PADCEV 30 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - PADCEV 30 MG
Izominvazív hólyagcarcinoma (MIBC)
A Padcev pembrolizumabbal kombinációban, neoadjuváns kezelésként alkalmazva, és radikális cisztektómiát követően adjuváns kezelésként folytatva, olyan reszekábilis izominvazív hólyagcarcinomában (MIBC) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik ciszplatint tartalmazó kemoterápiára nem alkalmasak.
Nem reszekábilis vagy metasztatikus urotheliális karcinóma
A Padcev, pembrolizumabbal kombinációban olyan nem reszekábilis vagy metasztatikus urotheliális karcinómában szenvedő felnőttek első vonalbeli kezelésére javallott, akik platinaalapú kemoterápiás kezelésre alkalmasak.
Lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus urotheliális karcinóma
A Padcev monoterápiaként olyan lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus urotheliális karcinómában szenvedő felnőttek kezelésére javallott, akik korábban platinaalapú kemoterápiában részesültek, és programozott sejthalál receptor-1- vagy programozott sejthalál ligand-1-gátlót kaptak (lásd 5.1 pont).
A Padcev-kezelés daganatellenes terápiák alkalmazásában jártas orvos javaslata alapján és felügyelete mellett alkalmazandó. A kezelés megkezdése előtt a megfelelő vénás hozzáférés biztosítása szükséges (lásd 4.4 pont).
Adagolás
-
táblázat – Az enfortumab vedotin ajánlott dózisa pembrolizumabbal kombinációban*
Javallat Az enfortumab vedotinajánlott dózisa A kezelés időtartama Neoadjuváns és adjuváns izominvazív hólyagcarcinoma (MIBC) Enfortumab vedotin 1,25 mg/ttkg (legfeljebb125 mg a ≥ 100 kg testtömegű betegek esetében) a 21 napos ciklus1. és 8. napján. Ciszplatin-kezelésre nem alkalmas betegekNeoadjuváns: 3 ciklus vagy a betegség progressziójáig, amely kizárja a kuratív céllal végzett radikális cisztektómiát, vagy elfogadhatatlan toxicitásig. Adjuváns: 6 ciklus vagy a betegség kiújulásáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig. Nem reszekábilis vagy Enfortumab vedotin A betegség progressziójáig vagy metasztatikus urotheliális 1,25 mg/ttkg (legfeljebb elfogadhatatlan toxicitásig. karcinóma 125 mg a ≥ 100 kg testtömegű betegek esetében) a 21 napos ciklus 1. és 8. napján. *A pembrolizumabot az enfortumab vedotin alkalmazása után kell alkalmazni, amennyiben ugyanazon a napon kerülnek beadásra. A pembrolizumab adagolására vonatkozó további információkat lásd a pembrolizumab alkalmazási előírásában.
-
táblázat – Az enfortumab vedotin ajánlott dózisa monoterápiában
Javallat Az enfortumab vedotinajánlott dózisa A kezelés időtartama Lokálisan előrehaladott Enfortumab vedotin A betegség progressziójáig vagy vagy metasztatikus 1,25 mg/ttkg (legfeljebb elfogadhatatlan toxicitásig. urotheliális karcinóma 125 mg a ≥ 100 kg testtömegű betegek esetében) a 28 napos ciklus 1., 8. és 15. napján. -
táblázat – Az enfortumab vedotin javasolt dóziscsökkentései mellékhatások esetén
A dóziscsökkentés menete Dózisszint Kezdő dózis 1,25 mg/ttkg, legfeljebb 125 mg Első dóziscsökkentés 1,0 mg/ttkg, legfeljebb 100 mg Második dóziscsökkentés 0,75 mg/ttkg, legfeljebb 75 mg Harmadik dóziscsökkentés 0,5 mg/ttkg, legfeljebb 50 mg Dózismódosítások
-
táblázat – Az enfortumab vedotin dózisának felfüggesztése, csökkentése és a kezelés leállítása
Mellékhatás Súlyosság* Dózismódosítás* Bőrreakciók Gyanított Stevens–Johnson-szindróma (SJS) vagy toxikus epidermalis nekrolízis (TEN) vagybullosus léziók A kezelést azonnal fel kell függeszteni, és a beteget megfelelő szakorvoshoz kell beutalni. Igazolt SJS vagy TEN; 4-es vagy rekurrens 3-as fokozatú A kezelést véglegesen le kell állítani. Romló 2-es fokozatú Lázzal társult 2-es fokozatú 3-as fokozatú 3. táblázat). Hyperglykaemia Vércukorszint> 13,9 mmol/l (> 250 mg/dl) ≤ 13,9 mmol/l (≤ 250 mg/dl) értéket. Pneumonitis vagy interstitialis tüdőbetegség (ILD) 2-es fokozatú való csökkentése (lásd 3. táblázat). ≥ 3-as fokozatú A kezelést véglegesen le kell állítani. Perifériás neuropathia 2-es fokozatú 3. táblázat). ≥ 3-as fokozatú A kezelést véglegesen le kell állítani. -
A kezelést fel kell függeszteni a ≤ 1-es fokozat eléréséig.
-
Megfontolandó a megfelelő szakorvoshoz történő beutalás.
-
Azonos dózisszinten folytatható a kezelés, vagy megfontolandó a dózis egy dózisszinttel való csökkentése (lásd
-
Fel kell függeszteni, amíg az emelkedett vércukorszint el nem éri a
-
A kezelést azonos dózisszinten kell folytatni.
-
Fel kell függeszteni a ≤ 1-es fokozat eléréséig, majd azonos dózisszinten folytatható a kezelés, vagy megfontolandó a dózis egy dózisszinttel
-
Fel kell függeszteni a ≤ 1-es fokozat eléréséig.
-
Első előfordulás esetén a kezelést azonos dózisszinten kell folytatni.
-
Ismétlődő előfordulás esetén a kezelést fel kell függeszteni a ≤ 1-es fokozat eléréséig, majd egy dózisszinttel csökkentett dózissal kell folytatni (lásd
*A toxicitás besorolása a National Cancer Institute (Nemzeti Rákkutató Intézet) Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (NCI-CTCAE v5.0) (a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai) szerint történt, ahol az 1-es fokozat enyhe, a 2-es fokozat mérsékelt, a 3-
as fokozat súlyos, a 4-es fokozat pedig életveszélyes.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Nincs szükség dózismódosításra 65 éves és idősebb betegeknél (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Nincs szükség dózismódosításra az enyhe (kreatinin clearance [CrCL] > 60–90 ml/perc), közepesen súlyos (CrCL 30–60 ml/perc) vagy súlyos (CrCL 15–<30 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Az enfortumab vedotint nem vizsgálták végstádiumú (CrCL < 15 ml/perc) vesebetegségben szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Nincs szükség dózismódosításra az enyhe májkárosodásban (összbilirubin 1–1,5 × a normálérték felső határa (ULN) és glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) bármennyi, vagy az összbilirubin ≤ ULN és GOT > ULN) szenvedő betegeknél. Az enfortumab vedotint mindössze néhány közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő beteg esetében vizsgálták. A májkárosodás várhatóan növeli az MMAE (a citotoxikus gyógyszer) szisztémás expozícióját; ezért a betegeknél szorosan monitorozni kell a lehetséges mellékhatásokat. Mivel a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó adatok korlátozottan állnak rendelkezésre, így specifikus dózisjavaslat nem adható (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Az enfortumab vedotinnak gyermekeknél és serdülőknél a lokálisan előrehaladott vagy a metasztatikus urotheliális karcinóma és MIBC javallat tekintetében nincs releváns alkalmazása.
Az alkalmazás módja
A Padcev intravénásan alkalmazandó. Az ajánlott dózist intravénás infúzió formájában kell beadni 30 perc alatt. Az enfortumab vedotint tilos intravénás lökés vagy bólus injekció formájában beadni.
A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Bőrreakciók
Az enfortumab vedotin alkalmazásával összefüggő bőrreakciókat az enfortumab vedotin bőrben expresszált nektin-4-hez való kötődése eredményezi. A láz vagy az influenzaszerű tünetek súlyos bőrreakció első jelei lehetnek, ezért ha ezek fennálnak, a betegeket megfigyelés alatt kell tartani.
Enyhétől közepesen súlyos fokig terjedő bőrreakciók, elsősorban maculopapulosus kiütések kialakulásáról számoltak be enfortumab vedotin alkalmazása mellett. A bőrreakciók incidenciája magasabb volt, amikor az enfortumab vedotint pembrolizumabbal kombinációban alkalmazták, mint amikor monoterápiaként (lásd 4.8 pont). Az enfortumab vedotinnal kezelt betegeknél halálos kimenetelű súlyos bőrt érintő mellékhatások, többek között SJS és TEN is jelentkeztek, jellemzően a kezelés első ciklusában.
A bőrreakciók észlelése érdekében a betegeket az első ciklustól kezdve a kezelés teljes ideje alatt megfigyelés alatt kell tartani. Az enyhe-közepesen súlyos bőrreakciók esetén megfontolható megfelelő kezelés, például lokális kortikoszteroidok és antihisztaminok alkalmazása. Gyanított SJS, TEN, vagy bullosus léziók kialakulása esetén azonnal függessze fel a kezelést, és utalja be a beteget a megfelelő szakorvoshoz; a szövettani megerősítés – beleértve a többszöri biopszia megfontolását – kritikus a korai felismeréshez, mivel a diagnózis és a beavatkozás javíthatja a prognózist. Igazolt SJS vagy TEN, 4-es fokozatú vagy rekurrens 3-as fokozatú bőrreakciók esetén véglegesen állítsa le a Padcev alkalmazását. Amennyiben romló 2-es fokozatú, lázzal társult 2-es fokozatú vagy 3-as fokozatú bőrreakciók alakulnak ki, a kezelést fel kell függeszteni a ≤ 1-es fokozat eléréséig és megfontolandó a megfelelő szakorvoshoz történő beutalás. A kezelés azonos dózisszinten folytatható, vagy megfontolandó a dózis egy dózisszinttel való csökkentése (lásd 4.2 pont).
Pneumonitis vagy ILD
Súlyos, életveszélyes vagy halálos pneumonitisről vagy ILD-ről számoltak be az enfortumab vedotinnal kezelt betegeknél. A pneumonitis vagy ILD incidenciája, ideértve a súlyos eseményeket is, magasabb volt, amikor az enfortumab vedotint pembrolizumabbal kombinációban alkalmazták, mint amikor monoterápiaként (lásd 4.8 pont).
Monitorozza a betegeket, hogy nem mutatják-e a pneumonitis vagy ILD jeleit vagy tüneteit, pl. hipoxiát, köhögést, nehézlégzést vagy interstitialis infiltrátumokat a radiológiai vizsgálatokon. ≥ 2-es fokozatú események esetén kortikoszteroidokat szükséges adni (pl. 1–2 mg/ttkg/nap prednizolon vagy azzal egyenértékű kezdődózis, majd a dózist fokozatosan kell csökkenteni).
2-es fokozatú pneumonitis vagy ILD esetén függessze fel a Padcev alkalmazását, és fontolja meg a dózis csökkentését. ≥ 3-as fokozatú pneumonitis vagy ILD esetén véglegesen állítsa le a Padcev alkalmazását (lásd 4.2 pont).
Hyperglykaemia
Hyperglykaemia és diabeteses ketoacidózis (DKA) előfordulásáról (néhány halálos kimenetelű esetet is beleértve) számoltak be az enfortumab vedotinnal kezelt betegeknél, már fennálló és nem fennálló diabetes mellitus esetén (lásd 4.8 pont). Hyperglykaemia gyakrabban fordult elő azoknál, akiknél már korábban fennállt hyperglykaemia, illetve magas testtömegindexű (≥ 30 kg/m2) betegeknél. Azokat a betegeket, akiknél a kiindulási HbA1c-szint ≥ 8% volt, kizárták a klinikai vizsgálatokból. Az adagolás megkezdése előtt, továbbá – ha az klinikailag indokolt – a kezelés teljes időtartama alatt ellenőrizni kell a vércukorszintet azon betegek esetén, akiknél kialakult vagy fennáll a diabetes mellitus vagy a hyperglykaemia kialakulásának kockázata. Ha a vér glükózszintje > 13,9 mmol/l (> 250 mg/dl) érték
fölé emelkedett, a Padcev alkalmazását fel kell függeszteni addig, amíg el nem éri a ≤ 13,9 mmol/l (≤ 250 mg/dl) értéket és megfelelő kezelést kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).
Súlyos fertőzések és opportunista fertőzések
Padcev-vel kezelt betegeknél súlyos fertőzésekről, például szepszisről vagy pneumoniáról (ideértve halálos kimenetelűeket is), illetve opportunista fertőzésekről, mint például gombás fertőzésekről számoltak be. A betegeket a kezelés alatt gondosan monitorozni kell az esetleges súlyos fertőzések és opportunista fertőzések kialakulása miatt.
Perifériás neuropathia
Az enfortumab vedotinnal kezelt betegeknél perifériás neuropathia, elsősorban perifériás szenzoros neuropathia előfordulásáról számoltak be, többek között ≥ 3-as fokozatú reakciókról is (lásd 4.8 pont). Azokat a betegeket, akiknél már fennállt ≥ 2-es fokozatú perifériás neuropathia, kizárták a klinikai vizsgálatokból. A betegeket megfigyelés alatt kell tartani az újonnan kialakuló vagy rosszabbodó perifériás neuropathia észlelése céljából, mivel ezeknél a betegeknél az enfortumab vedotin alkalmazásának késleltetésére, dózisának csökkentésére vagy a kezelés leállítására lehet szükség (lásd 3. táblázat). A Padcev alkalmazását véglegesen le kell állítani ≥ 3-as fokozatú perifériás neuropathia esetén (lásd 4.2 pont).
Szembetegségek
Az enfortumab vedotinnal kezelt betegeknél szembetegségek, elsősorban szemszárazság kialakulásáról számoltak be (lásd 4.8 pont). A betegeket a szembetegségek észlelése érdekében megfigyelés alatt kell tartani. A szemszárazság profilaxisa érdekében megfontolandó műkönny alkalmazása, a szemtünetek hosszan tartó fennállása vagy rosszabbodása esetén pedig a beteg szemészeti kivizsgálásra való beutalása.
Extravasatio az infúzió beadásának helyén
Az enfortumab vedotin beadását követően bőr- és lágyrészsérülésről számoltak be, amikor extravasatio történt (lásd 4.8 pont). A Padcev beadásának megkezdése előtt a megfelelő vénás hozzáférés biztosítása szükséges, és az infúzió beadási helyén kialakuló potenciális extravasatio észlelése érdekében a beadás ideje alatt tartsa megfigyelés alatt a beteget. Extravasatio esetén állítsa le az infúziót, és tartsa megfigyelés alatt a beteget a mellékhatások észlelése céljából.
Embriofötális toxicitás és fogamzásgátlás
A terhes nőket tájékoztatni kell a magzatot érintő potenciális kockázatokról (lásd 4.6 és 5.3 pont). Fogamzóképes nők számára javasolni kell terhességi teszt elvégezését az enfortumab vedotinnal való kezelés megkezdése előtti 7 napon belül, továbbá hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazását a kezelés teljes időtartama alatt és annak befejezését követően még legalább további 6 hónapig. Az enfortumab vedotinnal kezelt férfiak számára nem ajánlott a gyermeknemzés a kezelés ideje alatt, valamint a Padcev utolsó dózisát követően legalább 4 hónapig.
Beteget tájékoztató csomag
A kezelést felíró orvosnak ismertetnie kell a beteggel a Padcev-terápia, köztük a pembrolizumabbal végzett kombinációs terápia kockázatait. Minden egyes felírás alkalmával a beteg rendelkezésére kell bocsátani a betegtájékoztatót és a betegkártyát.
Hivatalos gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat az enfortumab vedotin esetében nem végeztek. Az enfortumab vedotin és a CYP3A4 (szubsztrátok) által metabolizált gyógyszerek együttes alkalmazása esetén nem áll fenn farmakokinetikai kölcsönhatások kialakulásának klinikailag releváns kockázata (lásd 5.2 pont).
Egyéb gyógyszerek hatása az enfortumab vedotinra
CYP3A4-inhibitorok, -szubsztrátok és -induktorok
Fiziológiai alapú farmakokinetikai modellezés (PBPK) alapján az enfortumab vedotin ketokonazollal (ami egy kombinált P-gp- és erős CYP3A-inhibitor) történő együttes alkalmazása várhatóan kismértékben növeli a nem konjugált MMAE Cmax-, illetve az AUC-expozíciót, miközben az ADC-expozíció változatlan marad. CYP3A4-inhibitorokkal történő együttes alkalmazás esetén elővigyázatosság szükséges. Az egyidejűleg erős CYP3A4-inhibitorokat (úgymint boceprevir, klaritromicin, kobicisztat, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, pozakonazol, ritonavir, szakvinavir, telaprevir, telitromicin, vorikonazol) kapó betegeknél szorosabb megfigyelés szükséges a toxicitás jeleinek észlelése érdekében.
A nem konjugált MMAE várhatóan nem módosítja azon egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek AUC-értékét, amelyek CYP3A4-szubsztrátok (úgymint midazolám).
Az erős CYP3A4-induktorok (úgymint rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) mérsékelten csökkenthetik a nem konjugált MMAE expozícióját (lásd 5.2 pont).
Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
Fogamzóképes nők számára javasolt terhességi tesztet végezni a kezelés megkezdése előtti 7 napon belül. Fogamzóképes nők számára javasolni kell hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazását a kezelés teljes időtartama alatt, valamint a kezelés befejezését követően még legalább további
6 hónapig. Az enfortumab vedotinnal kezelt férfiak számára nem ajánlott a gyermeknemzés a kezelés ideje alatt, valamint a Padcev utolsó dózisát követően legalább 4 hónapig.
Terhesség
Állatokkal végzett vizsgálatok eredményei alapján a Padcev terhes nőknél történő alkalmazása magzatkárosodást okozhat. Nőstény patkányokkal végzett embriofötális fejlődésvizsgálatokban kimutatták, hogy az enfortumab vedotin intravénás alkalmazása az életképes magzatok számának csökkenését, csökkent alomméretet és a korai reszorpció megnövekedett számát eredményezte (lásd 5.3 pont). A Padcev alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást.
Szoptatás
Nem ismert, hogy az enfortumab vedotin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A szoptatást fel kell függeszteni a Padcev-kezelés teljes időtartama alatt, valamint az utolsó dózist követően még legalább további 6 hónapig.
Termékenység
Patkányoknál az enfortumab vedotin ismételt adagolása testicularis toxicitást eredményezett, és befolyásolhatja a hímek termékenységét. Kimutatták, hogy az MMAE aneugén tulajdonságokkal rendelkezik (lásd 5.3 pont). Ezért az ezzel a készítménnyel kezelt férfiak számára javasolt az ondó fagyasztása és tárolása a kezelés megkezdése előtt. A Padcev humán termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.
A Padcev nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
Enfortumab vedotin pembrolizumabbal kombinációban
Az enfortumab vedotin pembrolizumabbal kombinációban történő alkalmazása esetén a kezelés megkezdése előtt olvassa el a pembrolizumab alkalmazási előírását.
Izominvazív hólyagcarcinoma
Az enfortumab vedotin biztonságosságát pembrolizumabbal kombinációban alkalmazva 167 olyan betegnél értékelték, akik egy III. fázisú vizsgálatban (EV-303) legalább egy dózis, 1,25 mg/ttkg-nak megfelelő enfortumab vedotint kaptak pembrolizumabbal kombinációban (lásd 5. táblázat). A betegek pembrolizumabbal kombinációban alkalmazott enfortumab vedotin kezelési idejének mediánja
6,3 hónap volt (tartomány: 0,03–19,7 hónap). Az enfortumab vedotin önmagában történő alkalmazásának medián időtartama 5,5 hónap volt (tartomány: 0,03–14,1 hónap).
A leggyakoribb mellékhatások a pembrolizumabbal kombinációban alkalmazott enfortumab vedotin alkalmazása során: viszketés (47,3%), alopecia (34,7%), hasmenés (34,1%), kimerültség (32,3%),
anaemia (30,5%), csökkent étvágy (28,1%), dysgeusia (28,1%), émelygés (25,7%), kiütés (25,1%), glutamát-oxálacetát-transzamináz (aszpartát-aminotranszferáz) szintjének emelkedése (24%), testtömegcsökkenés (19,8%), glutamát-piruvát-transzamináz (alanin-aminotranszferáz) szintjének emelkedése (19,2%), maculopapulosus kiütés (16,2%), száraz bőr (15%), hypothyreosis (14,4%),
perifériás szenzoros neuropathia (13,8%), hyperglykaemia (12,6%) és perifériás neuropathia (10,2%) voltak.
A leggyakoribb (≥2%) súlyos mellékhatás a hasmenés volt (2,4%). A betegek 41%-a hagyta abba véglegesen az enfortumab vedotin alkalmazását mellékhatások miatt; a kezelés végleges leállításához vezető leggyakoribb (≥2%) mellékhatás a perifériás szenzoros neuropathia volt (2,4%).
A kezelés felfüggesztéséhez vezető mellékhatások a betegek 44%-ánál jelentkeztek; a kezelés felfüggesztéséhez vezető leggyakoribb (≥2%) mellékhatások a hasmenés (4,2%), a kiütés (4,2%), a neutropenia (3,6%), a kimerültség (3%), a hyperglykaemia (3%) és a viszketés (2,4%) voltak.
A betegek 17%-ánál volt szükség dóziscsökkentésre mellékhatás következtében; a dóziscsökkentéshez vezető leggyakoribb (≥2%) mellékhatások a kiütés (2,4%) és a testtömegcsökkenés (2,4%) voltak.
Nem reszekábilis vagy metasztatikus urotheliális karcinóma
A pembrolizumabbal kombinációban alkalmazott enfortumab vedotin biztonságosságát 564 olyan betegnél értékelték, akik pembrolizumab mellett legalább egy dózis, 1,25 mg/ttkg enfortumab vedotint kaptak egy II. fázisú (EV-103), illetve egy III. fázisú vizsgálatban (EV-302) (lásd 5. táblázat). A betegek pembrolizumabbal kombinációban alkalmazott enfortumab vedotin kezelési idejének mediánja 9,4 hónap volt (tartomány: 0,3–34,4 hónap).
A leggyakoribb mellékhatások a pembrolizumabbal kombinációban alkalmazott enfortumab vedotin alkalmazása során: a perifériás szenzoros neuropathia (53,4%), viszketés (41,1%), kimerültség (40,4%), hasmenés (39,2%), alopecia (38,5%), maculopapulosus kiütés (36%), testtömegcsökkenés
(36%), csökkent étvágy (33,9%), émelygés (28,4%), anaemia (25,7%), dysgeusia (24,3%), száraz bőr
(18,1%), glutamát-piruvát-transzamináz (alanin-aminotranszferáz) szintjének emelkedése (16,8%), hyperglykaemia (16,7%), glutamát-oxálacetát-transzamináz (aszpartát-aminotranszferáz) szintjének emelkedése (15,4%), szemszárazság (14,4%), hányás (13,3%), maculosus kiütés (11,3%), hypothyreosis (10,5%) és a neutropenia (10,1%) voltak.
A leggyakrabban (≥ 2%) előforduló súlyos mellékhatások a hasmenés (3%) és a pneumonitis (2,3%) voltak. Mellékhatások következtében a betegek 36%-a hagyta abba véglegesen az enfortumab vedotin alkalmazását; a kezelés leállításához vezető leggyakoribb (≥ 2%) mellékhatás a perifériás szenzoros neuropathia (12,2%) és a maculopapulosus kiütés (2%) volt.
A kezelés felfüggesztéséhez vezető mellékhatások a betegek 72%-ánál jelentkeztek; a kezelés felfüggesztéséhez vezető leggyakoribb (≥ 2%) mellékhatások a perifériás szenzoros neuropathia (17%), a maculopapulosus kiütés (6,9%), a hasmenés (4,8%), a kimerültség (3,7%), a pneumonitis (3,7%), a hyperglykaemia (3,4%), a neutropenia (3,2%), a glutamát-piruvát-transzamináz (alanin-aminotranszferáz) szintjének emelkedése (3%), a viszketés (2,3%) és az anaemia (2%) voltak.
A betegek 42,4%-ánál volt szükség dóziscsökkentésre mellékhatás következtében; a dóziscsökkentéshez vezető leggyakoribb (≥ 2%) mellékhatások a perifériás szenzoros neuropathia (9,9%), a maculopapulosus kiütés (6,4%), a kimerültség (3,2%), a hasmenés (2,3%) és a neutropenia (2,1%) voltak.
Monoterápiaként alkalmazott enfortumab vedotin
A monoterápiaként alkalmazott enfortumab vedotin biztonságosságát 793 olyan betegnél értékelték, akik legalább egy dózis, 1,25 mg/ttkg enfortumab vedotint kaptak két I. fázisú vizsgálatban (EV-101 és EV-102), három II. fázisú vizsgálatban (EV-103, EV-201 és EV-203), illetve egy III. fázisú vizsgálatban (EV-301) (lásd 5. táblázat). A betegek enfortumab vedotin expozíciós idejének mediánja 4,7 hónap volt (tartomány: 0,3–55,7 hónap).
Az enfortumab vedotin alkalmazásával összefüggő leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: alopecia (47,7%), csökkent étvágy (47,2%), kimerültség (46,8%), hasmenés (39,1%), perifériás
szenzoros neuropathia (38,5%), émelygés (37,8%), viszketés (33,4%), dysgeusia (30,4%), anaemia
(29,1%), testtömegcsökkenés (25,2%), maculopapulosus kiütés (23,6%), száraz bőr (21,8%), hányás
(18,7%), glutamát-oxálacetát-transzamináz (aszpartát-aminotranszferáz) szintjének emelkedése (17%),
hyperglykaemia (14,9%), szemszárazság (12,7%), glutamát-piruvát-transzamináz (alanin-aminotranszferáz) szintjének emelkedése (12,7%) és kiütés (11,6%).
A leggyakrabban (≥ 2%) előforduló súlyos mellékhatások a hasmenés (2,1%) és a hyperglykaemia (2,1%) voltak. Mellékhatások következtében a betegek 21%-a hagyta abba véglegesen az enfortumab vedotin alkalmazását; a dózisleállításhoz vezető leggyakoribb (≥ 2%) mellékhatás a perifériás szenzoros neuropathia (4,8%) volt. A kezelés felfüggesztéséhez vezető mellékhatások a betegek
62%-ánál jelentkeztek; a kezelés felfüggesztéséhez vezető leggyakoribb (≥ 2%) mellékhatás a perifériás szenzoros neuropathia (14,8%), a kimerültség (7,4%), a maculopapulosus kiütés (4%), a glutamát-oxálacetát-transzamináz szintjének emelkedése (3,4%), a glutamát-piruvát-transzamináz szintjének emelkedése (3,2%), az anaemia (3,2%), a hyperglykaemia (3,2%), a csökkent neutrofilszám (3%), a hasmenés (2,8%), a kiütés (2,4%) és a perifériás motoros neuropathia (2,1%) volt. A betegek 38%-ánál volt szükség dóziscsökkentésre mellékhatás következtében; a dóziscsökkentéshez vezető leggyakoribb mellékhatások a perifériás szenzoros neuropathia (10,3%), a kimerültség (5,3%), a maculopapulosus kiütés (4,2%) és a csökkent étvágy (2,1%) voltak.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A monoterápiaként vagy pembrolizumabbal kombinációban alkalmazott enfortumab vedotin klinikai vizsgálatai során megfigyelt, illetve az enfortumab vedotin forgalombahozatalát követően jelentett mellékhatások felsorolása alább található gyakorisági kategóriák szerint. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori
(≥ 1/1 000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások súlyosság szerinti csökkenő sorrendben szerepelnek.
táblázat – Mellékhatások enfortumab vedotinnal kezelt betegek esetén
| Gyakoriság | Monoterápiaként | Pembrolizumabbal kombinációban |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | ||
| Nagyon gyakori | Húgyúti fertőzés | Húgyúti fertőzés |
| Gyakori | Szepszis, pneumonia | Szepszis, pneumonia |
| Nem ismert1 | Gombás fertőzés | Gombás fertőzés |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori | Anaemia | Anaemia |
| Gyakori | Thrombocytopenia, leukopenia | Thrombocytopenia, leukopenia |
| Nem ismert1 | Neutropenia, lázas neutropenia,csökkent neutrofilszám | Neutropenia, lázas neutropenia,csökkent neutrofilszám |
| Endokrin betegségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori | Hypothyreosis | |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori | Hyperglykaemia, csökkent étvágy | Hyperglykaemia, csökkent étvágy |
| Nem ismert1 | Diabéteszes ketoacidózis | Diabéteszes ketoacidózis |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori | Perifériás szenzoros neuropathia,dysgeusia | Perifériás szenzoros neuropathia,dysgeusia |
| Gyakori | Perifériás neuropathia, perifériás motoros neuropathia, perifériás szenzomotoros neuropathia, paraesthesia, hypaesthesia,járászavar, izomgyengeség | Perifériás neuropathia, perifériás motoros neuropathia, perifériás szenzomotoros neuropathia, paraesthesia, hypaesthesia, járászavar,izomgyengeség, neurotoxicitás |
| Nem gyakori | Demielinizációs polyneuropathia, polyneuropathia, neurotoxicitás, motoros diszfunkció, dysaesthesia, izom atrófiája, neuralgia, nervus peroneus bénulás, szenzoros kiesés, bőr égőérzése, égő érzés | Dysaesthesia, polyneuropathia, myasthenia gravis, neuralgia, nervus peroneus bénulás, bőr égő érzése |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | ||
| Nagyon gyakori | Szemszárazság | Szemszárazság |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | ||
| Gyakori | Pneumonitis/ILD2 | Pneumonitis/ILD2 |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori | Hasmenés, hányás, émelygés | Hasmenés, hányás, émelygés |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | ||
| Gyakoriság | Monoterápiaként | Pembrolizumabbal kombinációban |
| Nagyon gyakori | Alopecia, viszketés, kiütés,maculopapulosus kiütés, bőrszárazság | Alopecia, viszketés, maculopapulosus kiütés, bőrszárazság |
| Gyakori | Gyógyszer okozta kiütés, bőr exfoliatio, conjunctivitis, dermatitis bullosa, felhólyagosodás, stomatitis, palmo-plantáris erythrodysesthesia, ekcéma, erythema, erythemás kiütés, maculosus kiütés, papulosus kiütés, viszkető kiütés,vesiculosus kiütés | Kiütés, bőr exfoliatio, conjunctivitis, dermatitis bullosa, felhólyagosodás, stomatitis, palmo-plantáris erythrodysesthesia, ekcéma, erythema, erythemás kiütés, maculosus kiütés, papulosus kiütés, viszkető kiütés, vesiculosus kiütés, dermatitis |
| Nem gyakori | Exfoliativ generalizált dermatitis, erythema multiforme, exfoliativ kiütés, pemphigoid, maculovesiculosus kiütés, dermatitis, allergiás dermatitis, kontakt dermatitis, intertrigo, bőrirritáció, sztázis dermatitis,vérhólyag | Gyógyszer okozta kiütés, exfoliativ generalizált dermatitis, erythema multiforme, exfoliativ kiütés, pemphigoid, allergiás dermatitis, kontakt dermatitis, intertrigo, bőrirritáció, sztázis dermatitis |
| Nem ismert1 | Toxikus epidermalis nekrolízis, bőr hiperpigmentáció, bőrelszíneződés, pigmentációs zavar, Stevens–Johnson-szindróma, epidermalis nekrózis, gyógyszerrel kapcsolatos szimmetrikus intertriginosus ésflexuralis exanthema | Toxikus epidermalis nekrolízis, bőr hiperpigmentáció, bőrelszíneződés, pigmentációs zavar, Stevens–Johnson-szindróma, epidermalis nekrózis, gyógyszerrel kapcsolatos szimmetrikus intertriginosus és flexuralis exanthema |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | ||
| Nem gyakori | Myositis | |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | ||
| Nagyon gyakori | Kimerültség | Kimerültség |
| Gyakori | Extravasatio az infúzió helyén | Extravasatio az infúzió helyén |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | ||
| Nagyon gyakori | Emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint,testtömegcsökkenés | Emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint, testtömegcsökkenés |
| Gyakori | Emelkedett lipázszint | |
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények | ||
| Gyakori | Infúzióval összefüggő reakciók | Infúzióval összefüggő reakciók |
1 Forgalomba hozatalt követő globális tapasztalatok alapján.
2 Ideértve: akut légzési distressz szindróma, autoimmun tüdőbetegség, immunmediált tüdőbetegség, interstitialis tüdőbetegség, tüdőáttétek, szervülő pneumonia, pneumonitis, tüdőfibrózis, pulmonális toxicitás, tüdő-szarkoidózis és szarkoidózis.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Immunogenitás
Összesen 159 betegnél vizsgálták az immunogenitást enfortumab vedotin esetében, pembrolizumab és enfortumab vedotin kombinációjával végzett (MIBC) kezelést követően; 3 betegnél igazolták kiinduláskor gyógyszerelleni antitestek (anti-drug antibodies – ADA) jelenlétét, a kiinduláskor negatív eredményt mutató betegek közül (n = 156) összesen 2 (1,3%) a kiindulást követően pozitívvá vált.
Összesen 490 betegnél vizsgálták az immunogenitást enfortumab vedotin esetében, pembrolizumab és enfortumab vedotin kombinációjával végzett kezelést követően, nem reszekábilis vagy metasztatikus urotheliális karcinóma kezelésében; 24 betegnél igazolták kiinduláskor ADA jelenlétét, a kiinduláskor negatív eredményt mutató betegek közül (n = 466) összesen 14 (3%) a kiindulást követően pozitívvá vált.
Összesen 697 betegnél vizsgálták az immunogenitást a monoterápiaként alkalmazott 1,25 mg/ttkg enfortumab vedotin esetében; 16 betegnél igazolták kiinduláskor ADA jelenlétét, a kiinduláskor negatív eredményt mutató betegek közül (n = 681) összesen 24 (3,5%) a kiindulást követően pozitívvá vált.
Az enfortumab vedotin elleni antitestek kezelés során történő képződésének incidenciája megegyezett mind a monoterápiaként, mind a pembrolizumabbal kombinációban alkalmazott enfortumab vedotin esetén.
A Padcev-vel szemben antitesttel rendelkező betegek korlátozott száma miatt nem vonhatók le következtetések az immunogenitás hatásosságra, biztonságosságra vagy farmakokinetikai tulajdonságokra gyakorolt potenciális hatásáról.
Bőrreakciók
A pembrolizumabbal kombinációban alkalmazott enfortumab vedotin klinikai vizsgálataiban, a
731 beteg 89%-ánál (648) fordult elő bőrreakció, és ezek többsége maculopapulosus kiütés, macular kiütés, kiütés és papulosus kiütés volt. Súlyos lefolyású (3-as vagy 4-es fokozatú) bőrreakció a betegek 19%-ánál (135) jelentkezett (3-as fokozatú: 17%, 4-es fokozatú: 2%). Egy betegnél halálos kimenetelű toxikus epidermalis nekrolízis fordult elő. A súlyos bőrreakciók kialakulásáig eltelt medián idő
1,6 hónap volt (tartomány: 0,1–17,2 hónap). A bőrreakciót tapasztaló és a reakció elmúlására vonatkozóan adattal rendelkező betegek (n = 496) körében az utolsó értékelés időpontjában a teljes gyógyulás aránya 76%, a részleges javulás aránya 16%, a javulást nem mutatók aránya pedig 8% volt. Az utolsó értékeléskor reziduális bőrreakciót mutató 24%-ból 25%-nál jelentkezett 2-es vagy súlyosabb fokozatú esemény.
A monoterápiaként alkalmazott enfortumab vedotin klinikai vizsgálataiban az 1,25 mg/ttkg enfortumab vedotinnal kezelt 793 beteg 57%-ánál (452) fordult elő bőrreakció. Súlyos lefolyású (3-as vagy 4-es fokozatú) bőrreakció a betegek 14%-ánál (108) jelentkezett, és ezek többsége maculopapulosus kiütés, stomatitis, erythemás kiütés, kiütés vagy gyógyszer okozta kiütés volt. A súlyos bőrreakciók kialakulásáig eltelt medián idő 0,7 hónap volt (tartomány: 0,1–8,2 hónap). Súlyos kimenetelű bőrreakciók a betegek 4,3%-ánál (34) jelentkeztek. A bőrreakciót tapasztaló és a reakció elmúlására vonatkozóan adattal rendelkező betegek (n = 366) körében az utolsó értékelés időpontjában a teljes gyógyulás aránya 61%, a részleges javulás aránya 24%, a javulást nem mutatók aránya pedig
15% volt. Az utolsó értékeléskor reziduális bőrreakciót mutató 39%-ból 38%-nál jelentkezett 2-es vagy súlyosabb fokozatú esemény.
Pneumonitis vagy ILD
A pembrolizumabbal kombinációban alkalmazott enfortumab vedotin klinikai vizsgálataiban, , a 731 beteg közül 69 betegnél (9,4%) fordult elő pneumonitis/ILD. Súlyos lefolyású (3-as vagy 4-es fokozatú) pneumonitis/ILD 20 betegnél jelentkezett (3-as fokozatú: 2,3%, 4-es fokozatú: 0,4%). A pneumonitis/ILD a betegek 2,1%-ánál vezetett az enfortumab vedotin-kezelés leállításához. Három betegnél halálos kimenetelű pneumonitis/ILD fordult elő. Bármely fokozatú pneumonitis/ILD kialakulásáig eltelt medián idő 4,1 hónap volt (tartomány: 0,3–26,2 hónap).
A monoterápiaként alkalmazott enfortumab vedotin klinikai vizsgálataiban az 1,25 mg/ttkg enfortumab vedotinnal kezelt 793 beteg közül 26 betegnél (3,3%) fordult elő pneumonitis/ILD. A betegek kevesebb mint 1%-ánál fordult elő súlyos (3-as vagy 4-es fokozatú) pneumonitis/ILD (3-as fokozatú: 0,5%, 4-es fokozatú: 0,3%). A betegek 0,5%-ánál a pneumonitis/ILD az enfortumab vedotin-kezelés leállításához vezetett. Nem volt haláleset pneumonitis/ILD következtében. Bármely fokozatú pneumonitis/ILD kialakulásáig eltelt medián idő 2,7 hónap volt (tartomány: 0,6–6,0 hónap), és a kezelés időtartamának mediánja 1,6 hónap volt (tartomány: 0,1–43,0 hónap). A 26 beteg közül, akik pneumonitist/ILD-t tapasztaltak, 8 betegnél (30,8%) megszűntek a tünetek.
Hyperglykaemia
A monoterápiaként alkalmazott enfortumab vedotin klinikai vizsgálataiban az 1,25 mg/ttkg enfortumab vedotinnal kezelt 793 beteg 17%-ánál (133) fordult elő hyperglykaemia (vér glükózszintje
> 13,9 mmol/l). A betegek 2,5%-ánál alakult ki súlyos kimenetelű hyperglykaemia, 7%-ánál súlyos lefolyású (3-as vagy 4-es fokozatú) hyperglykaemia, 0,3%-uknál pedig halálos kimenetelű esemény következett be, egy hyperglykaemia, egy pedig diabeteses ketoacidosis miatt. A 3–4-es fokozatú hyperglykaemia előfordulási aránya következetesen emelkedett magasabb testtömegindexszel, illetve magasabb kiindulási hemoglobin A1C (HbA1c-) szinttel rendelkező betegek körében. A hyperglykaemia kialakulásáig eltelt medián idő 0,5 hónap volt (tartomány: 0–20,3 hónap). A hyperglykaemiát tapasztaló és az esemény elmúlására vonatkozóan adattal rendelkező betegek (n = 106) körében az utolsó értékelés időpontjában a teljes gyógyulás aránya 66%, a részleges javulás aránya 19%, a javulást nem mutatók aránya pedig 15% volt. Az utolsó értékeléskor reziduális hyperglykaemiát mutató 34%-ból 64%-nál jelentkezett 2-es vagy súlyosabb fokozatú esemény.
Perifériás neuropathia
A monoterápiaként alkalmazott enfortumab vedotin klinikai vizsgálataiban az 1,25 mg/ttkg enfortumab vedotinnal kezelt 793 beteg 53%-ánál (422) fordult elő perifériás neuropathia. A betegek 5%-ánál alakult ki súlyos (3-as vagy 4-es fokozatú) perifériás, többek között szenzoros és motoros neuropathia. A legalább 2-es fokozatú perifériás neuropathia kialakulásáig eltelt medián idő 5 hónap volt (tartomány: 0,1–20,2 hónap). A neuropathiát tapasztaló és az esemény elmúlására vonatkozóan adattal rendelkező betegek (n = 340) körében az utolsó értékelés időpontjában a teljes gyógyulás aránya 14%, a részleges javulás aránya 46%, a javulást nem mutatók aránya pedig 41% volt. Az utolsó értékeléskor reziduális neuropathiát mutató 86%-ból 51%-nál jelentkezett 2-es vagy súlyosabb fokozatú esemény.
Szembetegségek
A monoterápiaként alkalmazott enfortumab vedotin klinikai vizsgálataiban a betegek 30%-a tapasztalta szemszárazság előfordulását az 1,25 mg/ttkg enfortumab vedotinnal történő kezelés ideje alatt. A szemszárazság kialakulásának következtében a betegek 1,5%-ánál szakították félbe, illetőleg 0,1%-ánál állították le véglegesen a kezelést. Súlyos (3-as fokozatú) szemszárazság mindössze
3 betegnél (0,4%) jelentkezett. A szemszárazság kialakulásáig eltelt medián idő 1,7 hónap volt (tartomány: 0–30,6 hónap).
Különleges betegcsoportok
Idősek
A pembrolizumabbal kombinációban alkalmazott enfortumab vedotint 202, 65 év alatti betegnél és 529, 65 éves vagy idősebb betegnél vizsgálták. Általánosságban a nemkívánatos események gyakorisága magasabb volt a 65 éves vagy idősebb betegeknél, mint 65 év alattiaknál, különösen a súlyos mellékhatások (58,8%, illetve 40,1%) valamint a legalább 3-as fokozatú események (79,8%, illetve 65,3%) tekintetében.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Az enfortumab vedotin túladagolásának nincs ismert ellenszere. Túladagolás esetén a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani a mellékhatások észlelése céljából, és megfelelő támogató kezelést kell alkalmazni, figyelembe véve a 3,6 napos (ADC), illetve a 2,6 napos (MMAE) felezési időt.
Farmakológiai tulajdonságok - PADCEV 30 MG
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, egyéb daganatellenes szerek, monoklonális antitestek, ATC kód: L01FX13
Hatásmechanizmus
Az enfortumab vedotin egy antitest-gyógyszer konjugátum (ADC), amelynek célpontja a nektin-4, ami egy az urotheliális daganatsejtek felületén található adhéziós fehérje. Egy teljesen humán IgG1-kappa antitestet tartalmaz, amelyet az MMAE nevű mikrotubulus-bontó szerhez konjugáltak proteolitikusan hasítható maleimido-kaproil-valin-citrullin linkerrel. Nem klinikai adatok arra utalnak, hogy az enfortumab vedotin daganatellenes aktivitása az ADC nektin-4-et expresszáló sejtekhez való kötődésén alapul, melyet az ADC–nektin-4-komplex internalizációja, majd az MMAE proteolitikus hasítás révén történő felszabadulása követ. Az MMAE felszabadulása széttördeli a sejten belüli mikrotubulus-hálózatot, melynek hatására leáll a sejtciklus, és apoptózis, immunogén sejthalál következik be. Az enfortumab vedotin által célzott sejtekből felszabaduló MMAE át tud terjedni a közelben lévő, nektin-4-et alacsony szinten expresszáló sejtekre, és citotoxikus sejthalált eredményez. Az enfortumab vedotin PD-1-inhibitorokkal való kombinációban történő alkalmazása az MMAE által
indukált citotoxicitás, az immunogén sejthalál indukálása, valamint az immunfunkciónak a PD-1 gátlásával elért fokozása, mint egymást kiegészítő mechanizmusok útján fokozza a tumorellenes hatást.
Szív-elektrofiziológia
Egy előrehaladott urotheliális karcinómában szenvedő betegek körében végzett vizsgálat EKG-adatai alapján az enfortumab vedotin 1,25 mg/ttkg ajánlott dózis melletti alkalmazása nem nyújtotta meg klinikailag releváns mértékben az átlag QTc-intervallumot.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Pembrolizumabbal kombinációban alkalmazott enfortumab vedotin
Ciszplatinra nem alkalmas, izominvazív hólyagcarcinomában szenvedő betegek neoadjuváns és adjuváns kezelése
EV-303 (KEYNOTE-905)
A Padcev pembrolizumabbal kombinációban, neoadjuváns kezelésként alkalmazva, majd radikális cystectomiát (RC) követően adjuváns kezelésként történő alkalmazásának hatásosságát az EV-303 (KEYNOTE-905) vizsgálatban értékelték, amely egy nyílt elrendezésű, randomizált, III. fázisú, multicentrikus vizsgálat volt, amelybe olyan betegeket vontak be, akik neoadjuváns és adjuváns enfortumab vedotin- és pembrolizumab-kezelésben részesültek, szemben a radikális cystectomiával (RC) és kismedencei nyirokcsomó-disszekcióval (PLND). A fő beválasztási kritériumok közé tartozott a korábban nem kezelt cT2–T4aN0M0 vagy cT1–T4aN1M0 stádiumú izominvazív hólyagcarcinoma (MIBC) olyan betegeknél, akik ciszplatint tartalmazó kemoterápiára nem voltak alkalmasak vagy azt elutasították, és alkalmasak voltak radikális cisztektómiára és kismedencei nyirokcsomó-disszekcióra (PLND), a PD-L1 státusztól függetlenül. Nem voltak beválaszthatók azok a betegek, akiknél aktív autoimmun betegség állt fenn, amely a kezelést megelőző 2 éven belül szisztémás kezelést igényelt, vagy olyan egészségi állapotuk volt, amely immunszuppresszív kezelést igényelt.
A betegek 1:1:1 arányban kerültek randomizálásra neoadjuváns és adjuváns enfortumab vedotin és pembrolizumab kombinációs kezelésre, neoadjuváns és adjuváns pembrolizumab monoterápiára, illetve kizárólag radikális cystectomiára (RC) és kismedencei nyirokcsomó-disszekcióra (PLND). A hipotézisvizsgálatot módosították annak érdekében, hogy az eseménymentes túlélés (EFS) tekintetében elsődlegesen az enfortumab vedotin és pembrolizumab kombinációs kezelési kar és a kizárólag RC és PLND kezelési kar közötti összehasonlítás élvezzen prioritást; ezért a pembrolizumab monoterápiás karba történő randomizálást idő előtt leállították. A hatásosság értékelése a következő kezelési karok közötti összehasonlításon alapult:
-
Enfortumab vedotin pembrolizumabbal kombinációban (n = 170): neoadjuváns enfortumab vedotin 1,25 mg/ttkg intravénás infúzió formájában 30 perc alatt a 3 hetes (21 napos) ciklus 1. és 8. napján, valamint neoadjuváns pembrolizumab 200 mg intravénás infúzió formájában 30 perc alatt a 3 hetes (21 napos) ciklus 1. napján, összesen 3 cikluson keresztül. Az RC és PLND elvégzését követően adjuváns enfortumab vedotin 1,25 mg/ttkg intravénás infúzió formájában 30 perc alatt a 3 hetes (21 napos) ciklus 1. és 8. napján, összesen 6 cikluson keresztül, valamint adjuváns pembrolizumab 200 mg intravénás infúzió formájában 30 perc alatt a 3 hetes
(21 napos) ciklus 1. napján, összesen 14 cikluson keresztül.
-
Kizárólag radikális cystectomia (RC) és kismedencei nyirokcsomó-disszekció (PLND) (n = 174).
A kezelés a következők valamelyikének bekövetkeztéig folytatódott: a kezelés befejezése; a betegség olyan mértékű progressziója, amely kizárta az RC és PLND elvégzését; az RC és PLND elvégzésének elmaradása vagy annak visszautasítása; az adjuváns fázisban bekövetkező betegségkiújulás; illetve elfogadhatatlan toxicitás. A tumorstátusz értékelését a kiinduláskor, az RC és PLND elvégzését megelőző 5 héten belüli időszakban, valamint a műtétet követő 6 héttel végezték el. Az RC és PLND elvégzését követően a tumorstátusz értékelését 2 éven keresztül 12 hetente, ezt követően pedig
24 hetente végezték. A randomizációt a tumorstádium (T2N0 vs. T3/T4aN0 vs. T1–T4aN1), a ciszplatinra való alkalmasság (ciszplatinra nem alkalmas vs. ciszplatinra alkalmas, de azt elutasító), valamint a földrajzi régió (Egyesült Államok vs. Európai Unió vs. a világ többi része) szerint rétegezték.
A medián életkor 73 év volt (tartomány: 46–87 év); a betegek 78%-a férfi, és 78%-a fehér bőrű volt. A betegek kiinduláskori Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0–1 (86%), illetve 2 (14%) volt. A betegek 47%-a CPS ≥ 10, míg 52% CPS < 10 eredménnyel rendelkezett. A betegek 18%-a T2N0, 77%-a T3/T4aN0, míg 5%-a T1–T4aN1 stádiumú volt. A betegek 41%-ánál a kiinduláskori kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc volt, 59%-ánál < 60 ml/perc, de ≥ 30 ml/perc, míg 0,3%-ánál < 30 ml/perc volt. A betegek 91%-ánál urotheliális karcinóma szövettan igazolódott; 4%-nál laphám-differenciációval járó urotheliális karcinóma, 3%-nál mirigyes differenciációval járó urotheliális karcinóma, míg 2%-nál egyéb variáns szövettanú urotheliális karcinóma fordult elő.
A teljes populációban az enfortumab vedotin és pembrolizumab kombinációs kezelési karban
149 beteg (88%), míg a kizárólag RC és PLND kezelési karban 156 beteg (90%) esett át RC és PLND eljáráson. Az enfortumab vedotin és pembrolizumab kombinációjával kezelt betegek közül 100 beteg kezdte meg az adjuváns kezelést, és 43 beteg fejezte be az összes tervezett ciklust.
Az elsődleges hatásossági végpont az eseménymentes túlélés (EFS) volt, amelyet vak, független központi értékelés (BICR) alapján határoztak meg. A másodlagos hatásossági végpontok a teljes túlélés (OS), valamint a teljes patológiai válasz (pCR) aránya voltak, amelyeket vak, független patológiai értékelés (BIPR) alapján határoztak meg.
A vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az EFS, az OS és a pCR tekintetében a neoadjuváns és adjuváns enfortumab vedotin és pembrolizumab kombinációs kezelésben részesülő betegek esetében a kizárólag RC és PLND kezeléssel összehasonlítva. A vizsgálat medián utánkövetési ideje 18,5 hónap volt (tartomány: 0,6–53,7 hónap).
A 6. táblázat, valamint az 1. és 2. ábra az EV-303 vizsgálat hatásossági eredményeit foglalja össze.
táblázat: Az EV-303 vizsgálat hatásossági eredményei
| Végpont | Padcev + pembrolizumab n = 170 | RC + PLNDönmagábann = 174 |
| Eseménymentes túlélés (EFS)a | ||
| Eseményeket tapasztaló betegek száma (%) | 48 (28,2) | 95 (54,6) |
| Medián idő hónapokban (95%-os CI)b | NR (37,3; NR) | 15,7 (10,3; 20,5) |
| Relatív hazárdc (95%-os CI) | 0,40 (0,28; 0,57) | |
| Egyoldalas p-értékd | <0,0001 | |
| Teljes túlélés | ||
| Eseményeket tapasztaló betegek száma (%) | 38 (22,4) | 68 (39,1) |
| Medián idő hónapokban (95%-os CI)b | NR (NR; NR) | 41,7 (31,8; NR) |
| Relatív hazárdc (95%-os CI) | 0,50 (0,33; 0,74) | |
| Egyoldalas p-értékd | 0,0002 | |
| Teljes patológiai válasz | ||
| pCR-t elérő betegek száma | 97 | 15 |
| pCR aránya (%) (95%-os CI) | 57,1 (49,3; 64,6) | 8,6 (4,9; 13,8) |
| Kezelési különbség becslése (%) (95%-os CI)e | 48,3 (39,5; 56,5) | |
| Egyoldalas p-értéke | <0,000001 | |
NR = nem érték el.
-
Az EFS definíció szerint a randomizáció időpontjától a következő események bármelyikének bekövetkeztéig eltelt idő: radiológiailag igazolt betegségprogresszió, amely a kuratív céllal végzett műtétet a BICR értékelése alapján az RC + PLND elvégzése előtt kizárta; a műtét elmaradása azon betegeknél, akiknél reziduális izominvazív betegség és bármilyen radiológiailag igazolt betegség fennállt; a műtét időpontjában visszamaradt makroszkópos reziduális betegség (a sebész nem tudta a kuratív céllal végzett műtétet elvégezni nem reszekábilis tumor vagy újonnan felfedezett metasztatikus betegség miatt); lokális vagy távoli kiújulás az RC + PLND után, CT vagy MR-vizsgálattal, a BICR értékelése alapján és/vagy biopsziával igazolva – amennyiben a biopszia a beteg biztonsága miatt nem kivitelezhető, a CT/MR-vizsgálat önmagában is elegendő; bármely okból bekövetkező halál.
-
Kaplan–Meier becslés alapján.
-
Stratifikált Cox-regressziós modellen alapul, Efron-féle kötéskezelési módszerrel, ahol a kezelés kovariánsként szerepelt.
-
Stratifikált log-rang próba alapján.
-
Stratifikált Miettinen–Nurminen módszer alapján.
-
ábra: Eseménymentes túlélés Kaplan–Meier görbéje, EV-303
Kezelési kar
Padcev + Pembro
RC + PLND
100
90
Eseménymentes túlélés (%)
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Padcev + Pembro 170 140 116 73 56 42 35 16 3 0 RC + PLND 174 116 84 48 33 22 14 9 1 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
Kockázatnak kitett betegek száma
Idő (hónap)
-
ábra: Teljes túlélés Kaplan–Meier görbéje, EV -303
Kezelési kar Padcev + Pembro RC + PLND100
90
80
Teljes túlélés (%)
70
60
50
40
30
20
10
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
Kockázatnak kitett betegek száma Padcev + Pembro 170 159 144 94 68 56 45 28 10 0 RC + PLND 174 150 130 75 54 45 30 18 6 0 Idő (hónap)
Korábban nem kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus urotheliális karcinóma
EV-302 (KEYNOTE-A39)
A pembrolizumabbal kombinációban alkalmazott Padcev hatásosságát a nyílt elrendezésű, randomizált, III. fázisú, multicentrikus EV-302 (KEYNOTE-A39) vizsgálatban értékelték, amelybe
886 olyan, nem reszekábilis vagy metasztatikus urotheliális karcinomában szenvedő beteget vontak be, akik korábban nem részesültek szisztémás kezelésben lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegségre. Neoadjuváns kemoterápiában vagy cystectomiát követően adjuváns kemoterápiában részesült betegeket is bevontak, ha a recidíva a terápia befejezését követően > 12 hónappal alakult ki. A betegek ciszplatin kezelésre alkalmatlannak minősültek, ha a következő kritériumok közül legalább egy teljesült: glomeruláris filtrációs ráta (GFR) 30–59 ml/perc, ECOG-teljesítménystátusz ≥ 2, ≥ 2-es fokú hallásvesztés vagy New York Heart Association (NYHA) szerinti III. stádiumú szívelégtelenség.
A betegeket 1:1 arányban randomizálták pembrolizumab és enfortumab vedotin kombinációjával
(A kar), illetve gemcitabin és platinaalapú kemoterápia (ciszplatin vagy karboplatin) kombinációjával (B kar) végzett kezelésre. Az A kar betegei 21 napos ciklusok 1. és 8. napján 30 perc alatt beadott intravénás infúzióban 1,25 mg/ttkg enfortumab vedotint és a 21 napos ciklusok 1. napján, körülbelül 30 perccel az enfortumab vedotin után 200 mg pembrolizumabot kaptak. A B kar betegei 21 napos ciklusok 1. és 8. napján 1000 mg/m2 gemcitabint és a 21 napos ciklusok 1. napján 70 mg/m2 ciszplatint vagy karboplatint (AUC = 4,5 vagy 5 mg/ml/perc, a helyi irányelvek szerint) kaptak. A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitásig vagy a kezelési ciklusok maximálisan megengedett számának (kemoterápia esetében 6 ciklus, pembrolizumab esetében 35 ciklus, enfortumab vedotin esetében nincs megadva) teljesítéséig folytatódott.
A gemcitabin és platinaalapú kemoterápia kombinációját alkalmazó kezelési karra randomizált betegek esetében megengedett volt fenntartó immunterápia (pl. avelumab) alkalmazása. A randomizálást ciszplatin-kezelésre való alkalmasság (alkalmas vagy nem alkalmas), PD-L1-expresszió (CPS ≥ 10 vagy CPS < 10) és májmetasztázis jelenléte (igen vagy nem) alapján stratifikálták. A PD-L1-expressziót PD-L1 IHC 22C3 pharmDx teszttel ellenőrizték.
A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél aktív központi idegrendszert érintő (CNS) metasztázisok voltak jelen, akiknek legalább 2-es fokozatú szenzoros vagy motoros neuropathiájuk volt, akiknél nem kontrollált diabetes állt fenn (definíció szerint a hemoglobin A1C [HbA1c] ≥ 8%, vagy a HbA1c ≥ 7% társuló diabeteses tünetekkel), akiknél olyan autoimmun betegség vagy egyéb kórállapot volt jelen, amely immunszupressziót tett szükségessé, illetve akiknél pneumonitis vagy interstitialis tüdőbetegség egyéb formája volt jelen.
A medián életkor 69 év volt (tartomány: 22–91 év); 77% volt férfi, és a betegek többsége fehér bőrű (67%) vagy ázsiai (22%) volt. A betegek kiindulási ECOG teljesítménystátusza 0 (49%), 1 (47%) vagy 2 (3%) volt. A betegek 47%-ánál volt dokumentáltan 5,7% alatt a kiindulási HbA1c-érték. A kiinduláskor a betegek 95%-ánál metasztatikus urotheliális karcinóma állt fenn, míg 5%-uknak nem reszekábilis urotheliális karcinómája volt. A betegek 72%-ának volt visceralis metasztázisa a kiinduláskor, és ez a betegek 22%-ánál májmetasztázist jelentett. A betegek 85%-a urotheliális karcinóma (UC) szövettannal rendelkezett, 6%-nál laphámsejtes differenciálódással kevert UC, 2%-nál pedig egyéb hisztológiai variánsokkal kevert UC állt fenn. A betegek 46%-a volt alkalmatlan ciszplatin-kezelésre, és a randomizáláskor a ciszplatin-kezelésre alkalmatlanok aránya 54% volt. A 877 beteg közül, akiknél rendelkezésre állt szövetminta a PD-L1-expresszió vizsgálatához, a daganat 58%-uk esetében CPS ≥ 10 mellett expresszált PD-L1-et, míg 42%-uk esetében CPS < 10 mellett. A medián utánkövetési idő 17,3 hónap volt (tartomány: 0,3–37,2 hónap).
Az elsődleges hatásossági végpont a RECIST v1.1 alapján BICR-rel (vak, független központi
leletezés-Blinded Independent Central Review) értékelt teljes túlélés (OS) és progressziómentes túlélés (PFS) volt. A másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a RECIST v1.1 alapján BICR-rel értékelt objektív válaszarány (ORR).
A vizsgálat az OS, a PFS és az ORR statisztikailag szignifikáns javulását mutatta a pembrolizumabbal kombinációban alkalmazott enfortumab vedotinra randomizált betegek esetén, gemcitabin és platinaalapú kemoterápia kombinációjával összehasonlítva.
Az EV-302 vizsgálat hatásossági eredményeit a 7. táblázat, valamint a 3. és a 4. ábra összesíti.
-
táblázat – Hatásossági eredmények az EV-302 vizsgálatban
| Végpont | Padcev + pembrolizumabn = 442 | Gemcitabin + platina n = 444 |
| Teljes túlélés | ||
| Eseményeket tapasztaló betegek száma (%) | 133 (30,1) | 226 (50,9) |
| Medián idő hónapokban (95%-os CI)a | 31,5 (25,4; –) | 16,1 (13,9; 18,3) |
| Relatív hazárdb (95%-os CI) | 0,468 (0,376; 0,582) | |
| Kétoldalas p-értékc | < 0,00001 | |
| Progressziómentes túlélésd | ||
| Eseményeket tapasztaló betegek száma (%) | 223 (50,5) | 307 (69,1) |
| Medián idő hónapokban (95%-os CI)a | 12,5 (10,4; 16,6) | 6,3 (6,2; 6,5) |
| Relatív hazárdb (95%-os CI) | 0,450 (0,377; 0,538) | |
| Kétoldalas p-értékc | < 0,00001 | |
| Objektív válaszarány (CR + PR)d,f | ||
| Megerősített ORR (%) (95%-os CI)e | 67,7 (63,1; 72,1) | 44,4 (39,7; 49,2) |
| Kétoldalas p-értékg | < 0,00001 | |
| Terápiás válasz időtartamad,f | ||
| Medián idő hónapokban (95%-os CI)a | n. é. e. (20,2; –) | 7,0 (6,2; 10,2) |
n. é. e. = nem érték el.
-
A kiegészítő log-log transzformációs módszer alapján (Collett, 1994).
-
Stratifikált Cox-féle arányos hazárd-modell alapján. 1-nél kisebb relatív hazárd az enfortumab vedotin és pembrolizumab kombinációját kapó kar előnyét jelenti.
-
Stratifikált log-rang próba alapján.
-
A RECIST v1.1 használatával, BICR-rel értékelve.
-
A Clopper–Pearson-módszer alapján (Clopper, 1934).
-
Csak a kiinduláskor mérhető betegséggel rendelkező betegeket vették figyelembe (n = 437 a pembrolizumabbal kombinációban alkalmazott enfortumab vedotin esetén, n = 441 a gemcitabin és platina kombinációja esetén). A terápiás válasz időtartamát a reagálókra vonatkozóan határozták meg.
-
A Cochran-Mantel-Haenszel teszt alapján a PD-L1 expresszió, a ciszplatinra való alkalmasság és a májmetasztázisok alapján stratifikálva.
-
ábra: Kaplan–Meier teljes túlélési görbe, EV-302
Padcev + Pembro Padcev + Pembro cenzorált Plat + Gem Plat + Gem cenzorált100
90
80
Teljes túlélés (%)
70
60
50
40
30
20
10
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38
Idő (hónapok)
Padcev + Pembro 442 426 409 394 376 331 270 222 182 141 108 67 36 22 12 8 1 1 1 Plat + Gem 444 423 393 356 317 263 209 164 125 90 60 37 25 18 12 7 6 2 1 Kockázatnak kitett betegek száma
-
ábra: Kaplan–Meier progressziómentes túlélési görbe, EV-302
Padcev + Pembro Padcev + Pembro cenzorált Plat + Gem Plat + Gem cenzorált100
90
Progressziómentes túlélés (%)
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34
Kockázatnak kitett betegek száma Padcev + Pembro 442 409 361 303 253 204 167 132 102 73 45 33 17 6 3 1 Plat + Gem 444 380 297 213 124 78 56 41 30 19 8 6 5 3 2 1 1 Idő (hónapok)
Monoterápiaként alkalmazott enfortumab vedotin
Korábban kezelt lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus urotheliális karcinoma
EV-301
A monoterápiaként alkalmazott Padcev hatásosságát a nyílt elrendezésű, randomizált, III. fázisú, multicentrikus EV-301 vizsgálatban értékelték, melybe 608 olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus urotheliális karcinomában szenvedő beteget vontak be, akiket korábban platinaalapú kemoterápiával és programozott sejthalál receptor-1- (PD-1) vagy programozott sejthalál ligand-1-(PD-L1) gátlóval kezeltek. A vizsgálat elsődleges végpontja a teljes túlélés (overall survival, OS) volt, a másodlagos végpontok pedig a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) és az objektív válaszarány (objective response rate, ORR) voltak (a PFS-t és az ORR-t vizsgálói értékelés alapján, a RECIST v1.1 használatával értékelték ki). A betegeket 1:1 arányban randomizálták, vagy 28 napos ciklusok 1., 8. és 15. napján alkalmazott 1,25 mg/ttkg enfortumab vedotin-kezelésre, vagy az alábbi kemoterápiák egyikének alkalmazására (a vizsgálóorvosa döntésétől függően): docetaxel
75 mg/m2 (38%), paclitaxel 175 mg/m2 (36%) vagy vinflunin 320 mg/m2 (25%) 21 napos ciklusok
1. napján.
A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél aktív központi idegrendszert érintő (CNS) metasztázisok voltak jelen, vagy legalább 2-es fokozatú szenzoros vagy motoros neuropathiájuk volt, akiknél az anamnézisben humán immundeficiencia-vírus- (HIV) fertőzés (HIV 1 vagy 2) szerepelt, valamint akiknél aktív hepatitis B- vagy C-fertőzés, illetőleg nem kontrollált diabetes állt fenn (definíció szerint HbA1c ≥ 8% vagy HbA1c ≥ 7 társuló diabeteses tünetekkel).
A medián életkor 68 év volt (tartomány: 30–88 év), 77% volt férfi, és a betegek többsége fehér bőrű (52%) vagy ázsiai (33%) volt. Valamennyi beteg esetében az ECOG teljesítménystátusz 0 (40%) vagy 1 (60%) volt. A betegek 95%-ánál metasztatikus, 5%-ánál pedig lokálisan előrehaladott betegség állt fenn. A betegek 80%-ánál voltak jelen visceralis metasztázisok, 31%-nál máj metasztázisok. A betegek 76%-a urotheliális karcinóma/tranzicionális sejtes karcinóma (TCC) szövettannal rendelkezett, 14%-nál kevert urothelialis karcinóma állt fenn, 10%-nál pedig egyéb hisztológiai variánsok. Összesen 76 beteg (13%) részesült a beválasztást megelőzően legalább három vonalbeli szisztémás terápiában.
A betegek 52%-a (314) kapott korábban PD-1-inhibitort, 47%-a (284) PD-L1-inhibitort, 1% (9) pedig mindkettőt. A betegek mindössze 18%-ánál (111) jelentkezett terápiás válasz a korábbi PD-1- vagy PD-L1-gátló-kezelésre. A betegek 63%-a (383) kapott korábban ciszplatin-alapú kezelést, 26% (159) karboplatin-alapú kezelést, 11% (65) pedig mindkettőt.
A 8. táblázat az EV-301 vizsgálat hatásossági eredményeit foglalja össze 11,1 hónapos medián utánkövetési idő elteltével (95%-os CI: 10,6–11,6).
táblázat – Hatásossági eredmények az EV-301 vizsgálatban
| Végpont | Padcev n = 301 | Kemoterápia n = 307 |
| Teljes túlélés | ||
| Eseményeket tapasztaló betegek száma (%) | 134 (44,5) | 167 (54,4) |
| Medián idő hónapokban (95%-os CI) | 12,9 (10,6; 15,2) | 9,0 (8,1; 10,7) |
| Relatív hazárd (95%-os CI) | 0,702 (0,556; 0,886) | |
| Egyoldali p-érték | 0,00142a | |
| Progressziómentes túlélésb | ||
| Eseménynek kitett betegek száma (%) | 201 (66,8) | 231 (75,2) |
| Medián idő hónapokban (95%-os CI) | 5,6 (5,3; 5,8) | 3,7 (3,5; 3,9) |
| Relatív hazárd (95%-os CI) | 0,615 (0,505; 0,748) | |
| Egyoldali p-érték | < 0,00001c | |
| Objektív válaszarány (CR + PR)b | ||
| ORR (%) (95%-os CI) | 40,6 (35,0; 46,5) | 17,9 (13,7; 22,8) |
| Egyoldali p-érték | < 0,001d | |
| Teljes válasz (CR) aránya (%) | 4,9 | 2,7 |
| Részleges válasz (PR) aránya (%) | 35,8 | 15,2 |
| Terápiás válasz időtartama (DOR) | ||
| Medián idő hónapokban (95%-os CI) | 7,4 (5,6; 9,5) | 8,1 (5,7; 9,6) |
-
Előre meghatározott hatásossági határérték = 0,00679; egyoldali (korrigálva a 301 megfigyelt halálozás alapján)
-
RECIST v1.1 szerinti vizsgálói értékelés alapján megállapítva
-
Előre meghatározott hatásossági határérték = 0,02189; egyoldali (korrigálva a 432 megfigyelt PFS1-esemény alapján)
-
Előre meghatározott hatásossági határérték = 0,025; egyoldali (korrigálva a 100%-os információhányad alapján)
1.0
Teljes túlélés valószínűsége
0.8
0.6
0.4
0.2
-
ábra: Kaplan-Meier teljes túlélési görbe, EV-301
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
16 17
22 23 24
0.0
| Padcev | 301 286 272 257 246 234 222 190 158 130 105 85 63 52 42 33 23 15 7 | 4 | 3 2 1 | 1 | 0 |
| Kemoterápia | 307 288 274 250 238 219 198 163 131 101 84 66 51 44 32 29 16 11 6 | 4 | 2 2 1 | 0 | 0 |
Teljes túlélés időtartama (hónapok)
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korcsoportnál eltekint az enfortumab vedotin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől urotheliális karcinóma indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó információk).
Eloszlás
Az ADC átlagos becsült dinamikus egyensúlyi megoszlási térfogata 12,8 l volt 1,25 mg/ttkg enfortumab vedotin alkalmazása után. In vitro vizsgálatokban a nem konjugált MMAE humán plazmafehérjékhez való kötödésének aránya 68–82% közötti volt. A nem konjugált MMAE és a plazmafehérjékhez jelentős mértékben kötődő gyógyszerek vonatkozásában nem várható kiszorítás. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a nem konjugált MMAE a P-glikoprotein szubsztrátja.
Biotranszformáció
Az enfortumab vedotinból felszabaduló nem konjugált MMAE kis hányada metabolizálódik. In vitro adatok alapján a nem konjugált MMAE metabolizációja elsődlegesen a CYP3A4 általi oxidáció révén történik.
Elimináció
Az ADC és a nem konjugált MMAE átlagos clearance-e a betegeknél 0,11 l/óra, illetőleg 2,11 l/óra volt. Az ADC eliminációjának multiexponenciális csökkenése mutatkozott 3,6 napos felezési idővel. A nem konjugált MMAE eliminációja az enfortumab vedotinból való felszabadulási arány által korlátozottnak bizonyult. A nem konjugált MMAE eliminációjának multiexponenciális csökkenése mutatkozott 2,6 napos felezési idővel.
Kiválasztás
A nem konjugált MMAE főként a székletben, míg kisebb arányban a vizeletben választódik ki. Egy nem konjugált MMAE-t tartalmazó másik ADC egyszeri dózisa után az összesen beadott nem konjugált MMAE körülbelül 24%-át nyerték vissza székletből és vizeletből változatlan nem konjugált MMAE formájában egy egyhetes időszak során. A visszanyert nem konjugált MMAE jelentős része a székletben (72%) választódott ki. A nem konjugált MMAE esetében hasonló kiválasztási profil várható az enfortumab vedotin alkalmazását követően.
Különleges betegcsoportok
Idősek
A populációs farmakokinetikai elemzés eredményei alapján a kor (tartomány: 24–90 év; 60% [450/748] > 65 éves, 19% [143/748] > 75 éves) nincs klinikailag jelentős hatással az enfortumab vedotin farmakokinetikájára.
Rassz és nem
A populációs farmakokinetikai elemzés eredményei alapján a rassz (69% [519/748] fehér bőrű, 21% [158/748] ázsiai, 1% [10/748] fekete és 8% [61/748] egyéb vagy ismeretlen) és a nem (73% [544/748] férfi) nincs klinikailag jelentős hatással az enfortumab vedotin farmakokinetikájára.
Vesekárosodás
Az ADC és a nem konjugált MMAE farmakokinetikáját enyhe (CrCL > 60–90 ml/perc), közepesen súlyos (CrCL 30–60 ml/perc) vagy súlyos (CrCL 15–<30 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél is vizsgálták 1,25 mg/ttkg enfortumab vedotin alkalmazását követően. Sem az ADC, sem a nem konjugált MMAE esetében nem figyeltek meg jelentős különbségeket az AUC-expozícióban enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedőknél a normál vesefunkciójú betegekhez képest. Az enfortumab vedotint nem vizsgálták végstádiumú (CrCL < 15 ml/perc) vesebetegségben szenvedő betegeknél.
Májkárosodás
A metasztatikus urotheliális karcinomában (UC) szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálatok adatain alapuló populációs farmakokinetikai elemzés eredményei szerint nem volt jelentős különbség az ADC expozíciójában, a nem konjugált MMAE átlagos koncentrációjában azonban 37%-os, illetve 16%-os növekedést figyeltek meg az enyhe májkárosodásban (összbilirubin 1–1,5 × ULN és GOT bármennyi, vagy összbilirubin ≤ ULN és GOT > ULN) szenvedő, korábban kezelt, illetve korábban nem kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus urotheliális karcinómás betegeknél a normál májfunkcióval rendelkezőkhöz képest. Az enfortumab vedotint mindössze néhány olyan betegnél vizsgálták, akiknél közepesen súlyos (n = 5) vagy súlyos (n = 1) májkárosodás volt jelen. A közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásnak (összbilirubin > 1,5 × ULN és GOT bármennyi), illetve a májtranszplantációnak az ADC vagy nem konjugált MMAE farmakokinetikájára kifejtett hatása nem ismert.
Fiziológiai alapú farmakokinetikai modellezés előrejelzései
Az enfortumab vedotin ketokonazollal (ami egy kombinált P-gp- és erős CYP3A-inhibitor) való együttes alkalmazása várhatóan kismértékben növeli a nem konjugált MMAE Cmax- és az AUC-expozíciót, miközben az ADC-expozíció változatlan marad.
Az enfortumab vedotin rifampicinnel (ami egy kombinált P-gp- és erős CYP3A-induktor) való együttes alkalmazása várhatóan mérsékelten csökkenti a nem konjugált MMAE Cmax-, illetve az AUC-expozíciót, miközben az ADC-expozíció változatlan marad. Előfordulhat, hogy a PBPK modell a rifampicin nem konjugált MMAE Cmax-értékére gyakorolt teljes hatását alábecsüli.
Az enfortumab vedotin együttes alkalmazása várhatóan nem befolyásolja a midazolám (szenzitív CYP3A-szubsztrát) expozícióját. Humán májmikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok eredményei alapján a nem konjugált MMAE gátolja a CYP3A4/5 proteint, de a CYP450 egyéb izoformáit nem. A nem konjugált MMAE nem eredményezett nagyfokú CYP450-enzimindukciót humán hepatocitákban.
In vitro vizsgálatok
In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a nem konjugált MMAE a P-glikoprotein (P-gp) efflux transzporter szubsztrátja és nem inhibitora. In vitro vizsgálatok megállapították, hogy a nem konjugált MMAE nem szubsztrátja az emlőrák-rezisztencia-fehérjének (BCRP), a multidrog rezisztencia fehérje 2-nek (MRP2), az organikus aniontranszporter polipeptid 1B1 vagy 1B3-nak (OATP1B1 vagy OATP1B3), az organikus kationtranszporter 2-nek (OCT2) vagy az organikus aniontranszporter 1 vagy 3-nak (OAT1 vagy OAT3). A nem konjugált MMAE klinikailag releváns koncentráció mellett
nem gátolta az epesó-exportáló pumpát (BSEP), valamint a P-gp-t, BCRP-t, MRP2-t, OCT1-et, OCT2-t, OAT1-et, OAT3-at, OATP1B1-et vagy OATP1B3-at.
Gyógyszerészeti jellemzők - PADCEV 30 MG
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
Bontatlan injekciós üveg
4 év.
Feloldott oldat az injekciós üvegben
Mikrobiológiai szempontból a feloldott oldatot az injekciós üveg(ek)ből azonnal át kell tölteni az infúziós zsákba. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig a feloldott oldatot tartalmazó injekciós üvegek tárolási ideje és az eltartási körülmények a felhasználó felelőssége, és általános esetben nem haladhatja meg a 24 órát hűtőben, 2 °C – 8 °C-on tárolva. Nem fagyasztható!
A dózis beadásához szükséges hígított oldat infúziós zsákban
Mikrobiológiai szempontból az infúziós zsákban történő hígítást követően az infúziós zsákban található hígított oldatot azonnal be kell adni a betegnek. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig a dózis beadásához szükséges hígított oldat tárolási ideje és az eltartási körülmények a felhasználó felelőssége, és általános esetben nem haladhatja meg a 16 órát hűtőben, 2 °C – 8 °C-on tárolva, beleszámítva az infúzió beadásának idejét is. Nem fagyasztható!
Bontatlan injekciós üvegek
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó.
Nem fagyasztható!
A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
Padcev 20 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz injekciós üvegben
10 ml-es, I. típusú injekciós üveg szürke brómbutil gumidugóval, 20 mm-es alumíniumzár zöld gyűrűvel és zöld kupakkal. Dobozonként egy injekciós üveget tartalmaz.
Padcev 30 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz injekciós üvegben
10 ml-es, I. típusú injekciós üveg szürke brómbutil gumidugóval, 20 mm-es alumíniumzár ezüst gyűrűvel és sárga kupakkal. Dobozonként egy injekciós üveget tartalmaz.
Elkészítésre és alkalmazásra vonatkozó utasítások
Feloldás egyadagos injekciós üvegben
-
Kövesse a daganatellenes gyógyszerek megfelelő kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó eljárásokat.
-
A dózis beadásához szükséges infúziós oldat feloldásához és elkészítéséhez használjon megfelelő aszeptikus technikát.
-
Számolja ki az ajánlott dózist a beteg testtömege alapján, és állapítsa meg a szükséges injekciós üvegek számát és hatáserősségét (20 mg vagy 30 mg).
-
Oldja fel az egyes injekciós üvegek tartalmát az alábbiak szerint, és az injekciókhoz való steril vizet lehetőleg az injekciós üveg falára irányítsa, ne közvetlenül a liofilizált porra:
-
20 mg-os injekciós üveg: Adjon hozzá 2,3 ml injekciókhoz való steril vizet, hogy 10 mg/ml enfortumab vedotint kapjon.
-
30 mg-os injekciós üveg: Adjon hozzá 3,3 ml injekciókhoz való steril vizet, hogy 10 mg/ml enfortumab vedotint kapjon.
-
-
Lassan forgassa meg körkörösen az injekciós üveget, míg annak tartalma teljesen fel nem oldódik. Hagyja állni legalább egy percig a feloldott oldatot tartalmazó injekciós üvege(ke)t, amíg a buborékok el nem tűnnek. Ne rázza fel az injekciós üveget! Ne tegye ki közvetlen napfénynek!
-
Nézze meg, hogy az oldatban nem láthatók-e részecskék, illetve elszíneződés. A feloldott oldatnak áttetsző-enyhén opálosnak, színtelen-halványsárgának kell lennie, látható részecskék nélkül. Ha látható részecskéket vagy elszíneződést észlel, semmisítse meg az injekciós üveget.
Hígítás infúziós zsákban
-
Szívja fel a feloldott oldatból a számított dózisnak megfelelő mennyiséget az injekciós üveg(ek)ből, és töltse át az infúziós zsákba.
-
Az enfortumab vedotint 50 mg/ml-es (5%-os) dextróz, 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid vagy Ringer-laktát injekciós oldószerrel hígítsa. Az infúziós zsák mérete elegendő kell legyen
annyi oldószer hozzáadásához, hogy 0,3–4 mg/ml végső koncentrációjú enfortumab vedotint kapjunk.
A dózis beadásához szükséges hígított enfortumab vedotin-oldat a következőkkel kompatibilis: polivinil-kloridból (PVC), etilén-vinil-acetátból vagy poliolefinből, például polipropilénből (PP) készült intravénás infúziós zsákok, illetőleg polietilénből (PE) vagy glikol-módosított polietilén-tereftalátból készült iv. tasakok, és vagy di-2-etil-hexil-ftalát (DEHP), vagy tri-2-etil-hexil-trimellitát (TOTM) lágyítót tartalmazó PVC, PE, poliéterszulfonból, polivinilidén-difluoridból vagy cellulóz-vegyesészterből készült szűrőmembránokkal rendelkező (pórusméret: 0,2–1,2 μm) infúziós szerelékkel.
-
Óvatos felfordítással elegyítse el a hígított oldatot. Ne rázza fel az infúziós zsákot! Ne tegye ki közvetlen napfénynek!
-
Felhasználás előtt nézze meg, hogy az infúziós zsákban nem láthatók-e részecskék, illetve elszíneződés. A feloldott oldatnak áttetsző-enyhén opálosnak, színtelen-halványsárgának kell lennie, látható részecskék nélkül. Ne használja az infúziós zsákot, ha látható részecskéket vagy elszíneződést észlel.
-
Az egyadagos injekciós üvegekben megmaradt, fel nem használt mennyiséget meg kell semmisíteni.
Alkalmazás
-
Infúziós szereléken keresztül adja be az infúziót 30 perc alatt. Ne adja be intravénás lökés vagy bólus injekció formájában!
A feloldott oldat esetében nem figyeltek meg inkompatibilitást akrilnitril-butadién-sztirolból (ABS), akrilból, aktív szénből, etilén-propilén-dién-monomerből, metakrilát ABS-ből, polikarbonátból, poliizoprénből, polioximetilénből, PP-ből, szilikonból, rozsdamentes acélból vagy termoplasztikus elasztomerből készült zárt rendszerű gyógyszertovábbító eszközök használatával összefüggésben.
-
Ne alkalmazza más gyógyszerekkel együtt ugyanazon az infúziós szereléken keresztül.
-
Az alkalmazás során in-line szűrők vagy fecskendőszűrők (pórusméret: 0,2–1,2 μm, javasolt anyagok: poliéterszulfon, polivinilidén-difluorid, cellulóz-vegyesészter) használata javasolt.
Megsemmisítés
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.