Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - OPZELURA 15 MG/G
Vitiligo
Az Opzelura az arcra is kiterjedő nem szegmentális vitiligo kezelésére javallott felnőtteknél, serdülőknél és 12 év feletti gyermekeknél.
Atopiás dermatitis
Az Opzelura a közepesen súlyos atopiás dermatitis kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik kezelésére a topicalisan alkalmazandó kortikoszteroidok és a topicalisan alkalmazandó kalcineurin-inhibitorok nem kielégítőek vagy nem megfelelőek.
Az Opzelura alkalmazását olyan orvosnak kell kezdeményeznie és felügyelnie, aki jártas azoknak a kórállapotoknak a diagnosztizálásában és kezelésében, amelyekre a ruxolitinib-krém javallott.
Adagolás
Vitiligo
A krémet naponta kétszer vékony rétegben kell a depigmentált bőrfelületen alkalmazni; ennek mérete nem haladhatja meg a test teljes bőrfelületének (body surface area, BSA) 10%-át. A ruxolitinib-krémmel történő kezelések között legalább 8 órának kell eltelnie. A BSA 10%-a akkora területnek
felel meg, mint az egyik tenyér 5 ujjal együtt számított felületének 10-szerese. A ruxolitinib-krémet a
kezelni szükséges lehető legkisebb bőrfelületen kell alkalmazni.
Havonta legfeljebb két darab 100 grammos tubus alkalmazható.
A kielégítő repigmentáció 24 hétnél hosszabb kezelést igényelhet. Ha az 52. héten kevesebb mint
25%-os repigmentáció tapasztalható a kezelt területeken, megfontolandó a kezelés leállítása.
A kielégítő repigmentáció elérése után az érintett területek kezelését abba lehet hagyni. Amennyiben a kezelés abbahagyása után visszatér a depigmentáció, az érintett területek kezelését újra el lehet kezdeni.
A kezelés abbahagyását nem szükséges fokozatosan végrehajtani.
Atopiás dermatitis
A krémet a laesiók elmúlásáig naponta kétszer vékony rétegben kell az érintett bőrfelületen alkalmazni; ennek mérete nem haladhatja meg a BSA 20%-át. A krémet rendszeres időközönként kell alkalmazni, úgy, hogy a ruxolitinib-krémmel történő kezelések között legalább 8 óra teljen el. A ruxolitinib-krémet a kezelni szükséges lehető legkisebb bőrfelületen kell alkalmazni.
Havonta legfeljebb négy darab 100 grammos tubus alkalmazható.
A jelek és tünetek kiújulása esetén az érintett területek napi kétszeri kezelését szükség szerint újra kell kezdeni.
A kezelést abba kell hagyni, ha 8 héten át tartó, napi kétszeri kezelés mellett nem figyelhető meg
javulás.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás
A ruxolitinib-krémmel kapcsolatban nem végeztek vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő betegekkel. Mindazonáltal, mivel a szisztémás expozíció korlátozott mértékű, nem szükséges a dózis módosítása májkárosodásban szenvedő betegeknél.
Vesekárosodás
A ruxolitinib-krémmel kapcsolatban nem végeztek vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő betegekkel. Mindazonáltal, mivel a szisztémás expozíció korlátozott mértékű, nem szükséges a dózis módosítása vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Elővigyázatosságból a ruxolitinib-krém
nem alkalmazható végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a biztonságosságra vonatkozó
adatok hiánya miatt.
Idősek
Korlátozott számú 65°éves és annál idősebb beteget vontak be az Opzelura vitiligóval és atopiás dermatitisszel kapcsolatos klinikai vizsgálatába annak megállapítására, hogy terépiás válaszuk eltér-e a fiatalabb alanyokétól (lásd 5.1 pont). Nincs szükség dózismódosításra 65 éves vagy annál idősebb betegeknél.
Gyermekek és serdülők Vitiligo
Vitiligóban szenvedő gyermekek és serdülők (12 és betöltött 18. életév közöttiek) esetében az
adagolás ugyanaz, mint a felnőtteknél.
A ruxolitinib-krém biztonságosságát és hatásosságát vitiligóban szenvedő, 12 év alatti gyermekeknél nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Atopiás dermatitis
A ruxolitinib-krémnek 3 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél nincs releváns alkalmazása. A ruxolitinib-krém biztonságosságát és hatásosságát 3 hónap és betöltött 18. életév közötti korú gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az
5.1 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.
Az alkalmazás módja
Kizárólag külsőleges alkalmazásra.
Kerülje a kezelt bőrfelület lemosását a ruxolitinib-krém alkalmazása után legalább 2 órán keresztül. A lenyelés elkerülése érdekében a krémet nem szabad az ajkakon alkalmazni.
A betegeket utasítani kell, hogy a krém alkalmazása után mossanak kezet, kivéve, ha a kéz bőrén alkalmazzák a gyógyszert. Ha valaki más alkalmazza a krémet a betegnél, az alkalmazás után kezet kell mosnia.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).
A krém nem való szemészeti, oralis vagy intravaginális alkalmazásra (lásd 4.2 pont). Ha véletlenül szembe kerül vagy nyálkahártyával érintkezik, a krémet alaposan le kell törölni és/vagy vízzel le kell öblíteni.
Nem melanoma típusú bőrrák
Topicalisan alkalmazott ruxolitinibbel kezelt betegeknél nem melanoma típusú bőrrákot
(non-melanoma skin cancer, NMSC), túlnyomórészt bazálsejtes carcinomát jelentettek. Ezeknek a betegeknek a többségénél olyan kockázati tényezők álltak fenn, mint például a korábbi fényterápia vagy a korábbi NMSC. Nem állapítottak meg ok-okozati összefüggést a ruxolitinib topicalis alkalmazásával. Rendszeres bőrvizsgálat javasolt minden betegnél, különösen azoknál, akiknél a bőrrák kockázati tényezői állnak fenn.
Herpes zoster
Topicalisan alkalmazott ruxolitinibbel kezelt betegeknél a herpes zoster reaktivációját jelentették. Amennyiben a betegnél herpes zoster alakul ki, megfontolandó a ruxolitinib-krémmel történő kezelés átmeneti felfüggesztése a klinikai epizód lezajlásáig.
Ismert hatású segédanyagok
Propilénglikol
Ez a krém egy olyan gyógyszer, amely 150 mg propilénglikolt (E1520) tartalmaz grammonként. A
propilénglikol bőrirritációt okozhat.
Cetil-alkohol és sztearil-alkohol
Ez a gyógyszer cetil-alkoholt és sztearil-alkoholt tartalmaz. Helyi bőrreakciót (például kontakt
dermatitist) okozhat.
Parahidroxibenzoátok
Ez a gyógyszer metil-parahidroxibenzoátot (E218) és propil-parahidroxibenzoátot tartalmaz. Allergiás
reakciót okozhat (amely esetleg csak később jelentkezik).
Butilhidroxitoluol
Ez a gyógyszer butilhidroxitoluolt tartalmaz (E321). Helyi bőrreakciót (például kontakt dermatitist)
vagy szem- és nyálkahártya-irritációt okozhat.
Poliszorbát 20
Ez a gyógyszer poliszorbát 20-at (E432) tartalmaz. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek topicalisan alkalmazott ruxolitinibbel.
A ruxolitinibbel való interakció lehetősége csekélynek tekinthető, mivel a topicalis alkalmazást
követően a szisztémás expozíció mértéke korlátozott.
In vitro adatok alapján a ruxolitinib elsősorban a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) enzim általi metabolizmuson keresztül eliminálódik. Az interakciós potenciált az oralis ruxolitinib esetében célzott klinikai farmakológiai vizsgálatokban értékelték, amelyekben erős vagy közepesen erős
CYP3A4-inhibitorokkal vagy erős induktorral történő együttes alkalmazását is vizsgálták. A plazma-AUC-érték hozzávetőlegesen megduplázódik egy erős CYP3A4-inhibitorral történő együttes alkalmazáskor, míg közepesen erős CYP3A4-inhibitorral történő együttes alkalmazáskor csak mérsékelt növekedést figyeltek meg.
A ruxolitinib-krém más, a vitiligo vagy az atopiás dermatitis kezelésére használt topicalisan alkalmazandó gyógyszerekkel kombinációban történő használatát nem vizsgálták, és az ugyanazon bőrfelületen történő együttes alkalmazása nem javasolt. A ruxolitinib-krém és a keskeny hullámsávú ultraibolya B (NB-UVB) fényterápia kombinációjának hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták; így ajánlás nem adható.
Az ugyanazon bőrterületen más betegségek kezelésére használt egyéb topicalisan alkalmazandó gyógyszerkészítményeket a ruxolitinib-krém használata után legalább 2 órával kell alkalmazni. Ez vonatkozik a fényvédő vagy bőrpuhító készítmények alkalmazására is.
Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás
A fogamzóképes nőknek a kezelés alatt és a kezelés abbahagyása utáni 4 hétben hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.
Terhesség
A ruxolitinib terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű
adat áll rendelkezésre. A topicalisan alkalmazott ruxolitinib terhesség alatti szisztémás felszívódására
vonatkozóan az adatok hiányosak. Egyéni tényezők (pl. sérült bőrbarrier, túlzott alkalmazás) is
hozzájárulhatnak a fokozott szisztémás expozícióhoz.
Állatkísérletek kimutatták, hogy a ruxolitinib embryotoxicus és foetotoxicus az oralis alkalmazást követően. Patkányoknál vagy nyulaknál nem figyeltek meg teratogenitást (lásd 5.3 pont). Az Opzelura terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Szoptatás
Nem állnak rendelkezésre adatok az Opzelura topicalis alkalmazását követően a ruxolitinib humán anyatejbe történő kiválasztódásáról, illetve a szoptatott csecsemőre és a tejelválasztásra kifejtett hatásairól. A ruxolitinib laktáló patkányoknak történő oralis beadását követően a ruxolitinib és/vagy metabolitjai 13-szor magasabb koncentrációban voltak jelen az anyatejben, mint az anyai plazmakoncentráció. Fiatal patkányokon végzett vizsgálatokban a ruxolitinib oralis adagolása hatással volt a növekedésre és a csontparaméterekre (lásd 5.3 pont). Az Opzelura alkalmazása ellenjavallt a szoptatás időszakában (lásd 4.3 pont), és a kezelést körülbelül 4 héttel a szoptatás megkezdése előtt abba kell hagyni.
Termékenység
Nincsenek humán adatok a ruxolitinib termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan. Állatkísérletek során az oralis ruxolitinib nem befolyásolta a termékenységet.
A ruxolitinib-krém nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a
gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakoribb mellékhatás az alkalmazás helyén jelentkező acne (5,8% vitiligo esetében és 4,4%
atopiás dermatitis esetében).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatások gyakoriság szerint csoportosítva kerülnek megadásra, gyakoriság szerint csökkenő sorrendben, az alábbi besorolás szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100–< 1/10),
nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100), ritka (≥ 1/10 000–< 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
-
táblázat: Mellékhatások
Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek ésparazitafertőzések Nem gyakori Herpes zoster Általános tünetek, azalkalmazás helyén fellépőreakciók Gyakori Az alkalmazás helyénjelentkező acne Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - OPZELURA 15 MG/G
Farmakoterápiás csoport: Egyéb bőrgyógyászati készítmények, dermatitis készítményei,
kortikoszteroidok kivételével, ATC-kód: D11AH09 Hatásmechanizmus
A ruxolitinib egy Janus-kináz- (Janus Associated Kinase – JAK) inhibitor, a JAK1 és a JAK2 izoformákra szelektív. Az intracelluláris JAK jelátvitel magában foglalja a STAT (jelátalakító és transzkripció-aktivátor) molekulák citokinreceptorokhoz való összegyűjtését, és ezt követően a génexpresszió modulálását.
Humán vitiligóban a melanocyták pusztulásáért az autoimmun IFNγ-t termelő cytotoxicus
T-lymphocytákat tartják közvetlenül felelősnek. A cytotoxicus lymphocyták laesiós bőrbe való összegyűjtését olyan IFNγ-függő kemokinek segítik, mint például a CXCL10. Az IFNγ downstream jelátvitele JAK1/2-függő, és a ruxolitinib-kezelés csökkenti a CXCL10-szintet a vitiligóban szenvedő betegeknél.
Az atopiás dermatitis patogenezisében szerepet játszó számos gyulladásos és pruritikus citokin, például az IL-4, IL-5, IL-13, IL-22 és IL-31, illetve a thymus stromalis lymphopoietin (TSLP) esetében a downstream biológiai aktivitáshoz szükség van a JAK/STAT jelátviteli útvonal aktiválására.
Klinikai hatásosság és biztonságosság vitiligóban
Hatásosság
Két kettős vak, randomizált, vivőanyag-kontrollos, azonos elrendezésű vizsgálatba (TRuE-V1 és TRuE-V2) összesen 674 olyan beteget vontak be, akiknél az arcon jelen volt vitiligo, és a teljes érintett bőrfelület (az arcon és nem az arcon összesen) nem haladta meg a teljes testfelület (BSA) 10%-át. A betegség kezdeti kiterjedése a BSA 3,2–10,1%-a között volt, a bevont betegek 12 évesek vagy idősebbek voltak (10,7%-uk 12 és betöltött 18. életév közötti korú és 6,7%-uk 65 éves vagy idősebb volt). A betegek 53,1%-a nő, 81,9%-a fehér bőrű, 4,7%-a fekete bőrű, míg 4,2%-a ázsiai származású volt. A betegek többsége Fitzpatrick III-as, IV-es, V-ös, vagy VI-os bőrtípusú volt (67,5%).
Mindkét vizsgálatban a betegeket 2:1 arányban randomizálták ruxolitinib-krémmel vagy vivőanyaggal
végzett naponta kétszeri, 24 hétig tartó kezelésre (az érintett BSA aránya nem haladhatta meg a 10%-ot), amelyet minden betegnél további 28 hétig ruxolitinib-krémmel végzett naponta kétszeri kezelés követett. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja azon betegek aránya volt, akik a
24. héten 75%-os repigmentációt értek el az arcbőrrel kapcsolatos Vitiligo Area Scoring Index skála alapján (F-VASI75). A legfontosabb másodlagos végpontok közé tartozott az F-VASI skála szerinti 90%-os repigmentációt elérő betegek aránya (F-VASI90), a teljes testfelületet értékelő Vitiligo Area Scoring Index (T-VASI50) skála szerinti 50%-os javulás, valamint a láthatóságot értékelő Vitiligo Noticeability Scale (VNS) skála szerinti 4-es vagy 5-ös pontszám (a vitiligo „sokkal kevésbé észrevehető” vagy „már nem észrevehető").
Mindkét vizsgálatban megfigyelték a kezelt vitiligo elváltozások újrapigmentálódását és a ruxolitinib-
krém szuperioritását a vivőanyagkrémhez képest, amit az F-VASI75/90, a T-VASI50 és a 4-es vagy 5-ös VNS pontszám tekintetében a 24. héten megfigyelt terápiásválasz-arány statisztikailag szignifikáns különbségei mutattak (2. táblázat).
A kezelés hatásának a vivőanyag hatásához viszonyított számszerűen mérhető különbsége már a
12. héten megjelenik. A VASI- és VNS-pontszámokkal értékelt folyamatos repigmentáció az 52. hétig megfigyelhető volt azoknál a betegeknél, akik a kiindulástól kezdve folyamatosan, naponta kétszer alkalmazták a ruxolitinib-krémet. A TRuE-V1 és a TRuE-V2 vizsgálat összesített adatai alapján az
52 hetes kezelési időszak alatt az F-VASI75-öt elérő betegek aránya az 1. ábrán látható.
Az 52. héten hasonló terápiás eredmények voltak megfigyelhetők azoknál, akiket átállítottak a vivőanyagról a ruxolitinibre (1. ábra).
-
táblázat: Azoknak a vitiligóban szenvedő betegeknek a százalékos aránya, akik a 24. héten elérték az elsődleges és a legfontosabb másodlagos végpontokat (beválasztás szerinti [intent-to-treat, ITT] betegcsoport)a
| TRuE-V1 | TRuE-V2 | |||
| Opzelura | Vivőanyag | Opzelura | Vivőanyag | |
| (n = 221) | (n = 109) | (n = 222) | (n = 109) | |
| F-VASI75 (%) | 29,8 | 7,4 | 30,9 | 11,4 |
| Terápiásválasz-arányban mutatkozó különbség (95%-os CI) | 22,3b (14,214, 30,471) | - | 19,5c (10,537, 28,420) | - |
| F-VASI90 (%) | 15,3 | 2,2 | 16,3 | 1,3 |
| Terápiásválasz-arányban mutatkozó különbség (95%-os CI) | 13,2d (7,497, 18,839) | - | 15,0e (9,250, 20,702) | - |
| T-VASI50 (%) | 20,6 | 5,1 | 23,9 | 6,8 |
| Terápiásválasz-arányban mutatkozó különbség (95%-os CI) | 15,5d (8,339, 22,592) | - | 17,1c (9,538, 24,721) | - |
| VNS 4 vagy 5 (%) | 24,5 | 3,3 | 20,5 | 4,9 |
| Terápiásválasz-arányban mutatkozó különbség (95%-os CI) | 21,2c (14,271, 28,143) | - | 15,5d (8,515, 22,561) | - |
a Az elsődleges és a legfontosabb másodlagos kimeneteleket többszörös imputációs módszerrel korrigálták.
b p-érték < 0,0001
c p-érték < 0,001
d p-érték < 0,005
e p-érték < 0,01
-
ábra: Az 52 hetes kezelési időszak alatt az F-VASI75-öt elérő betegek aránya (beválasztás szerinti betegcsoport) – a TRuE-V1 és a TRuE-V2 vizsgálat összesített adatai
A beválasztás szerinti betegcsoport összesített eredményei alapján az 52. héten a megfigyelt terápiásválasz-arány 30,3% volt az F-VASI90, 51,1% volt a T-VASI50 és 36,3% volt a VNS esetében.
A terápiás válasz tartóssága
A ruxolitinib-krém naponta kétszer történő alkalmazásával végzett III. fázisú, kettős vak, vivőanyagkontrollos, randomizált megvonásos kiterjesztési szakaszba 458, vitiligoban szenvedő és a bevonási kritériumoknak megfelelő beteget vontak be, akik részt vettek a ruxolitinibbal végzett eredeti vizsgálatok egyikében (TRuE-V1 és TRuE-V2; 52 hét); a betegeket az A vagy a B kohorszba osztották be legfeljebb 104 hetes utánkövetéssel.
Az A kohorsz abból a 116 betegből állt, akik az 52. héten ≥ F-VASI90 értéket értek el az eredeti vizsgálatban. Ezeket a betegeket vagy ruxolitinibet, vagy a vivőanyagot kapó (azaz megvonásos) csoportba randomizálták újra, a relapszus (< F-VASI75) vizsgálata céljából. Relapszus a betegek 15%-ánál jelentkezett a ruxolitinib-csoportban, a vivőanyag-kontrollos csoportban pedig a betegek 29%-ánál. Ez utóbbi csoportban a relapszusok túlnyomó része (16-ból 9) a ruxolitinib-krém alkalmazásának abbahagyását követő első 4 hónapban jelentkezett. A vivőanyag-kontrollos csoport 16 relabált és újrakezelt betegénél az újrakezeléssel 12 (75%) betegnél 12 hét medián időtartam alatt érték el újra a
F-VASI75-öt, az F-VASI90-et pedig 11 (69%) betegnél érték el 15 hét medián időtartam alatt.
A B kohorsz abból a 342 betegből állt, akik az eredeti vizsgálat 52. hetére elérték az < F-VASI90-et. Ezek a betegek a nyílt elrendezésű ruxolitinib-kezeléssel folytatták a vizsgálatot; a 104. héten az eredetileg a ruxolitinib-krémet naponta kétszer alkalmazó csoportba randomizált betegek 66%-a érte el a F-VASI75-öt, 34%-a pedig a F-VASI90-et.
Biztonságosság
A vizsgálat hosszú távú kiterjesztési szakaszában a – kumulatívan legfeljebb 104 hétig vizsgált – biztonságosság összhangban volt a legfeljebb 52 hetes fő vizsgálatban jelentett biztonságossági profillal.
Klinikai hatásosság atopiás dermatitisben
A ruxolitinib-krém hatásosságát és biztonságosságát egy kulcsfontosságú (pivotális), kettős vak,
randomizált, vivőanyag-kontrollos vizsgálatban (TRuE-AD4) értékelték, melybe olyan,
közepesen súlyos atopiás dermatitisben szenvedő felnőtt betegeket vontak be, akiknél a topicalisan alkalmazandó kortikoszteroidokkal és a topicalisan alkalmazandó kalcineurin-inhibitorokkal szemben elégtelen válasz vagy intolerancia jelentkezett, vagy akiknél azok ellenjavalltak voltak.
A pivotális, kettős vak, randomizált, vivőanyag-kontrollos vizsgálatba (TRuE-AD4) összesen 241 fő olyan, 18 éves vagy idősebb felnőtt beteget vontak be, akiknél közepesen súlyos atopiás dermatitis volt jelen, ami a definíció szerint az Eczema Area and Severity Index (EASI) skálán > 7 pontot, a vizsgálóorvos általános értékelésére alapuló Investigator's Global Assessment (IGA) skálán 3 pontot, a test teljes bőrfelületének (body surface area, BSA) 10–20%-os érintettségét (a fejbőrt leszámítva), a viszketés numerikus skáláján (Itch NRS) ≥ 4 pontot, a bőrgyógyászat-specifikus életminőséget értékelő Dermatology Life Quality Index (DLQI) skálán pedig > 10 pontot jelent. A bevont betegeknél a topicalisan alkalmazandó kortikoszteroidokkal és a topicalisan alkalmazandó kalcineurin-inhibitorokkal szemben dokumentált elégtelen válasz, intolerancia vagy ellenjavallat állt fenn. A betegeket 2:1 arányban randomizálták 1,5%-os ruxolitinib-krém napi kétszeri (BID) vagy vivőanyagkrém napi kétszeri, 8 héten át tartó alkalmazására; amelyet egy 16 hetes, vivőanyag-kontrollos, kettős vak kiterjesztési időszak követett a megfelelő választ mutató (az EASI kiindulási értékhez képest legalább 50%-os javulását [EASI50] elérő) betegek számára, valamint egy nyílt elrendezésű mentőkezelési ág. A kettős vak, vivőanyag-kontrollos kiterjesztési időszakban a betegek kizárólag az aktív laesiókra alkalmazták a vizsgálati gyógyszert.
Végpontok
A TRuE-AD4 vizsgálatban az együttes elsődleges (co-primary) hatásossági végpontok a 8. hétre
EASI75-öt (az EASI-pontszámban a kiinduláshoz képest ≥ 75%-os javulást) elérő betegek aránya és a
8. hétre IGA szerinti kezelési sikert (IGA-TS; akiknél az IGA-pontszám 0 [tiszta] vagy 1 [majdnem tiszta] volt, és a kiinduláshoz képest ≥ 2 pontos javulást mutatott) elérő betegek aránya voltak. A fő másodlagos végpontok közé tartozott a 8. hétre, 7. napra, 3. napra és 2. napra ITCH4-et (az Itch NRS pontszámában a kiinduláshoz képest ≥ 4 pontos javulást) elérő betegek aránya. További, klinikailag jelentős másodlagos végpont volt a kiindulást követő minden egyes viziten IGA-TS-t, EASI75-öt és ITCH4-et, valamint a DLQI-ben, a Patient-Oriented Eczema Measure (POEM) skálán, az alvással összefüggő funkcióromlással kapcsolatos – 8 tételes Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) Short Form sleep-related impairment (8a) – skálán és az alvászavarral kapcsolatos – 8 tételes (PROMIS) Short Form Sleep-Disturbance (8b) – skálán változást elérő betegek aránya.
Kiindulási jellemzők
A TRuE-AD4 vizsgálatban az átlagéletkor 39 év volt, és a betegek 7,9%-a volt 65 éves vagy idősebb. A betegek 54%-a nő, 81%-a fehér bőrű, 5,8%-a fekete bőrű, míg 10%-a ázsiai származású volt. A betegeknél hosszú ideje, a vizsgálatba belépést megelőzően (átlagosan) 20 évig fennálló atopiás dermatitis volt jelen. Az atopiás dermatitisre legutóbb (elmúlt 12 hónapban) alkalmazott korábbi kezelések között voltak a topicalisan alkalmazandó kortikoszteroidok (96%) és a topicalisan alkalmazandó kalcineurin-inhibitorok (81%), valamint a szisztémás terápiák (30%) és a fototerápia (8,7%). Az átlagos EASI-pontszám 13, az átlagos Itch NRS-pontszám 7,4 és a teljes BSA-hoz viszonyított átlagos érintettség 15% volt. Az átlagos DLQI-pontszám 19, az átlagos POEM-pontszám 20 (úgy, hogy egyetlen betegnek sem volt 0 és 2 közötti POEM-pontszáma), az átlagos PROMIS 8a-pontszám 22, az átlagos PROMIS 8b-pontszám pedig 24 volt. A kiindulási jellemzők a kezelési csoportokban általánosságban hasonlóak voltak.
Klinikai válasz
A TRuE-AD4 vizsgálatban a ruxolitinib-krém a 8. héten az együttes elsődleges végpontok, az EASI75 (3. táblázat és 2. ábra) és az IGA-TS (3. táblázat), valamint az összes fő másodlagos végpont, a 8. heti ITCH4 (3. táblázat és 3. ábra) és a 7., 3. és 2. napi ITCH4 vonatkozásában statisztikailag szignifikánsan szuperiornak bizonyult a vivőanyagkrémhez képest, és a ruxolitinib-krém- és vivőanyagkrém-csoport eredményei már az 1. napon szétváltak (3. ábra).
A kettős vak, vivőanyag-kontrollos időszakban IGA-TS-t elérő betegek aránya a kiinduláshoz képest nőtt (3. táblázat), és a ruxolitinib-krém- és vivőanyagkrém-csoport eredményei a 2. héten (29%, illetve 2,5%), valamint a 4. héten (49%, illetve 9,9%) szétváltak.
-
táblázat: A ruxolitinib-krém hatásossági eredményei, együttes elsődleges végpontok és
kiválasztott fő másodlagos végpontok a 8. héten
| TRuE-AD4(beválasztás szerinti betegcsoport) | ||
| Ruxolitinib-krém | Vivőanyag | |
| (n = 160) | (n = 81) | |
| EASI75 (%) | 70,0 | 18,5 |
| Terápiásválasz-arányban mutatkozó különbség(95%-os CI) | 51,4 (40,48; 62,24)a | - |
| IGA-TS (%) | 61,3 | 13,6 |
| Terápiásválasz-arányban mutatkozó különbség(95%-os CI) | 47,6 (36,98; 58,20)a | - |
| ITCH4 (%) | 62,5 | 19,8 |
| Terápiásválasz-arányban mutatkozó különbség(95%-os CI) | 42,8 (31,44; 54,21)a | - |
a p-érték < 0,0001
Kezelési csoport: □ Vivőanyag BID ■ 1,5%-os BID
100
80
70,0
61,3
60
43,8
40
20
18,5
12,3
3,7
0
2. HÉT
Résztvevők száma a viziten
4. HÉT
8. HÉT
EASI75-ött elérő résztvevők aránya (%)
-
ábra: Az egyes viziteken EASI75-öt elérő betegek aránya a TRuE-AD4 vizsgálat vivőanyag-kontrollos időszakában (beválasztás szerinti betegcsoport)
Vivőanyag BID 3/81 10/81 15/81 1,5%-os BID 70/160 98/160 112/160 Kezelési csoport:
Vivőanyag BID
1,5%-os BID
51,72
51,20
44,03
46,63
35,09
29,75
19,30
13,67
16,08
14,97
13,86
8,70
9,88
10,15
1. nap
2. nap
3. nap
4. nap
5. nap
6. nap
7. nap
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ITCH4 válaszarány MI használatával
-
ábra: Az 1. nap és 7. nap közötti ITCH4-terápiásválasz-arány vonaldiagramja – TRuE-AD4 vizsgálat (beválasztás szerinti betegcsoport)
p-érték < 0,0001 a 7. és 3. napon; p-érték = 0,0072 a 2. napon.
Névleges p-érték = 0,0374 az 1. napon, névleges p-érték < 0,0001 a 4., 5. és 6. napon.
A terápiás válasz tartóssága
A 8. hét és 24. hét közötti kettős vak, vivőanyag-kontrollos kiterjesztési időszakban, amikor a betegek csak az aktív laesiókra alkalmazták a vizsgálati gyógyszert, a ruxolitinib-krém-csoportban az EASI75-öt, IGA-TS-t és ITCH4-et elérő betegek aránya magasabb lett és maradt, mint a 8. heti szint.
Életminőség / betegek beszámolóján alapuló kimenetelek (patient-reported outcome)
A TRuE-AD4 vizsgálatban a ruxolitinib-krémmel kezelt betegeknél a 8. héten klinikailag jelentős javulás volt megfigyelhető a betegek által jelentett tünetekben és az atopiás dermatitis egészségi állapottal összefüggő életminőségre gyakorolt, DLQI skálával mért hatásában, valamint a POEM-pontszámban és az alvással összefüggő funkcióromlással kapcsolatos PROMIS (8a), illetve az alvászavarral kapcsolatos PROMIS (8b) kérdőívekkel mért, alvásra gyakorolt hatásában.
A 8. hétre a DLQI-pontszámok (átlag [SD]) a kiinduláshoz képest 15-tel (6,4) csökkentek az 1,5%-os ruxolitinib-krémet napi kétszer alkalmazó csoportban, illetve 8,4-del (7,7) a vivőanyagkrémet napi kétszer alkalmazó csoportban. A DLQI-pontszámban 4 pontos csökkenést elérő betegek aránya 97% volt az 1,5%-os ruxolitinib-krém-kezelési csoportban, illetve 78% a vivőanyagkrém-kezelési csoportban.
A 8. hétre a POEM-pontszámok (átlag [SD]) a kiinduláshoz képest 15-tel (8,1) csökkentek az 1,5%-os ruxolitinib-krém-kezelési csoportban, illetve 6,4-del (7,5) a vivőanyagkrém-kezelési csoportban. A 0 és 2 közötti POEM-pontszámot elérő betegek aránya 40%-ra nőtt az 1,5%-os ruxolitinib-krém-kezelési csoportban, illetve 8,6%-ra a vivőanyagkrém-kezelési csoportban.
A 8. hétre az alvással összefüggő funkcióromlással kapcsolatos PROMIS (8a), illetve az alvászavarral kapcsolatos PROMIS (8b) kérdőív pontszámaiban numerikusan nagyobb javulás volt megfigyelhető az 1,5%-os ruxolitinib-krém-kezelési csoportban, mint a vivőanyagkrém-kezelési csoportban.
Gyermekek és serdülők
Vitiligo
A pivotális vizsgálatokba összesen 72 gyermeket és serdülőt (12-< 18 évesek; n = 55 fő kapott ruxolitinib-krémet és n = 17 fő vivőanyagot) vontak be. A ruxolitinibbel kezelt gyermekek és serdülők a 18-65 év közötti felnőttekhez viszonyítva a 24. héten azonos terápiásválasz-arányt mutattak az elsődleges és a legfontosabb másodlagos végpontok tekintetében.
Atopiás dermatitis
Két III. fázisú vizsgálat (TRuE-AD1 és TRuE-AD2) összevont elemzésébe összesen 130 fő, enyhe–közepesen súlyos atopiás dermatitisben szenvedő gyermeket és serdülőt (12-< 18 évesek; n = 87 fő kapott 1,5%-os ruxolitinib-krémet és n = 43 fő vivőanyagot) vontak be. Az 1,5%-os ruxolitinib-krém esetében a 8. heti terápiásválasz-arány magasabb volt úgy az EASI75 (61% vs. 35%), mint a fő másodlagos végpontok, az IGA-TS (51% vs. 14%) és az ITCH4 (52% vs. 17%) esetében (lásd
4.2 pont).
Két I. fázisú (INCB 18424-102 és INCB 18424-103) gyermekgyógyászati vizsgálatba összesen 39 (INCB 18424-102) és 21 (INCB 18424-103) enyhe-súlyos atópiás dermatitisben szenvedő gyermeket és serdülőt vontak be, amelyben az 1,5%-os ruxolitinib-krém biztonságossága összhangban volt a közepesen súlyos atópiás dermatitisben szenvedő felnőtteknél végzett III. fázisú TRuE-AD4 vizsgálatban jelentett biztonsági profillal.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Opzelura vitiligo- és atopiás dermatitis-kezeléssel kapcsolatos vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Felszívódás
Vitiligo
A ruxolitinib-krém farmakokinetikai vizsgálatát 429 fő, 12 éves és ennél idősebb, vitiligóban szenvedő beteggel végezték (12,6%-uk 12 és betöltött 18. életév közötti volt), akiknek az átlagos ± SD BSA-érintettsége 7,31 ± 2,02% volt (tartomány: 3,2%–10,0%). A betegek körülbelül 1,58 mg/cm2 ruxolitinib-krémet alkalmaztak (a dózistartomány körülbelül 0,18 grammtól 8,4 gramm ruxolitinib-krémig terjedt alkalmazásonként) ugyanazon bőrterületeken naponta kétszer, 24 héten keresztül.
A dinamikus egyensúlyi állapotbeli mélyponti plazmakoncentráció átlag ± SD értéke (medián;
geometriai átlag) 56,9 ± 62,6 nM (35,8 nM; 27,4 nM) volt, a várható AUC0-12óra pedig
683 ± 751 h×nM, ami körülbelül 25%-a az egészséges résztvevőknél napi kétszer 15 mg ruxolitinib oralis alkalmazását követően dinamikus egyensúlyi állapotban megfigyelt AUC0-12óra átlagértéknek (2716 h×nM). A két III. fázisú vizsgálat összesített adatai alapján a ruxolitinib-krém topicalis biológiai hasznosulásának átlaga (geometriai átlag) a vitiligóban szenvedő betegeknél 9,72% (5,78%) volt.
Atopiás dermatitis
A ruxolitinib-krém farmakokinetikai vizsgálatát 114 fő, 18 éves és ennél idősebb, közepesen súlyos atopiás dermatitisben szenvedő beteggel végezték, akiknek az átlagos ± SD BSA-érintettsége
15,2 ± 2,99% volt (tartomány: 10,0%–20%). A betegek körülbelül 3,97 gramm ruxolitinib-krémet alkalmaztak (a dózistartomány körülbelül 0,12 grammtól 8,5 gramm ruxolitinib-krémig terjedt alkalmazásonként) ugyanazon bőrterületeken naponta kétszer, 8 héten keresztül.
A dinamikus egyensúlyi állapotbeli mélyponti plazmakoncentráció átlag ± SD értéke (medián;
geometriai átlag) 82,3 ± 98,4 nM (49,6 nM; 42,7 nM) volt, a várható AUC0-12óra pedig
987,6 ± 1181 h×nM, ami körülbelül 36%-a az egészséges résztvevőknél napi kétszer 15 mg ruxolitinib oralis alkalmazását követően dinamikus egyensúlyi állapotban megfigyelt AUC0-12óra átlagértéknek (2716 h×nM). A két III. fázisú vizsgálat összesített adatai alapján a ruxolitinib-krém topicalis biológiai hasznosulásának átlaga (geometriai átlag) az atopiás dermatitisben szenvedő betegeknél 8,87% (4,97%) volt.
Eloszlás
Egy in vitro vizsgálat alapján a ruxolitinib 97%-ban az emberi plazmafehérjékhez, főként az albuminhoz kötődik.
Biotranszformáció
A ruxolitinibet a CYP3A4 és kisebb mértékben a CYP2C9 metabolizálja.
Elimináció
Az oralisan alkalmazott ruxolitinib eliminációjának átlagos felezési ideje körülbelül 3 óra. A ruxolitinib átlagos ± SD (medián; geometriai átlag) látszólagos terminális felezési idejét az Opzelura topicalis alkalmazását követően 9 felnőtt és serdülőkorú, ≥ 25%-os BSA érintettségű, atopiás dermatitisben szenvedő betegnél mérték fel, és ez körülbelül 116 ± 251 (16,4; 32,5) óra, ami inkább a gyógyszerfelszívódás lassú ütemét, nem pedig a gyógyszer eliminációs sebességét jelzi.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
A ruxolitinib és a metabolitok farmakológiai hatása szerint súlyozott becsült AUC körülbelül kétszeresére nő végstádiumú vesebetegség (ESRD) esetén. Elővigyázatosságból az Opzelura nem alkalmazható végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a biztonságosságra vonatkozó adatok hiánya miatt.
Májkárosodás
Bár a májkárosodásban szenvedő betegeknél a ruxolitinib oralis alkalmazását követően megnőtt az AUC, nem volt egyértelmű összefüggés a májkárosodás súlyossága és az AUC-növekedés között. A májkárosodásban szenvedő betegek számára nincs szükség adagolási tanácsadásra.
Gyermekek és serdülők
Két I. fázisú vizsgálat (INCB 18424-102 és INCB 18424-103) – amelybe 2 és <18 év közötti atópiás dermatitisben szenvedő gyermekeket és serdülőket vontak be – farmakokinetikai adatai összhangban voltak a felnőtteknél végzett vizsgálatokkal.
Gyógyszerészeti jellemzők - OPZELURA 15 MG/G
butilhidroxitoluol (fehér vazelinben antioxidánsként) (E321) cetil-alkohol
dimetikon (E900) dinátrium-edetát (E385)
önemulgeáló glicerin-monosztearát makrogol
közepes lánchosszúságú trigliceridek metil-parahidroxibenzoát (E218) könnyű folyékony paraffin (E905) fehér vazelin (E905)
fenoxietanol foszforsav (E338) poliszorbát 20 (E432) propilénglikol (E1520)
propil-parahidroxibenzoát tisztított víz
sztearil-alkohol xantángumi (E415)
Polipropilén kupakkal lezárt, belső felén LDPE és HDPE bevonattal ellátott laminált tubus, vagy polipropilén lyukasztókupakkal lezárt, belső felületén lakkbevonattal ellátott alumínium tubus (100 g-os tubus) vagy nagy sűrűségű polietilén (5 g-os tubus).
5 g és 100 g krémet tartalmazó tubusok. Egy tubus dobozonként. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.