OXLUMO 94,5 MG/0,5 ML OLDATOS INJEKCIÓ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - OXLUMO 94,5 MG/0,5 ML
Az Oxlumo az 1-es típusú primer hyperoxaluria (PH1) kezelésére javallott minden korcsoportban.
A kezelést a hyperoxaluria kezelésében jártas orvosnak kell elkezdeni és felügyelni. Adagolás
Az Oxlumo-t subcutan injekcióként kell beadni.
Az Oxlumo javasolt adagja telítő dózisokból áll, amelyeket havonta egyszer, 3 dózis beadásáig kell adni, ezeket az 1. táblázatban feltüntetettek szerinti fenntartó dózisok követik az utolsó telítő dózis után egy hónappal kezdve. Az adagolást a testtömeg alapján kell meghatározni.
A betegnek adandó dózist (mg-ban) és térfogatot (ml-ben) az alábbiak szerint kell kiszámítani: A beteg testtömege (kg) × dózis (mg/ttkg) = a gyógyszer teljes beadandó mennyisége (mg).
A teljes mennyiség (mg) elosztva a koncentrációval (189 mg/ml) = a gyógyszer teljes
befecskendezendő térfogata (ml).
-
táblázat: az Oxlumo testtömegalapú adagolási rendje
Testtömeg Telítő dózis Fenntartó dózis(az utolsó telítő dózis után egy hónappalkezdve) 10 kg alatt 6 mg/ttkg havonta egyszer, 3 dózisig 3 mg/ttkg havonta egyszer, az utolsó telítődózis után egy hónappal kezdve 10 kg-tól 20 kg-ig 6 mg/ttkg havonta egyszer, 3 dózisig 6 mg/ttkg 3 havonta egyszer (negyedévenként), az utolsó telítő dózis után egy hónappal kezdve 20 kg-tól 3 mg/ttkg havonta egyszer, 3 dózisig 3 mg/ttkg 3 havonta egyszer (negyedévenként), az utolsó telítő dózis után egy hónappal kezdve Haemodialízis-kezelésben részesülő betegek
Ha haemodialízis alkalmazásának napján adják be, az Oxlumo-t a haemodialízis-kezelés után kell alkalmazni.
Kihagyott dózis
Egy dózis késleltetése vagy kihagyása esetén a gyógyszert a lehető leghamarabb be kell adni. A
legutóbb beadott adaghoz képest kell folytatni a havonta vagy negyedévenként végzett beadást.
Különleges betegcsoportok
Idősek
A ≥ 65 éves betegek körében nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Az Oxlumo-t nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. Nincs szükség dózismódosításra
olyan betegeknél, akiknél az összbilirubin átmeneti emelkedése tapasztalható (összbilirubin >1,0– 1,5 × ULN; ULN= upper limit of normal, a normálérték felső határa). Közepesen súlyos vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 és
5.2 pont).
Vesekárosodás
Nincs szükség dózismódosításra vesekárosodás (becsült glomerulusfiltrációs ráta [eGFR]
< 90 ml/min/1,73 m²), ideértve a végstádiumú vesebetegséget (end-stage renal disease, ESRD) vagy dialíziskezelés esetén (lásd 5.2 pont). Korlátozott számú adat áll rendelkezésre ESRD-ben szenvedő és dialíziskezelésben részesülő betegek esetében, és ezeket a betegeket körültekintően kell kezelni (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
1 év alatti életkorú betegeknél korlátozottan állnak rendelkezésre adatok. Ezek a betegek kellő körültekintéssel kezelendők (lásd 5.2 pont).
Az alkalmazás módja
Kizárólag subcutan alkalmazásra.
Ez a gyógyszer beadásra kész oldat formájában, egyszer használatos injekciós üvegben kerül forgalomba.
-
Az Oxlumo szükséges térfogatát a javasolt testtömegalapú dózis szerint kell kiszámítani az
1. táblázatban bemutatottak szerint.
-
0,5 ml-nél (94,5 mg-nál) nagyobb dózis esetében egynél több injekciós üvegre lesz szükség.
-
Az egyetlen injekcióban beadható maximális megengedett térfogat 1,5 ml. Az 1,5 ml-nél nagyobb mennyiséget igénylő dózisokat több injekcióban kell beadni (az összesített dózist egyenlően kell elosztani a fecskendőkben, hogy minden egyes injekció térfogata körülbelül ugyanannyi legyen), az injekció beadásának helyén az injektált volumen miatt potenciálisan kialakuló kellemetlen érzés minimalizálása érdekében.
-
A gyógyszer ne érje el a tű csúcsát az előtt, hogy a tű bejutna a subcutan térbe.
-
A gyógyszert subcutan injekcióban kell beadni a has, felkar vagy a comb területén.
-
Az egymást követő injekciók vagy dózisok között javasolt a beadási helyek váltogatása.
-
Ezt a gyógyszert nem szabad hegszövetbe, illetve kipirosodott, gyulladt vagy duzzadt
bőrterületre injektálni.
Az Oxlumo-t egészségügyi szakembernek kell beadnia. A gyógyszer beadása előtti elkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Az alkalmazásra vonatkozó utasításokat lásd a kizárólag egészségügyi szakembereknek szóló tájékoztatóban, a betegtájékoztató végén.
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni súlyos túlérzékenység.
Súlyos vesekárosodás vagy végstádiumú veseelégtelenség
A lumaszirán-kezelés megemeli a plazma glikolátszintjét, ami megnövelheti a metabolikus acidosis megjelenésének vagy súlyosbodásának kockázatát súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Ezért ezeknél a betegeknél monitorozni kell a metabolikus acidosis jeleit és tüneteit.
Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás
A közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén csökkenhet a kezelés
hatásossága. Ezért ezeknél a betegeknél monitorozni kell a hatásosságot (lásd 5.2 pont). Ismert hatású segédanyagok
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Interakciós klinikai vizsgálatokat nem végeztek (lásd 5.2 pont). Együttes alkalmazás piridoxinnal
A piridoxin együttes alkalmazása nem befolyásolta érdemben a lumaszirán farmakodinámiás
jellemzőit és farmakokinetikáját.
Terhesség
A lumaszirán terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Az Oxlumo terhesség alatti alkalmazásához mérlegelni kell a terápia előnyét az anya szempontjából és a potenciális kockázatokat a magzat szempontjából.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a lumaszirán/metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az Oxlumo alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
Nem állnak rendelkezésre adatok a lumaszirán humán termékenységre kifejtett hatásáról.
Az állatkísérletek során nem mutattak ki a hímek vagy nőstények termékenységére kifejtett hatást
(lásd 5.3 pont).
Az Oxlumo nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek
kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalója
A leggyakrabban jelentett mellékhatások az injekció helyén fellépő reakció (35%) és az abdominalis
fájdalom (16%) voltak. Mellékhatások táblázatos felsorolása
A klinikai vizsgálatokban tapasztalt és spontán bejelentésekből származó, a lumasziránnal összefüggésbe hozott mellékhatások az alábbi táblázatban találhatók. A mellékhatások a MedDRA szervrendszerek alatt az előnyben részesített kifejezésekkel vannak megadva és gyakoriság szerint vannak bemutatva. A mellékhatások gyakorisága az alábbi kategóriákba sorolható: nagyon gyakori
(≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
-
táblázat: mellékhatások
| Szervrendszeri besorolás | Mellékhatás | Gyakoriság |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Hypersensitivitasa | Nem ismert |
| Emésztőrendszeri betegségek éstünetek | Abdominalis fájdalomb | Nagyon gyakori |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Az injekció helyén fellépőreakcióc | Nagyon gyakori |
a Forgalomba hozatalt követő alkalmazás során jelentett mellékhatás.
b Beletartozik az abdominalis fájdalom, gyomortáji fájdalom, alhasi fájdalom, abdominalis diszkomfortérzés és abdominalis érzékenység.
c Beletartozik az injekció helyén fellépő reakció, injekció helyén fellépő erythema, injekció helyén fellépő fájdalom, injekció helyén fellépő viszketés, injekció helyén fellépő duzzanat, injekció helyén fellépő diszkomfortérzés, injekció helyén fellépő elszíneződés, injekció helyén fellépő szöveti keményedés, injekció helyén fellépő induratio, injekció helyén fellépő kiütés, injekció helyén fellépő véraláfutás, injekció helyén fellépő haematoma, valamint injekció helyén fellépő bőrhámlás.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Injekció helyén fellépő reakciók
Placebokontrollos és nyílt klinikai vizsgálatokban injekció helyén fellépő reakciókat jelentettek a 98 beteg közül 34-nél (34,7%). A leggyakoribb tünet az erythema, a duzzanat, a fájdalom, a haematoma, a viszketés és az elszíneződés volt. Az injekció helyén fellépő reakciók többsége az injekció beadásának napján jelentkezett; az injekció helyén fellépő reakciók kevesebb mint 2%-a 5 vagy ennél több nappal az injekció beadása után fordult elő. Az injekció helyén fellépő reakciók
általában enyhék voltak, két napon belül megszűntek, és nem eredményezték a kezelés megszakítását
vagy leállítását.
Abdominalis fájdalom
A placebokontrollos vizsgálatban abdominalis fájdalmat a 13, placebóval kezelt beteg közül 1-nél (7,7%), és a 26, lumasziránnal kezelt beteg közül 4-nél (15,4%) jelentettek. A placebokontrollos és a nyílt klinikai vizsgálatban 98 beteg közül 16-nál (16,3%) jelentettek abdominalis fájdalmat, beleértve a gyomortáji vagy alhasi fájdalmat, abdominalis diszkomfortérzést vagy abdominalis érzékenységet. Az események többsége enyhe és átmeneti volt, és kezelés nélkül elmúlt. Egyik sem eredményezte a kezelés leállítását.
Hosszú távú biztonságosság
Az ILLUMINATE-A és az ILLUMINATE-B nyílt elrendezésű kiterjesztett időszakjaiban (medián kezelési időtartam 55 hónap, illetve 55,5 hónap) a lumaszirán biztonságossági profilja összhangban volt a lumaszirán ismert biztonságossági profiljával.
Gyermekek és serdülők
A lumaszirán biztonságossági profilja hasonló volt a gyermek- és serdülőkorú (4 hónapos és betöltött 18. életév közötti), illetve felnőtt PH1-betegeknél.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - OXLUMO 94,5 MG/0,5 ML
Farmakoterápiás csoport: A tápcsatorna és az anyagcsere egyéb gyógyszerei, ATC kód: A16AX18.
Hatásmechanizmus
A lumaszirán egy kétszálú kis interferáló ribonukleinsav (siRNS), amely csökkenti a glikolát-oxidáz (GO) enzim szintjét úgy, hogy a hepatocytákban RNS-interferencia révén megcélozza a hidroxisav- oxidáz 1 (HAO1) gén messenger ribonukleinsavát (mRNS). A csökkent GO enzimszint csökkenti az elérhető glioxilát mennyiségét, ami az oxaláttermelés egyik szubsztrátja. Ez a vizelet és a plazma oxalátszintjének csökkenését eredményezi, ami a PH1-betegeknél a betegség megnyilvánulása mögött húzódó ok. Mivel a GO enzim upstream irányban található a hibás alanin-glioxilát-aminotranszferáz
(AGT) enzimhez képest, ami a PH1 betegséget okozza, a lumaszirán hatásmechanizmusa nem függ a
betegséget okozó AGXT gén mutációjától.
Immunogenitás
PH1-ben szenvedő betegeknél és egészséges önkénteseknél klinikai vizsgálatokban adott Oxlumo hatására gyógyszerellenes antitesteket (ADA) mutattak ki (120 személy közül 7 személy [5,8%] kapott pozitív eredményt az ADA vizsgálatakor). Az ADA-titerek alacsonyak és általában átmenetiek voltak, és nem figyeltek meg bizonyítékot az ADA farmakokinetikára, hatékonyságra vagy biztonságosságra gyakorolt hatására. Az adatok azonban továbbra is korlátozottak.
Klinikai hatásosság
A lumaszirán hatásosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban tanulmányozták 6 éves és idősebb, PH1-ben szenvedő betegeknél (ILLUMINATE-A), egy egykaros klinikai vizsgálatban PH1-ben szenvedő, 6 évesnél fiatalabb betegeknél (ILLUMINATE-B), valamint egy egykaros klinikai vizsgálatban PH1-ben szenvedő gyermek és felnőtt betegeknél, akik előrehaladott vesebetegségben szenvedtek, közöttük olyan betegekkel, akik haemodialízis-kezelésben részesültek (ILLUMINATE-C).
ILLUMINATE-A
Összesen 39 PH1-beteget randomizáltak 2:1 arányban, hogy subcutan lumasziránt vagy placebót kapjanak a 6 hónapos, kettős vak, placebokontrollos időszakban. Legalább 30 ml/min/1,73 m² eGFR- rel rendelkező, 6 éves és idősebb betegeket vontak be, akik 3 adag 3 mg/ttkg-os telítő dózis lumasziránt vagy placebót kaptak havonta egyszer, amit negyedévente 3 mg/ttkg-os fenntartó lumaszirán vagy placebo dózisok követtek (lásd 4.2 pont). A 6 hónapos kettős vak kezelési időszak után a betegek – beleértve az eredetileg placebót kapó betegek is – beléptek a legfeljebb 54 hónapos kiterjesztett időszakba, amelyben lumasziránt kaptak. A teljes lumaszirán-expozíció 165,7 betegév volt.
A 6 hónapos kettős vak, placebokontrollos időszakban 26 beteg kapott lumasziránt és 13 beteg kapott placebót. Az első adag idején a betegek medián életkora 14,9 év volt (tartomány: 6,1–61 év); a betegek 66,7%-a volt férfi és 76,9%-a volt fehér bőrű. A 24 óra alatt a vizelettel kiválasztott oxalátszint mediánja, testfelszín (body surface area, BSA) szerint korrigálva 1,72 mmol/24 h/1,73 m² volt, az egyszeri vizeletből való méréskor a medián oxalát:kreatinin arány a kiinduláskor 0,21 mmol/mmol volt, és a plazma medián oxalátszintje a kiinduláskor 13,1 mikromol/l volt. Összességében a betegek 33,3%-ának normál volt a vesefunkciója (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²), 48,7%-ának volt enyhe vesekárosodása (eGFR 60 – < 90 ml/min/1,73 m²) és 18%-ának volt közepesen súlyos vesekárosodása (eGFR 30 – < 60 ml/min/1,73 m²). Kiinduláskor a vizsgálatba bevont betegek közül 84,6% jelentett tünetekkel jelentkező vesekövet és 53,8% nephrocalcinosist a kórtörténetéből. A kezelési karok kiegyenlítettek voltak a kiinduláskor az életkor, a vizelet oxalátszint és az eGFR tekintetében.
Az elsődleges végpont a kiinduláshoz képest a 24 órás vizelettel kiválasztott oxalát szintjében tapasztalt százalékos csökkenés volt a 3. és a 6. hónap között, amit a testfelszín szerint korrigáltak.
A lumaszirán esetében statisztikailag szignifikánsan, 65,4%-kal csökkent a testfelszín szerint korrigált 24 órás vizelet-oxalátszint, miközben a placebo esetében 11,8%-kal, ami 53,5%-os különbséget jelent (95%-os CI: 44,8–62,3; p < 0,0001). Az elsődleges végponttal konzisztensen 60,5%-os csökkenést figyeltek meg a 6. hónapban az egyszeri vizeletből mért oxalát:kreatinin arányban a lumaszirán-karon, míg a placebokaron 8,5%-os emelkedést tapasztaltak. Továbbá a lumasziránnal kezelt betegeknél gyors és tartós csökkenést tapasztaltak a 24 órás, testfelszín szerint korrigált vizelet-oxalátszintben, amint azt az 1. ábra mutatja.
-
ábra: ILLUMINATE-A: a 24 órás vizelet-oxalátszint százalékos változása a kiinduláshoz képest, testfelszín szerint korrigálva, havonta (6 hónapos kettős vak, placebokontrollos időszak)
A 24 órás vizelet-oxalátszint százalékos változása a kiinduláshoz képest,testfelszín szerint korrigálva (mmol/24 h/1,73 m²) K 1.H 2.H 3.H 4.H 5.H 6.H Vizsgálati vizit Kezelési csoport —■— Lumaszirán —△— Placebo Betegek száma: ■ N = 26 24 26 24 23 25 25 △ N = 13 13 12 13 13 13 13 Rövidítések: K = kiindulás; H = hónap; SEM = átlag standard hibája.
Az eredményeket a kiinduláshoz viszonyított százalékos változás átlagaként (± SEM) ábrázoltuk.
A 6. hónapban a lumasziránnal kezelt betegek körében nagyobb arányú volt normális vagy közel normális érték a testfelszín szerint korrigált 24 órás vizelet-oxalátszint tekintetében (≤ 1,5 × ULN), mint a placebóval kezelt betegek körében, amint a 3. táblázat mutatja.
3. táblázat: ILLUMINATE-A: másodlagos végponti eredmények a 6 hónapos kettős vak, placebokontrollos időszak végére
Végpontok Lumaszirán (N = 26) Placebo (N = 13) Kezelési különbség(95%-os Cl) p-érték Azon betegek aránya, akiknél a 24 órás vizelet-oxalátszint a normálérték felső határa alatti vagy azzal egyenlő‡ 0,52 (0,31–0,72)§ 0 (0; 0,25)§ 0,52 (0,23–0,70)¶ 0,001# Azon betegek aránya, akiknél a 24 órás vizelet-oxalátszint1,5 × ULN vagy az alatti‡ 0,84 (0,64–0,95)§ 0 (0–0,25)§ 0,84 (0,55–0,94)¶ < 0,0001# A plazma oxalátszintjének százalékos csökkenése a kiinduláshoz képest*Þ 39,8 (2,9)† 0,3 (4,3)† 39,5 (28,9–50,1) < 0,0001 Rövidítések: ULN = normálérték felső határa; SEM = átlag standard hibája
Az eredmények folyadékkromatográfiával kapcsolt tandem tömegspektrometria assay-n alapulnak.
* A becslés a százalékos csökkenés legkisebb négyzetek (LS) átlagán alapul a 3., 4., 5. és 6. hónapban, ismételt mérések kevert modelljét alkalmazva.
† Legkisebb négyzetek átlaga (SEM).
‡ ULN = 0,514 mmol/24 h/1,73 m² a testfelszín szerint korrigált, 24 órás vizelet oxalátszintre.
§ 95%-os CI a Clopper–Pearson egzakt konfidenciaintervallumon alapul.
¶ A Newcombe-módszer segítségével, a Wilson-pontszám alapján került kiszámításra.
# A p-érték a testfelszín szerint korrigált (≤ 1,70 vagy > 1,70 mmol/24 h/1,73 m²), 24 órás vizelet oxalátszinttel
rétegzett Cochran–Mantel–Haenszel-teszten alapul.
Þ 23 lumasziránnal és 10 placebóval kezelt betegnél elemezve, akik kiindulási szintje lehetővé tette a
csökkenést.
A 24 órás vizelet-oxalátszint (testfelszín szerint korrigált érték) csökkenése a lumasziránt kapó
PH1-betegeknél a placebót kapókkal összehasonlítva hasonló volt az összes előzetesen meghatározott
alcsoportban, így az életkor, nem, rassz, vesekárosodás, piridoxin (B6-vitamin) induláskori alkalmazása szerinti alcsoportokban, valamint az anamnézisben vesekő okozta tünetekkel rendelkezők alcsoportjában (2. ábra).
-
ábra: ILLUMINATE-A: a 24 órás vizelet-oxalátszint százalékos változása a kiinduláshoz képest, testfelszín szerint korrigálva, alcsoportelemzés
Alcsoport Lumaszirán – placebo Lumaszirán Placebo (N) (N) Teljes 26 13 Életkor szűréskor 6–<12 év 9 7 12–<18 év 5 1 ≥18 év 12 5 Nem Férfi 18 8 Nő 8 5 Rassz Fehér bőrű 21 9 Nem fehér bőrű 5 4 Piridoxin alkalmazása a kiinduláskor Igen 13 9 Nem 13 4 Kiindulási, testfelszín szerint korrigált, 24 órás vizelet-oxalátszint ≤1,70 mmol/24 h/1,73 m² 11 7 >1,70 mmol/24 h/1,73 m² 15 6 Kiindulási eGFR <60 ml/min/1,73 m² 4 3 ≥60 ml/min/1,73 m² 22 10 Tüneteket okozó vesekőesemény az anamnézisben Igen 23 10 Nem 3 3 A lumaszirán jobb A placebo jobb A kettős vak időszakban megfigyelt oxalátszint-csökkenés a vizsgálat kiterjesztett időszakában is fennmaradt a folyamatos – legfeljebb 60 hónapig tartó – lumaszirán-kezelés mellett. Az eGFR, vesekőesemények (esemény betegévenként egységben jelentve) és a medullaris nephrocalcinosis felmérése a 6 hónapos kettős vak és a kiterjesztett időszakban történt, összesen legfeljebb 60 hónapig.
Az eGFR stabil maradt a lumasziránt kapó betegeknél. A 60 hónapig tartó lumaszirán-kezelés alatt a kiindulási értékhez viszonyított változás átlagos éves üteme -0,63 ml/perc/1,73 m2/év volt.
Az ILLUMINATE-A vizsgálatban lumasziránra és placebóra randomizált betegeknél közölt
vesekőesemények betegévenkénti arányát a 4. táblázat mutatja be.
-
táblázat: ILLUMINATE-A: a lumaszirán- és a placebocsoportban közölt vesekőesemények betegévenkénti aránya
Időszak Lumaszirán arány (95%-os CI) Placebo arány (95%-os CI) 12 hónappal abeleegyezést megelőzően 3,19 (2,57; 3,96) 0,54 (0,26; 1,13) 6 hónapos kettős vak időszak 1,09 (0,63; 1,88) 0,66 (0,25; 1,76) A nyílt elrendezésű, kiterjesztett, legfeljebb 60 hónapos lumaszirán-kezelés alatt a vesekő események
aránya 0,49 volt betegévenként, és a betegek 53,8%-ánál nem fordult elő vesekő esemény.
A kiinduláshoz képest a 6. hónapban a veseultrahanggal értékelt medullaris nephrocalcinosis eredményeket az 5. táblázat mutatja be.
-
táblázat: ILLUMINATE-A: medullaris nephrocalcinosisban szenvedő betegek a kiinduláshoz
képest a 6 hónapos kettős vak, placebokontrollos időszakban*
Időpont Kezelés (N) Javulás Nincs változás Romlás 6. hónap Lumaszirán(N = 22) 3 19 0 Placebo (N = 12) 0 11 1 * A kiinduláskor és a megfelelő időpontban veseultrahanggal rendelkező betegeket értékelték.
A medullaris nephrocalcinosis értékelését csak a vizsgálati populáció egy részében végezték el (17/26 lumaszirán/ lumaszirán beteget és 6/13 placebo/ lumaszirán beteget értékeltek mind a kiinduláskor, mind az 54 hónapos kiterjesztési időszak végén). Ebben az alpopulációban az idő múlásával általános javulási tendencia mutatkozott.
ILLUMINATE-B
Összesen 18 beteget vontak be és kezeltek lumasziránnal egy folyamatban lévő, multicentrikus, egykaros, PH1-betegek körében végzett vizsgálatban (ILLUMINATE-B). A vizsgálatba 6 évesnél fiatalabb betegeket vontak be, ahol a 12 hónapos és idősebb betegek
eGFR-értéke > 45 ml/min/1,73 m² volt és a 12 hónaposnál fiatalabb betegek szérum kreatininszintje normál volt. A 6. havi elsődleges elemzésben az első adag idején 3 beteg volt 10 kg alatt, 12 volt a 10 kg – 20 kg alatti tartományban, illetve 3 volt 20 kg vagy több. Az első adag idején a betegek medián életkora 51,4 hónap volt (tartomány: 4–74 hónap); a betegek 55,6%-a volt lány és 88,9%-a volt fehér bőrű. Az egyszeri vizeletből vizsgált oxalát:kreatinin arány mediánja a kiinduláskor
0,47 mmol/mmol volt. A 6 hónapos elsődleges elemzési időszak után a betegek egy kiterjesztett időszakba léptek be, amelyben legfeljebb 60 hónapig lumasziránt kaptak. A teljes lumaszirán- expozíció 83,2 betegév volt.
A 6. hónapra a lumasziránnal kezelt betegek 72% (95%-os CI: 66,4–77,5) csökkenést értek el az egyszeri vizeletből mért oxalát:kreatinin arányban a kiinduláshoz képest (a 3. hónaptól a 6. hónapig átlagolva), ami az elsődleges végpont volt. A lumasziránt összefüggésbe hozták az egyszeri vizeletből mért oxalát:kreatinin arány gyors és tartós csökkenésével (3. ábra), ami a testtömeg szerinti összes rétegnél hasonló volt. A vizelet oxalátkiválasztásának százalékos csökkenése fennmaradt a folyamatos lumaszirán-kezelés mellett a 60. hónapig, az egyszeri vizeletből vizsgált oxalát:kreatinin arány 74,5%- os (4,25) átlagos (SEM) százalékos csökkenésével a kiindulási értékhez képest, és ez a terápiás hatás konzisztens volt az ILLUMINATE-A vizsgálatban tapasztalt adatokkal.
-
-
ábra: ILLUMINATE-B: az egyszeri vizeletből vizsgált oxalát: kreatinin arány százalékos változása a kiinduláshoz képest, havonta
Az egyszeri vizeletből vizsgált oxalát: kreatinin arány százalékos változása a kiinduláshoz képest (mmol/mmol) K 1.H 2.H 3.H 4.H 5.H 6.H Vizit Első testtömegcsoport az ILLUMINATE-B vizsgálatban - – -■- – – < 10 kg —●— 10 – < 20 kg – –▲– – ≥ 20 kg -----🞶 Összes lumasziránnalkezelt Betegek száma: ■ N = 3 3 3 3 3 3 3 ● N = 12 12 12 12 12 12 12 ▲ N = 3 3 3 3 3 3 3 🞶 N = 18 18 18 18 18 18 18 A 6. hónapra a 18 betegből kilenc beteg ért el az egyszeri vizeletből mért oxalát:kreatinin arányban közel normál szintet (≤ 1,5 × ULN), beleértve 1 beteget, aki elérte a normál szintet (≤ ULN). A
12. hónapra a 18 betegből tíz ért el az egyszeri vizeletből mért oxalát:kreatinin arányban közel normál
szintet (≤ 1,5 × ULN), beleértve 2 beteget, aki elérte a normál szintet (≤ ULN).
Továbbá a kiindulástól a 6. hónapra (a 3. hónaptól a 6. hónapig tartó időszak átlaga) a plazma megfigyelt átlagos oxalátszint-csökkenése 31,7% (95%-os CI: 23,9–39,5) volt. Az elsődleges elemzési időszakban megfigyelt csökkent plazmaoxalátszint fennmaradt a folytatódó lumaszirán-kezelés mellett a 60. hónapig, az átlagos csökkenés 24,8% (95%-os CI: 15,7; 59,5) volt a 60. hónapban.
Az eGFR stabil maradt az összes betegnél a folytatódó adagolással. A lumasziránnal végzett, legfeljebb 60 hónapig tartó kezelés során az eGFR éves változásának mértéke a kiindulási értékhez képest 0,26 ml/perc/1,73 m2/év volt.
A beleegyezés adása előtti 12 hónapos időszakban közölt vesekőesemények betegévenkénti aránya 0,24 (95%-os CI: 0,09–0,63), a 6 hónapos elsődleges elemzési időszakban 0,24 (95%-os CI: 0,06– 0,96) volt. A vizsgálatban a 60. hónapban a vesekőesemények teljes aránya betegévenként 0,11 volt (95%-os CI: 0,06; 0,21), és a betegek 77,8%-ánál nem volt vesekőesemény a vizsgálat során.
A medullaris nephrocalcinosis vizsgálata során 60 hónapos időszak alatt javulási tendenciát mutattak ki. A 60 hónapon át kezelt 18 beteg közül 14-nél a vizsgálat kezdetén medullaris nephrocalcinosis állt fenn. A 14 beteg közül 12-nél javulás mutatkozott, ebből 10-nél a nephrocalcinosis megszűnéséig (meghatározása: 0. fokozat mindkét vesében) javult az állapot, 1-nél nem történt változás, 1-nél pedig meghatározatlan volt az állapot (az egyik vese állapota javult, míg a másiké romlott). Azon 4 beteg közül, akiknél a vizsgálat kezdetén nem állt fenn nephrocalcinosis, egyiknél sem volt változás a
60. hónapban.
ILLUMINATE-C
Összesen 21 beteget vontak be és kezeltek lumasziránnal egy folyamatban lévő, multicentrikus,
egykaros vizsgálatban, amelyet PH1-ben és előrehaladott vesebetegségben
(eGFR ≤ 45 ml/min/1,73 m2 a 12 hónapos és idősebb betegek esetében, emelkedett szérum kreatininszint a 12 hónaposnál fiatalabb betegek esetében) szenvedő betegeknél végeztek, ideértve olyan betegeket is, akik haemodialízis-kezelésben részesültek. Az ILLUMINATE-C vizsgálatban 2 kohorsz van: az A. kohorsz 6 olyan betegből áll, akiknek a vizsgálatba való bevonáskor nem volt szükségük dialíziskezelésre, a B. kohorsz 15 olyan betegből áll, akik stabil haemodialízis kezelési
rendet kaptak. A betegek a javasolt, testtömeg alapján meghatározott lumaszirán adagolási rendet kapták (lásd 4.2 pont).
Az első dózis idején a betegek medián életkora 8,9 év volt (tartomány: 0–59 év), 57,1%-uk férfi,
76,2%-uk fehér bőrű volt. Az A. kohorsz betegei esetén a medián plazma oxalátszint 57,94 µmol/l, a
B. kohorsz betegei esetén a medián plazma oxalátszint 103,65 µmol/l volt.
A vizsgálat elsődleges végpontja a plazma oxalátszint százalékos változása volt a kiindulástól a
hónapig (a 3. hónap és a 6. hónap közötti átlag) az A. kohorsz (N = 6) esetén, illetve a dialízis előtti plazma oxalátszint százalékos változása a kiindulástól a 6. hónapig (a 3. hónap és a 6. hónap közötti átlag) a B. kohorsz (N = 15) esetén.
A 6. hónapos elsődleges elemzési időszak során mindkét kohorszban a betegek már az 1. hónapban a plazma oxalátszint csökkenését mutatták. A plazma oxalátszint százalékos változása a kiindulástól a
6. hónapig (a 3. hónap és a 6. hónap közötti átlag) az A. kohorsz esetén –33,3%-os LS átlagos különbség volt (95%-os CI: –81,82–15,16), a B. kohorsz esetén az LS átlagos különbség –42,4% (95%-os CI: –50,71-tól –34,15-ig) volt.
-
ábra: ILLUMINATE-C: a plazma oxalátszint százalékos változása (µmol/l) a kiindulástól az egyes vizitek során az elsődleges elemzési időszakban
K
1.H
2.H
Vizsgálati vizit
A. kohorsz
(N = 6)
3.H
4.H
5.H
Betegek
Kezelési csoport
B. kohorsz
(N = 15)
N = N =
A plazma oxalátszint százalékos változása a kiindulástól (µmol/l)
6.H
Az eredményeket a kiinduláshoz viszonyított százalékos változás átlagaként (± SEM) ábrázoltuk.
Rövidítések: K = kiindulás; H = hónap; SEM = átlag standard hibája.
Az A. kohorsz esetén a kiindulás meghatározása: a lumaszirán első dózisa előtt levett összes plazma oxalátminta átlaga; a
B. kohorsz esetén a kiindulás meghatározása: a lumaszirán első dózisa előtt levett utolsó négy dialíziskezelés előtti plazma
oxalátminta. A B. kohorszban kizárólag dialíziskezelés előtti mintákat alkalmaztak.
Az A. kohorszban az átlag (SD) eGFR érték 19,85 (9,6) ml/min/1,73 m2 volt a kiinduláskor, és 16,43 (9,8) ml/min/1,73 m2 a 6. hónapban.
A beleegyezést megelőző 12 hónapban közölt vesekőesemények aránya betegévenként az
A. kohorszban 3,20 (95%-os CI: 1,96–5,22), a 6 hónapos elsődleges elemzési időszakban 1,48 (95%-os CI: 0,55–3,92) volt.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Oxlumo vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően hyperoxaluriában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Felszívódás
A subcutan beadást követően a lumaszirán gyorsan felszívódik, és 4 (0,5–12) óra medián időtartam (tartomány) alatt (tmax) eléri a maximális plazmakoncentrációt. PH1-ben szenvedő, ≥ 20 kg testtömegű gyermekek és felnőttek esetén, a javasolt 3 mg/ttkg-os lumaszirán adag alkalmazásakor a lumaszirán csúcs plazmakoncentrációja (Cmax) 529 (205–1130) ng/ml, illetve a koncentrációs görbe alatti terület nulla és a beadás utáni utolsó mérhető koncentráció időpontja között (AUC0–utolsó) 7400
(2890-10 700) ng×h/ml volt. A 20 kg testtömeg alatti gyermekeknél a javasolt 6 mg/ttkg-os
lumaszirán adag alkalmazásakor a Cmax 912 (523–1760) ng/ml és az AUC0–utolsó 7960 (5920–13
300) ng×h/ml volt.
A lumaszirán koncentrációja a beadást követően akár 24-48 óráig mérhető volt.
Eloszlás
Egészséges felnőttek plazmamintáiban, a klinikailag releváns koncentrációk esetén a lumaszirán fehérjekötése mérsékelt vagy magas (77–85%). A PH1-ben szenvedő felnőtt betegeknél a lumaszirán látszólagos centrális eloszlási térfogatának (Vd/F) populációs becsült értéke 4,9 liter. A lumaszirán elsődlegesen a májban oszlik el a subcutan beadás után.
Biotranszformáció
A lumasziránt endo- és exonukleázok metabolizálják rövidebb oligonukleotidokká. In vitro
vizsgálatok kimutatták, hogy a lumasziránt nem metabolizálják a CYP450 enzimek.
Elimináció
A lumaszirán elsődlegesen a máj általi felvétel során eliminálódik a plazmából, és az egészséges felnőtt alanyok és > 6 éves PH1-betegek összesített adatai alapján beadott dózisnak mindössze
7-26%-a jut a vizeletbe lumaszirán formájában. A lumaszirán átlagos (%CV) terminális felezési ideje a plazmában 5,2 (47%) óra. A becsült populációs látszólagos plazmaclearance egy átlagos 70 kg-os felnőtt esetében 26,5 l/h. A lumaszirán átlagos renalis clearance-e kis mértékű volt, és a gyermekgyógyászati és felnőtt PH1-betegek esetében 2 és 3,4 l/h között volt.
Linearitás/nonlinearitás
A lumaszirán lineáris–enyhén nem-lineáris, időtől független farmakokinetikát mutatott a plazmában, egyetlen, 0,3-6 mg/ttkg subcutan adott dózis után, valamint több dózis után, amelyeket havonta egyszer 1 és 3 mg/ttkg vagy negyedévente egyszer 3 mg/ttkg adtak be. A lumaszirán nem halmozódott fel a plazmában a havonta egyszer vagy negyedévente adott, ismételt dózisok után.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek)
A lumaszirán plazmakoncentrációja nem tükrözi lumaszirán farmakodinámiás aktivitásának mértékét és időtartamát. A lumasziránt a máj gyorsan és célzottan felveszi, ezért a plazmakoncentráció gyorsan lecsökken. A májban a lumaszirán hosszú felezési idővel rendelkezik, ami fenntartja a farmakodinámiás hatást a havi vagy negyedéves adagolási intervallum során.
Interakciók
In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a lumaszirán nem szubsztrátja és nem inhibitora a citokróm P450 (CYP) enzimeknek. Nem várható, hogy a lumaszirán gátolja vagy serkenti a CYP enzimeket, illetve hogy modulálja a gyógyszertranszporterek aktivitását.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Nem végeztek vizsgálatokat ≥ 65 éves betegek körében. Az életkor nem volt szignifikáns kovariáns a lumaszirán farmakokinetikájában.
Nem és rassz
A klinikai vizsgálatokban nem volt különbség a lumaszirán plazmaexpozíciójában és farmakodinámiájában a nemek és a rasszok között.
Májkárosodás
Nem végeztek vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont). Az összbilirubin enyhe és átmeneti emelkedését (> 1,0–1,5 × ULN) tapasztaló betegektől rendelkezésre álló, korlátozott farmakokinetikai adatok a lumaszirán összemérhető plazmaexpozícióját és hasonló farmakokinetikát mutattak, mint amit a normál májfunkciójú betegeknél tapasztaltak. A szakirodalomban közölt adatok a májban az asialoglikoprotein-receptorok csökkent expresszálódását mutatják a májkárosodásban szenvedő betegeknél – ez a receptor felelős a lumaszirán felvételéért. A nem klinikai adatok arra utalnak, hogy ez feltehetően nem befolyásolja a máj általi felvételt és a farmakodinámiás tulajdonságokat terápiás dózisoknál. Ezen adatok klinikai relevanciája nem ismert.
Vesekárosodás
Az enyhe vesekárosodással (eGFR 60 – < 90 ml/min/1,73 m²) rendelkező betegeknél a lumaszirán összemérhető plazmaexpozíciót mutatott, mint a normál (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²) vesefunkciójú betegeknél. A közepesen súlyos vesekárosodással (eGFR 30 - < 60 ml/min/1,73 m²) rendelkező betegeknél a Cmax értéke hasonló volt mint a normál vesefunkciójú betegeknél; az AUC 25%-kal magasabb volt korlátozott adatok alapján. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek
(eGFR 15 -< 30 ml/min/1,73 m²), ESRD-ben szenvedő betegek (eGFR <15 ml/min/1.73 m²), illetve dialíziskezelésben részesülő betegek esetében (lásd 4.2 pont), az azonos testtömeg-kategóriába tartozó betegeknél egy átmeneti, 1,8–3,6-szor magasabb Cmax értéket és 1,6–3,1-szer magasabb AUC0–utolsó értéket figyeltek meg (lásd 5.2 pont). Ezek az emelkedések átmenetiek voltak, mivel a plazmakoncentrációk a kimutathatósági határ alá csökkentek 24–48 órán belül, hasonlóan a vesekárosodásban nem szenvedő betegekben tapasztaltakhoz képest (lásd 5.2 pont Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek)). A farmakodinámia vesekárosodásban szenvedő betegeknél (eGFR < 90 ml/min/1.73 m²), ideértve az ESRD-ben szenvedő betegeket
(eGFR < 15 ml/min/1.73 m²) és azokat, akik dialíziskezelésben részesülnek, hasonló volt a normál vesefunkciójú (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2) betegekéhez (lásd 4.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Az adatok 1 évesnél fiatalabb korú gyermekeknél korlátozottak. A < 20 kg alatti testtömegű gyermekeknél a lumaszirán Cmax-értéke 2-szer magasabb volt a névlegesen magasabb, 6 mg/ttkg dózis és a gyorsabb abszorpciós ráta miatt. A lumaszirán farmakodinámiás jellemzői összemérhetők voltak a gyermekgyógyászati betegeknél (4 hónapos és betöltött 18. életév között) és felnőtteknél is a < 20 kg testtömegű gyermekeknél átmenetileg megfigyelhető magasabb plazmakoncentráció ellenére, mivel a lumaszirán túlnyomó része gyorsan bejut a májba.
Testtömeg
Az ajánlott adagolási rendek legfeljebb 2-szer magasabb Cmax értékeket eredményeztek 20 kg-nál kisebb tömegű gyermekeknél, míg az AUC hasonló volt az összes vizsgált testtömeg (6,2–110 kg) esetében.
Gyógyszerészeti jellemzők - OXLUMO 94,5 MG/0,5 ML
nátrium-hidroxid (E524) (a pH beállítására), foszforsav (E338) (a pH beállítására), injekcióhoz való víz.
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
3 év.
Az első felbontás után
Az injekciós üveg felnyitása után azonnal fel kell használni a gyógyszert.
Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.
A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.
A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
Injekciós üveg fluorpolimer-bevonatos gumidugóval és lepattintható gombos alumínium lezárással. Mindegyik injekciós üveg 0,5 ml oldatos injekciót tartalmaz.
A csomag egy darab injekciós üveget tartalmaz.
Ez a gyógyszer használatra kész, és kizárólag egyszeri felhasználásra szolgál. Kizárólag subcutan alkalmazásra.
A beadás előkészítése
-
A beadás előtt gyűjtse össze azokat az anyagokat, amelyeket a csomag nem tartalmaz, de szükségesek a beadáshoz; ezek a következők: steril fecskendő (0,3 ml-es, 1 ml-es vagy 3 ml-es), egy 18 G-s tű, valamint egy 25–31 G-s tű.
-
Az Oxlumo szükséges térfogatát a javasolt testtömegalapú dózis szerint kell kiszámítani (lásd 4.2 pont).
-
Az Oxlumo injekciós üvegből való felszívásához egy 18 Gs tűt kell használni. Az injekciós üveget álló helyzetben vagy kissé megdöntve kell tartani, ügyelve arra, hogy a tű lapos hegye lefelé nézzen.
-
0,3 ml-nél kisebb térfogatokhoz egy 0,3 ml-es steril fecskendő javasolt.
-
A gyógyszert egy steril, 25-31 G-s, 13 mm vagy 16 mm hosszúságú, subcutan injekcióhoz való
tűvel kell beadni.
-
Megjegyzés: A gyógyszert nem szabad 25–31 G-s injekciós tűbe benyomni.
-
A fecskendőket, felszívótűket és injekciós tűket csak egyszer szabad felhasználni.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre
vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.