OPSUMIT 10 MG FILMTABLETTA
- macitentan
- Var.
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - OPSUMIT 10 MG
Felnőttek
Az Opsumit – monoterápiában vagy kombinálva – a WHO funkcionális beosztása szerinti II. és
III. stádiumba sorolt pulmonális artériás hipertóniában (PAH) szenvedő felnőtt betegek hosszú távú kezelésére javallott (lásd 5.1 pont).
Gyermekek és serdülők
Az Opsumit – monoterápiában vagy kombinálva – a WHO funkcionális beosztása szerinti II. és
III. stádiumba sorolt pulmonális artériás hipertóniában (PAH) szenvedő, 18 évesnél fiatalabb, legalább 40 kg testtömegű gyermekgyógyászati betegek hosszú távú kezelésére javallott (lásd 5.1 pont).
A kezelést kizárólag a PAH kezelésében jártas orvos kezdheti el és monitorozhatja. Adagolás
Felnőtt és 18 évesnél fiatalabb, legalább 40 kg testtömegű gyermekgyógyászati betegek
A készítmény ajánlott dózisa naponta egyszer 10 mg. Az Opsumit-ot minden nap körülbelül ugyanabban az időben kell bevenni.
Ha a beteg elmulaszt egy Opsumit dózist bevenni, akkor a betegnek azt kell mondani, hogy azt a lehető leghamarabb vegye be, majd a következő dózist az előírt adagolásnak megfelelő időpontban vegye be. A beteget tájékoztatni kell, hogy ne vegyen be egyszerre két dózist, ha egy kimaradt.
A 10 mg-os filmtabletta alkalmazása kizárólag a legalább 40 kg testtömegű gyermekgyógyászati betegeknél javasolt. A kevesebb mint 40 kg testtömegű gyermekgyógyászati betegek számára egy
kisebb hatáserősségű, 2,5 mg-os diszpergálódó tabletta áll rendelkezésre. Kérjük, olvassa el az Opsumit diszpergálódó tabletta alkalmazási előírását.
Különleges betegcsoportok
Idősek
65 évesnél idősebb betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Farmakokinetikai adatok alapján enyhe, közepesen súlyos és súlyos fokú májkárosodás esetén a dózis megváltoztatása nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont). Azonban közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő PAH betegek esetében nincs klinikai tapasztalat a macitentán alkalmazását illetően. Tilos elkezdeni az Opsumit szedését súlyos májkárosodásban szenvedő, valamint klinikailag szignifikáns mértékben megemelkedett májtranszamináz-szinttel (a normálérték felső határának több mint 3-szorosa (>3 × ULN); lásd 4.3 és 4.4 pont) rendelkező betegeknek.
Vesekárosodás
Farmakokinetikai adatok alapján vesekárosodás esetén a dózis megváltoztatása nem szükséges. Súlyos vesekárosodásban szenvedő PAH betegek esetében nincs klinikai tapasztalat a macitentán alkalmazását illetően. Az Opsumit alkalmazása nem ajánlott dialíziskezelés alatt álló betegek esetében (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A macitentán adagolását és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.
Az alkalmazás módja
A filmtabletta nem törhető, és egészben, vízzel kell lenyelni. Étellel vagy anélkül is bevehető.
-
A készítmény hatóanyagával, a szójával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
-
Terhesség (lásd 4.6 pont).
-
Fogamzóképes nők, akik nem alkalmaznak megbízható fogamzásgátlást (lásd 4.4 és 4.6 pont).
-
Szoptatás (lásd 4.6 pont).
-
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (cirrhosisszal vagy cirrhosis nélkül) (lásd 4.2 pont).
-
Ha a máj transzaminázok (glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) és/vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GPT) kiindulási szintje >3 × ULN (lásd 4.2 és 4.4 pont).
A macitentán-kezelés előny-kockázat arányát a WHO funkcionális beosztása szerinti I. stádiumba sorolt pulmonális artériás hipertóniában szenvedő betegek esetében még nem állapították meg.
Májfunkció
A máj transzaminázok (GOT, GPT) emelkedett szintjét a PAH és endothelin receptor antagonisták (ERA) hatásának tulajdonították. Súlyos májkárosodás vagy emelkedett transzamináz-szintek esetén (>3 × ULN) (lásd 4.2 és 4.3 pont) nem szabad elkezdeni az Opsumit-kezelést, valamint közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél sem javasolt. Az Opsumit-kezelés megkezdése előtt májenzimvizsgálatot kell végezni.
A betegeket monitorozni kell a májkárosodás jeleinek észlelése érdekében, illetve havonta ajánlott a GPT- és GOT-szint ellenőrzése. A transzamináz-szint hosszan tartó, megmagyarázhatatlan, klinikailag
jelentős emelkedése esetén, vagy ha az emelkedést a bilirubinszint emelkedése (>2 × ULN) kíséri, illetve ha májkárosodás klinikai tünetei jelentkeznek (pl. sárgaság), az Opsumit-kezelést fel kell függeszteni.
A májenzimszintek normál tartományba való visszatérése esetén az Opsumit-kezelés újraindítása megfontolható azoknál a betegeknél, akiknél nem voltak tapasztalhatók májkárosodás klinikai tünetei. Hepatológiai szakvélemény kérése ajánlott.
Hemoglobinkoncentráció
A hemoglobinkoncentrációk csökkenését kapcsolatba hozták az endotelinreceptor-antagonistákkal (ERA-k), köztük a macitentánnal is (lásd 4.8 pont). Placebokontrollos vizsgálatokban a macitentánnal összefüggő hemoglobinkoncentráció-csökkenés nem volt progresszív, a kezelés első 4-12 hete után stabilizálódott és stabil maradt a tartós kezelés ideje alatt. A macitentán és más ERA-k esetében vértranszfúziót indokló anémiás esetekről számoltak be. Súlyos anémiában szenvedő betegek esetében nem ajánlott az Opsumit-kezelés megkezdése. Ajánlott hemoglobinkoncentráció-mérést végezni az Opsumit-kezelés megkezdése előtt, illetve a kezelés ideje alatt, amikor az klinikailag indokolt.
Pulmonális venookkluzív betegség
Értágító szerek (főként prosztaciklinek) pulmonális venookklúzív betegségben szenvedő betegeknél történő alkalmazása esetén tüdőödéma előfordulását jelentették. Ezért, amennyiben pulmonális artériás hipertóniában szenvedő betegeknél macitentán szedése közben tüdőödémára utaló jeleket észlelnek, számolni kell a pulmonális venookkluzív betegség lehetőségével.
Alkalmazás fogamzóképes nők számára
A fogamzóképes nők Opsumit-kezelésének elkezdése előtt ellenőrizni kell, hogy nem áll-e fenn terhesség, szakszerű útmutatást kell adni a fogamzásgátló módszerekről, és megbízható fogamzásgátlást kell alkalmazni (lásd 4.3 és 4.6 pont). Az Opsumit-kezelés befejeztét követően egy hónapig nem szabad teherbe esni. Az Opsumit-kezelés ideje alatt ajánlott havonta egyszer terhességi tesztet végezni, a terhesség korai felismerése érdekében.
Erős CYP3A4-induktorokkal történő egyidejű alkalmazás
Erős CYP3A4-induktorok jelenlétében csökkenhet a macitentán hatásossága. A macitentán erős CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicin, közönséges orbáncfű, karbamazepin és fenitoin) való kombinált alkalmazása kerülendő (lásd 4.5 pont).
Erős CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás
A macitentán erős CYP3A4-inhibitorokkal (pl. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon, ritonavir és szakvinavir) történő együttes adásakor megfelelő körültekintéssel kell eljárni (lásd 4.5 pont).
Egyidejű alkalmazás közepesen erős, kettős vagy kombinált CYP3A4- és CYP2C9-inhibitorokkal
Elővigyázatosság szükséges, amikor a macitentánt közepesen erős, kettős CYP3A4- és CYP2C9-inhibitorokkal (például flukonazollal és amiodaronnal) alkalmazzák egyidejűleg (lásd 4.5 pont).
Akkor is elővigyázatosság szükséges, amikor a macitentánt egy közepesen erős CYP3A4-inhibitorral (például ciprofloxacinnal, ciklosporinnal, diltiazemmel, eritromicinnel, verapamillal), valamint egy közepesen erős CYP2C9-inhibitorral (például mikonazollal, piperinnel) adják együtt (lásd 4.5 pont).
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nagyobb a hypotonia és az anémia előfordulásának kockázata macitentán-kezelés alatt. Következésképpen fontolóra kell venni a vérnyomás és a hemoglobinszint monitorozását. A súlyos vesekárosodásban szenvedő PAH-os betegek esetében nincs klinikai tapasztalat a macitentán alkalmazását illetően. Ezen populáció kezelésekor elővigyázatossággal kell eljárni. Nincs tapasztalat a macitentán alkalmazását illetően azoknál a betegeknél, akik dialíziskezelés alatt állnak, ezért ennél a populációnál nem ajánlott az Opsumit alkalmazása (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Ismert hatású segédanyagok
Az Opsumit laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában,
teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.
Az Opsumit tabletták szójalecitint tartalmaznak. Amennyiben a beteg túlérzékeny a szójára, az Opsumit nem alkalmazható (lásd 4.3 pont).
Egyéb segédanyagok
Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
In vitro vizsgálatok
A citokróm P450 CYP3A4 a fő enzim, mely részt vesz a macitentán metabolizmusában, valamint aktív metabolitjának, az aprocitentánnak a képződésében, a CYP2C8-, CYP2C9- és
CYP2C19-enzimek csekély mértékű közreműködése mellett (lásd 5.2 pont). A macitentánnak és aktív metabolitjainak nincs klinikailag releváns gátló vagy serkentő hatása a citokróm P450 enzimekre.
A macitentán és aktív metabolitjai klinikailag releváns koncentrációban nem gátolják a hepatikus és vese uptake-transzportereket, beleértve a szervesanion-transzporter polipeptideket is (OATP1B1 és OATP1B3). A macitentán és aktív metabolitjai nem releváns szubsztrátjai az OATP1B1-nek és az OATP1B3-nak, azonban passzív diffúzióval bejutnak a májba.
A macitentán és aktív metabolitjai klinikailag releváns koncentrációban nem gátolják a máj és a vese effluxpumpáit, beleértve a multidrog-rezisztencia fehérjét (P-gp, MDR-1) és a multidrog- és toxikuskomponens-kilökő transzportereket (MATE1 és MATE2-K). A macitentán nem szubsztrátja a P-gp/MDR-1-nek.
Klinikailag releváns koncentrációkban a macitentán és aktív metabolitjai nem lépnek kölcsönhatásba azokkal a fehérjékkel, amelyek érintettek a máj epesótranszportjában, úgymint az epesóexport-pumpa (BSEP) és a nátrium-függő taurokolát-kotranszporter polipeptid (NTCP).
In vivo vizsgálatok
Erős CYP3A4-induktorok
Napi 600 mg rifampicin (erős CYP3A4-induktor) egyidejűleg alkalmazva 79%-kal csökkentette a dinamikus egyensúlyi állapotú macitentán-expozíciót, azonban nem befolyásolta az aktív metabolitok expozícióját. Olyan erős CYP3A4-induktor jelenlétében, mint például a rifampicin, számolni kell a macitentán hatásosságának csökkenésével. Kerülni kell a macitentán és az erős CYP3A4-induktorok kombinációját (lásd 4.4 pont).
Ketokonazol
Egy erős CYP3A4-inhibitor, a napi 400 mg ketokonazol jelenlétében a macitentán-expozíció körülbelül kétszeresére növekedett. A fiziológiai alapú farmakokinetikai modellezéssel (PBPK) meghatározott várható növekedés, naponta kétszer 200 mg ketokonazolt alkalmazva körülbelül háromszoros volt. Figyelembe kell venni az ilyen modellek bizonytalanságait. A macitentán aktív metabolitjainak expozíciója 26%-kal csökkent. Óvatosan kell eljárni a macitentán és erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.4 pont).
Flukonazol
Napi 400 mg flukonazol jelenléte mellett, ami egy közepesen erős, kettős CYP3A4- és
CYP2C9-inhibitor, a macitentán-expozíció az élettani alapú farmakokinetikai modellezés alapján megközelítőleg 3,8-szeresére emelkedhet. Ugyanakkor nem volt klinikailag jelentős változás a macitentán aktív metabolitjának expozíciójában. Az ilyen modellezés bizonytalansági tényezőit azonban figyelembe kell venni. Elővigyázatosság szükséges, amikor a macitentánt közepesen erős, kettős CYP3A4- és CYP2C9-inhibitorokkal (például flukonazollal és amiodaronnal) alkalmazzák egyidejűleg (lásd 4.4 pont).
Szintén elővigyázatosság szükséges, amikor a macitentánt egy közepesen erős CYP3A4-inhibitorral (például ciprofloxacinnal, ciklosporinnal, diltiazemmel, eritromicinnel, verapamillal), valamint egy közepesen erős CYP2C9-inhibitorral (például mikonazollal, piperinnel) adják együtt (lásd 4.4 pont).
Warfarin
A naponta egyszeri 10 mg-os macitentán dózis többszöri adagolása nem volt hatással az S-warfarin (CYP2C9-szubsztrát) vagy az R-warfarin (CYP3A4-szubsztrát) expozíciójára, egy egyszeri 25 mg-os warfarin-dózis alkalmazását követően. A macitentán nem befolyásolta a warfarin farmakodinámiás hatását az INR-értékre. A warfarin nem befolyásolta a macitentán és aktív metabolitjainak farmakokinetikáját.
Szildenafil
Dinamikus egyensúlyi állapotban, naponta egyszeri 10 mg macitentánnal együtt alkalmazva a napi háromszori 20 mg szildenafil expozíciója 15%-kal növekedett. A CYP3A4-szubsztrát szildenafil nem befolyásolja a macitentán farmakokinetikáját, azonban 15%-kal csökkent a macitentán aktív metabolitjainak expozíciója. Ezeket a változásokat nem tekintik klinikailag relevánsnak. A szildenafillel kombinálva adott macitentán hatékonyságát és biztonságosságát PAH betegek körében végzett placebokontrollos vizsgálatban igazolták.
Ciklosporin A
Naponta kétszeri, 100 mg ciklosporin A-val egyidejűleg alkalmazott CYP3A4- és OATP-inhibitorok nem befolyásolták klinikailag jelentős mértékben a macitentán és aktív metabolitjai steady state expozícióját.
Hormonális fogamzásgátlók
Napi egyszeri 10 mg macitentán nem befolyásolta az orálisan alkalmazott fogamzásgátló (1 mg noretiszteron és 35 µg etinilösztradiol) farmakokinetikáját.
Emlőkarcinóma-rezisztencia fehérje (BCRP) szubsztrát gyógyszerek
Napi egyszeri 10 mg macitentán nem befolyásolta BCRP szubsztrát gyógyszer (riociguát 1 mg; rozuvasztatin 10 mg) farmakokinetikáját.
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Alkalmazás fogamzóképes nők számára/Fogamzásgátlás nőknél és férfiaknál
A fogamzóképes nők Opsumit-kezelésének elkezdése előtt ellenőrizni kell, hogy nem áll-e fenn terhesség, szakszerű útmutatást kell adni a fogamzásgátló módszerekről, és megbízható fogamzásgátlást kell alkalmazni (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az Opsumit-kezelés befejeztét követően egy hónapig nem szabad teherbe esni. Az Opsumit-kezelés ideje alatt ajánlott havonta egyszer terhességi tesztet végezni, a terhesség korai felismerése érdekében.
Terhesség
A macitentán terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az emberre kifejtett lehetséges kockázat nem ismert. Az Opsumit ellenjavallt terhesség alatt és azoknál a fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak megbízható fogamzásgátlást (lásd 4.3 pont).
Szoptatás
Nem ismert, hogy a macitentán kiválasztódik-e az anyatejbe. A macitentán és metabolitjai bekerülnek a szoptató patkányok tejébe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az Opsumit alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont).
Férfi termékenység
A macitentán-kezelést követően hím állatoknál tubuláris atrófia volt megfigyelhető a herékben (lásd 5.3 pont). Az ERA-t szedő betegeknél a spermiumok számának csökkenését figyelték meg. A macitentánnak, más ERA-khoz hasonlóan, nemkívánatos hatása lehet a férfiak spermatogenezisére.
A macitentán kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A gépjárművezetéshez vagy gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásokat nem vizsgálták. Azonban a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket esetleg befolyásoló mellékhatások (úgymint fejfájás, hypotonia) előfordulhatnak (lásd 4.8 pont).
A biztonságossági profil összegzése
A SERAPHIN vizsgálatban a leggyakrabban jelentett mellékhatás a nasopharyngitis (14%), a fejfájás (13,6%) és az anémia (13,2%, lásd 4.4 pont) volt.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A macitentán biztonságosságát egy hosszú távú, placebokontrollos klinikai vizsgálat során 742, PAH-ban szenvedő és tüneteket mutató felnőtt és serdülő betegen vizsgálták (SERAPHIN vizsgálat). A kezelés átlagos időtartama 103,9 hét volt a 10 mg macitentánnal kezelt csoport és 85,3 hét volt a placebocsoport esetében. A klinikai vizsgálat során azonosított, macitentánnal kapcsolatos mellékhatások felsorolását az alábbi táblázat tartalmazza. A táblázatban a forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatások is szerepelnek.
A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg).
| Szervrendszer | Gyakoriság | Mellékhatás |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Nagyon gyakori | Nasopharyngitis |
| Nagyon gyakori | Bronchitis | |
| Gyakori | Pharyngitis | |
| Gyakori | Influenza | |
| Gyakori | Húgyúti fertőzés | |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | Anemia, hemoglobinszint csökkenés5 |
| Gyakori | Leukopenia6 | |
| Gyakori | Thrombocytopenia7 | |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Nem gyakori | Túlérzékenységi reakciók(pl. angioödéma, pruritus, kiütés)1 |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | Fejfájás |
| Érbetegségek és tünetek | Gyakori | Hypotonia2, kipirulás |
| Légzőrendszeri, mellkasi ésmediastinalis betegségek és tünetek | Gyakori | Orrdugulás1 |
| Máj- és epebetegségek és tünetek | Gyakori | Emelkedett transzamináz szintek4 |
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | Gyakori | Fokozott uterus vérzés8 |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépőreakciók | Nagyon gyakori | Ödéma, folyadékretenció3 |
1 Összesített, placebokontrollos vizsgálatokból származó adatok.
8 Beleértve a következő preferált kifejezéseket is: erős menstruációs vérzés, kóros uterus vérzés, menstruációk közötti vérzés, uterus/vaginalis vérzés, polymennorhoea és szabálytalan menstruáció. A gyakoriság a nőknél történt expozíción alapul.
Kiválasztott mellékhatások leírása
2A hipotóniát az ERA-k, köztük a macitentán alkalmazásával hozták összefüggésbe. A SERAPHIN-ban, egy PAH-ban szenvedő betegek körében végzett hosszú távú, kettős vak
vizsgálatban a 10 mg macitentánnal kezelt betegek 7,0%-a, míg a placebóval kezelt betegek 4,4%-a számolt be hypotoniáról. Ez a 10 mg-os dózisú macitentán-kezelés esetében
3,5 esemény/100 betegévnek, míg a placebo esetében 2,7 esemény/100 betegévnek felel meg.
3Az ödémát/folyadékretenciót az ERA-k, köztük a macitentán alkalmazásával hozták összefüggésbe. A SERAPHIN-ban, egy PAH-ban szenvedő betegek körében végzett, hosszú távú, kettős vak vizsgálatban a 10 mg-os dózisú macitentánnal kezelt betegeknél 21,9%-nál, míg a placebo esetében 20,5%-nál jelentkezett mellékhatásként az ödéma. Egy idiopátiás tüdőfibrózisban szenvedő, felnőtt betegek körében végzett, kettős vak vizsgálatban a macitentánnal kezelt betegeknél 11,8%-nál, míg a placebo esetében 6,8%-nál jelentkezett mellékhatásként a perifériás ödéma. Kettő, szisztémás szklerózissal összefüggésbe hozható ujjfekélyes, felnőtt betegek körében végzett, kettős vak klinikai vizsgálatban a 10 mg macitentánnal kezelt betegeknél 13,4-16,1%-nál, míg a placebo esetében
6,2-4,5%-nál jelentkezett mellékhatásként a perifériás ödéma.
Kóros laboratóriumi eredmények
4Máj transzaminázok
A SERAPHIN-ban, egy kettős vak, PAH-ban szenvedő betegek körében végzett vizsgálatban a transzaminázok (GPT/GOT) szintjének a normálérték felső határának háromszorosánál magasabb szintre történő emelkedése a 10 mg-os dózisú macitentán-kezelésben részesült betegek 3,4%-ánál, míg
a placebokezelésben részesült betegek 4,5%-ánál fordult elő. A normálérték felső határának ötszörösénél magasabb szint a 10 mg-os dózisú macitentán-csoportban a betegek 2,5%-ánál, a placebocsoportban pedig a betegek 2%-ánál volt megfigyelhető.
5Hemoglobin
A SERAPHIN-ban, egy PAH-ban szenvedő betegek körében végzett, kettős vak vizsgálatban a placebocsoport hemoglobinszintjéhez képest a 10 mg-os dózisú macitentán-csoportban átlagosan 1 g/dl csökkenés volt megfigyelhető. A kiindulási értékről 10 g/dl alá csökkent a
hemoglobinkoncentráció a 10 mg-os dózisú macitentánnal kezelt betegek 8,7%-nál és a placebóval kezelt betegek 3,4%-ánál.
6Fehérvérsejtek
A SERAPHIN-ban, egy PAH-ban szenvedő betegek körében végzett, kettős vak vizsgálatban a 10 mg-os dózisú macitentánnal kezelt betegeknél a 0,7 × 109/l-es kiindulási értékéhez képest az átlagos leukocitaszám csökkenése volt megfigyelhető, míg a placebocsoportban nem mutatkozott változás.
7Trombociták
A SERAPHIN-ban, egy PAH-ban szenvedő betegek körében végzett, kettős vak vizsgálatban a
10 mg-os dózisú macitentánnal való kezelés 17 × 109/l-rel, míg a placebóval történt kezelés
11 × 109/l-rel csökkentette az átlagos trombocitaszámot. Hosszú távú biztonságosság
A kulcsfontosságú (pivotális) SERAPHIN kettős vak vizsgálatban résztvevő 742 beteg közül
550 beteg lépett be a hosszú távú, nyílt elrendezésű (open-label – OL) kiterjesztéses vizsgálatba. (A nyílt elrendezésű kohorszban 182 olyan beteg volt, akik folytatták a 10 mg macitentán-kezelést és 368 olyan beteg, akik eddig placebót vagy 3 mg macitentánt kaptak, és 10 mg macitentán-kezelésre váltottak.)
Ennek az 550 betegnek a hosszú távú, 3,3 éves medián időtartamú követése valamint egy 10,9 éves maximális expozíció adatai olyan biztonságossági profilt mutattak, ami konzisztens volt a SERAPHIN kettős vak fázisa alapján fent leírtakkal.
Gyermekek és serdülők (≥2 éves kortól 18 évesnél fiatalabb korig)
A macitentán biztonságosságát a TOMORROW vizsgálatban értékelték, ami egy, PAH-ban szenvedő, gyermekgyógyászati betegeknél végzett, III. fázisú vizsgálat volt. Összesen 72, legalább 2 éves, de
18 évesnél fiatalabb beteget randomizáltak, és mindannyian Opsumit-ot kaptak. A beválasztáskor az átlagéletkor 10,5 év volt (tartomány: 2,1 év–17,9 év). A randomizált vizsgálatban a kezelés medián időtartama 168,4 hét volt (tartomány: 12,9 hét–312,4 hét) az Opsumit-karon.
Összességében a biztonságossági profil ebben a gyermekgyógyászati populációban összhangban volt a felnőtt populációban megfigyelttel. A fenti táblázatba foglalt mellékhatások mellett az alábbi, gyermekgyógyászati mellékhatásokról számoltak be: felső légúti fertőzés (31,9%), rhinitis (8,3%) és gastroenteritis (11,1%).
A nyílt elrendezésű, III. fázisú PAH3001 vizsgálatban további 5 japán (legalább 2 éves, de 18 évesnél fiatalabb) beteget kezeltek macitentánnal. A beválasztáskori medián életkor 9 év volt (tartomány:
2 év–13 év). A vizsgálatban alkalmazott macitentán-kezelés medián időtartama 51,1 hét volt (tartomány: 50,1 hét–52,6 hét). Összességében a biztonságossági profil ebben a gyermekgyógyászati populációban összhangban volt a TOMORROW vizsgálatban megfigyelttel.
Gyermekek (≥1 hónapos kortól 2 évesnél fiatalabb korig)
További 11, legalább 1 hónapos, de 2 évesnél fiatalabb beteget választottak be, akik randomizáció nélkül kaptak Opsumit-ot. Kilenc beteg a TOMORROW vizsgálat nyílt elrendezésű karjáról, két japán beteg pedig a PAH3001 vizsgálatból került beválasztásra. A beválasztáskor a TOMORROW vizsgálat betegeinek életkor tartománya 1,2 év–1,9 év volt, és a kezelés medián időtartam 37,1 hét volt (tartomány: 7,0 hét–72,9 hét). A beválasztáskor a PAH3001 vizsgálat 2 betegének életkora 21 hónap és 22 hónap volt, a kezelés időtartama pedig 52,7 hét, illetve 51,6 hét volt.
Összességében a biztonságossági profil ebben a gyermekgyógyászati populációban összhangban volt a felnőtt populációban és a legalább 2 éves, de 18 évesnél fiatalabb korú gyermekeknél és serdülőknél megfigyelttel, ugyanakkor nagyon korlátozott mennyiségű klinikai biztonságossági adat áll rendelkezésre ahhoz, hogy megbízható biztonságossági következtetést lehessen megállapítani a
2 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati populációra.
A macitentán biztonságosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem igazolták (lásd 4.2 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat
a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A macitentánt egyszeri, legfeljebb 600 mg-os dózisban alkalmazták egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál. A megfigyelt nemkívánatos reakciók a következők voltak: fejfájás, hányinger és hányás. Túladagolás esetén a szokásos szupportív kezelést kell szükség szerint alkalmazni. A macitentán nagyfokú fehérjekötő tulajdonsága miatt nem valószínű, hogy a dialízis hatásos lehet.
Farmakológiai tulajdonságok - OPSUMIT 10 MG
Farmakoterápiás csoport: vérnyomáscsökkentők, vérnyomáscsökkentők pulmonális artériás hypertóniára, ATC-kód: C02KX04.
Hatásmechanizmus
Az endotelin (ET)-1 és receptorai (ETA és ETB) számos folyamatban részt vesznek, úgymint vazokonstrikció, fibrózis, proliferáció, hipertrófia és gyulladás. Olyan kóros állapotokban, mint a PAH a helyi ET-rendszer upregulálódik és szerepet játszik a vaszkuláris hipertrófiában és a szervi károsodásban.
A macitentán egy oralisan aktív, hatásos endotelinreceptor-antagonista, amely az ETA- és
ETB-receptoron egyaránt kifejti hatását és in vitro körülmények között hozzávetőlegesen 100-szorosan szelektívebb az ETA iránt, mint az ETB iránt. A macitentán nagy receptoraffinitást és tartós kötődést mutat a humán pulmonalis artériás simaizomsejtek ET receptoraihoz. Ez megakadályozza az endotelin által mediált másodlagos hírvivőrendszerek aktiválódását, így a vazokonstrikciót és simaizomsejt-proliferációt.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Hatásosság a pulmonális artériás hipertóniában szenvedő betegeknél
A hosszú távú morbiditás és mortalitás értékeléséhez egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, eseményvezérelt, III. fázisú (AC-055-302/SERAPHIN) kimenetelt elemző vizsgálatot végeztek 742, PAH tüneteket mutató beteg részvételével, akiket három kezelési csoportba randomizáltak (placebo [n=250], illetve 3 mg [n=250] vagy 10 mg [n=242] macitentán naponta egyszer).
A vizsgálat kezdetekor a legtöbb bevont beteget (64%) állandó dózisú, speciális PAH-terápiával, azaz orálisan alkalmazott foszfodiészteráz-inhibitorokkal (61%) és/vagy belélegzett/orálisan alkalmazott prosztanoidokkal (6%) kezeltek.
A vizsgálat elsődleges végpontját a kettős vak kezelés végéig előforduló első morbiditási vagy mortalitási esemény (úgymint halál, pitvari septostomia, tüdőtranszplantáció, intravénás (iv.) vagy szubkután (sc.) prosztanoid-kezelés megkezdése vagy a PAH egyéb súlyosbodása) időpontja volt. A vizsgálat meghatározása alapján a PAH egyéb súlyosbodása akkor áll fenn, ha az alábbiak közül mindhárom állítás igaz: a 6 perces séta alatt megtett távolság (6MWD) tartósan, legalább 15%-kal csökkent a kiindulási értékhez képest, súlyosbodtak a PAH tünetei (a WHO funkcionális beosztása szerinti súlyosbodás vagy jobbszívfél-elégtelenség), illetve újabb PAH-kezelés szükségessége. Minden eseményt egy független, a kezelési beosztást nem ismerő bizottság igazolt.
A vizsgálat végéig (end-of-study, EOS) minden betegnek nyomon követték a vitális állapotát. Egy előre meghatározott számú elsődleges végpont elérése jelentette a vizsgálat végét. A kezelés vége (end-of-treatment, EOT) és a vizsgálat vége közötti időszakban a betegek nyílt elrendezésben 10 mg macitentánt vagy más PAH-kezelést kaphattak. A teljes kettős vak kezelés medián időtartama 115 hét volt (legfeljebb 188 hetes macitentán-kezelés).
A betegek átlagéletkora 46 év (12 és 85 év közöttiek, ebből 20 beteg volt 18 évesnél fiatalabb, 706 beteg volt 18 és 74 év közötti, és 16 beteg volt 75 éves vagy annál idősebb) volt, többségük
kaukázusi (55%) és nő (77%) volt. Körülbelül a betegek 52%-a volt II-es, 46%-a volt III-as és 2%-a volt IV-es stádiumú a WHO funkcionális besorolása alapján.
A vizsgált populációban az idiopátiás vagy öröklődő PAH volt a leggyakoribb betegség (57%), ezt követte a kötőszöveti rendellenességekkel kapcsolatos PAH (31%), a korrigált, egyszerű veleszületett szívbetegséggel kapcsolatos PAH (8%) és más eredetű PAH (gyógyszerek és toxinok [3%] és HIV [1%]).
Kimeneti végpontok
A 10 mg-os dózisú macitentánnal való kezelés a placebóhoz képest 45%-os kockázatcsökkenést (kockázati arány [HR] 0,55; 97,5%-os CI (konfidenciaintervallum): 0,39-0,76; log-rank p< 0,0001) eredményezett a kompozit morbiditási és mortalitási végpont tekintetében a kezelés befejezéséig tartó időszakban [1. ábra és 1. táblázat]. A kezelés hatása gyorsan jelentkezett és fennmaradt.
A 10 mg-os dózisú macitentánnal való kezelés hatásossága az elsődleges végpontra monoterápiás és kombinált formában alkalmazva is, a WHO funkcionális besorolásának megfelelően (I/II és III/IV) konzisztens volt az életkor, a nem, az etnikai hovatartozás, a földrajzi régió és a betegség etiológiája szerinti alcsoportokban.
-
ábra A Kaplan–Meier-becslés szerint az első morbiditási-mortalitási esemény a SERAPHIN vizsgálatban.
-
táblázat Kimeneti események összefoglalása
Végpontok és statisztika Betegek, akiknél valamilyen eseményjelentkezett A kezelés összehasonlítása: 10 mg macitentán vs. placebo Placebo (n=250) Macitentán 10 mg (n=242) Az abszolút kockázat csökkenése A relatív kockázat csökkenése (97,5%-osCI) HRa (97,5%-os CI) Log-rank p-érték Morbiditási-mortalitási eseményb 53% 37% 16% 45%(24%; 61%) 0,55(0,39; 0,76) <0,0001 Halálc n (%) 19 (7,6%) 14 (5,8%) 2% 36%(-42%; 71%) 0,64(0,29; 1,42) 0,20 A PAHsúlyosbodása n (%) 93 (37,2%) 59 (24,4%) 13% 49%(27%; 65%) 0,51(0,35; 0,73) <0,0001 Az iv./sc. prosztanoid-kezelés kezdeten (%) 6 (2,4%) 1 (0,4%) 2% -
a Cox-féle proporcionális veszélyek modell alapján
-
azon betegek %-os aránya, akiknél valamilyen esemény jelentkezett 36 hónap alatt = 100 × (1 - KM-becslés)
- bármely okból bekövetkező halál a kezelés időszakának végéig, tekintet nélkül a korábbi súlyosbodásraError! Bookmark not defined.
-
-
A bármely okból bekövetkezett halálozások száma a vizsgálat végéig tartó időszakban a 10 mg macitentánnal kezelt csoportban 35, míg a placebóval kezelt csoportban 44 volt (HR 0,77; 97,5%-os CI: 0,46-1,28).
A PAH-hal kapcsolatos halálesetek kockázata és a PAH miatti kórházi kezelés a kezelés időszakának végéig a placebocsoporthoz (84 esemény) képest 50%-kal (HR 0,50; 97,5%-os CI: 0,34-0,75;
log-rank p <0,0001) csökkent a 10 mg-os dózisú macitentán-csoportban (50 esemény). 36 hónap alatt a placebóval kezelt betegek 44,6%-a, a 10 mg macitentánnal kezelt betegeknek pedig a 29,4%-a (abszolút kockázat csökkenése: ARR=15,2%) szorult kórházi ellátásra vagy halt meg PAH-hal kapcsolatos ok miatt.
Tüneti végpontok
Másodlagos végpontként a fizikai terhelhetőséget definiálták. A 6. hónapra 10 mg-os dózisú macitentánnal való kezelés hatására a 6 perces séta alatt megtett távolság (6MWD) placebokorrigált átlagos távolságnövekménye 22 méter volt (97,5%-os CI: 3-41; p=0,0078). A 6MWD értékelése funkcionális besorolás alapján placebokorrigált átlagos növekedést eredményezett a 6. hónapra a kiindulási értékhez képest, ami 37 métert (97,5%-os CI: 5-69) jelentett a III/IV stádiumba sorolt és 12 métert (97,5%-os CI: –8-33) a I/II stádiumba sorolt betegek esetében. A macitentánnal elért növekedés a 6MWD felmérés eredményét illetően a vizsgálat teljes időtartama alatt fennmaradt.
A 10 mg-os macitentánnal való kezelés hatására a 6. hónapra 74%-kal nagyobb volt az esély a jobb WHO funkcionális besorolásra a placebocsoport betegeinél tapasztaltakhoz képest (kockázati arány 1,74; 97,5%-os CI: 1,10-2,74; p=0,0063).
Az SF-36-os kérdőív eredményei alapján a 10 mg-os dózisú macitentánnal való kezelés javította az életminőséget.
Hemodinamikai végpontok
A 6 hónapos kezelést követően a betegek egy részénél (placebo [n=67], 10 mg-os dózisú macitentán [n=57]) megvizsgálták a hemodinamikai paramétereket. A 10 mg-os dózisú macitentánnal kezelt betegeknél 36,5%-os (medián érték) csökkenés (97,5%-os CI: 21,7-49,2%) volt megfigyelhető a pulmonalis vascularis rezisztencia előfordulását illetően, és 0,58 l/perc/m2-rel növekedett (97,5%-os CI: 0,28-0,93 l/min/m2) a szívindex a placebóval kezelt betegek értékeihez képest.
Hosszú távú adatok PAH-ban
A SERAPHIN vizsgálat kettős vak (double-blind – DB) fázisában 10 mg macitentánnal kezelt 242 beteg hosszú távú követése esetén, akik közül 182 beteg folytatta a macitentán-kezelést a nyílt
elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban (SERAPHIN OL) (DB/OL kohorsz), a túlélés Kaplan–Meier-féle becslése az 1., 2., 5., 7. és 9. évben sorrendben 95%, 89%, 73%, 63% és 53% volt.
Gyermekek és serdülők
Gyermekeknél és serdülőknél a hatásosságot főként extrapolációs módszerrel határozták meg, mely egyrészt az expozíciónak a felnőttek hatásos dózistartományával való megfeleltetésen alapul, tekintettel arra, hogy a betegség gyermekeknél és felnőtteknél hasonló, másrészt az alább leírt,
III. fázisú TOMORROW vizsgálat szupportív hatásossági és biztonságossági adatain.
Egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált, III. fázisú vizsgálatot végeztek, egy nyílt elrendezésű, egykaros, kiterjesztéses periódussal (TOMORROW), ami a tünetekkel járó PAH-ban szenvedő, gyermekgyógyászati betegeknél értékelte a macitentán farmakokinetikai tulajdonságait, hatásosságát és biztonságosságát.
Az elsődleges végpont a farmakokinetikai tulajdonságok jellemzése volt (lásd 5.2 pont).
A legfontosabb másodlagos összesített végpont a Clinical Events Committee (CEC) által megerősített, a randomizáció és vizsgálat törzsidőszakának végét (end of the core period – EOCP) jelző vizit alatt a betegség első progressziójáig eltelt idő volt, ami meghatározás szerint a halálozás (bármilyen okból bekövetkező halálozás) vagy pitvari septostomia vagy Potts-féle anasztomózis, vagy a tüdőtranszplantációs listára történő regisztráció, vagy a PAH súlyosbodása miatti hospitalizáció vagy a PAH klinikai súlyosbodása. Meghatározása szerint a PAH klinikai súlyosbodása: egy új,
PAH-specifikus terápia vagy iv. diuretikum vagy folyamatos oxigén alkalmazásának szükségessége vagy annak elkezdése, VALAMINT az alábbiak közül legalább 1: a WHO szerinti funkcionális osztályozás súlyosbodása, újonnan kialakuló vagy súlyosbodó ájulás, vagy újonnan kialakuló vagy súlyosbodó, legalább 2 PAH tünet, vagy újonnan kialakuló vagy súlyosbodó, oralis diuretikumokra nem reagáló, jobb szívfél elégtelenség jelei.
További másodlagos végpontok közé tartozott az első, CEC által megerősített, PAH miatti hospitalizációig eltelt idő, a CEC által megerősített, PAH miatti halálozásig eltelt idő, a randomizáció és az EOCP között, a randomizáció és az EOCP között a bármilyen okból bekövetkező halálozásig eltelt idő, a WHO szerinti funkcionális osztályozásban bekövetkezett változás, valamint az agyi natriureticus peptid N-terminális prohomon (N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide – NT-proBNP) adatok.
Gyermekek és serdülők (≥2 éves kortól 18 évesnél fiatalabb korig)
Összesen 148, legalább 2 éves, de 18 évesnél fiatalabb korú beteget randomizáltak 1:1 arányban vagy macitentánra vagy hagyományos kezelésre. A hagyományos kezelés részét képezi a nem specifikus PAH kezelése és/vagy legfeljebb 2, PAH-specifikus gyógyszer (köztük egy másik endothelin receptor antagonista), kivéve a macitentánt és az iv./sc. prosztanoidokat. Az átlagéletkor 9,8 év volt (tartomány: 2,1 év–17,9 év), köztük 35 (23,6%) ≥2–<6 éves, 61 (41,2%) ≥6–<12 éves, valamint 52 (35,1%) ≥12–
<18 éves. A betegek többsége fehér bőrű (51,4%) és nő (59,5%) volt. A betegek WHO funkcionális stádiuma I (25,0%), II (56,1%) vagy III (18,9%) volt.
Az idiopathiás PAH volt a leggyakoribb etiológia a vizsgálati populációban (48,0%), amit a veleszületett szívbetegség műtétje utáni, társuló PAH (28,4%), a veleszületett szívbetegséggel együtt járó PAH (17,6%), az öröklődő PAH (4,1%), valamint a kötőszöveti betegséggel járó PAH (2,0%) követett. Az egyidejűleg fennálló krónikus szívbetegségbe csak típusosan kisebb, kísérő eltérések tartoztak, mint például a pre-tricuspidalis és post-tricuspidalis söntök, a pitvari septum defectus, a kamrai septum defectus, az átjárható ductus arteriosus Botalli, melyek egyike sem tekinthető a PAH mértéke okozójának.
A randomizált vizsgálatban a kezelés átlagos időtartama 183,4 hét volt a macitentán-karon, és 130,6 hét volt a hagyományos kezelési karon.
Kevesebb, CEC által megerősített betegség progressziót, mint legfontosabb másodlagos végpont eseményt figyeltek meg a macitentán-karon (21 esemény/73 beteg, 29%), szemben a hagyományos kezelési karral (24 esemény/75 beteg, 32%), az abszolút kockázatcsökkenés 3%. A relatív hazárd 0,828 volt (95%-os CI: 0,460; 1,492; 2-oldalas stratifikált p-érték=0,567). A kedvező hatás irányába mutató, számszerű tendenciát főként a PAH klinikai súlyosbodása okozta.
Egyéb másodlagos hatásossági analízisek
Ugyanolyan számú, PAH miatti első, megerősített hospitalizáció eseményt figyeltek meg mindkét csoportban (macitentán 11, illetve hagyományos kezelés 11; korrigált HR=0,912, 95%-os CI=[0,393; 2,118]). A PAH miatti, CEC által megerősített halálozásig és a bármely okból bekövetkezett halálozásig eltelt idő vonatkozásában 7 halálesetet figyeltek meg a macitentán-karon (amelyből a CEC szerint 6 volt a PAH következménye), szemben a hagyományos kezelési karon megfigyelt
6 halálesettel (amelyből a CEC szerint 4 volt a PAH következménye).
A 12. héten a WHO I. vagy II. funkcionális stádiumban számszerűen nagyobb arányban jelentették a macitentán-karon, mint a hagyományos kezelési karon (88,7% a macitentán-karon, illetve 81,7% a hagyományos kezelési karon), csakúgy, mint a 24. héten (90,0% a macitentán-karon, illetve 82,5% a hagyományos kezelési karon).
A macitentán-kezelés csökkenteni tudta a kiindulási NT-proBNP (pmol/l) százalékarányát a 12. héten, a hagyományos kezelési karhoz képest (geometriai átlagarány: 0,72; 95%-os CI: 0,49–1,05); de az eredmények nem voltak statisztikailag szignifikánsak (2-oldalas p-érték: 0,086). A nem szignifikáns tendencia kevésbé volt kifejezett a 24. héten (geometriai átlagarány: 0,97; 95%-os CI: 0,66–1,43;
2-oldalas p-érték: 0,884).
A PAH3001 vizsgálatban további 5 japán (legalább 2 éves, de 18 évesnél fiatalabb) beteget kezeltek macitentánnal. A PAH3001 egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykaros, III. fázisú vizsgálat volt, melyben PAH-ban szenvedő, japán gyermekek vettek részt (életkoruk ≥3 hónap és <15 év között volt), és amit a macitentán farmakokinetikai tulajdonságainak és hatásosságának értékelése érdekében végeztek. A beválasztáskori medián életkor 9 év volt (tartomány: 2 év–13 év). Az NT-proBNP kiindulási értékhez viszonyított medián változása a következők szerint alakult: 1,81-szeres (tartomány: 0,53–3,47) volt a 12. héten és 1,26-szoros (tartomány: 0,52–1,90) volt a 24. héten. A pulmonalis vascularis rezisztencia index (pulmonary vascular resistance index, PVRI) kiindulási értékhez viszonyított medián csökkenése a 24. héten 0,21 WU·m2 (Wood-egység négyzetméterenként) (tartomány: 5-ös értékű csökkenéstől 2,84-es értékű növekedésig).
A ≥2 éves kortól 18 évesnél fiatalabb korig terjedő betegek hatásossági eredményei hasonlóak voltak a felnőtt betegek eredményeihez.
Gyermekek és serdülők (≥1 hónapos kortól 2 évesnél fiatalabb korig)
További 11, legalább 1 hónapos, de 2 évesnél fiatalabb korú betegeket vontak be, aki randomizáció nélkül kapott macitentánt, 9 beteget a TOMORROW vizsgálat nyílt elrendezésű karjáról, és két japán beteget a PAH3001 vizsgálatból.
A vizsgálat megkezdésekor a TOMORROW vizsgálat 6 betege kapott PDE5i-kezelést. A beválogatáskor a betegek életkora 1,2 év és 1,9 év közé esett. A betegek WHO funkcionális stádiuma II (4) vagy III (5) volt. A veleszületett szívbetegséggel együtt járó PAH volt a leggyakoribb etiológia (5 beteg), amit az idiopathiás PAH követett (4 beteg). A kezdetben alkalmazott napi adag 2,5 mg macitentán volt, amíg a betegek elérték a 2 éves életkort. A 37,3 hetes medián követési idő után egyetlen betegnél sem észleltek CEC által megerősített betegség progresszió eseményt, CEC által megerősített, PAH miatti hospitalizációt, CEC által megerősített, PAH miatti halálesetet, sem bármely okból bekövetkezett halálozás eseményt. Az NT-proBNP 42,9%-kal csökkent (n=6) a 12. héten, 53,2%-kal (n=5) a 24. héten, és 26,1%-kal (n=6) a 36. héten.
A vizsgálat megkezdésekor a PAH3001 vizsgálat 1 japán betege kapott PDE5i-kezelést. Mindkét japán beteg fiú volt, és a beválasztáskor az életkoruk 21 hónap, illetve 22 hónap volt. A vezető etiológia mindkettő beteg esetében a posztoperatív PAH volt. A kezdetben alkalmazott napi dózis 2,5 mg macitentán volt, amíg a betegek elérték a 2 éves életkort. A 24. héten a kiindulási
NT-proBNP-szint 3,894 pmol/l-es, illetve 16,402 pmol/l-es csökkenését figyelték meg. A PVRI kiindulási értékhez viszonyított csökkenése az egyik betegnél a 24. héten 2,64 WU·m2volt. A másik betegnél a PVRI kiindulási értékhez viszonyított csökkenését a 39. héten határozták meg, értéke pedig 5,39 WU·m2volt. A Panama szerinti funkcionális osztályba sorolás szempontjából mindkét beteg stabil maradt az 52. hétig, vagyis a kiinduláskor megállapított besorolásuk maradt II., illetve I. osztályú.
Felnőtt betegekhez való expozíció megfelelőséget nem állapítottak meg ebben a korcsoportban (lásd 4.2 és 5.2 pont).
A macitentán és aktív metabolitjainak farmakokinetikáját főként egészséges felnőtt vizsgálati alanyokra vonatkozóan dokumentálták. A macitentán expozíciója PAH betegeknél körülbelül 1,2-szer nagyobb volt, mint egészséges vizsgálati alanyoknál. Betegeknél az aktív metabolit – amely körülbelül 5-ször kevésbé hatásos mint a macitentán –expozíciója körülbelül 1,3-szer nagyobb volt, mint egészségeseknél. A macitentán farmakokinetikáját nem befolyásolta a betegség súlyossága PAH betegeknél.
Ismételt alkalmazást követően a macitentán farmakokinetikája dózisarányos egészen 30 mg-ig. Felszívódás
A macitentán maximális plazmakoncentrációját az alkalmazást követően körülbelül 8–9 óra múlva éri el a filmtabletta és a diszpergálódó tabletta esetén. Ezt követően a macitentán és aktív metabolitjának plazmakoncentrációja lassan csökkenni kezd, így a macitentán látszólagos eliminációs felezési ideje körülbelül 16 óra, aktív metabolitjáé pedig körülbelül 48 óra.
Egészséges vizsgálati alanyoknál a macitentán és aktív metabolitjának expozícióját az étel nem befolyásolja, ezért a macitentánt étkezés közben és attól függetlenül is be lehet venni.
Eloszlás
A macitentán és aktív metabolitja, az aprocitentán nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez (>99%), elsősorban az albuminhoz, kisebb mértékben az alfa-1 savas glikoproteinhez. A macitentán látszólagos eloszlási térfogata (Vss/F) körülbelül 50 l, míg aktív metabolitjáé, az aprocitentáné körülbelül 40 l, ami jelzi, hogy a macitentán és az aprocitentán jól eloszlik a szövetekben.
Biotranszformáció
A macitentánnak négy elsődleges anyagcsereútja van. A szulfamid propil-csoportjának eltávolítása oxidatív úton farmakológiailag aktív metabolitot, aprocitentánt eredményez. Ez a reakció a citokróm P450 enzimrendszeren keresztül játszódik le, főként (körülbelül 99%-ban) a CYP3A4, kis mértékben pedig a CYP2C8, CYP2C9 és CYP2C19 felelősek érte. Az aktív metabolit a humán plazmában kering és hozzájárulhat a farmakológiai hatáshoz. Az egyéb anyagcsereutak nem eredményeznek farmakológiailag aktív termékeket. Ezen útvonalakban túlnyomórészt a CYP2C9 szerepel, a CYP2C8-, CYP2C19- és CYP3A4 csekély mértékben vesz részt.
Elimináció
A macitentán csak azután választódik ki, miután az nagymértékben metabolizálódott. A fő eliminációs útvonal a vizelettel keresztüli kiürülés, ez körülbelül a dózis 50%-át jelenti.
A filmtabletta és a diszpergálódó tabletta gyógyszerformák összehasonlítása
A 10 mg macitentán bioekvivalenciáját a filmtabletta és a 4 × 2,5 mg diszpergálódó tabletta között egy vizsgálatban 28, egészséges vizsgálati alanynál igazolták.
Különleges betegcsoportok
A kornak, a nemnek és az etnikai hovatartozásnak nincs klinikailag jelentős hatása a macitentán és aktív metabolitjának farmakokinetikájára.
Vesekárosodás
Súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél a macitentán expozíciója 1,3-szorosával, az aktív metabolitjának expozíciója pedig 1,6-szorosával növekedett. Ez az emelkedés nem tekinthető
klinikailag jelentősnek (lásd 4.2 és 4.4 pont). Májkárosodás
Enyhe, közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél a macitentán expozíciója 21%-kal, 34%-kal, illetve 6%-kal, míg az aktív metabolit expozíciója 20%-kal, 25%-kal, illetve 25%-kal csökkent. Ez a csökkenés nem tekinthető klinikailag jelentősnek (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők (≥1 hónapos kortól 18 évesnél fiatalabb korig)
A macitentán és aktív metabolitjának, az aprocitentánnak a farmakokinetikai tulajdonságait 52, legalább 2 éves gyermekgyógyászati betegnél, és 11, legalább 1 hónapos, de 2 évesnél fiatalabb betegnél jellemezték. Ebbe a populációba beletartozik 5, legalább 2 éves, illetve 2, legalább
1 hónapos, de 2 évesnél fiatalabb japán beteg, akik a PAH3001 vizsgálatban vettek részt.
A macitentán testtömegen alapuló adagolási rendje olyan megfigyelt/szimulált expozíciókat eredményezett a 2 éves és idősebb, de18 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknél, ami a naponta egyszer 10 mg-ot kapott felnőtt, PAH-ban szenvedő betegeknél és egészséges vizsgálati alanyoknál megfigyelt expozícióhoz hasonló volt.
A naponta egyszer 10 mg-ot kapott felnőtt, PAH-ban szenvedő betegeknél észlelt
macitentán-expozícióhoz hasonló expozíció nem került elérésre a legalább 1 hónapos, de 2 évesnél fiatalabb korcsoportban (lásd 4.2 pont).
Gyógyszerészeti jellemzők - OPSUMIT 10 MG
Tablettamag laktóz-monohidrát
mikrokristályos cellulóz (E460i) karboximetil-keményítő-nátrium (A típus) povidon
magnézium-sztearát (E470b) poliszorbát 80 (E433)
Filmbevonat
poli(vinil-alkohol) (E1203) titán-dioxid (E171)
talkum (E553b) szójalecitin (E322) xantángumi (E415)
Fehér, átlátszatlan PVC/PE/PVdC/alumínium buborékcsomagolásban, 15 vagy 30 filmtablettát tartalmazó dobozban.
Nem feltétlenül kerül mindegyik kiszerelés kereskedelmi forgalomba.
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható