ORKAMBI 150 MG/188 MG GRANULÁTUM TASAKBAN

Farmakoterápiás csoport: A légzőrendszerre ható egyéb készítmények, ATC kód: R07AX30

Hatásmechanizmus

A CFTR fehérje egy klorid-csatorna, amely több szerv epithelialis sejtjeinek felszínén megtalálható. A F508del mutáció többféle módon befolyásolja a CFTR fehérjét, elsősorban a cellularis feldolgozást és transzportot károsítja, ami csökkenti a CFTR mennyiségét a sejtfelszínen. A sejtfelszínt elérő kis mennyiségű F508del-CFTR fehérjét alacsony csatornanyitási valószínűség jellemzi (károsodott a csatorna kapuzási funkciója). A lumakaftor közvetlenül az F508del-CFTR-re hatva korrigálja a CFTR működését azáltal, hogy javítja a cellularis feldolgozást és transzportot, növelve ezzel a működő CFTR mennyiségét a sejtfelszínen. Az ivakaftor potenciálja a CFTR-t, ami a sejtfelszíni CFTR fehérje csatornanyitási (vagyis kapuzási) valószínűségének növelésével elősegíti a fokozott kloridtranszportot. A lumakaftor és az ivakaftor együttes hatásának köszönhetően megnövekszik a sejtfelszíni

F508del-CFTR mennyisége és javul a működése, ami fokozott kloridion-transzportot eredményez. Nem ismert a pontos mechanizmus, amellyel a lumakaftor javítja a F508del-CFTR cellularis feldolgozását és transzportját, illetve amellyel az ivakaftor potenciálja az F508del-CFTR-t.

Farmakodinámiás hatások

A verejték kloridszintjére gyakorolt hatások

A verejték kloridszintjében az önmagában alkalmazott lumakaftor, illetve az ivakaftorral

kombinációban alkalmazott lumakaftor hatására létrejövő változást egy kettős vak, placebokontrollos

II. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték, amelybe 18 éves és idősebb, CF-ban szenvedő betegeket vontak be. Ebben a vizsgálatban 10, (a F508del-CFTR mutációt homozigóta formában hordozó) beteg fejezte be az önmagában, 12 óránként adott 400 mg lumakaftorral 28 napon át végzett kezelést, amelyet ezt követően 250 mg ivakaftor 12 óránkénti, további 28 napon át történő alkalmazásával egészítettek ki, és 25, (az F508del mutáció homozigóta vagy heterozigóta formáját hordozó) beteg fejezte be a placebóval végzett kezelést. A 12 óránként önmagában adott 400 mg lumakaftorral, illetve placebóval végzett kezelés közötti különbség, melyet a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetéhez képest a 28. napra bekövetkezett átlagos változás alapján értékeltek, statisztikailag szignifikáns, -8,2 mmol/l (95%-os CI: -14, -2) volt. A 12 óránként adott 400 mg lumakaftor/250 mg ivakaftor-kombinációval, illetve placebóval végzett kezelés közötti különbség, melyet a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetéhez képest az 56. napra bekövetkezett átlagos változás alapján értékeltek, statisztikailag szignifikáns, -11 mmol (95%-os CI: -18, -4) volt.

A 809-109. vizsgálatban, amelybe olyan 6-< 12 éves betegeket vontak be, akik F508del-CFTR mutációt hordoztak homozigóta formában, a verejték kloridszintjében a 24. hétre placebóhoz képest bekövetkezett abszolút változás tekintetében a kezelések közötti különbség (legkisebb négyzetösszegek átlaga) -24,9 mmol/l volt (névleges p < 0,0001). A verejték kloridszintjében a

15. napra, illetve a 4. hétre a placebóhoz képest bekövetkezett abszolút változás tekintetében a kezelések közötti különbség (legkisebb négyzetösszegek átlaga) -20,8 mmol/l volt

(95%-os CI: -23,4, -18,2; névleges p < 0,0001).

Az F508del-CFTR mutáció homozigóta formáját hordozó 2-5 éves betegek bevonásával végzett 809-

115. vizsgálatban a verejték kloridszintjében a kiinduláshoz képest a 24. hétre bekövetkezett átlagos abszolút csoporton belüli változás -31,7 mmol/l (95%-os CI: -35,7; -27,6) volt. Továbbá a verejték kloridszintjében a 2 hetes kiürülési időszak után (amit a gyógyszerleállításra adott válaszreakció értékelésére végeztek), a 24. hétről a 26. hétre bekövetkezett átlagos abszolút változás 33,0 mmol/l-es növekedés volt (95%-os CI: 28,9; 37,1; névleges p < 0,0001), ami a kiindulási értékre történő visszatérést jelzi a gyógyszer kiürülése után. A 24. héten a gyermekek 16%-ánál csökkent 60 mmol/l alá a verejték kloridszintje, és egyiküknél sem volt 30 mmol/l alatt.

Az F508del-CFTR mutáció homozigóta formáját hordozó, 1-< 2 éves betegek bevonásával végzett 809-122. vizsgálatban a lumakaftor/ivakaftor kezelés a 4. héten a verejték kloridszintjének csökkenését eredményezte, ami a 24. hétig fennmaradt. A verejték kloridszintjének átlagos abszolút változása a kiindulástól a 24. hétig -29,1 (13,5) mmol/l volt (95%-os CI: - 34,8; -23,4). Ezen kívül a verejték kloridszintjének átlagos (SD) abszolút változása a 24. hétről a 26. hétre a kéthetes kimosási

szakaszt követően 27,3 (11,1) mmol/l volt (95%-os CI: 22,3; 32,3). Ez a változás a kezelés kimosása után a kiindulás irányába való visszatérést jelzi.

A FEV1-értékben bekövetkezett változások

A kettős vak, placebokontrollos, II. fázisú vizsgálatban, amelybe CF-ban szenvedő 18 éves és idősebb beteget vontak be, az önmagában vagy ivakaftorral kombinációban adott lumakaftor hatására a ppFEV1-értékben bekövetkezett változásokat is értékelték. A 12 óránként önmagában adott 400 mg lumakaftorral és placebóval végzett kezelés közötti különbség a ppFEV1-értékben bekövetkezett átlagos abszolút változás formájában értékelve -4,6 százalékpont (95%-os CI: -9,6, 0,4) volt a vizsgálat kezdetétől a 28. napig, 4,2 százalékpont (95%-os CI: –1,3, 9,7) a vizsgálat kezdetétől az

56. napig és 7,7 százalékpont (95%-os CI: 2,6, 12,8; statisztikailag szignifikáns) a 28. naptól az

56. napig (miután a lumakaftor-monoterápiát ivakaftorral egészítették ki).

A szívfrekvencia csökkenése

A 24 hetes, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatok során a kiindulási értékhez képest 6 ütés/perces maximális csökkenést figyeltek meg az átlagos szívfrekvenciában az 1. napon és a 15. napon, az adag beadása után nagyjából 4-6 óra elteltével. Ezekben a vizsgálatokban a 15. nap után nem ellenőrizték a szívfrekvenciát az adag beadása utáni időszakban. A 4. héttől az adag beadása előtti átlagos szívfrekvenciában bekövetkezett csökkenés 1-2 ütés/perc között mozgott a kiindulási értékhez képest a lumakaftor/ivakaftor-kombinációval kezelt betegeknél. Azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akiknél a kezelés alatt 50 ütés/perc alatti szívfrekvencia fordult elő, 11% volt a lumakaftor/ivakaftor-kombinációval kezelt betegeknél, míg a placebóval kezelt betegeknél 4,9% volt.

A szív elektrofiziológiája

A QT-szakasz részletes klinikai vizsgálatában, melynek során napi egyszer 600 mg

lumakaftor/12 óránként 250 mg ivakaftor vagy napi egyszeri 1000 mg lumakaftor/12 óránként 450 mg ivakaftor alkalmazását vizsgálták, nem figyeltek meg számottevő változást a QTc-intervallumban vagy a vérnyomásban

Klinikai hatásosság és biztonságosság

12 éves és idősebb, CF-ban szenvedő, a CFTR génen F508del mutáció homozigóta formáját hordozó betegekkel végzett vizsgálatok

A lumakaftor/ivakaftor hatásosságát a CFTR génen a F508del mutáció homozigóta formáját hordozó betegeknél két randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat során értékelték, melybe 1108, klinikailag stabil állapotú CF-ban szenvedő beteget vontak be, akik közül 737 beteget randomizáltak lumakaftor/ivakaftor-kombinációra, és kezeltek ezzel a kombinációval. A betegeket mindkét vizsgálatban 1:1:1 arányban randomizálták naponta egyszer 600 mg lumakaftor/250 mg ivakaftor 12 óránkénti vagy 400 mg lumakaftor 12 óránként/250 mg ivakaftor 12 óránként történő alkalmazására, illetve placebo alkalmazására. A betegek zsírtartalmú étellel bevéve, 24 héten át szedték a vizsgálati gyógyszert a számukra rendelt CF elleni terápiák (például bronchodilatátorok, inhalációs antibiotikumok, dornáz-alfa és hypertoniás sóoldat) mellett. Ezekből a vizsgálatokból a betegek átkerülhettek egy vak jellegű kiterjesztett vizsgálatba.

A 809-103. vizsgálat során 549, 12 éves és idősebb (átlagos életkor: 25,1 év), CF-ban szenvedő beteget értékeltek, akinél a várt FEV1 százalékos értéke (ppFEV1) 40^-90 között volt (az átlagos ppFEV1 60,7 volt a vizsgálat kezdetén [tartomány: 31,1^-94,0]). A 809-104. vizsgálat során 559,

12 éves és idősebb (átlagos életkor: 25,0 év) beteget értékeltek, akiknél a szűréskor a ppFEV1^-érték 40^-90 között volt (az átlagos ppFEV1 60,5 volt a vizsgálat kezdetén [tartomány: 31,3^-99,8]). Kizárták a vizsgálatból azokat a betegeket, akiknek a kórelőzményében kolonizáció szerepelt olyan mikroorganizmusokkal, mint a Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa vagy Mycobacterium abscessus, illetve akiknél 3 vagy több alkalommal fordultak elő kóros májfunkciós vizsgálati

eredmények (GOT [ASAT], GPT [ALAT], AP, GGT eléri vagy meghaladja az ULN 3-szorosát vagy

az összbilirubinszint eléri vagy meghaladja az ULN 2-szeresét).

Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban a ppFEV1–értékben a vizsgálat kezdetéhez képest a 24. hétre bekövetkezett abszolút változás volt. Az egyéb hatásossági változók közé tartozott a ppFEV1^-értékben a vizsgálat kezdetéhez képest bekövetkezett relatív változás, a BMI^-ben a vizsgálat kezdetéhez képest bekövetkezett abszolút változás, a CFQ-R légzőrendszeri doménjében a vizsgálat kezdetéhez képest bekövetkezett abszolút változás, a ppFEV1^-értékben a vizsgálat kezdetéhez képest a

24. hétre legalább 5%-os relatív változást elérő betegek aránya, valamint a 24. hétig fellépő pulmonalis exacerbatiók száma (beleértve a hospitalizációt vagy iv. antibiotikus terápiát igénylő exacerbatiókat is).

A lumakaftor/ivakaftor-kombinációval végzett kezelés mindkét vizsgálatban a ppFEV1^-érték statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte (lásd 6. táblázat). A ppFEV1^-érték átlagos javulása gyorsan (a 15. napon) jelentkezett, és a 24 hetes kezelési időszak alatt mindvégig fennmaradt. A

15. napon a 12 óránként alkalmazott 400 mg lumakaftor/250 mg ivakaftor-kombinációval, illetve placebóval végzett kezelések közötti különbség a ppFEV1^-értékben a vizsgálat kezdetéhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változás (95%-os CI) tekintetében 2,51 százalékpont volt a 809-103. és 809-104. vizsgálat összevont adatai alapján (p < 0,0001). A ppFEV1^-értékben javulást figyeltek meg, függetlenül az életkortól, a betegség súlyosságától, a nemtől és a földrajzi régiótól. A lumakaftor/ivakaftor-kombinációval végzett III. fázisú vizsgálatokba 81 olyan beteget vontak be, akiknél a ppFEV1^-érték a vizsgálat kezdetén 40 alatti volt. Ebben az alcsoportban hasonló volt a kezelések közötti különbség, mint amit a legalább 40^-es ppFEV1^-értékkel rendelkezőknél megfigyeltek. A 24. héten a 12 óránként alkalmazott 400 mg lumakaftor/250 mg ivakaftor-kombinációval, illetve placebóval végzett kezelések közötti különbség a ppFEV1^-értékben a vizsgálat kezdetéhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változás (95%-os CI) tekintetében a 809-103. és 809-104. vizsgálat összevont adatai alapján 3,39 százalékpont (p = 0,0382) volt a 40 alatti

ppFEV1^-értékkel rendelkező betegeknél és 2,47 százalékpont (p < 0,0001) a legalább 40-es ppFEV1 ^-értékkel rendelkező betegeknél.

mutatóinak összefoglalása*

*Valamennyi vizsgálat során hierarchikus statisztikai próbákat végeztek mindegyik aktív kezelési karon az elsődleges és másodlagos végpontok vs. placebo tekintetében; mindegyik lépésnél a statisztikai szignifikancia feltétele volt a 0,0250-es vagy ennél alacsonyabb P-érték, és hogy minden korábbi próba esetében is teljesüljön ez a szignifikancia-szint.

†A hierarchikus statisztikai próbák során igazolt statisztikai szignifikanciát jelzi.

A 24. héten a lumakaftor/ivakaftor-kombinációval kezelt betegeknél a placebóval kezeltekhez képest szignifikáns mértékben magasabb volt azoknak a betegeknek az aránya, akiknél nem következett be

pulmonalis exacerbatio. Az összevont elemzésben a 24. hétig előfordult exacerbatiók relatív kockázata a lumakaftor/ivakaftor-kombinációval kezelt vizsgálati alanyoknál (400 mg lumakaftor/250 mg ivakaftor 12 óránként; n = 369) 0,61 (P < 0,0001) volt, ami 39%-os csökkenést jelent a placebóhoz képest. Az évenkénti eseménygyakoriság, 48 hétre évesítve 0,70 volt a

lumakaftor/ivakaftor-csoportban és 1,14 a placebo-csoportban. A lumakaftor/ivakaftor-kombinációval végzett kezelés a placebóhoz képest szignifikáns mértékben, 61%-kal csökkentette a hospitalizációt igényelő exacerbatiók kockázatát (relatív kockázat = 0,39, P < 0,0001; 48 heti eseménygyakoriság 0,17 a lumakaftor/ivakaftor kombnáció, és 0,45 a placebo esetében), valamint 56%-kal csökkentette az intravénás antibiotikumok alkalmazását igénylő exacerbatiók előfordulását (relatív kockázat = 0,44,

P < 0,0001; 48 heti eseménygyakoriság a lumakaftor/ivakaftor esetében 0,25, a placebo esetében pedig 0,58). Ezeket az eredményeket az egyes vizsgálatok során végzett hierarchikus statisztikai próbák keretében nem tekintették statisztikailag szignifikánsnak.

Hosszú távú biztonságossági és hatásossági, gyógyszerváltással végzett („rollover") vizsgálat

A 809-105. vizsgálat egy III. fázisú, párhuzamos csoportos, multicentrikus, gyógyszerváltással végzett („rollover"), kiterjesztett vizsgálat volt, amelybe 12 éves és idősebb, CF-ban szenvedő betegeket vontak be a 809-103. vizsgálatból és a 809-104. vizsgálatból. Ezt a kiterjesztett vizsgálatot a lumakaftor/ivakaftor-kombinációval végzett hosszú távú kezelés biztonságosságának és hatásosságának értékelésére tervezték. Az 1108 beteg közül, akik a 809-103. vizsgálatban vagy a 809-

104. vizsgálatban bármilyen kezelésben részesültek, 1029 (93%) beteg kapta az aktív kezelés adagjait (600 mg lumakaftor naponta egyszer/250 mg ivakaftor 12 óránként vagy 400 mg lumakaftor

12 óránként/250 mg ivakaftor 12 óránként) a 809-105. vizsgálat során további 96 héten át (vagyis összesen legfeljebb 120 héten át). E kiterjesztett vizsgálat elsődleges hatásossági elemzésébe a 809-

105. vizsgálat 72. hetéig kapott adatokat vonták be, és szenzitivitási elemzést végeztek a 809-

105. vizsgálat 96. hetéig kapott adatokkal.

A 809-103. vizsgálatban vagy a 809-104. vizsgálatban lumakaftor/ivakaftor-kombinációval kezelt betegeknél a 809-105. vizsgálat folyamán további 96 héten át tartó hatást figyeltek meg a vizsgálat megkezdéséhez képest. Azoknál a betegeknél, akiket placebóról az aktív kezelésre állítottak át, hasonló változásokat figyeltek meg, mint amelyeket a 809-103. vizsgálatban vagy a 809-

104. vizsgálatban lumakaftor/ivakaftor-kombinációval kezelt betegeknél észleltek (lásd a

1. táblázatot). A 809-105. vizsgálatból származó eredményeket az 1. ábra és a 7. táblázat mutatja be.

   A ppFEV1, értékben bekövetkezett abszolút változás

   Legkisebb négyzetösszegek átlaga (95%-os CI)

   1. ábra: A várt FEV1 százalékos értékében a vizsgálat kezdetéhez képest az egyes vizitekre bekövetkezett abszolút változás†

   Kiind. 15. 4. 8.	16.	24. Kiterj. Kiterj. Kiterj. Kiterj.	Kiterj.	Kiterj.	Kiterj. Kiterj.	Kiterj.	Kiterj.
   nap hét hét	hét	hét 15. nap 8. hét 16. hét 24. hét	36. hét	48. hét	60. hét 72. hét	84. hét	96. hét

   Vizit

   400 mg LUM 12 óránként/250 mg IVA 12 óránként Placebo/400 mg LUM 12 óránként/250 mg IVA 12 óránként Placebo

   † A 809-103., 809-104. és 809-105. vizsgálatokból kapott adatok

2. táblázat: A lumakaftor/ivakaftor hosszú távú hatása a 809-105. vizsgálatban*

   Kiindulás és végpont	Áttérés placebóról12 óránként adott 400 mg lumakaftor/12 óránként adott 250 mg ivakaftor kezelésre(n = 176)**			400 mg lumakaftor 12 óránként/250 mg ivakaftor 12 óránként (n = 369)†
   	Átlag(SD)	Legkisebb négyzet-összegekátlaga (95%-os CI)	P-érté k	Átlag(SD)	Legkisebb négyzet-összegek átlaga(95%-os CI)	P-érték
   Kiindulási ppFEV ‡1	60,2(14,7)			60,5(14,1)
   A ppFEV1-értékben a kiindulási értékhez képest tapasztalt abszolút változás (százalékpont)
   A kiterjesztett vizsgálat72. hete		(n = 134)1,5(0,2; 2,9)	0,0254		(n = 273)0,5(-0,4; 1,5)	0,2806
   A kiterjesztett vizsgálat		(n = 75)	0,3495		(n = 147)	0,4231
   96. hete		0,8			0,5
   		(-0,8; 2,3)			(-0,7; 1,6)
   A ppFEV1-értékben a kiindulási értékéhez képest tapasztalt relatív változás (%)
   		(n = 134)			(n = 273)
   A kiterjesztett vizsgálat72. hete		2,6(0,2; 5,0)	0,0332		1,4(-0,3; 3,2)	0,1074
   A kiterjesztett vizsgálat		(n = 75)	0,4415		(n = 147)	0,2372
   96. hete		1,1			1,2
   		(-1,7; 3,9)			(-0,8; 3,3)
   Kiindulási BMI	20,9 (2,8)			21,5
   (kg/m2)‡				(3,0)
   A BMI-ben a kiindulási értékhez képest tapasztalt abszolút változás (kg/m2)
   A kiterjesztett vizsgálat72. hete		(n = 145)0,62(0,45; 0,79)	< 0,0001		(n = 289)0,69(0,56; 0,81)	< 0,0001
   A kiterjesztett vizsgálat96. hete		(n = 80)0,76	< 0,0001		(n = 155)0,96	< 0,0001
   		(0,56; 0,97)			(0,81; 1,11)
   A CFQ-R	70,4			68,3
   légzőrendszeri	(18,5)			(18,0)
   doménjének
   kiindulási pontszáma
   (pont)‡
   A CFQ-R légzőrendszeri doménjének pontszámában tapasztalt abszolút változás (pont)
   A kiterjesztett vizsgálat		(n = 135)3,3	0,0124		(n = 269)5,7	< 0,0001
   72. hete		(0,7; 5,9)			(3,8; 7,5)
   A kiterjesztett vizsgálat		(n = 81)	0,7665		(n = 165)	0,0018
   96. hete		0,5			3,5
   		(-2,7; 3,6)			(1,3, 5,8)

   Kiindulás és végpont	Áttérés placebóról12 óránként adott 400 mg lumakaftor/12 óránként adott 250 mg ivakaftor kezelésre(n = 176)**			400 mg lumakaftor 12 óránként/250 mg ivakaftor 12 óránként (n = 369)†
   	Átlag(SD)	Legkisebb négyzet-összegekátlaga (95%-os CI)	P-érté k	Átlag(SD)	Legkisebb négyzet-összegek átlaga(95%-os CI)	P-érték
   Pulmonalis exacerbatiók száma (események)** † ***
   Események számabetegévenként (95%-os CI) (gyakoriság		0,69(0,56; 0,85)			0,65(0,56; 0,75)
   48 hétre vetítve)
   Hospitalizációt igénylő
   események számabetegévenként (95%-os CI) (gyakoriság		0,30(0,22; 0,40)			0,24(0,19; 0,29)
   48 hétre vetítve)
   Intravénás
   antibiotikum-kezeléstigénylő eseményekszáma betegévenként		0,37(0,29; 0,49)			0,32(0,26; 0,38)
   (95%-os CI)
   (gyakoriság 48 hétre
   vetítve)

   * Összesen 82% (a részvételre alkalmas 516 beteg közül 421) teljesített 72 hetet ebből a vizsgálatból; 42% teljesített 96 hetet. A betegek többsége nem biztonságossági problémák miatt hagyta abba a vizsgálatot.

   ** Azoknál a betegeknél, akik a 809-103. és 809-104. vizsgálatból kerültek át (a placebóról lumakaftor/ivakaftor-kezelésre váltók csoportja) legfeljebb 96 hét volt az expozíció teljes időtartama. A 12 óránként adott 400 mg lumakaftor/12 óránként adott 250 mg ivakaftor-kezelésben részesülő csoportra vonatkozó adatszolgáltatás megegyezik az ajánlott adagolással.

   *** A betegévenkénti eseménygyakoriságot 48 hétből számították egy évre.

   † Azoknál a betegeknél, akik a 809-103. és 809-104. vizsgálatból kerültek át (a lumakaftor/ivakaftor-kezelésről placebóra váltók csoportja), legfeljebb 120 hét volt az expozíció teljes időtartama. A 12 óránként adott 400 mg lumakaftor/12 óránként adott 250 mg ivakaftor-kezelésben részesülő csoportra vonatkozó adatszolgáltatás megegyezik az ajánlott adagolással.

   ‡ A placebóról 12 óránként adott 400 mg lumakaftor/12 óránként adott 250 mg ivakaftor-kezelésre átállított csoport kiindulási értékét a 809-105. vizsgálat kiindulási értéke képezte. A 12 óránként adott 400 mg lumakaftor/12 óránként adott 250 mg ivakaftor-csoport kiindulási értékét a 809-103. és 809-104. vizsgálat kiindulási értéke képezte.

   CF-ban szenvedő, a CFTR génen F508del mutáció heterozigóta formáját hordozó betegekkel végzett vizsgálatok

   A 809-102. vizsgálat egy multicentrikus, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, II. Fázisú vizsgálat volt, amelyet 125, 18 éves és idősebb CF-ban szenvedő beteg bevonásával végeztek, akiknél a ppFEV1^-érték a 40^-től 90^-ig terjedő tartományba esett (a 90^-es értéket is beleszámítva), és F508del mutációt hordoztak az egyik allélen, valamint a második allélen egy olyan egyéb mutációt, amely várhatóan a CFTR termelődésének hiányát vagy in vitro ivakaftorra rezisztens CFTR-t eredményez.

   A betegek vagy lumakaftor/ivakaftor-kombinációt (n = 62) vagy placebót (n = 63) kaptak a számukra rendelt CF elleni terápiák mellett. Az elsődleges végpont a légzésfunkcióban bekövetkezett javulás volt, amelyet a ppFEV1^-értékben a vizsgálat kezdetéhez képest az 56. napra bekövetkezett átlagos abszolút változás alapján határoztak meg. Az lumakaftor/ivakaftor-kombinációval végzett kezelés a placebóhoz képest nem eredményezett szignifikáns javulást a ppFEV1^-értékben azoknál a CF-ban

   szenvedő betegeknél, akik a CFTR génen a F508del mutáció heterozigóta formáját hordozták (a kezelések közötti különbség 0,60 [P = 0,5978]), továbbá nem idézett elő számottevő javulást a BMI-ben vagy a testtömegben (lásd 4.4 pont).

   Gyermekek és serdülők

   Olyan, CF-ban szenvedő, 6-< 12 éves betegek bevonásával végzett vizsgálatok, akik a CFTR génen

   F508del mutációt hordoznak homozigóta formában

   A 809-109. vizsgálat egy 24 hetes, placebokontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat volt, amelybe 204, 6-< 12 éves (átlagos életkor 8,8 év), CF-ban szenvedő beteget vontak be. A 809-109. vizsgálatban olyan vizsgálati alanyokat értékeltek, akiknél a pulmonalis clearance index (LCI2.5) legalább 7,5 volt az első szűrési viziten (átlagos kiindulási LCI2.5 :10,28 [tartomány: 6,55-16,38]) és a ppFEV1 legalább 70 volt a szűréskor (átlagos kiindulási ppFEV1 89,8 [tartomány: 48,6-119,6]). A betegek a számukra rendelt CF-kezelések mellett 12 óránként vagy 200 mg lumakaftor /250 mg ivakaftor-kombinációt

   (n = 103) vagy placebót kaptak (n = 101). Azokat a betegeket, akiknél 2 vagy több alkalommal tapasztaltak kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket (az ULN háromszorosát elérő vagy meghaladó GOT [ASAT]-, GPT [ALAT]-, AP-, GGT-szint) vagy az ULN ötszörösét meghaladó GOT (ASAT)- vagy GPT (ALAT)-szintet vagy az ULN kétszeresét meghaladó összbilirubinszintet, kizárták a vizsgálatból.

   Az elsődleges hatásossági végpont az LCI2,5-értékben a kiindulási értékhez képest a 24. hétre bekövetkezett abszolút változás volt. A fő másodlagos végpontok közé tartozott a verejték kloridszintjében a kiindulási értékhez képest a 15. napra és a 4. hétre, valamint a 24. hétre bekövetkezett átlagos abszolút változás (lásd: Farmakodinámiás hatások), a BMI-ben a kiinduláshoz képest a 24. hétre bekövetkezett abszolút változás, a CFQ-R légzőrendszeri doménjének pontszámában a kiinduláshoz képest a 24. hétre bekövetkezett abszolút változás. Az eredményeket a

3. táblázat mutatja be alább:

1. táblázat: A 809-109. vizsgálat elsődleges és főbb másodlagos kimeneteli mutatóinak

   összefoglalása

   			200 mg
   			LUM/250 mg IVA
   		Placebo	12 óránként
   		(n = 101)	(n = 103)
   Elsődleges végpont
   A pulmonalis clearance indexben (LCI2,5) a kiinduláshoz képest a24. hétre bekövetkezett abszolút változás	Kezelések közötti különbség	–	-1,09(p < 0,0001)
   	Csoporton belüli változás	0,08(p = 0,5390)	-1,01 (p < 0,0001)
   Fő másodlagos végpontok*
   A BMI-ben a 24. hétre bekövetkezett abszolút változás (kg/m2)	Kezelések közötti különbség	–	0,11(p = 0,2522)
   	Csoporton belüli változás	0,27(p = 0,0002)	0,38(p < 0,0001)
   A CFQ-R légzőrendszeri	Kezelések közötti	–	2,5
   doménjének pontszámában a	különbség		(P = 0,0628)
   24. héten tapasztalt abszolút	Csoporton belüli	3,0	5,5
   változás (pont)	változás	(p = 0,0035)	(p < 0,0001)

   * A vizsgálatban a fő másodlagos és egyéb másodlagos végpontokat értékelték.

   A várt FEV1 százalékos értékét szintén klinikailag jelentős egyéb másodlagos végpontként értékelték.

   A lumakaftor/ivakaftor-kombinációval kezelt betegeknél a ppFEV1-értékben a kiinduláshoz képest a

   24. hétre bekövetkezett abszolút változás tekintetében a kezelések közötti különbség 2,4 volt (P = 0,0182).

   A 809-011. és a 809-109. vizsgálatból 6 éves és idősebb, CF-ban szenvedő betegeket vontak be egy

   III. fázisú, multicentrikus, „rollover” kiterjesztett vizsgálatba (809-110. vizsgálat). Ezt a kiterjesztett vizsgálatot a lumakaftor/ivakaftor-kombinációval végzett hosszú távú kezelés biztonságosságának és hatásosságának értékelésére tervezték. A 262 beteg közül, aki a 809-011. vizsgálatban vagy a 809-

   109. vizsgálatban bármilyen kezelést kaptak, 239 (91%) kapott a kiterjesztett vizsgálatban valamilyen dózisban aktív kezelést (a 6-< 12 éves betegek 12 óránként 200 mg lumakaftor/12 óránként 250 mg ivakaftor-kombinációt; a ≥ 12 éves betegek 12 óránként 400 mg lumakaftor/12 óránként 250 mg ivakaftor-kombinációt) további 96 héten át (vagyis összesen legfeljebb 120 héten át) (lásd 4.8 pont). A másodlagos hatásossági eredményeket és a pulmonalis exacerbációk betegévenkénti eseménygyakoriságát a 9. táblázat mutatja be.

2. táblázat: A lumakaftor/ivakaftor hosszú távú hatása a 809-110. vizsgálatban

   Kiindulás és végpont	Váltás placebóról lumakaftor/ivakaft or-kezelésre(P-L/I)(n = 96)*	Lumakaftor/ivakaftor – lumakaftor/ivakaftor (L/I-L/I)(n = 143)*
   	Átlag (SD)	Legkisebb négyzetösszegek átlaga(95%-os CI)	Átlag (SD)	Legkisebb négyzetösszegek átlaga (95%-os CI)
   	n = 101		n = 128
   Kiindulási LCI2, ‡**5	10,26 (2,24)		10,24 (2,42)
   Az LCI2,5 értékben a kiindulási értékhez képest tapasztalt abszolút változás
   		(n = 69)		(n = 88)
   A kiterjesztett vizsgálat96. hete		-0,86(-1,33; -0,38)		-0,85(-1,25; -0,45)
   	n = 101		n = 161
   Kiindulási BMI (kg/m2)‡	16,55 (1,96)		16,56 (1,77)
   A BMI-ben a kiindulási értékhez képest tapasztalt abszolút változás (kg/m2)
   		(n = 83)		(n = 130)
   A kiterjesztett vizsgálat96. hete		2,04(1,77; 2,31)		1,78(1,56; 1,99)
   	n = 78		n = 135
   A CFQ-R‡ légzőrendszeri	77,1		78,5
   doménjének kiindulási	(15,5)		(14,3)
   pontszáma (pont)
   A CFQ-R légzőrendszeri doménjének pontszámában tapasztalt abszolút változás (pont)
   		(n = 65)		(n = 108)
   A kiterjesztett vizsgálat		6,6		7,4
   96. hete		(3,1; 10,0)		(4,8; 10,0)
   Pulmonalis exacerbatiók száma (események) (809-109. vizsgálat, FAS és ROS)†
   		n = 96		n = 103
   Események száma		0,30		0,45
   betegévenként (95%-os CI)		(0,21; 0,43)		(0,33; 0,61)

   *A 809-109. vizsgálatban placebóval kezelt (n = 96), és a kiterjesztett vizsgálatban LUM/IVA-kezelésre átállított vizsgálati

   alanyok (P-L/I). Bármelyik korábbi vizsgálatban LUM/IVA-kombinációval kezelt [809-011. vizsgálat (n = 49) vagy 809-

   1. vizsgálat (n = 94)], és a kiterjesztett vizsgálatban az aktív LUM/IVA-kezelést folytató vizsgálati alanyok (L/I-L/I).

      ‡Mindkét csoport (P-L/I és L/I-L/I) esetében a 809-011. vizsgálat és a 809-109. vizsgálat (megelőző vizsgálat) kiindulási értékeit tekintették kiindulásnak, és a vonatkozó „n” a megelőző vizsgálat elemzési csoportját jelenti.

      **Az LCI alvizsgálatban 117 vizsgálati alany vett részt az L/I-L/I-csoportban, és 96 vizsgálati alany a P-L/I-csoportban.

      †FAS = a teljes elemzési csoportba (full analysis set) (n = 103) azok a vizsgálati alanyok tartoznak, akik L/I-kezelést kaptak a 809-109. vizsgálatban és a 809-110. vizsgálatban, az L/I-re vonatkozó kumulatív vizsgálati időszakban értékelve; ROS = a

      „rollover” csoportba (rollover set) (n = 96) azok a vizsgálati alanyok tartoznak, akik a 809-109. vizsgálatban placebót, a 809-

   2. vizsgálatban pedig L/I-kezelést kaptak, a 809-110. vizsgálatra vonatkozó aktuális vizsgálati időszakban értékelve.

   809-115. vizsgálat: A CFTR-génen az F508del mutáció homozigóta változatát hordozó 2-5 éves,

   CF-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél végzett biztonságossági és tolerálhatósági vizsgálat

   A 809-115. vizsgálatban 60, a szűrés időpontjában 2–5 éves (átlagos életkor a szűréskor: 3,7 év) beteget értékeltek. A betegek ételbe kevert granulátumot kaptak 12 óránként a szűréskori testtömegük alapján, a 14 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegek (n = 19) 100 mg lumakaftor/125 mg ivakaftor adagban, a 14 kg vagy magasabb testtömegű betegek (n = 41) pedig 150 mg lumakaftor/188 mg ivakaftor adagban 24 héten át, a számukra előírt CF-terápiák mellett. A gyógyszerleállítás hatásának értékelésére a betegeknél biztonságossági utánkövetési vizitet végeztek egy 2 hetes kiürülési időszak után.

   A másodlagos végpontok közé tartozott a verejték kloridszintjében a kiinduláshoz képest a 24. hétre bekövetkező abszolút változás és a verejték kloridszintjében a 24. hétről a 26. hétre bekövetkező abszolút változás (lásd: Farmakodinámiás hatások), továbbá a 10. táblázatban felsorolt végpontok.

3. táblázat: A 809-115. vizsgálat másodlagos végpontjainak összefoglalása

   Másodlagos végpontok*	LUM/IVA
   A testtömegindex (BMI) abszolút változása a kiinduláshoz képest	n = 570,2795% CI: 0,07; 0,47; p = 0,0091
   Az életkornak megfelelő BMI z-pontszámának abszolút változása a kiinduláshoz képest	n = 570,2995% CI: 0,14; 0,45; p = 0,0003
   A testtömeg (kg) abszolút változása a kiinduláshoz képest	n = 571,495% CI: 1,2; 1,7; p < 0,0001
   Az életkornak megfelelő z-pontszám abszolút változása a kiinduláshoz képest	n = 570,2695% CI: 0,15; 0,38; p < 0,0001
   A testmagasság (cm) abszolút változása a kiinduláshoz képest	n = 573,695% CI: 3,3; 3,9; p < 0,0001
   Az életkornak megfelelő testmagasság z-pontszámának változása a kiinduláshoz képest	n = 570,0995% CI: 0,02; 0,15; p = 0,0104
   A széklet elasztáz-1 (FE-1) szint (µg/g) abszolút változása a kiinduláshoz képest**	n = 3552,695% CI: 22,5; 82,7; p = 0,0012
   LCI 2,5	n = 17-0,5895% CI: -1,17; 0,02; p = 0,0559

   Megjegyzés: A táblázatban szereplő P-értékek névleges értékek.

   * A felsorolt végpontok esetében a kiinduláshoz képest bekövetkezett abszolút változás a kiinduláshoz képest a 24. hétre bekövetkezett átlagos abszolút változást jelenti.

   ** Az összes betegnél hasnyálmirigy-elégtelenség állt fenn a vizsgálat kezdetén. A 48 beteg közül annál a három betegnél, akinél a széklet elasztáz-1-érték 100 µg/g alatt volt, a 24. hétre 200 µg/g-os vagy afeletti értéket értek el.

   A 809-128. hatéves, megfigyeléses, regisztereken alapuló kohorszvizsgálatban a növekedési kimenetelek (BMI, testtömeg, magasság percentilis) konzisztens trendjeit jelentették.

   809-122. vizsgálat: Biztonságosságot és tolerabilitást értékelő vizsgálat az F508del CFTR mutáció homozigóta formáját hordozó, CF-ben szenvedő, 1-< 2 év közötti gyermekgyógyászati betegek bevonásával

   A 809-122. vizsgálat B-részében a biztonságosság és tolerabilitás elsődleges végpontját 46 betegnél 24 héten keresztül értékelték (az átlag életkor a kiinduláskor 18,1 hónap volt). Másodlagos végpontként értékelték a farmakokinetikát és a verejték kloridszintjének kiindulástól mért abszolút változását a 24. héten (lásd Farmakodinámiás hatások). A betegek a szűréskor mért testtömegük alapján 24 héten keresztül 12 óránként étellel összekevert granulátumot kaptak lumakaftor

   75 mg/ivakaftor 94 mg dózisban (7 kg-< 9 kg testtömeg esetén) vagy lumakaftor 100 mg/ivakaftor 125 mg granulátumot (9 kg-< 14 kg testtömeg esetén) vagy 150 mg lumakaftor/188 mg ivakaftor granulátumot (≥ 14 kg testtömeg esetén) a receptre felírt CF-terápiájuk mellett. A gyógyszer megvonását követő hatások értékeléséhez a betegek egy kéthetes kimosási szakasz után biztonságossági utánkövetéses viziten vettek részt.

   Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Orkambi vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően cysticus fibrosisban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

A lumakaftor-expozíció (AUC) egészséges felnőtt önkénteseknél körülbelül kétszerese a CF-ban szenvedő betegeknél tapasztalt expozíciónak. Az ivakaftor-expozíció egészséges felnőtt önkénteseknél és CF-ban szenvedő betegeknél hasonló. Napi kétszeri adagolás mellett a lumakaftor és az ivakaftor egészséges vizsgálati alanyoknál általában 7 napi kezelés után érte el a dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációját, és az akkumulációs arány 1,9 volt a lumakaftor esetében. Az ivakaftor dinamikus egyensúlyi koncentrációja a lumakaftor CYP3A-indukáló hatása miatt alacsonyabb, mint az

1. napi koncentrációja (lásd 4.5 pont).

A 12 óránként 400 mg lumakaftor/12 óránként 250 mg ivakaftor étkezés utáni per os alkalmazását követően dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos (±SD) AUC0-12h 198 (64,8) ^µg∙h/ml volt a lumakaftor és 3,66 (2,25) ^µg∙h/ml az ivakaftor esetében, a Cmax pedig 25,0 (7,96) ^µg/ml a lumakaftor, és 0,602 (0,304) µg/ml az ivakaftor esetében. Az ivakaftor önmagában, 12 óránként 150 mg-os adagban, étkezés utáni per os alkalmazását követően dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos (±SD) AUC0-12h 9,08 (3,20) ^µg∙h/ml, a Cmax pedig 1,12 (0,319) ^µg/ml volt.

Felszívódás

A lumakaftor ismételt oralis dózisainak beadása után a lumakaftor-expozíció a 24 óránként 50 mg-tól 1000 mg-ig terjedő tartományban általában a dózisarányosan emelkedett. A lumakaftor-expozíció az éhgyomorra történő bevételhez képest körülbelül 2,0-szeresére emelkedett, amikor zsírtartalmú étellel ^{együtt adták. A lumakaftor medián (tartomány) T}max^{-értéke étkezés utáni állapotban körülbelül 4,0 óra} (2,0; 9,0).

Az ivakaftor lumakaftorral kombinált ismételt oralis dózisainak beadása után az ivakaftor-expozíció a 12 óránként 150 mg-tól a 12 óránként 250 mg-ig terjedő tartományban általában a dózissal párhuzamosan emelkedett. Egészséges önkénteseknél lumakaftorral kombinációban alkalmazva az ivakaftor expozíciója körülbelül 3-szorosára emelkedett, amikor zsírtartalmú étellel együtt adták be. A lumakaftor/ivakaftor-kombinációt ezért zsírtartalmú étellel együtt kell alkalmazni. Az ivakaftor ^{medián (tartomány) T}max^{-értéke étkezés utáni állapotban körülbelül 4,0 óra (2,0; 6,0).}

Eloszlás

A lumakaftor körülbelül 99%-ban plazmafehérjékhez kötött, főként albuminhoz. CF-ban szenvedő

betegeknél 12 óránként 400 mg étkezés után történő alkalmazását követően az átlagos becsült

látszólagos eloszlási térfogat [százalékértékben kifejezett variációs koefficiens (CV)] 23,5 l (48,7%) volt a centrális kompartment és 33,3 l (30,5%) a perifériás kompartment esetében.

Az ivakaftor körülbelül 99%-ban plazmafehérjékhez kötött, főként alfa 1-savanyú glikoproteinhez és albuminhoz. 12 óránként 250 mg ivakaftor lumakaftorral kombinációban történő alkalmazását követően az átlagos becsült látszólagos eloszlási térfogat a centrális és perifériás kompartmentek esetében (CV) rendre 95,0 l (53,9%) és 201 l (26,6%) volt.

In vitro vizsgálatok azt igazolták, hogy a lumakaftor szubsztrátja az emlőrák rezisztencia proteinnek (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP).

Biotranszformáció

A lumakaftor emberben nem metabolizálódik nagy mértékben, a lumakaftor nagy része változatlan formában, a széklettel választódik ki. In vitro és in vivo adatok azt mutatják, hogy a lumakaftor főként oxidáció és glükuronidáció útján metabolizálódik.

Az ivakaftor emberben nagy mértékben metabolizálódik. In vitro és in vivo adatok azt mutatják, hogy az ivakaftort elsősorban a CYP3A metabolizálja. Emberben az ivakaftor két fő metabolitja az M1 és M6. Az M1 az ivakaftor potenciáljának körülbelül egyhatodával rendelkezik, és farmakológiailag aktívnak tekinthető. Az M6 az ivakaftor potenciáljának kevesebb mint ötvenedével rendelkezik, és farmakológiailag nem tekinthető aktívnak.

Elimináció

A lumakaftor oralis alkalmazása után nagyrészt (51%) változatlan formában, a széklettel ürül. A lumakaftor változatlan formában, vizelettel történő ürülése elhanyagolható volt. A látszólagos terminális felezési idő körülbelül 26 óra. A lumakaftor becsült átlagos látszólagos clearance-e (CL/F) CF-ban szenvedő betegeknél 2,38 l/h (29,4%) volt.

Az ivakaftor önmagában történő oralis alkalmazása után nagyrészt (87,8%) a széklettel ürül metabolikus átalakulást követően. Az ivakaftor ürülése a vizelettel változatlan vegyület formájában elhanyagolható volt. Egészséges vizsgálati alanyoknál a lumakaftorral együtt adott ivakaftor felezési ideje körülbelül 9 óra. A lumakaftorral kombinációban adott ivakaftor átlagos becsült CL/F (CV) értéke CF-ban szenvedő betegeknél 25,1 l/óra (40,5%) volt.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás

Közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh B stádium, 7–9-es pontszám) szenvedő vizsgálati alanyoknál a lumakaftor/ivakaftor-kombináció ismételt adagjainak 10 napon át történt ^{alkalmazása után magasabb volt az expozíció (az AUC}0^-12hr ^{körülbelül 50%-kal, a C}max ^pedig körülbelül 30%-kal), mint a hasonló demográfiai jellemzőkkel rendelkező egészséges vizsgálati alanyoknál. Nem vizsgálták az enyhe májkárosodás (Child-Pugh A stádium, 5-6-os pontszám) hatását az ivakaftorral kombinációban alkalmazott lumakaftor farmakokinetikájára, de az expozíció várt emelkedése 50%-nál alacsonyabb mértékű.

Súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh C stádium, 10–15-ös pontszám) szenvedő betegeknél nem végeztek vizsgálatokat, de az expozíció várhatóan nagyobb mértékű lesz, mint közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont).

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat a lumakaftor/ivakaftor-kombinációval. Egy humán farmakokinetikai vizsgálatban, melynek során a lumakaftort önmagában alkalmazták, a lumakaftor és metabolitjai minimális mértékben ürültek a

vizelettel (az összradioaktivitásnak mindössze 8,6%-át nyerték vissza a vizeletből, 0,18%-át a változatlan kiindulási vegyület formájában). Egy humán farmakokinetikai vizsgálatban, melynek során az ivakaftort önmagában alkalmazták, az ivakaftor és metabolitjai minimális mértékben ürültek a vizelettel (az összradioaktivitásnak mindössze 6,6%-át nyerték vissza a vizeletből). A

kreatinin-clearance függvényében vizsgált clearance populációs farmakokinetikai elemzése során nem észleltek trendet az enyhe és közepes fokú vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál (lásd

4.2 pont).

Idősek

A lumakaftor/ivakaftor-kombináció biztonságosságát és hatásosságát 65 éves vagy idősebb betegek

esetében nem vizsgálták.

Nem

A nem lumakaftor farmakokinetikájára gyakorolt hatását a lumakaftorral végzett klinikai vizsgálatokból származó adatok populációs farmakokinetikai elemzésének felhasználásával értékelték. Az eredmények azt jelzik, hogy nincs lényeges különbség férfiak és nők között a lumakaftor, illetve ivakaftor farmakokinetikai paramétereiben. Nem szükséges az adag nemtől függő módosítása.

Gyermekek és serdülők

Populációs (farmakokinetikai) elemzések alapján az expozíciók hasonlóak voltak a felnőtt- és a gyermekgyógyászati populációban, amint az alább, a 11. táblázatban látható:

Megjegyzés: A 18 év alatti betegeknél az expozíciók populációs PK-elemzésekből származnak. Felnőtt betegek esetében az expozíciók nem kompartmentális elemzésekből származnak.

Mikrokristályos cellulóz Kroszkarmellóz-nátrium Hipromellóz-acetát-szukcinát Povidon (K30)

Nátrium-lauril-szulfát

Nem értelmezhető.

4 év

Összekeverés után a keverék stabilitását egy órán át igazolták.

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

Az Orkambi granulátum laminált fóliatasakba [biaxiálisan orientált

polietilén-tereftalát/polietilén/fólia/polietilén (BOPET/ PE/fólia/PE)].

56 tasakos kiszerelés (4 db tárcacsomagolás, melyek mindegyike 14 db tasakot tartalmaz).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.