ORSERDU 345 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - ORSERDU 345 MG
Az ORSERDU-monoterápia olyan posztmenopauzában lévő nők, valamint olyan férfiak kezelésére javallott, akik ösztrogénreceptor- (ER) pozitív, HER2-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, aktiváló ESR1-mutációt hordozó emlődaganatban szenvednek, és legalább egy endokrin terápiát követően (beleértve egy CDK 4/6 inhibitort) a betegség progrediál.
Az ORSERDU-kezelést kizárólag daganatellenes terápiák alkalmazásában jártas orvosnak szabad elkezdenie.
Az ER-pozitív, HER2-negatív, előrehaladott emlődaganatban szenvedő betegeket egy aktiváló
ESR1-mutáció – plazmamintákban való – jelenléte alapján kell kiválasztani az ORSERDU-kezelésre,
CE-jelöléssel ellátott, erre a célra szolgáló in vitro diagnosztikai eszköz (IVD) alkalmazásával. Ha a CE-jelöléssel ellátott IVD nem áll rendelkezésre, az aktiváló ESR1-mutáció jelenlétét a plazmamintákban egy alternatív validált vizsgálattal kell értékelni.
Adagolás
A készítmény ajánlott dózisa 345 mg (egy darab 345 mg-os filmtabletta), naponta egyszer. Az ORSERDU maximális ajánlott napi dózisa 345 mg.
A kezelést mindaddig folytatni kell, amíg klinikai előny tapasztalható, vagy amíg elfogadhatatlan toxicitás alakul ki.
Kihagyott dózis
Ha egy dózis kimarad, a szokásos bevételi időponttól számított 6 órán belül azonnal bevehető. Több mint 6 óra elteltével az adott napi dózist ki kell hagyni. Másnap az ORSERDU-t a szokásos időben kell bevenni.
Hányás
Ha a beteg az ORSERDU-dózis bevétele után hány, aznap ne vegyen be további dózist, és másnap a szokásos adagolási rend szerint kell folytatnia a gyógyszer szedését, a szokásos időben.
Dózismódosítás
Az 1. és 2. táblázat tartalmazza a nemkívánatos reakciókat tapasztaló betegeknél javasolt, elakesztrant
alkalmazására vonatkozó dózismódosításokat (lásd 4.8 pont):
-
táblázat: ORSERDU-dóziscsökkentés mellékhatások esetén
ORSERDU-dózisszint Dózis és adagolási rend A tabletták száma és hatáserőssége Dóziscsökkentés 258 mg, naponta egyszer Három darab 86 mg-os tabletta Ha további dóziscsökkentésre van szükség, napi egyszeri 258 mg alá, az ORSERDU-kezelést abba kell hagyni.
-
táblázat: Az ORSERDU-ra vonatkozó dózismódosítási irányelvek mellékhatások esetén
Súlyosság Dózismódosítás 2. fokozat Meg kell fontolni az ORSERDU-kezelés megszakítását, amíg a súlyosság ≤1. fokozatúra vagy a kiindulási állapotra nem enyhül. Ezután az ORSERDU-kezelés ugyanazon a dózisszinten folytatható. 3. fokozat Az ORSERDU-kezelést meg kell szakítani, amíg a súlyosság≤1. fokozatúra vagy a kiindulási állapotra nem enyhül. A kezelés újrakezdésekor a dózist 258 mg-ra kell csökkenteni.Ha a 3. fokozatú toxicitás ismét jelentkezik, az ORSERDU-kezelést meg kell szakítani, amíg a súlyosság ≤1. fokozatúra vagy a kiindulási állapotra nem enyhül. A kezelés a kezelőorvos megítélése szerint újrakezdhető a csökkentett, 258 mg-os dózissal, ha a kezelés a betegszámára előnyös. Ha a 3. fokozatú, vagy a nem tolerálható mellékhatás ismét jelentkezik, az ORSERDU-kezelést végleg meg kell szakítani. 4. fokozat Az ORSERDU-kezelést meg kell szakítani, amíg a súlyosság≤1. fokozatúra vagy a kiindulási állapotra nem enyhül. A kezelés újrakezdésekor a dózist 258 mg-ra kell csökkenteni. Ha a 4. fokozatú, vagy a nem tolerálható mellékhatás ismét jelentkezik, az ORSERDU-kezelést véglegesen meg kell szakítani. Az ORSERDU egyidejű alkalmazása CYP3A4-inhibitorokkal
Az erős vagy mérsékelt CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása kerülendő, és meg kell fontolni egy alternatív, CYP3A4-gátló potenciállal nem, vagy csak minimális mértékben rendelkező gyógyszer egyidejű alkalmazását.
Ha erős CYP3A4-inhibitort kell alkalmazni, az elakesztrant dózisát napi egyszeri 86 mg-ra kell csökkenteni, a tolerálhatóság gondos ellenőrzése mellett. Ha mérsékelt CYP3A4-inhibitort kell alkalmazni, az elakesztrant dózisát napi egyszeri 172 mg-ra kell csökkenteni, a tolerálhatóság gondos ellenőrzése mellett. Mérsékelt CYP3A4-inhibitorok esetén a tolerálhatóság alapján mérlegelhető a dózis napi egyszeri 86 mg-ra történő csökkentése.
Ha a CYP3A4-inhibitor alkalmazását abbahagyják, az elakesztrant dózisát a CYP3A4-inhibitor kezelésének megkezdése előtt alkalmazott dózisra kell emelni (a CYP3A4-inhibitor felezési idejének 5-szöröse után) (lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont).
Nincs szükség dózismódosításra az ORSERDU gyenge CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.5 pont).
Az ORSERDU egyidejű alkalmazása CYP3A4-induktorokkal
Az erős vagy mérsékelt CYP3A4-induktorok egyidejű alkalmazása kerülendő, és meg kell fontolni egy alternatív, CYP3A4-induktor potenciállal nem, vagy csak minimális mértékben rendelkező gyógyszer egyidejű alkalmazását.
Ha egy erős vagy mérsékelt CYP3A4-induktort rövid ideig (azaz ≤3 napig) vagy szakaszosan kell alkalmazni (azaz ≤3 napos kezelési periódusokban, amelyeket legalább 2 hét vagy 1 hét + a
CYP3A4-induktor felezési idejének 5-szöröse választ el, amelyik hosszabb), folytassa az elakesztrant alkalmazását a dózis növelése nélkül.
Nincs szükség dózismódosításra az ORSERDU gyenge CYP3A4-induktorokkal történő egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont).
Különleges betegcsoportok
Idősek
Nincs szükség dózismódosításra a beteg életkora alapján. 75 éves és annál idősebb betegeknél korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A) szenvedő betegeknél nem javasolt a dózis módosítása. Közepes fokú májkárosodásban (Child-Pugh B) szenvedő betegeknél az ORSERDU dózisát 258 mg-ra kell csökkenteni. Súlyos (Child-Pugh C) fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az ORSERDU dózisát 86 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Az elakesztrantot súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, ezért súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem lehet adagolási javaslatot tenni (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Az ORSERDU biztonságosságát és hatásosságát születéstől 18 éves korig nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Az ORSERDU szájon át történő alkalmazásra szolgál.
A tablettákat egészben kell lenyelni, lenyelés előtt azokat nem szabad összerágni, összetörni vagy félbetörni. A betegeknek az ORSERDU-dózist minden nap körülbelül ugyanabban az időben kell bevenniük. Az ORSERDU-t egy könnyű étkezés közben kell bevenni. Az étkezéssel együtt történő alkalmazás csökkentheti a hányinger és a hányás előfordulását is (lásd 5.2 pont).
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Májkárosodás
Az ORSERDU a májban metabolizálódik, és a károsodott májfunkció növelheti a mellékhatások kockázatát. Ezért az ORSERDU-t körültekintéssel kell alkalmazni májkárosodásban szenvedő betegeknél, és a betegeket rendszeresen és szorosan ellenőrizni kell a mellékhatások tekintetében. Az elakesztrantot napi egyszeri 258 mg-os dózisban elővigyázatossággal kell alkalmazni közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél pedig a dózist naponta egyszer 86 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.2 pont).
Egyidejű alkalmazás CYP3A4-inhibitorokkal
Az ORSERDU erős CYP3A4-inhibitorokkal – többek között, de nem kizárólagosan: klaritromicinnel, indinavirrel, itrakonazollal, ketokonazollal, lopinavirrel/ritonavirrel, nefazodonnal, nelfinavirrel, pozakonazollal, szakinavirrel, telaprevirrel, telitromicinnel, vorikonazollal és grépfrúttal vagy grépfrútlével – való egyidejű alkalmazása kerülendő. Megfontolandó egy alternatív, CYP3A4-gátló potenciállal nem, vagy csak minimális mértékben rendelkező gyógyszer egyidejű alkalmazása. Ha az erős CYP3A4-inhibitor alkalmazása nem kerülhető el, az ORSERDU dózisát módosítani kell (lásd 4.2 és 4.5 pont).
Az ORSERDU mérsékelt CYP3A4-inhibitorokkal – többek között, de nem kizárólagosan: aprepitanttal, ciprofloxacinnal, konivaptánnal, krizotinibbel, ciklosporinnal, diltiazemmel, dronedaronnal, eritromicinnel, flukonazollal, fluvoxaminnal, grépfrútlével, imatinibbel, izavukonazollal, tofizopámmal és verapamillel való egyidejű alkalmazása kerülendő. Megfontolandó egy alternatív, CYP3A4-gátló potenciállal nem, vagy csak minimális mértékben rendelkező gyógyszer egyidejű alkalmazása. Ha a mérsékelt CYP3A4-inhibitor alkalmazása nem kerülhető el, az ORSERDU dózisát módosítani kell (lásd 4.2 és 4.5 pont).
Egyidejű alkalmazás CYP3A4-induktorokkal
Az ORSERDU erős CYP3A4-induktorokkal – többek között, de nem kizárólagosan: fenitoinnal, rifampicinnel, karbamazepinnel és közönséges orbáncfűvel (Hypericum perforatum-mal) – való egyidejű alkalmazása kerülendő. Megfontolandó egy alternatív, CYP3A4-induktor potenciállal nem, vagy csak minimális mértékben rendelkező gyógyszer egyidejű alkalmazása. Ha az erős
CYP3A4-induktor alkalmazása nem kerülhető el, az ORSERDU dózisát módosítani kell (lásd 4.2 és 4.5 pont).
Az ORSERDU mérsékelt CYP3A4-induktorokkal – többek között, de nem kizárólagosan: bozentánnal, cenobamáttal, dabrafenibbel, efavirenzzel, etravirinnel, lorlatinibbel, fenobarbitállal, primidonnal és szotorazibbal való egyidejű alkalmazása kerülendő. Megfontolandó egy alternatív, CYP3A4-induktor potenciállal nem, vagy csak minimális mértékben rendelkező gyógyszer egyidejű alkalmazása. Ha a mérsékelt CYP3A4-induktor alkalmazása nem kerülhető el, az ORSERDU dózisát módosítani kell (lásd 4.2 és 4.5 pont).
Thromboemboliás események
Thromboemboliás eseményeket gyakran figyeltek meg előrehaladott emlődaganatban szenvedő betegeknél, és az ORSERDU-val végzett klinikai vizsgálatok során is figyeltek meg ilyen eseteket (lásd 4.8 pont). Ezt figyelembe kell venni, amikor az ORSERDU-t thromboembolia kockázatának kitett betegeknek írják fel.
Az ORSERDU-t elsősorban a CYP3A4 metabolizálja, és az organikus aniontranszporter polipeptid 2B1 (OATP2B1) szubsztrátja. Az ORSERDU a P-glikoprotein (P-gp) és az emlődaganat-rezisztencia-protein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) effluxtranszporterek inhibitora.
Más gyógyszerek hatása az ORSERDU-ra
CYP3A4-inhibitorok
Az erős CYP3A4-gátló itrakonazol (200 mg, naponta egyszer, 7 napon keresztül) és az ORSERDU (172 mg, naponta egyszer, 7 napon keresztül) együttadása egészséges alanyoknál az elakesztrant plazmaexpozícióját (AUCinf) 5,3-szeresére és a csúcskoncentrációját (Cmax) 4,4-szeresére növelte.
A daganatos betegeken végzett fiziológiai alapú farmakokinetikai (PBPK) szimulációk arra utaltak, hogy a 345 mg elakesztrant és a 200 mg itrakonazol napi többszöri dózisának egyidejű alkalmazása az elakesztrant egyensúlyi állapotának AUC-értékét 5,5-szeresére, Cmax-értékét 3,9-szeresére növelheti, ami fokozhatja a mellékhatások kockázatát.
Daganatos betegeken végzett PBPK-szimulációk arra utaltak, hogy a 345 mg elakesztrant napi többszöri dózisa mérsékelt CYP3A4-gátlókkal együtt adva flukonazol esetén (200 mg naponta egyszer) az elakesztrant egyensúlyi állapotának AUC-értékét 2,3-szeresére, Cmax-értékét 1,9-szeresére növelheti, eritromicin esetén pedig (500 mg naponta négyszer) 3,9-szeresére (AUC), illetve
3,0-szorosára (Cmax), ami fokozhatja a mellékhatások kockázatát.
CYP3A4-induktorok
Az erős CYP3A4-induktor rifampicin (600 mg naponta egyszer 7 napon át) és egyszeri dózisú ORSERDU 345 mg együttadása az elakesztrant plazmaexpozíciót (AUCinf) 86%-kal, a csúcskoncentrációt (Cmax) 73%-kal csökkentette egészséges alanyoknál, ami csökkentheti az elakesztrant hatását.
Daganatos betegeken végzett PBPK-szimulációk arra utaltak, hogy a 345 mg elakesztrant és 600 mg rifampicin napi többszöri dózisainak egyidejű alkalmazása az elakesztrant egyensúlyi állapotának AUC-értékét 84%-kal, Cmax-értékét 77%-kal csökkentheti, ami csökkentheti az elakesztrant hatását.
Daganatos betegeken végzett PBPK-szimulációk arra utaltak, hogy a 345 mg elakesztrant és a mérsékelt CYP3A4-induktor efavirenz (600 mg) többszöri dózisainak egyidejű alkalmazása az elakesztrant egyensúlyi állapotának AUC-értékét 57%-kal, Cmax-értékét 52%-kal csökkentheti, ami csökkentheti az elakesztrant hatását.
OATP2B1-inhibitorok
Az elakesztrant az OATP2B1 szubsztrátja in vitro. Mivel nem zárható ki, hogy az OATP2B1-gátlók egyidejű alkalmazása növelheti az elakesztrant-expozíciót, ami fokozhatja a mellékhatások kockázatát, kellő elővigyázatosság javasolt az ORSERDU és OATP2B1-gátlók egyidejű alkalmazása esetén.
Az ORSERDU hatása más gyógyszerekre
P-gp-szubsztrátok
Az ORSERDU (345 mg, egyszeri dózis) és digoxin (0,5 mg, egyszeri dózis) együttadása a digoxin-expozíciót a Cmax-értékben 27%-kal, az AUC-értékben 13%-kal növelte. A digoxin alkalmazását monitorozni kell, és szükség szerint csökkenteni kell az dózist.
Az ORSERDU más P-gp-szubsztrátokkal történő egyidejű alkalmazása növelheti azok koncentrációját, ami fokozhatja a P-gp-szubsztrátokkal kapcsolatos mellékhatásokat. A vonatkozó alkalmazási előírásoknak megfelelően az egyidejűleg alkalmazott P-gp-szubsztrátok dózisát csökkenteni kell.
BCRP-szubsztrátok
ORSERDU (345 mg, egyszeri dózis) és rozuvasztatin (20 mg, egyszeri dózis) egyidejű alkalmazása a rozuvasztatin-expozíciót a Cmax-értékben 45%-kal, az AUC-értékben 23%-kal növelte. A rozuvasztatin alkalmazását monitorozni kell, és szükség szerint csökkenteni kell az dózist.
Az ORSERDU más BCRP-szubsztrátokkal történő egyidejű alkalmazása növelheti azok koncentrációját, ami fokozhatja a BCRP-szubsztrátokkal kapcsolatos mellékhatásokat. A vonatkozó alkalmazási előírásoknak megfelelően az egyidejűleg alkalmazott BCRP-szubsztrátok dózisát csökkenteni kell.
Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
Az ORSERDU nem alkalmazható a terhesség alatt, valamint olyan fogamzóképes nőknél, akik nem használnak fogamzásgátlást. Az elakesztrant hatásmechanizmusa és az állatokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok eredményei alapján az ORSERDU terhes nőknél alkalmazva magzati károsodást okozhat. A fogamzóképes nőknek tanácsolni kell, hogy az ORSERDU-kezelés alatt, valamint az utolsó dózis után további egy hétig alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást.
Terhesség
Az elakesztrant terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az állatoknál végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az ORSERDU nem alkalmazható terhesség alatt, illetve olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. A fogamzóképes nők terhességi státuszát az ORSERDU-kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell. Ha az ORSERDU szedése közben a beteg teherbe esik, tájékoztatni kell őt a magzatot érintő lehetséges veszélyekről és a vetélés lehetséges kockázatáról.
Szoptatás
Nem ismert, hogy az elakesztrant és metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A szoptatott csecsemőnél potenciálisan előforduló súlyos mellékhatások miatt javasolt, hogy a szoptató nők ne szoptassanak az ORSERDU-kezelés alatt, valamint további egy hétig az utolsó ORSERDU-dózis bevétele után.
Termékenység
Állatkísérletek eredményei (lásd 5.3 pont) és a hatásmechanizmusa alapján az ORSERDU fogamzóképes nőknél és férfiaknál károsíthatja a termékenységet.
Az ORSERDU nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mindazonáltal, mivel egyes elakesztrantot szedő betegeknél fáradtságról, gyengeségről és álmatlanságról számoltak be (lásd 4.8 pont), kellő körültekintéssel kell eljárniuk azoknak a betegeknek, akiknél ezek a mellékhatások gépjárművezetés vagy gépek kezelése közben jelentkeznek.
A biztonságossági profil összefoglalása
Az ORSERDU leggyakoribb (≥10%) mellékhatásai a hányinger, az emelkedett trigliceridszintek, az emelkedett koleszterinszint, a hányás, a fáradtság, a dyspepsia, a hasmenés, a csökkent kalciumszint, a hátfájás, az emelkedett kreatininszint, az ízületi fájdalom, a csökkent nátriumszint, a székrekedés, a fejfájás, a hőhullám, az abdominalis fájdalom, az anaemia, a csökkent káliumszint és az emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint voltak. Az elakesztrant leggyakoribb (≥2%), legalább 3. fokozatú mellékhatásai a hányinger (2,7%), az emelkedett GOT-szint (2,7%), az emelkedett GPT-szint (2,3%), az anaemia (2%), a hátfájás (2%) és a csontfájdalom (2%) voltak.
A betegek ≥1%-ánál jelentett súlyos mellékhatások közé tartozott a hányinger, a nehézlégzés és a (vénás) thromboembolia.
A betegek ≥1%-ánál a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatások közé tartozott a hányinger és a csökkent étvágy.
A betegek ≥1%-ánál dóziscsökkentéshez vezető mellékhatások közé tartozott a hányinger.
Az adagolás megszakításához vezető mellékhatások a betegek ≥1%-ánál a következők voltak: hányinger, hasi fájdalom, emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint, hányás, bőrkiütés, csontfájdalom, csökkent étvágy, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint és hasmenés.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alábbi listában felsorolt mellékhatások 301 emlődaganatos betegnél három nyílt vizsgálatban (RAD1901-005, RAD1901-106 és RAD1901-308) tapasztalt elakesztrant-expozíciót tükrözik, amelyekben a betegek napi egyszeri 400 mg elakesztrantot kaptak monoterápiában. A mellékhatások gyakorisága a bármely okból kifolyólag előforduló nemkívánatos események gyakoriságán alapul, amelyeket azoknál a betegeknél azonosítottak, akik a céljavallatban az elakesztrantot az ajánlott dózisban kapták, míg a laboratóriumi paraméterek változásának gyakorisága a kiinduláshoz képest legalább 1 fokozattal és legalább 3. fokozatra való súlyosabbá váláson alapul. A kezelés medián időtartama 85 nap (tartomány: 5-1288) volt.
A klinikai vizsgálatokból származó mellékhatás-gyakoriságok a bármely okból előforduló nemkívánatos események gyakoriságán alapulnak, ahol az egyes mellékhatások bizonyos arányának más oka is lehet, mint a gyógyszer, például a betegség, más gyógyszerek vagy nem összefüggő okok.
Az alábbi egyezmény a gyógyszermellékhatások (adverse drug reaction, ADR) gyakoriságának osztályozására szolgál, és a Nemzetközi Orvostudományi Szervezetek Tanácsának (Council for International Organizations of Medical Sciences, CIOMS) irányelvein alapul: nagyon gyakori
(≥ 1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
-
táblázat: Mellékhatások 345 mg-os elakesztrant-monoterápiával kezelt, metasztatikus
emlődaganatban szenvedő betegeknél
ElakesztrantN= 301 Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Húgyúti fertőzés Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Anaemia Gyakori Csökkent lymphocytaszám ElakesztrantN= 301 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Csökkent étvágy Pszichiátriai kórképek Gyakori Álmatlanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás Gyakori Szédülés, ájulás Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori Hőhullám* Nem gyakori Thromboembolia (vénás)* Légzőrendszeri, mellkasiés mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Dyspnoe, köhögés* Emésztőrendszeribetegségek és tünetek Nagyon gyakori Hányinger, hányás, diarrhoea, obstipatio, hasi fájdalom*, dyspepsia* Gyakori Stomatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori Akut májelégtelenség A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Bőrkiütés* A csont- és izomrendszer,valamint a kötőszövetbetegségei és tünetei Nagyon gyakori Arthralgia, hátfájdalom Gyakori Végtagfájdalom, musculoskeletalis mellkasi fájdalom*, csontfájdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Fáradtság Gyakori Asthenia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint, emelkedett trigliceridszint, emelkedett koleszterinszint, emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint, csökkent kalciumszint,emelkedett kreatininszint, csökkent nátriumszint, csökkent káliumszint Gyakori Emelkedett alkalikusfoszfatáz-vérszint *A gyakoriság hasonló kifejezések csoportosítását jelenti.
A gyógyszermellékhatások szervrendszerenként és csökkenő gyakoriság szerint vannak felsorolva. Kiválasztott mellékhatások leírása
Hányinger
Hányingerről a betegek 35%-ánál számoltak be. 3-4. fokozatú hányingerről a betegek 2,5%-ánál számoltak be. A hányingert általában korán jelentették, az első előfordulásig eltelt medián idő 14 nap (tartomány: 1-490 nap) volt. A hányinger gyakrabban fordult elő az első ciklusban, a 2. ciklustól kezdve a hányinger előfordulása általában alacsonyabb volt a következő ciklusokban (azaz idővel). A hányinger profilaktikus kezelését 12 (5%) alanynak írták fel az elakesztrant-karon, és 28 beteg (11,8%) kapott hányáscsillapítót a hányinger kezelésére a kezelési időszak alatt.
Idősek
A RAD1901-308 vizsgálatban 104 elakesztranttal kezelt beteg 65 éves vagy a feletti, 40 pedig 75 éves vagy annál idősebb volt. Emésztőrendszeri rendellenességeket gyakrabban jelentettek 75 évesnél idősebb betegeknél. A kezelésből adódó mellékhatások kezelőorvos általi monitorozása során figyelembe kell venni a beteg életkorát és a társbetegségeket, a személyre szabott beavatkozások kiválasztásakor.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Az ORSERDU legnagyobb dózisa a klinikai vizsgálatok során napi 1000 mg volt. Az ajánlott dózisnál nagyobb dózisokkal kapcsolatban jelentett mellékhatások megfeleltek a megállapított biztonságossági profilnak (lásd 4.8 pont). A gyomor-bélrendszeri rendellenességek (hasi fájdalom, hányinger, dyspepsia és hányás) gyakorisága és súlyossága dózisfüggőnek mutatkozott. Az ORSERDU túladagolásának nincs ismert antidótuma. A betegeket szorosan monitorozni kell, a túladagolás kezelésének pedig szupportív kezelésből kell állnia.
Farmakológiai tulajdonságok - ORSERDU 345 MG
Farmakoterápiás csoport: Endokrin terápia, antiösztrogének, ATC-kód: L02BA04 Hatásmechanizmus
Az elakesztrant egy tetrahidronaftalin vegyület, erős, szelektív és orálisan ható ösztrogénreceptor-α-(ERα) antagonista és lebontó.
Farmakodinámiás hatások
Az elakesztrant gátolja az ERα-pozitív emlődaganat-sejtek ösztradiol-függő és -független növekedését, beleértve az ösztrogénreceptor 1 (ESR1) génmutációit tartalmazó modelleket is. Az elakesztrant erős daganatellenes hatást mutatott a korábban többszörös endokrin terápiának kitett, a ligandumkötő doménben vad típusú ESR1-gént vagy ESR1-génmutációkat hordozó betegekből származó xenograft modellekben.
Előrehaladott ER+ emlődaganatban szenvedő, 2,5 vonalbeli (medián érték) korábbi endokrin terápiában részesült betegeknél napi 400 mg elakesztrant-dihidrokloridot (345 mg elakesztrant) adagolva a tumor 16α-18F-fluor-17β-ösztradiol- (FES) felvétele a kiindulástól a 14. napig medián értékben 88,7%-kal csökkent, ami csökkent ER-elérhetőséget és FES-PET/CT-vel mért daganatellenes hatást igazolt olyan betegeknél, akik korábban endokrin terápiában részesültek.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Az ORSERDU hatásosságát és biztonságosságát előrehaladott ER+/HER2- emlődaganatban szenvedő betegeknél CDK4/6-gátlóval kombinált korábbi endokrin terápia után a RAD1901-308 randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos, multicentrikus vizsgálatban értékelték, amelyben az ORSERDU-t standard kezeléssel (Standard of Care, SOC) (fulvesztrant azoknál a betegeknél, akik korábban aromatázgátlót kaptak az áttétek kezelésére, vagy aromatázgátlók azoknál a betegeknél, akik fulvesztrantot kaptak az áttétek kezelésére) hasonlították össze. A bevonásra alkalmas betegek közé olyan posztmenopauzában lévő nők, valamint olyan férfiak tartoztak, akiknek a betegsége legalább 1, de legfeljebb 2 korábbi endokrin terápia során kiújult vagy progrediált. Valamennyi beteg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátuszának 0-nak vagy 1-nek kellett lennie, és értékelhető elváltozásoknak kellett jelen lenniük a szolid tumorok válaszértékelési kritériumai (RECIST – Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1-es verziója szerint, azaz mérhető betegség vagy csak csontbetegség értékelhető elváltozásokkal. A korábbi endokrin kezelésnek tartalmaznia kellett egy CDK4/6-gátló-kezeléssel való kombinációt, és legfeljebb 1 korábbi citotoxikus kemoterápiát metasztatikus emlődaganat kezelésére. A betegeknek megfelelő jelölteknek
kellett lenniük az endokrin monoterápiára. A tünetekkel járó metasztatikus visceralis betegségben szenvedő betegeket, a kardiológiai társbetegségben szenvedő betegeket és a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket kizárták.
Összesen 478 beteget randomizáltak 1:1 arányban napi per os 400 mg elakesztrant-dihidroklorid (345 mg elakesztrant) vagy standard (SOC) kezelésre (239 fő elakesztrant- és 239 fő SOC-kezelésre), köztük összesen 228 (47,7%) volt a kiinduláskor ESR1-mutációt hordozó beteg (115 beteg
elakesztrant-kezelésen és 113 beteg SOC-kezelésen). Az SOC-karba randomizált 239 beteg közül 166 kapott fulvesztrantot, 73 pedig aromatázgátlót, amely anasztrozolt, letrozolt vagy exemesztánt tartalmazott. A randomizációt az ESR1-mutációk státusza (ESR1-mut vs ESR1-mut-nd [nem detektáltak ESR1-mutációt]), a korábbi fulvesztrant-kezelés (igen vs nem) és a visceralis áttétek (igen vs nem) alapján rétegezték. Az ESR1-mutációs státuszt vérben keringő tumor-dezoxiribonukleinsavval (ctDNS) határozták meg a Guardant360 CDx-vizsgálat segítségével, ami a ligandumkötő domén (a 310. és 547. kodon közötti rész) ESR1 missense mutációira korlátozódott.
A betegek medián életkora (ORSERDU vs standard kezelés) a kiinduláskor 63,0 év (tartomány: 24-89 év) vs 63,0 év (tartomány: 32-83 év) volt, és 45,0%-uk 65 év feletti volt (43,5 vs 46,4). A
legtöbb beteg nő volt (97,5% vs 99,6%), és a legtöbb beteg fehér volt (88,4% vs 87,2%), ezt követte az ázsiai (8,4% vs 8,2%), a fekete vagy afroamerikai (2,6% vs 4,1%) és az egyéb/ismeretlen (0,5% vs
0,5%). Az ECOG-teljesítménystátusz kiindulási állapota 0 (59,8% vs 56,5%), 1 (40,2% vs 43,1%) vagy >1 (0% vs 0,4%) volt. Az ESR1-mutációt hordozó daganatos betegek demográfiai adatai általában a szélesebb vizsgálati populációt reprezentálták. Az ORSERDU-expozíció medián időtartama 2,8 hónap volt (tartomány: 0,4-24,8).
Az elsődleges hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amelyet az IRC (Independent Review Committee) értékelt minden betegnél, azaz az 1 ESR1-mutációt hordozó betegeknél, és a több ESR1-mutációt hordozó betegeknél. Statisztikailag szignifikáns PFS-előny volt megfigyelhető minden betegnél, az Orserdu-karon 2,79 hónapos medián PFS-sel, szemben a standard kezelés esetén észlelt 1,91 hónappal (relatív hazárd [hazard ratio, HR] = 0,70, 95%-os konfidenciaintervallum [CI]: 0,55; 0,88). A hatásossági eredményeket a 4. táblázat és az 1. ábra mutatja be az ESR1-mutációval érintett betegekre vonatkozóan.
-
táblázat: Hatásossági eredmények az ESR1-mutációval érintett betegeknél (a beteg adatait
nem ismerő képértékelő bizottság által értékelve)
| ORSERDU | Standard kezelés | |
| Progressziómentes túlélés (PFS) | N = 115 | N = 113 |
| PFS-események száma, n (%) | 62 (53,9) | 78 (69,0) |
| Medián PFS (hónap)* (95%-os CI) | 3,78 (2,17, 7,26) | 1,87 (1,87, 2,14) |
| Relatív hazárd** (95%-os CI) | 0,546 (0,387, 0,768) | |
| p-érték (rétegzett log-rank) | 0,0005 | |
| Teljes túlélés (OS) | N = 115 | N = 113 |
| OS-események száma, n (%) | 61 (53) | 60 (53,1) |
| Medián OS (hónap)* (95%-os CI) | 24,18 (20,53, 28,71) | 23,49 (15,64, 29,90) |
| Relatív hazárd** (95%-os CI) | 0,903 (0,629, 1,298) | |
CI = konfidenciaintervallum; ESR1 = ösztrogénreceptor 1; PFS = progressziómentes túlélés.
*Kaplan–Meier-becslés; 95%-os CI a Brookmeyer–Crowley-módszer alapján, lineáris transzformáció alkalmazásával.
**Egy Cox-féle arányos kockázati-modellből, amelyet előzetes fulvesztrant-kezelés (igen vs nem) és visceralis áttétek (igen vs nem) alapján rétegeztek. Az adatbáziszárás időpontja a PFS esetében 2021. szeptember 6. volt, az OS esetében 2022. szeptember 2.
2: Standard kezelés
Idő (hónap)
1: ORSERDU
2: Standard kezelés
1: ORSERDU
A progressziómentes túlélés valószínűsége (%)
1. ábra: PFS ESR1-mutációval érintett betegeknél (a beteg adatait nem ismerő képértékelő bizottság által értékelve)
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az ORSERDU vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emlődaganat javallatban (lásd 4.2 pont).
Az elakesztrant orális biohasznosulása körülbelül 10%. Az egyensúlyi állapotot a napi egyszeri adagolást követően a 6. napon éri el. ≥50 mg-os (só formában adott) dózisok esetén a Cmax és az AUC a dózisarányosnál kissé nagyobb mértékben növekszik.
Felszívódás
Orális adagolást követően az elakesztrant gyorsan felszívódott, és 1-4 órán belül elérte a Cmax-ot. A Cmax geometriai átlaga 52,86 ng/ml (variációs koefficiens [CV%]: 35,2%), az AUCinf pedig
1566 ng*óra/ml (CV: 38,4%) volt 345 mg elakesztrant étkezés után adott egyszeri dózisát követően. Egyensúlyi állapotban a medián [min, max] plazmakoncentráció 4 órával az adagolás után (C4h) várhatóan 108 ng/ml [27,5 – 351], az AUC pedig 2190 ng*óra/ml [461 – 8470].
Táplálék hatása
345 mg-os elakesztrant-tabletta magas zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú étellel történő beadása a Cmax-ot 40%-kal, az AUC-t 20%-kal növelte az éhgyomorra történő beadáshoz képest. Ha a tablettát könnyű étkezéssel együtt alkalmazták, az értékek hasonló módon nőttek, a Cmax 30%-kal, az AUC pedig 20%-kal. Az étkezés közben történő bevétel csökkentheti a gyomor-bélrendszeri mellékhatásokat.
P-gp transzporterek hatása az elakesztrantra
Az elakesztrant a P-gp szubsztrátja. A transzport 258 mg és 345 mg dózisban telített. Mivel nem állnak rendelkezésre klinikai adatok kisebb, 86 mg-os és 172 mg-os elakesztrant dózisok P-gp-inhibitorral történő együttes alkalmazása esetén, nem zárható ki, hogy a P-gp-inhibitorral történő együttes alkalmazás növelheti a felszívódást kisebb elakesztrant dózisok esetén.
Eloszlás
Az elakesztrant plazmafehérjékhez való kötődése >99%, és független a koncentrációtól. Az elakesztrant dózisfüggő módon áthatol a vér-agy gáton. Napi egyszeri elakesztrant 7 egymást követő napon át történő alkalmazása után az elakesztrant medián koncentrációja a cerebrospinalis folyadékban 200 mg-os dózis esetén 0,0966 ng/ml, 500 mg-os dózis esetén 0,155 ng/ml volt.
A populációs farmakokinetikai analízis alapján az elakesztrant nagymértékben eloszlik a szövetekben, látszólagos perifériás eloszlási térfogata 5411 liter. Az elakesztrant látszólagos központi eloszlási térfogata egyensúlyi állapotban 422 liter.
Biotranszformáció
Az elakesztrant a humán plazma kisebb (a plazma radioaktivitásának <10%-a) komponense volt. A fő metabolit a humán plazmában a 4-[2-(etilamino)-etil]benzoesav- (EAEBA) glükuronid volt (a plazma radioaktivitásának körülbelül 41%-a). Az elakesztrantot elsősorban a CYP3A4 metabolizálja, míg a CYP2A6 és a CYP2C9 potenciálisan kis mértékben.
Elimináció
Az elakesztrant felezési ideje várhatóan körülbelül 30 óra. Egyszeri dózis után az elakesztrant átlagos clearance-e 220,3 l/óra (CV: 38,4%) volt. Egyensúlyi állapotban az elakesztrant átlagos clearance-e várhatóan 186 l/óra (CV: 43,5%).
Egyszeri dózisú, radioaktív izotóppal jelzett 345 mg elakesztrant szájon át történő beadását követően 81,5% (ennek többsége változatlan formában) a székletben, és 7,53% (nyomokban változatlan formában) a vizeletben volt kimutatható. Az elakesztrant renális clearance-e nagyon alacsony
(≤2,3 ml/perc) – oxidatív metabolizmussal és a széklettel ürül ki. Különleges betegcsoportok
Az életkor, a súly és a nem hatása
Daganatos betegek populációs farmakokinetikai adatainak elemzése alapján nincs szükség dózismódosításra a testtömeg, az életkor és a nem alapján.
Májkárosodás
A májkárosodást értékelő klinikai vizsgálatokban a Cmax- és az AUC-értékek hasonlóak voltak az enyhe májkárosodásban szenvedő csoportban (Child-Pugh A) és a normál májfunkciójú csoportban az elakesztrant 172 mg-os egyszeri dózisa után. Az AUC0-t (76%) és AUC0–∞ (83%) szignifikáns emelkedést mutatott a közepes fokú májkárosodásban szenvedő csoportban (Child-Pugh B) a normál májfunkciójú csoporthoz képest. A Cmax-értékek hasonlóak voltak a normál májfunkciójú és a közepes fokú májkárosodásban szenvedő csoportban.
Enyhe (Child-Pugh A) vagy közepes (Child-Pugh B) fokú májkárosodásban a fehérjekötődés mértéke nem változik. Súlyos (Child-Pugh C) fokú májkárosodásban a fehérjekötődés csökkenését figyelték meg, a gyógyszer nem kötött frakciója átlagosan 64%-kal volt nagyobb, mint a normál májfunkciójú betegek körében.
Súlyos (Child-Pugh C) fokú májkárosodásban jelentősen megnőtt a fehérjéhez nem kötődő gyógyszer expozíciója, ami magasabb AUC0–t (385%) és AUC0–∞ (485%) értékekkel járt a normál májfunkciójú betegeknél megfigyelhető értékekhez képest. A fehérjéhez nem kötődő gyógyszer Cmax értéke nem különbözött jelentősen a súlyos májkárosodásban szenvedő és a normál májfunkciójú betegek csoportja között. Az adagolásra vonatkozó javaslatot lásd a 4.2 pontban.
Az eliminációs felezési idő (t1/2) geometriai átlaga a májkárosodás súlyosságának növekedésével egyenesen arányosan nőtt.
Gyógyszerészeti jellemzők - ORSERDU 345 MG
Tablettamag
mikrokristályos cellulóz [E460] szilikátos mikrokristályos cellulóz kroszpovidon [E1202] magnézium-sztearát [E470b] kolloid szilícium-dioxid [E551]
Filmbevonat
Opadry II 85F105080 kék, ami poli(vinil-alkohol)-t [E1203], titán-dioxidot [E171], makrogolt [E1521], talkumot [E553b] és Brillantkék FCF alumíniumlakkot [E133] tartalmaz.
Az ORSERDU alumínium/alumínium buborékcsomagolásban, dobozban kerül forgalomba. ORSERDU 86 mg filmtabletta
28 db filmtablettát tartalmazó csomagolás: 4 buborékcsomagolás, amelyek egyenként 7 db tablettát tartalmaznak.
ORSERDU 345 mg filmtabletta
28 db filmtablettát tartalmazó csomagolás: 4 buborékcsomagolás, amelyek egyenként 7 db tablettát tartalmaznak.