOT > ULN vagy összbilirubin
> 1–1,5 × ULN és GOT bármekkora) vagy közepes májkárosodásban (összbilirubin > 1,5–3 × ULN és GOT bármekkora) a normál májfunkciójú betegekhez képest. A májkárosodásban szenvedő és a normál májműködésű betegeknél nem találtak klinikailag jelentős különbséget a nivolumab és a relatlimab clearance-ében.
Immunogenitás
A kis arányban előforduló kezelés következtében kialakult nivolumab-ellenes antitesteknek és kezelés következtében kialakult relatlimab-ellenes antitesteknek nem volt hatásuk a nivolumab és relatlimab PK-jára.
Gyógyszerészeti jellemzők - OPDUALAG 240 MG/80 MG
hisztidin
hisztidin-hidroklorid-monohidrát szacharóz
pentetinsav (dietilénetriamin-pentaecetsav) poliszorbát 80 (E433)
injekcióhoz való víz
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Az Opdualagot nem szabad egyidejűleg ugyanazon az intravénás szereléken keresztül más gyógyszerekkel együtt adni.
Bontatlan injekciós üveg
3 év
Az infúzió elkészítése után
A kémiai és fizikai stabilitást az elkészítés idejétől számítva a következőképpen állapították meg (az időtartamok magukban foglalják a készítmény beadásának idejét is):
| Infúzió készítése | Kémiai és fizikai stabilitás felhasználásra kész állapotban | |
| 2–8 °C-on, fénytől védvetárolva | Szobahőmérsékleten (≤ 25 °C), szobai megvilágítás mellett tárolva | |
| Hígítatlan vagy 9 mg/ml-es (0,9%-os)nátrium-klorid oldatos injekcióval hígítva | 30 nap | 24 óra (az összesen 30 napos tárolásból) |
| 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz oldatos injekcióval hígítva | 7 nap | 24 óra (az összesen 7 napos tárolásból) |
Mikrobiológiai szempontból az elkészített infúziós oldatot azonnal fel kell használni az alkalmazott oldószertől függetlenül. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, felhasználásra kész állapotban a felhasználás előtti tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős, ami normál esetben csak akkor lehet hosszabb mint 24 óra 2–8 °C-on tárolva, amennyiben az elkészítésre kontrollált és validált aszeptikus körülmények között került sor (lásd 6.6 pont).
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveg a külső dobozban tartandó.
A bontatlan injekciós üvegek ellenőrzött (legfeljebb 25 °C-os) szobahőmérsékleten, legfeljebb 72 órán át tárolhatók.
Az infúzió elkészítés utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
Egy csomag egy 25 ml-es injekciós üveget tartalmaz (I. típusú üveg) dugóval (bevont butil gumi) és egy sárga, lepattintható alumínium kupakkal lezárva. 21,3 ml oldat injekciós üvegenként, amely tartalmazza az 1,3 ml-es túltöltést.
Az Opdualag egyadagos injekciós üvegben kerül kiszerelésre, és nem tartalmaz tartósítót. Az elkészítést képzett személyzet végezze a helyes gyakorlat szabályai szerint, különös tekintettel az aszepszisre.
Az Opdualagot intravénásan lehet alkalmazni:
-
vagy hígítás nélkül, a megfelelő steril fecskendővel egy infúziós tartályba történt áttöltést követően, vagy
-
hígítás után az alábbi utasításoknak megfelelően:
-
Az infúzió végső koncentrációja: 3 mg/ml nivolumab és 1 mg/ml relatlimab – 12 mg/ml
nivolumab és 4 mg/ml relatlimab.
-
Az infúzió teljes térfogata nem haladhatja meg a 160 ml-t. A 40 ttkg-nál kisebb testtömegű betegek esetén az infúzió teljes térfogata ne haladja meg a 4 ml-t testtömeg-kilogrammonként.
Az Opdualag-koncentrátum a következőkkel hígítható:
-
-
9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciós oldat vagy
-
glükóz 50 mg/ml (5%-os) oldatos injekciós oldat.
Az infúzió elkészítése:
-
Az Opdualag-koncentrátumot szabad szemmel meg kell nézni, hogy nem tartalmaz-e szabad szemmel látható részecskéket, vagy nem színeződött-e el. Ne rázza az injekciós üveget! Az Opdualag tiszta vagy opálos, színtelen vagy halványsárga színű oldat. Dobja ki az injekciós üveget, ha az oldat zavaros, elszíneződött vagy idegen részecskéket tartalmaz.
-
Szívja fel a szükséges mennyiséget az Opdualag-koncentrátumból megfelelő steril fecskendővel, és vigye át a koncentrátumot egy steril, intravénás tartályba (etilén-vinil-acetát [EVA], polivinil-klorid [PVC] vagy poliolefin).
-
Adott esetben hígítsa fel az Opdualag oldatot szükséges térfogatú 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciós oldattal vagy 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz oldatos injekciós
oldattal. Az elkészítés megkönnyítése érdekében a koncentrátum a megfelelő térfogatú, 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciós oldatot vagy 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos injekciós oldatot tartalmazó, előretöltött infúziós zsákba közvetlenül is áttölthető.
-
A kezében forgatva óvatosan keverje össze az infúziót. Ne rázza!
Alkalmazás:
Az Opdualagot-infúziót tilos intravénás lökés- vagy bolus injekció formájában beadni!
Az Opdualag-infúziót intravénásan, 30 perc alatt adja be.
Infúziós szerelék és egy beépített vagy kiegészítő steril, pirogénmentes, alacsony proteinkötő infúziós szűrő (pórusméret 0,2–1,2 μm) alkalmazása ajánlott.
Az Opdualag-infúzió kompatibilis: EVA, PVC és poliolefin tartályokkal, PVC infúziós szerelékekkel, valamint 0,2–1,2 µm-es pórusméretű, poliéterszulfon (PES), nejlon és polivinilidén-fluorid (PVDF) membránokat tartalmazó, beépített szűrőkkel.
Ne adagoljon egyidejűleg más gyógyszerkészítményeket ugyanabba az infúziós szerelékbe.
Az Opdualag-dózis beadása után mossa át az infúziós szereléket 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid injekciós oldattal vagy 50 mg/ml (5%-os) glükóz injekciós oldattal.
Megsemmisítés:
A fel nem használt infúziós oldat ismételt felhasználás céljára nem tárolható. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.