ORGOVYX 120 MG FILMTABLETTA
- relugolix
- Var.
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - ORGOVYX 120 MG
Az Orgovyx előrehaladott hormonszenzitív prosztatarákban szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt.
Az Orgovyx-kezelést a prosztatarák gyógyszeres kezelésében jártas szakorvosnak kell bevezetnie és felügyelnie.
Adagolás
Az Orgovyx-kezelést az első napon 360 mg-os (három tabletta) telítőadaggal kell kezdeni, amelyet naponta egyszer, körülbelül ugyanabban az időpontban bevett 120 mg-os (egy tabletta) adag követ.
Mivel a relugolix nem idézi elő a tesztoszteronkoncentráció emelkedését, a terápia megkezdésekor nem szükséges antiandrogént adni a hirtelen androgénszint-emelkedés elleni védelemként.
Dózismódosítás P-gp-gátlókkal való alkalmazása esetén
Az Orgovyx és a szájon át alkalmazott P-glikoprotein- (P-gp-) gátlók együttes alkalmazása
nem ajánlott. Ha együttes alkalmazásra van szükség, az Orgovyx tablettát kell először bevenni, és a másik gyógyszer bevételéig legalább 6 órának kell eltelnie (lásd 4.5 pont). Az Orgovyx-kezelés legfeljebb 2 hétre megszakítható, ha rövid távú, P-gp-gátlóval történő kezelésre van szükség.
Dózismódosítás egyszerre P-gp-induktor és erős CYP3A-induktor hatású gyógyszer alkalmazása esetén
Az Orgovyx együttes alkalmazása egyszerre P-gp-induktor és erős citokróm P450 (CYP) 3A-induktorok hatású gyógyszerekkel nem ajánlott. Ha együttes alkalmazásra van szükség, az Orgovyx adagját napi egyszeri 240 mg-ra kell emelni. Az egyszerre P-gp-induktor és erős CYP3A-induktor
hatású gyógyszer alkalmazásának abbahagyása után vissza kell térni az Orgovyx javasolt napi egyszeri 120 mg-os adagjára (lásd 4.5 pont).
Kihagyott adagok
Amennyiben a beteg nem vesz be egy adag Orgovyx-ot, azonnal pótolnia kell, amint eszébe jut. Ha az adag bevétele több mint 12 órája maradt ki, a kihagyott adagot nem szabad bevenni, és a szokásos adagolási rendet kell követni a következő napon.
Ha az Orgovyx-kezelés 7 napnál hosszabb ideig szünetel, az Orgovyx-ot az első napon 360 mg-os telítőadaggal kell újrakezdeni, amelyet napi egyszeri 120 mg-os adag követ.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Idős betegeknél nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodás esetén nincs szükség a dózis módosítására. Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél óvatosan kell eljárni (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Májkárosodás
Enyhe vagy közepes fokú májkárosodás esetén nincs szükség a dózis módosítására (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Az Orgovyx-nak nincs releváns alkalmazása előrehaladott hormonszenzitív prosztatarák indikációban 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők kezelésére.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazás.
Az Orgovyx étkezés közben, vagy attól függetlenül is bevehető (lásd 5.2 pont). A tablettákat szükség szerint kevés folyadékkal kell bevenni, és egészben kell lenyelni.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
A QT/QTc-szakasz megnyúlásával összefüggő hatás
Az androgéndeprivációs terápia meghosszabbíthatja a QT-szakaszt.
Olyan betegeknél, akiknél korábban már előfordult QT-szakasz-meghosszabbodás vagy fennállnak náluk annak kockázati tényezői, valamint olyan betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket kapnak, amelyek meghosszabbíthatják a QT-szakaszt (lásd 4.5 pont), az orvosoknak az Orgovyx alkalmazása előtt értékelniük kell az előny-kockázat arányt, beleértve a torsade de pointes kialakulásának lehetőségét is.
Egy alapos QT/QTc-vizsgálat kimutatta, hogy a relugolix önmagában nincs hatással a QTc-intervallum megnyúlására (lásd 4.8 pont).
Cardiovascularis betegség
Az orvosi szakirodalomban androgéndeprivációs terápiában részesülő betegekkel kapcsolatban cardiovascularis betegségekről, például myocardialis infarctusról és stroke-ról számoltak be. Ezért minden cardiovascularis kockázati tényezőt figyelembe kell venni.
A csontsűrűség változásai
A tesztoszteron hosszú távú szuppressziója az orchiectomián átesett vagy GnRH-receptor-agonistával vagy GnRH-antagonistával kezelt férfiaknál a csontsűrűség csökkenésével jár. A csökkent csontsűrűség – további kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél – csontritkuláshoz és a csonttörés fokozott kockázatához vezethet.
Májkárosodás
Azokat a betegeket, akiknél a májkárosodás ismert vagy feltételezett, nem vonták be a relugolixszal végzett hosszú távú klinikai vizsgálatokba. A glutamát-piruvát-transzamináz (GPT vagy ALAT) és a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT vagy ASAT) szintek enyhe, átmeneti emelkedését figyelték meg, de ez nem járt együtt a bilirubinszint emelkedésével, és nem társult klinikai tünetekkel (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél a májbetegség ismert vagy feltételezett, a kezelés alatt javasolt a májfunkció ellenőrzése. A relugolix farmakokinetikáját súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem értékelték (lásd 5.2 pont).
Súlyos vesekárosodás
A relugolix expozíciója súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a 2-szeresére nőhet (lásd 5.2 pont). Mivel a relugolixból nem áll rendelkezésre kisebb hatáserősségű tabletta, súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél óvatosan kell eljárni napi egyszeri 120 mg relugolix alkalmazásakor. A haemodialysissel eltávolítható relugolix mennyisége nem ismert.
Prosztataspecifikus antigén (PSA) monitorozása
Az Orgovyx hatásának monitorozása során a klinikai paramétereket és a prosztataspecifikus antigén (PSA) szérumszintjeit kell ellenőrizni.
Nátrium
Ez a gyógyszer filmtablettánként kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Gyógyszerek, amelyek befolyásolhatják a relugolix expozícióját
A P-gp-gátlók (eritromicin és azitromicin), valamint az egyszerre P-gp-induktor és erős CYP3A-induktor hatású gyógyszerek (rifampicin) használatával végzett klinikai interakciós vizsgálatok kimutatták, hogy ezek klinikailag releváns mértékben befolyásolják a relugolix-expozíciót. Az együttes alkalmazásnak a relugolix-expozícióra gyakorolt hatását és a kapcsolódó adagolási javaslatokat az 1. táblázat foglalja össze. A lista emellett az egyéb, potenciálisan kölcsönhatásba lépő gyógyszerekkel kapcsolatos várható hatásokat és javaslatokat is tartalmazza.
P-gp-gátlók
Az Orgovyx és a szájon át alkalmazott P-gp-gátlók együttes alkalmazása nem ajánlott. A relugolix egy P-gp-szubsztrát (lásd 5.2 pont).
Ha a naponta egyszer vagy kétszer szájon át szedett P-gp-gátlókkal való együttes alkalmazásra van szükség, először az Orgovyx-ot kell bevenni, majd 6 óra elteltével a szájon át alkalmazott P-gp-gátlót, a betegeket pedig a mellékhatások miatt gyakrabban kell monitorozni. Alternatív megoldásként, egy P-gp-gátlóval (pl. bizonyos makrolid antibiotikumokkal) történő rövid távú kezelés idejére az Orgovyx-kezelést legfeljebb 2 hétre meg lehet szakítani. Ha az Orgovyx-kezelést 7 napnál hosszabb
időre szakítják meg, az Orgovyx adagolását az első napon 360 mg-os telítőadaggal, majd napi egyszeri 120 mg-os adaggal kell folytatni (lásd 4.2 pont).
Egyszerre P-gp-induktor és erős CYP3A-induktor hatású gyógyszerek
Az Orgovyx egyidejű alkalmazása egyszerre P-gp-induktor és erős CYP3A-induktor hatású gyógyszerekkel nem ajánlott.
Ha egyidejű alkalmazásra van szükség, az Orgovyx adagját meg kell növelni (lásd 4.2 pont).
Az egyszerre P-gp-induktor és erős CYP3A-induktor hatású gyógyszer alkalmazásának abbahagyása után az Orgovyx ajánlott napi egyszeri adagjának alkalmazását kell folytatni.
Egyéb gyógyszerek
A relugolix farmakokinetikájában nem észleltek klinikailag jelentős különbségeket a relugolix savcsökkentő szerekkel való együttes alkalmazása során.
Mivel az androgéndeprivációs terápia meghosszabbíthatja a QT-szakaszt, az Orgovyx egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyekről ismert, hogy meghosszabbítják a QT-szakaszt, vagy képesek torsade de pointes-et kiváltani, mint például az IA. osztályú (pl. kinidin, dizopiramid) vagy
III. osztályú (pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid) antiarrhythmiás gyógyszerek, a metadon, a moxifloxacin, az antipszichotikumok, stb., ilyen gyógyszerek esetén gondos mérlegelés szükséges (lásd 4.4 pont).
-
táblázat: Az együttesen alkalmazott gyógyszerek hatása a relugolix-expozícióra (Cmax, AUC0-inf), valamint az ennek megfelelő adagolási ajánlások
A kölcsönhatásba lépő gyógyszer adagolási rendje Relugolix adagolási rendje Relugolix AUC0-inf-értékénekváltozása RelugolixCmax-értékének változása Ajánlás Orálisan alkalmazott P-gp-gátló gyógyszerek eritromicin500 mg naponta négyszer, többszöri adag 120 mg egyszeri adag 3,5-szeres ↑ 2,9-szeres↑ Az Orgovyx és az eritromicin, az azitromicin, valamint más orálisan alkalmazott P-gp-gátlók együttes alkalmazása nem ajánlott. (P-gp- ésközepesen erős CYP3A4-gátló) Ha szükséges az együttes alkalmazás naponta egyszer vagy kétszer, orálisan alkalmazott P-gp-gátlókkal (pl. azitromicinnel), először az Orgovyx-et alkalmazza, majd legalább 6 óra elteltével adagolja a P-gp-gátlót, és gyakrabban monitorozza abeteget nemkívánatos események vonatkozásában. azitromicin500 mg egyszeri adag(P-gp-gátló) 120 mg egyszeri adag *1,5-szeres ↑ *1,6-szeres ↑ azitromicin 1,4-szeres ↑ 1,3-szeres ↑ 500 mg egyszeri adag 6 órával a relugolix beadásaután (P-gp-gátló) Egyéb P-gp-gátló gyógyszerek, többek között (de nem kizárólag):Fertőzésellenes szerek azitromicin, eritromicin, klaritromicin, gentamicin, tetraciklin. Az Orgovyx terápiás adagja Várt: ↑Lásd még az eritromicinnel és azazitromicinnel végzett klinikai vizsgálatok eredményeit (fent). Várt: ↑Lásd még az eritromicinnel és azazitromicinnel végzett klinikai vizsgálatok eredményeit (fent). Gombaellenes szerek ketokonazol, itrakonazol. Vérnyomás-csökkentők karvedilol, verapamil. Antiarrhythmiás gyógyszerek amiodaron, dronedaron, propafenon, kinidin. Antianginás gyógyszerek ranolazin Immunszupp-resszívgyógyszerekciklosporin. HIV- vagy HCV-proteáz-gátlók ritonavir, telaprevir. CYP3A4-gátló gyógyszerek vorikonazol200 mg naponta kétszer, többszöri adag 120 mg egyszeri adag 12% ↑ 18% ↓ Relugolix és CYP3A4-gátlók (amelyeknek nincs P-gp-gátló hatása) együttes alkalmazása esetén nem ajánlott az adagolás módosítása (erős CYP3A4-gátló) flukonazol200 mg naponta egyszer, többszöri adag(közepesen erős CYP3A4-gátló) 40 mg egyszeri adag 19% ↑ 44% ↑ atorvasztatin80 mg naponta egyszer, többszöri adag(gyenge CYP3A4-gátló) 40 mg egyszeri adag 5% ↓ 22% ↓ Egyszerre P-gp-induktor és erős CYP3A-induktor hatású gyógyszerek rifampicin600 mg naponta egyszer, többszöri adag 40 mg egyszeri adag 55% ↓ 23% ↓ Orgovyx és rifampicin és más erős CYP3A4- és P-gp-induktorok együttes alkalmazása nem ajánlott, mivel ez csökkenti a relugolix AUC és Cmax-értékét, és emiatt csökkenti az Orgovyx terápiás hatását. Az adag emelése javasolt, ha együttes alkalmazás szükséges (lásd 4.2 pont). Egyszerre P-gp-induktor és erős CYP3A-induktor hatású gyógyszerek, többek között (de nem kizárólag):Androgénreceptor-gátlókapalutamid. Az Orgovyx terápiás adagja Várt: ↓Lásd még az eritromicinnel és azazitromicinnel végzett klinikai vizsgálatok eredményeit (fent). Várt: ↓Lásd még az eritromicinnel és azazitromicinnel végzett klinikai vizsgálatok eredményeit (fent). Antikonvulzív gyógyszerek karbamazepin, fenitoin, fenobarbital. Fertőzésellenes szerek rifampicin, rifabutin. GyógynövényekKözönséges orbáncfű (Hypericum perforatum).HIV- vagy HCV-protezáz-gátlók Ritonavir.Nem nukleozid reverztranszkrip-táz-gátlók efavirenz Az előrehaladott hormonszenzitív prosztatarák kezelésére való más gyógyszerekkel való kombináció Abirateron(nem CYP3A4-és/vagy P-gp-gátló vagy induktor) Az Orgovyx terápiás adagja Várt: ↔ Várt: ↔ Az abirateron és a docetaxel nem ismert induktorai/gátlói a relugolix metabolizmusában és transzportjában részt vevő enzimeknek és transzportereknek.Nem várható klinikailag jelentős kölcsönhatás, és nincs szükség az Orgovyx adagjának módosítására. Docetaxel(nem CYP3A4-és/vagy P-gp-gátló vagy induktor) Az Orgovyx terápiás adagja Várt: ↔ Várt: ↔ Darolutamid(gyenge CYP3A4 induktor) Az Orgovyx terápiás adagja Várt: ↔ Várt: ↔ A darolutamid egy gyenge CYP3A4 induktor. Az expozíció lehetséges csökkenése azonban klinikailag várhatóan nem jelentős.Nincs szükség az Orgovyx adagjának módosítására. Enzalutamid(erős CYP3A4 induktor és P-gp-gátló) Az Orgovyx terápiás adagja Várt: ↔ Várt: ↔ Az enzalutamid csökkentheti (CYP3A4-indukció) és/vagy növelheti (P-gp-gátlás) a relugolix expozícióját.A korlátozott adatok (n=20) alapján olyan férfiaknál, akik a relugolix 120 mg-os és az enzalutamid 80–160 mg-os adagját kapták egyidejűleg 266 napon át a III. fázisú vizsgálatban, a plazma mélyponti relugolix-koncentrációi nem változtak klinikailag szignifikáns mértékben, amikor a relugolix-monoterápiát enzalutamid-kezeléssel egészítették ki.Emiatt a relugolix és az enzalutamid együttes adása esetén nincs szükség az adag módosítására. Apalutamid(P-gp- és erős CYP3A4induktor) Az Orgovyx terápiás adagja Várt: ↓ Várt: ↓ Egy klinikai vizsgálatban az Orgovyx 120 QD (apalutamid nélkül) és az Orgovyx 240 QD (240 QD apalutamiddal) hasonló Cmélyponti értékeket eredményezett.Az Orgovyx adagjának növelése ajánlott, ha apalutamiddal együttes adása szükséges (lásd 4.2 pont). Rövidítések: QD: naponta egyszer, BID: naponta kétszer, QID: naponta négyszer, HIV: humán immundeficiencia-vírus, HCV: hepatitis C-vírus.
*: Az azitromicin és a relugolix együttes adásakor a relugolix-expozíció 5-szörös növekedése volt megfigyelhető az adagolást követő első 3 órában a koncentráció–idő görbék mediánjában. 6 órás különbséggel történő alkalmazás után a relugolix-expozíció növekedése a koncentráció–idő görbék mediánjában maximálisan 1,6-szeres volt az adagolást követő első 3 órában.
Gyógyszerek, amelyeknek az expozíciójára a relugolix hatással lehet
A relugolix a CYP3A által mediált metabolizmus gyenge induktora, és a BCRP és P-gp inhibitora in vitro. A relugolix együttes alkalmazásának a midazolám, a rozuvasztatin és a dabigatrán expozíciójára gyakorolt hatását, valamint az ehhez kapcsolódó adagolási javaslatokat a 2. táblázat foglalja össze. A lista emellett az egyéb, potenciálisan kölcsönhatásba lépő gyógyszerekkel kapcsolatos várható hatásokat és javaslatokat is tartalmazza.
In vitro vizsgálatok
Citokróm P450 (CYP) enzimek: A relugolix klinikailag releváns plazmakoncentrációban nem gátolja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vagy CYP3A4 enzimeket, és nem
indukálja a CYP1A2 vagy CYP2B6 enzimeket.
Transzporterrendszerek: A relugolix klinikailag releváns plazmakoncentrációban nem gátolja az OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K vagy BSEP
transzportfehérjéket.
-
táblázat: A relugolix hatása az együttesen alkalmazott gyógyszerek expozíciójára (Cmax, AUC0-inf), valamint az ennek megfelelő adagolási ajánlások
Relugolix adagolási rendje Másik gyógyszer adagolási rendje A másik gyógyszer AUC0-inf-értékénekváltozása A másik gyógyszer Cmax-értékénekváltozása Ajánlás CYP3A-szubsztrát gyógyszerek 120 mg QD,többszöri adag Midazolám 5 mg egyszeri adag(érzékeny CYP3A-szubsztrát) 22% ↓ 14% ↓ A midazolám és más CYP3A-szubsztrátok esetén nincs szükség az adag módosítására.A midazolámtól eltérő, más CYP3A-szubsztráttal nem várható klinikailag jelentős kölcsönhatás. Ha a terápiás hatás csökkenése lép fel, a gyógyszerek (pl. sztatinok) adagjának titrálására lehet szükség a kívánt terápiás hatáseléréséhez. BCRP-szubsztrát gyógyszerek 120 mg QD,többszöri adag Rozuvasztatin 10 mg egyszeri adag(érzékeny BCRP- és OATP1B1-szubsztrát) 27% ↓ 34% ↓ A rozuvasztatin-expozíció csökkenése klinikailag nem minősül jelentősnek; azonban a rozuvasztatin adagjának titrálására lehet szükség a kívánt terápiás hatás eléréséhez. A relugolix másBCRP-szubsztrátokra gyakorolt hatását nem értékelték, és ezen eredmény relevanciája egyéb BCRP-szubsztrátok tekintetében nemismert. P-gp-szubsztrát gyógyszerek 120 mg egyszeri adag Dabigatrán-exetilát 150 mg egyszeri adag (P-gp-szubsztrát) 17% ↑ 18% ↑ A dabigatrán-expozíció növekedése klinikailag nem minősül jelentősnek. Emiatt a relugolix 120 mg-os adagjának más P-gp-szubsztrátokra gyakorolt klinikailag jelentős hatása nem várható.Figyelembe véve, hogy a relugolix 360 mg-os telítőadagját nem vizsgálták, a relugolixtelítőadagjának és az egyéb P-gp-szubsztrátok adagolásának időbeliszétválasztása ajánlott. Az előrehaladott hormonszenzitív prosztatarák kezelésére való más gyógyszerekkel való kombináció Az Orgovyx terápiás adagja Abirateron(CYP3A4-szubsztrát) Várt: ↔ Várt: ↔ Nem várható az expozíció klinikailag jelentős változása, és nem szükséges az abirateron, az enzalutamid, az apalutamid, a darolutamid vagy a docetaxel adagolásának módosítása relugolix együttes adása esetén. Az Orgovyx terápiás adagja Docetaxel(CYP3A-szubsztrát) Várt: ↔ Várt: ↔ Az Orgovyx terápiás adagja Darolutamid (CYP3A-, P-gp- ésBCRP-szubsztrát) Várt: ↔ Várt: ↔ Az Orgovyx terápiás adagja Enzalutamid (CYP2C8- ésCYP3A4-szubsztrát) Várt: ↔ Várt: ↔ Az Orgovyx terápiás adagja Apalutamid (CYP2C8- ésCYP3A4-szubsztrát) Várt: ↔ Várt: ↔ Rövidítések: QD: naponta egyszer
Ez a gyógyszer nem javallott fogamzóképes nők számára. Nem alkalmazható olyan nőknél, akik terhesek vagy szoptatnak, illetve terhesek lehetnek (lásd 4.1 pont).
Fogamzásgátlás
Nem ismert, hogy a relugolix vagy metabolitjai jelen vannak-e az ondóban. Az állatoknál kapott eredmények és a hatásmechanizmus alapján, ha a beteg fogamzóképes nővel létesít szexuális kapcsolatot, a kezelés alatt és az Orgovyx utolsó adagját követő 2 hétig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmaznia.
Terhesség
A relugolix terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során igazolták, hogy a terhesség korai időszakában a relugolix-expozíció növelheti a korai vetélés kockázatát (lásd 5.3 pont). A farmakológiai hatások alapján nem zárható ki a terhességre gyakorolt káros hatás.
Szoptatás
A nem klinikai vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a relugolix kiválasztódik a szoptató patkányok tejébe (lásd 5.3 pont). Nincsenek adatok a relugolix vagy metabolitjainak az anyatejben való jelenlétéről vagy a szoptatott csecsemőre gyakorolt hatásáról. Az anyatejjel táplált újszülöttekre/csecsemőkre gyakorolt hatást nem lehet kizárni.
Termékenység
Az állatoknál kapott eredmények és a hatásmechanizmus alapján az Orgovyx káros hatással lehet a termékenységre a reproduktív képességű férfiaknál (lásd 5.3 pont).
Az Orgovyx nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A kimerültség és a szédülés nagyon gyakori (kimerültség), illetve gyakori (szédülés) mellékhatások, amelyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A relugolix-kezelés során leggyakrabban megfigyelt mellékhatások a tesztoszteronszuppresszió fiziológiai hatásai, beleértve a hőhullámokat (54%), az izom- és csontrendszeri fájdalmat (30%) és a fáradtságot (26%). További nagyon gyakori mellékhatás a hasmenés és a székrekedés (mindkettő 12%).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A 3. táblázatban felsorolt mellékhatásokat gyakoriság és szervrendszer szerint osztályoztuk. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
A gyakoriságok meghatározása az alábbiak szerint történt: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
-
táblázat A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő időszak során jelentett mellékhatások
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Anaemia Endokrin betegségek és tünetek Gyakori Gynaecomastia Pszichiátriai kórképek Gyakori Insomnia Depresszió Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Szédülés Fejfájás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori Myocardialis infarctus Nem ismert QT-megnyúlás (lásd 4.4 és 4.5 pont) Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori Hőhullámok Gyakori Hypertonia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hasmenésa Székrekedés Gyakori Hányinger A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Hyperhidrosis Kiütés Nem gyakori Urticaria Angiooedema A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Izom- és csontrendszeri fájdalomb Nem gyakori Osteoporosis/osteopenia A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gyakori Csökkent libido Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Kimerültségc Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Testtömeg-gyarapodás Emelkedett glükózszintd Emelkedett trigliceridszintd A vér emelkedett koleszterinszintjee Nem gyakori Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint Emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszintd a Idetartozik a hasmenés és a colitis
b Idetartozik az arthralgia, hátfájás, végtagfájdalom, izom- és csontrendszeri fájdalom, myalgia, csontfájdalom, nyaki fájdalom, arthritis, izom- és csontrendszeri merevség, nem szív eredetű mellkasi fájdalom, gerincfájdalom és izom- és csontrendszeri diszkomfort érzés
c Idetartozik a kimerültség és az asthenia
d A klinikai laboratóriumi vizsgálatok ellenőrzésével azonosított 3/4-es fokozatú emelkedés (lásd alább)
e Nem jelentettek > 2 fokozatot meghaladó koleszterinszint-emelkedést
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
A laboratóriumi paraméterek változásai
A laboratóriumi értékek változásai, amelyeket a III. fázisú vizsgálatban (N = 622) a kezelés legfeljebb 1 éve alatt megfigyeltek, az Orgovyx és az aktív komparátorként alkalmazott GnRH-agonista (leuprorelin) esetében azonos tartományban voltak. A kezelés előtt normális értékeket mutató betegek 1,4%-ánál jelentették az Orgovyx-kezelés után a GPT- és/vagy GOT-koncentráció normálérték felső
határának 3-szorosát meghaladó értékeit. Az Orgovyx-szal kezelt betegek 0,3%-ánál figyeltek meg 3/4-es fokozatú GPT-, illetve 0%-ánál 3/4-es fokozatú GOT-szint emelkedést. Az emelkedett bilirubinszinthez nem társult esemény.
A hemoglobinkoncentráció 10 g/l-rel csökkent a kezelés legfeljebb 1 éve alatt. Az Orgovyx-kezelést követően a hemoglobinszint jelentős csökkenése (≤ 105 g/l) 4,8%-ban volt megfigyelhető, 0,5%-ban 3/4-es fokozatú csökkenés volt megfigyelhető. A glükózszint a megfigyelt betegek 2,9%-ánál 3/4-es fokozatú emelkedést mutatott, a trigliceridszintek pedig a betegek 2,0%-ánál mutattak 3/4-es fokozatú emelkedést.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Az Orgovyx túladagolására nincs ismert specifikus antidotum. Túladagolás esetén az Orgovyx alkalmazását le kell állítani és általános támogató intézkedéseket kell tenni, amíg a klinikai toxicitás nem csökken vagy meg nem szűnik, figyelembe véve a 61,5 órás felezési időt. Túladagolás esetén még nem figyeltek meg mellékhatásokat; várhatóan ezek a reakciók hasonlítanak a 4.8 pontban felsorolt mellékhatásokhoz. Nem ismert, hogy a relugolix eltávolítható-e haemodialysissel.
Farmakológiai tulajdonságok - ORGOVYX 120 MG
Farmakoterápiás csoport: Endokrin terápia, egyéb hormonantagonisták és rokon anyagok, ATC kód: L02BX04
Hatásmechanizmus
A relugolix egy nem peptid GnRH-receptor-antagonista, amely kompetitíven kötődik az elülső agyalapi mirigy GnRH-receptoraihoz, megakadályozva a natív GnRH kötődését és a jeltovábbítást a luteinizáló hormon (LH) és a follikulusstimuláló hormon (FSH) szekréciójához. Következésképpen a herék tesztoszterontermelése csökken. Embereknél az FSH és az LH koncentrációja gyorsan csökken az Orgovyx-kezelés megkezdésekor, a tesztoszteronkoncentráció pedig a fiziológiás koncentráció alá csökken. A kezelés nem jár a GnRH-analóggal történő kezelés megkezdésekor megfigyelhető FSH- és LH-koncentráció, majd a tesztoszteron kezdeti emelkedésével („a tünetek potenciális fellángolása”). A kezelés abbahagyását követően az agyalapi mirigy által termelt és a gonadális hormonok koncentrációja visszatér a fiziológiás koncentrációhoz.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Az Orgovyx biztonságosságát és hatásosságát a HERO vizsgálatban, egy randomizált, nyílt vizsgálatban értékelték androgénszenzitív, előrehaladott prosztatarákban szenvedő felnőtt férfiaknál, akiknél legalább 1 éves androgéndeprivációs terápiára volt szükség, és akik nem voltak alkalmasak kuratív sebészeti beavatkozásra vagy sugárkezelésre. A részvételre alkalmas betegeknél vagy biokémiai (PSA) vagy klinikai relapszusra utaló bizonyíték állt rendelkezésre helyi elsődleges kuratív beavatkozást követően, és nem voltak alkalmasak mentőműtétre, vagy újonnan diagnosztizált androgénszenzitív metasztatikus betegségben vagy olyan előrehaladott, lokalizált betegségben szenvedtek, amely valószínűleg nem volt gyógyítható elsődleges műtéti vagy sugárterápiás beavatkozással. Az alkalmas betegek Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG, Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport) szerinti teljesítménystátuszának 0-nak vagy 1-nek kellett lennie. A kezelési
időszak alatt a betegség progresszióját mutató betegeket arra ösztönözték, hogy maradjanak a vizsgálatban, és amennyiben indokolt volt, a vizsgáló által előírt sugárkezelésben részesülhettek. Ha a PSA-szint emelkedett, a betegek a PSA-progresszió megerősítése után enzalutamidot vagy docetaxelt kaphattak a vizsgálat ideje alatt.
Az elsődleges hatásossági hatásmutató az orvosi kasztrációs ráta volt, amely definíció szerint a
29. napra a szérum tesztoszteronszuppresszió kasztrációs szintre (< 50 ng/dl) történő változása és annak fenntartása a kezelés 48 hete alatt, valamint értékelték a relugolix leuprorelinnel szembeni noninferioritását (lásd 4. táblázat). Az egyéb kulcsfontosságú másodlagos végpontok közé tartozott a kasztrációs arány a 4. és a 15. napon, a kasztrációs arány a 15. napon < 20 ng/dl tesztoszteron mellett, és a PSA-válasz aránya a 15. napon (lásd 5. táblázat).
Összesen 934 beteget randomizáltak 2:1 arányban, akik 48 héten keresztül Orgovyx-ot vagy leuprorelint kaptak:
-
Orgovyx 360 mg-os telítő dózisban az első napon, majd napi 120 mg-os szájon át alkalmazott adagban.
-
Leuprorelin 22,5 mg injekció (vagy 11,25 mg Japánban, Tajvanon és Kínában) subcutan 3 havonta.
A populáció (N = 930) életkorának mediánja mindkét kezelési csoportban 71 év volt (47 és 97 év közötti tartományban). A résztvevők etnikai/rasszbeli megoszlása a következő volt: 68% fehér, 21% ázsiai, 4,9% fekete és 5% egyéb. A betegség stádiuma a következőképpen oszlott meg: 32% áttétes (M1), 31% lokálisan előrehaladott (T3/4 NX M0 vagy bármely T N1 M0), 28% lokalizált (T1 vagy T2 N0 M0), és 10% nem besorolható.
Az Orgovyx leuprorelinnel szembeni, a tesztoszteron kasztrációs szérumszintjének elérésére és fenntartására (T < 50 ng/dl) vonatkozó elsődleges hatásossági eredményeit a 4. táblázat és az 1. ábra mutatja. A kiindulási tesztoszteronszinteket és az Orgovyx és a leuprorelin által a 48 hetes kezelési időszak alatt végzett tesztoszteronszuppresszió időbeli alakulását a 3. ábra mutatja be.
-
táblázat Orvosi kasztrációs arányok (tesztoszteronkoncentráció < 50 ng/dl) az 5. hét
1. napjától (29. nap) a 49. hét 1. napjáig (337. nap) a HERO vizsgálatban
Orgovyx360 mg/120 mg Leuprorelin 22,5 mg vagy11,25 mga Kezeltek száma 622b 308b Válaszarány (95%-os CI)c 96,7%(94,9%; 97,9%) 88,8%(84,6%; 91,8%) Különbség a leuprorelinhez képest (95%-os CI) 7,9%(4,1%; 11,8%)dp-érték < 0,0001 a 22,5 mg-os adag Európában és Észak-Amerikában; 11,25 mg-os adag Ázsiában. A 22,5 mg leuprorelint kapó betegek alcsoportjában (n = 264) a kasztrációs arány 88,0% (95%-os CI: 83,4%; 91,4%).
b Mindkét karon két beteg nem kapta meg a vizsgálati kezelést, és nem kerültek bevonásra.
c Kaplan–Meier-becslések a csoporton belül.
d A noninferioritást -10%-os határértékkel tesztelték.
-
ábra: Az < 50 ng/dl tesztoszteronkoncentráció kumulatív incidenciája a HERO vizsgálatban
-
ábra: Tesztoszteronkoncentrációk a kiindulási értéktől a 49. hétig (átlag és 95%-os CI) a
HERO vizsgálatban
A legfontosabb másodlagos végpontok eredményeinek összefoglalása a 5. táblázatban látható.
-
-
táblázat: A legfontosabb másodlagos végpontok összefoglalása
| Másodlagos végpont | Orgovyx (N = 622) | Leuprorelin (N = 308) | p-érték |
| A tesztoszteronszint 50 ng/dl alá történő szuppressziójának kumulatív valószínűsége a 4. napi adagolást megelőzően | 56,0 | 0,0 | < 0,0001 |
| A tesztoszteronszint 50 ng/dl alá történő szuppressziójának kumulatív valószínűsége a 15. napi adagolást megelőzően | 98,7 | 12,1 | < 0,0001 |
| A 15. napon PSA-választ mutató betegek aránya, amelyet a 29. napon megerősítés követett | 79,4 | 19,8 | < 0,0001 |
| A tesztoszteronszint 20 ng/dl alá történő szuppressziójának kumulatív valószínűsége a 15. napi adagolást megelőzően | 78,4 | 1,0 | < 0,0001 |
Rövidítések: PSA = prosztataspecifikus antigén.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az Orgovyx vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az előrehaladott hormonszenzitív prosztatarák kezelése indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Egyszeri 360 mg-os telítőadag szájon át történő alkalmazása után a relugolix AUC0-24 és Cmax értékének átlaga (± szórás [± SD]) 985 (± 742) ng × óra/ml, illetve 215 (± 184) ng/ml volt. A napi egyszeri 120 mg-os adag beadása után a relugolix Cmax-, Cavg (a 24 órás adagolási intervallumban mért átlagos plazmakoncentráció) és Cmélyponti értékek átlaga (± SD) dinamikus egyensúlyi állapotban
70 (± 65) ng/ml, 17,0 (± 7) ng/ml és 10,7 (± 4) ng/ml volt.
A relugolix-expozíció akkumulációja 120 mg relugolix napi egyszeri adagolása esetén körülbelül 2-szeres. Az első napon adott 360 mg-os telítő dózis után a napi egyszeri 120 mg-os adagra való áttérést követően a relugolix dinamikus egyensúlyi állapota a 7. napra alakult ki.
Felszívódás
A relugolix szájon át történő bevételét követő felszívódását elsősorban a bélrendszeri P-gp mediálja, amelynek a relugolix szubsztrátja. A relugolix szájon át történő bevételét követően gyorsan felszívódik, az adagolást követő 0,5 órára éri el a számszerűsíthető koncentrációt, amelyet egy vagy több későbbi felszívódási csúcs követ. A relugolix Cmax-értékének eléréséhez szükséges idő (tmax) mediánja (időtartomány) 2,25 óra (0,5–5,0 óra). A relugolix abszolút biohasznosulása 11,6%.
A relugolix egyszeri 120 mg-os adagjának alkalmazása után, magas kalóriatartalmú, magas zsírtartalmú étkezés (kb. 800-1000 kalória, amelyből 500 kalória zsírból, 220 szénhidrátból és 124 kalória fehérjéből származik) elfogyasztását követően az AUC0-∞-érték 19%-kal, a Cmax-érték
pedig 21%-kal csökkent. A relugolix-expozíció étkezés hatására történő csökkenése nem tekinthető klinikailag jelentősnek, ezért az Orgovyx étkezéstől függetlenül bármikor bevehető (lásd 4.2 pont).
Eloszlás
A relugolix 68–71%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz és kisebb mértékben az α1-savas glikoproteinhez. Az átlagos vér-plazma arány 0,78. A látszólagos eloszlási térfogat (Vz) alapján a relugolix nagymértékben a szövetekben oszlik el. A becsült eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban (Vss) 3900 l.
Biotranszformáció
In vitro vizsgálatok alapján a relugolix teljes hepatikus oxidatív metabolizmusához elsődlegesen a CYP3A4/5 (45%) > CYP2C8 (37%) > CYP2C19 (< 1%) enzimek járultak hozzá; az oxidatív metabolitok, az A metabolit és a B metabolit CYP3A4/5, illetve CYP2C8 izoenzimek általi létrejötte mellett.
Elimináció
A felszívódást követően a relugolix kb. 19%-a változatlan hatóanyagként a vizelettel ürül, és kb. 80%-a több biotranszformációs útvonalon keresztül (beleértve a CYP3A és CYP2C8 és több más kevésbé jelentős metabolikus útvonalat) ürül, amelyhez a változatlan gyógyszer és/vagy metabolitok kis mértékű epeúti kiválasztása társul. A beadott adag kb. 38%-a metabolitokként (a C metabolit kivételével) ürül ki a széklettel és a vizelettel. A bélmikroflóra által létrehozott C metabolit az elsődleges metabolit a székletben (51%), és a fel nem szívódott hatóanyagot jelzi.
Linearitás/nonlinearitás
A relugolix összefüggésbe hozható az expozíció dózisarányosnál nagyobb mértékű növekedésével kb. 80 mg alatti dózisoknál, ami összhangban van a bélrendszeri P-gp dózisfüggő telítődésével és azzal, hogy a dózis növelésével a bélrendszeri P-gp efflux csökkenő mértékben járul hozzá a relugolix oralis biohasznosulásához. A bélrendszeri P-gp telítődését követően a relugolix felszívódásának nagyobb részét a passzív diffúzió szabályozza, és a relugolix-expozíció a dózissal arányosan nő a 80–360 mg-os dózistartományban. A bélrendszeri P-gp telítődését a relugolix nagyobb dózisai esetén a relugolix-expozíció dózisfüggő növekedése mutatja az eritromicinhez, egy erős P-gp-gátlóhoz (és közepesen erős CYP3A-gátlóhoz) kapcsolódóan, ahol az expozíció növekedése kisebb volt 120 mg-os dózis esetén, mint a relugolix alacsonyabb dózisai (20 vagy 40 mg) esetén (lásd 4.5 pont).
Különleges betegcsoportok
A populációs farmakokinetikai (PopPK) és populációs farmakokinetikai/farmakodinámiás (PopPK/PD) elemzések arra utalnak, hogy nincsenek klinikailag jelentős különbségek a relugolix expozíciójában vagy a tesztoszteron-koncentrációban az életkor, a rasszbeli vagy etnikai hovatartozás, a testméret (testtömeg vagy testtömegindex) vagy a daganat stádiuma alapján.
Vesekárosodás
A 40 mg relugolixszal vesekárosodás esetén végzett célzott vizsgálatok alapján a relugolix expozíciója (AUC0-t) 1,5-szeresére nőtt közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél és akár 2-szeresére is nőtt súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a normál vesefunkcióval rendelkező alanyokhoz képest. A közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a növekedés nem tekinthető klinikailag jelentősnek. A súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek tekintetében óvatosan kell eljárni a naponta egyszeri 120 mg relugolix alkalmazása során (lásd 4.4 pont).
Nem vizsgálták a haemodialysissel kezelt vagy kezeletlen végstádiumú vesebetegség relugolix farmakokinetikájára gyakorolt hatását. A haemodialysis során eltávolított relugolix mennyisége nem ismert.
Májkárosodás
A relugolix egyszeri 40 mg-os adagjának enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknek történő beadását követően a relugolix teljes expozíciója (AUC0-∞) 31%-kal csökkent (enyhe vagy közepes fokú májkárosodás esetén) vagy hasonló volt a normál májfunkcióval rendelkező alanyokéhoz képest. A relugolix átlagos eliminációs felezési ideje az enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél és az egészséges kontrollszemélyeknél hasonló volt.
Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az Orgovyx adagjának módosítása (lásd 4.2 pont). A súlyosfokú májkárosodás relugolix farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem értékelték.
Gyógyszerészeti jellemzők - ORGOVYX 120 MG
mannit (E421)
karboximetilkeményítő-nátrium (E468) hidroxipropilcellulóz (E463) magnézium-sztearát (E572) hipromellóz (E464)
titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172) karnaubaviasz (E903)
Az Orgovyx filmtabletta gyógyszeres tartályban kerül forgalomba. Minden egyes nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály 30, 33, 90 vagy 95 db filmtablettát és egy nedvességmegkötő tasakot tartalmaz, és indukciós záróbetéttel ellátott gyermekbiztos polipropilén (PP) kupakkal van lezárva. Kiszerelés: 30, 33, 90 db filmtabletta (3 × 30 db vagy 1 × 90 db), illetve 95 db filmtabletta.
Az Orgovyx filmtabletták 30 és 90 db filmtablettát tartalmazó alumínium/alumínium buborékcsomagolásokban is rendelkezésre állnak.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható