PALONOSETRON KALCEKS 250 MIKROGRAMM OLDATOS INJEKCIÓ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - PALONOSETRON 250 MIKROGRAMM
A Palonosetron Kalceks felnőtteknek a következőkre javallott:
-
erősen emetogén kemoterápia okozta akut hányinger és hányás megelőzésére,
-
közepesen emetogén kemoterápia okozta hányinger és hányás megelőzésére.
A Palonosetron Kalceks 1hónapos és annál idősebb gyermekeknek és serdülőknek a következőkre javallott:
-
erősen emetogén kemoterápia okozta akut hányinger és hányás megelőzésére, valamint közepesen emetogén kemoterápia okozta hányinger és hányás megelőzésére.
A Palonosetron Kalceks kizárólag a kemoterápiás gyógyszerek beadása előtt alkalmazható. Ezt a gyógyszert egészségügyi szakembernek kell beadnia, megfelelő orvosi felügyelet mellett.
Adagolás
Felnőttek
250mikrogramm palonoszetront a kemoterápia megkezdése előtt körülbelül 30perccel, egyszeri intravénás bolus injekcióban, 30másodperc alatt kell beadni.
Az erősen emetogén kemoterápia okozta hányinger és hányás megelőzésében a Palonosetron Kalceks hatásossága fokozható, ha a kemoterápiát megelőzően kortikoszteroidot is alkalmaznak.
Idősek
Idősek esetében nem szükséges a dózis módosítása.
Gyermekek és serdülők
Gyermekek és serdülők (1hónapos kortól betöltött 18éves korig):
20mikrogramm/ttkg (a maximális összdózis nem haladhatja meg az 1500mikrogrammot) palonoszetron egyszeri, 15perc alatt beadott intravénás infúzió formájában, amelynek beadását a kemoterápia kezdete előtt körülbelül 30perccel kell megkezdeni.
A palonoszetron biztonságosságát és hatásosságát 1hónaposnál fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nem állnak rendelkezésre adatok. A palonoszetron 2évesnél fiatalabb gyermekeknél hányinger és hányás megelőzésére történő alkalmazására vonatkozóan csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre.
Májkárosodás
Májkárosodás esetén nem szükséges a dózis módosítása.
Vesekárosodás
Vesekárosodás esetén nem szükséges a dózis módosítása.
Végstádiumú vesebetegségben szenvedő, hemodialízisben részesülő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.
Az alkalmazás módja
Intravénás alkalmazásra.
A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6pontban.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Mivel a palonoszetron megnövelheti a vastagbél tranzitidejét, a készítmény alkalmazását követően monitorozni kell azokat a betegeket, akiknek a kórelőzményében székrekedés szerepel vagy akiknél szubakut bélelzáródás jelei mutatkoznak. 750mikrogramm palonoszetronnal összefüggésben két esetben számoltak be kórházi kezelést igénylő, székletimpactatióval járó székrekedésről.
A palonoszetron egyetlen vizsgált dózisszinten sem indukált klinikailag szignifikáns QTc-intervallum-megnyúlást. A palonoszetron QT/QTc-intervallumra gyakorolt hatását igazoló, meghatározó adatok gyűjtése céljából egészséges önkéntesek körében specifikus, részletes QT/QTc-vizsgálatot végeztek (lásd 5.1pont).
Más 5HT3-antagonistához hasonlóan azonban, óvatosan kell eljárni a palonoszetron alkalmazásakor olyan betegeknél, akiknél QT-intervallum megnyúlás alakult ki, vagy valószínű ennek kialakulása. Azok a betegek tartoznak ebbe a csoportba, akiknek a személyes vagy családi anamnézisében QT‑intervallum megnyúlás, az elektrolitháztartás zavara, pangásos szívelégtelenség, bradyarrhytmiák, ingerületvezetési zavarok fordulnak elő, valamint akik antiarritmiás gyógyszereket, vagy a QT‑intervallum megnyúlását vagy elektrolitzavarokat okozó egyéb gyógyszereket szednek. A hypokalaemiát és hypomagnesaemiát az 5HT3-antagonista alkalmazása előtt korrigálni kell.
Szerotonin-szindróma eseteiről számoltak be 5HT3-antagonisták alkalmazásakor, akár önmagukban, akár egyéb szerotonerg gyógyszerekkel (köztük szelektív szerotoninvisszavétel-gátlókkal [SSRI] és szerotonin-noradrenalin-visszavétel-gátlókkal [SNRI]) kombinációban. A betegeknél javasolt a szerotonin-szindróma-szerű tünetek megfelelő megfigyelése.
A palonoszetron a kemoterápiát követő napokban nem alkalmazható a hányinger és a hányás megelőzésére és kezelésére, kivéve, ha az egy újabb kemoterápiás kezelés miatt válik szükségessé.
A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
A palonoszetron elsősorban a CYP2D6 révén metabolizálódik, melyhez kis mértékben a CYP3A4 és a CYP1A2 izoenzimek is hozzájárulnak. Invitro vizsgálatok alapján a palonoszetron klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja és nem is indukálja a citokróm P450 izoenzimet.
Kemoterápiás szerek
Preklinikai vizsgálatokban a palonoszetron nem gátolta az öt vizsgált kemoterápiás szer (ciszplatin, ciklofoszfamid, citarabin, doxorubicin és mitomicin C) tumorellenes hatását.
Metoklopramid
Egy klinikai vizsgálat során nem volt kimutatható jelentős farmakokinetikai kölcsönhatás a palonoszetron egyszeri intravénás dózisa és az orálisan adott CYP2D6-inhibitor metoklopramid egyensúlyi koncentrációja között.
CYP2D6 indukáló és gátló szerek
Egy populációs farmakokinetikai elemzés során kimutatták, hogy a palonoszetron clearance-ére nem volt jelentős hatással a palonoszetron CYP2D6 indukáló szerekkel (dexametazon és rifampicin) vagy CYP2D6-inhibitorokkal (amiodaron, celekoxib, klórpromazin, cimetidin, doxorubicin, fluoxetin, haloperidol, paroxetin, kinidin, ranitidin, ritonavir, szertralin vagy terbinafin) történő együttadása.
Kortikoszteroidok
A palonoszetront kortikoszteroidokkal együtt biztonságosan alkalmazták.
Szerotonerg gyógyszerek (például SSRI-k és SNRI-k)
5HT3-antagonisták és egyéb szerotonerg gyógyszerek (köztük SSRI-k és SNRI-k) egyidejű alkalmazása után szerotonin-szindróma eseteiről számoltak be.
Egyéb gyógyszerek
A palonoszetront analgetikumokkal, antiemetikumokkal/hányinger elleni szerekkel, görcsoldókkal és antikolinerg szerekkel együtt biztonságosan alkalmazták.
Terhesség
A palonoszetronnal kapcsolatban nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok. Az állatkísérletek nem igazoltak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, a szülést vagy a születés utáni fejlődést befolyásoló direkt vagy indirekt káros hatásokat. A placentán történő átjutással kapcsolatban csak korlátozott mennyiségű állatkísérletekből származó adat áll rendelkezésre (lásd 5.3pont).
Nincs tapasztalat a palonoszetron humán terhesség során történő alkalmazásában. Ezért a palonoszetron alkalmazása terhes nőknél nem ajánlott, kivéve, ha azt a kezelőorvos feltétlenül szükségesnek tartja.
Szoptatás
Mivel a palonoszetron anyatejbe történő kiválasztódásáról nem állnak rendelkezésre adatok, a szoptatást a kezelés alatt abba kell hagyni.
Termékenység
A palonoszetron termékenységre gyakorolt hatásaira vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.
A készítmény gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.
Mivel a palonoszetron szédülést, álmosságot vagy fáradékonyságot okozhat, azokat a betegeket, akik gépjárművet vezetnek vagy gépeket üzemeltetnek, erre figyelmeztetni kell.
Felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban 250mikrogrammos dózis mellett (összesen 633betegnél) a leggyakrabban észlelt mellékhatások, amelyeket legalább valószínűsíthetően a palonoszetron okozott, a fejfájás (9%) és a székrekedés (5%) voltak.
A klinikai vizsgálatokban az alábbi, esetlegesen vagy feltehetően a palonoszetronnal járó mellékhatásokat figyelték meg.
Ezeket gyakori (≥1/100–<1/10) vagy nem gyakori (≥1/1000–<1/100) mellékhatásokként osztályozták.
Nagyon ritka (<1/10000) mellékhatásokról a forgalomba hozatalt követően számoltak be.
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek bemutatásra.
| Szervrendszer | Gyakori(1/100–<1/10) | Nem gyakori(1/1000–<1/100) | Nagyon ritka°(<1/10000) |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | túlérzékenység, anaphylaxia, anaphylaxiás/ anaphylactoid reakciók és sokk | ||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | hyperkalaemia, anyagcserezavarok, hypocalcaemia, hypokalaemia, anorexia, hyperglykaemia, csökkent étvágy | ||
| Pszichiátriai kórképek | szorongás, eufórikus hangulat | ||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | fejfájás, szédülés | álmosság, insomnia, paraesthesia, hypersomnia, perifériás szenzoros neuropathia | |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | szemirritáció, amblyopia | ||
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | kinetosis, tinnitus | ||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | tachycardia, bradycardia, extrasystolék, myocardialis ischaemia, sinus tachycardia, sinus arrhythmia, supraventricularis extrasystolék | ||
| Érbetegségek és tünetek | hypotonia, hypertonia, véna elszíneződés, vénatágulat | ||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | csuklás | ||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | székrekedés, diarrhoea | dyspepsia, hasi fájdalom, felső hasi fájdalom, szájszárazság, flatulencia | |
| Máj-, és epebetegségek, illetve tünetek | hyperbilirubinaemia | ||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | allergiás dermatitis, viszkető bőrkiütés | ||
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | arthralgia | ||
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | vizeletretenció, glycosuria | ||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | asthenia, láz, fáradékonyság, forróságérzet, influenzaszerű betegség | az injekció beadási helyén fellépő reakció* | |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | transzaminázszint-emelkedés, megnyúlt QT-intervallum az elektrokardiogrammon |
° A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján
* Beleértve a következőket is: égő érzés, induratio, diszkomfort és fájdalom
Gyermekek és serdülők
A közepesen vagy erősen emetogén kemoterápia által előidézett hányinger és hányás megelőzésére gyermekek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban 402beteg kapott palonoszetront egyszeri adagban (3, 10 vagy 20mikrogramm/ttkg). A palonoszetron alkalmazása mellett a következő gyakori és nem gyakori mellékhatásokat jelentették; a gyakoriság egyik mellékhatás esetében sem haladta meg az 1%-ot.
| Szervrendszer | Gyakori(≥1/100–<1/10) | Nem gyakori(≥1/1000–<1/100) |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | fejfájás | szédülés, dyskinesia |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | megnyúlt QT-intervallum az elektrokardiogrammon, ingerületvezetési zavarok, sinus tachycardia | |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | köhögés, dyspnoe, epistaxis | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | allergiás dermatitis, pruritus, bőrproblémák, urticaria | |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | láz, fájdalom az infúzió beadásának helyén, az infúzió beadásának helyén jelentkező reakció, fájdalom |
A mellékhatásokat olyan gyermekkorú betegeknél értékelték, akik a palonoszetront legfeljebb 4kemoterápiás ciklusban kapták.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Túladagolásról nem számoltak be.
A felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban legfeljebb 6mg-os dózisokat alkalmaztak. A legmagasabb dózissal kezelt csoportnál jelentkezett mellékhatások előfordulása hasonló volt a többi dóziscsoportnál jelentett adatokhoz, és dózis-válasz hatást nem figyeltek meg. Bár a Palonosetron Kalceks túladagolása nem valószínű, ha ez mégis megtörténne, szupportív kezelést kell alkalmazni. Dialízisre irányuló vizsgálatokat nem végeztek, azonban a nagymértékű megoszlási térfogatra való tekintettel valószínű, hogy a dialízis-kezelés nem hatásos a palonoszetron túladagolása esetén.
Gyermekek és serdülők
A gyermekek és serdülők bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során túladagolás esetéről nem számoltak be.
Farmakológiai tulajdonságok - PALONOSETRON 250 MIKROGRAMM
Farmakoterápiás csoport: antiemetikumok és hányinger elleni szerek, szerotonin (5HT3)-antagonisták, ATC kód: A04AA05
A palonoszetron egy nagy affinitású, szelektív 5HT3-receptor-antagonista.
Két randomizált, kettős vak vizsgálatban, amelyekben 1132 olyan beteg vett részt, akik közepesen emetogén, ≤50mg/m2 ciszplatint, karboplatint, ≤1500mg/m2 ciklofoszfamidot és >25mg/m2 doxorubicint tartalmazó kemoterápiában részesültek, az első napon intravénásan beadott 250mikrogramm és 750mikrogramm palonoszetront 32mg ondanszetronnal (felezési idő: 4óra), vagy 100mg dolaszetronnal (felezési idő: 7,3óra) hasonlították össze, dexametazon alkalmazása nélkül.
Egy randomizált, kettős vak vizsgálatban, amelyben 667 olyan beteg vett részt, akik erősen emetogén, ≥60mg/m2 ciszplatint, >1500mg/m2 ciklofoszfamidot és dakarbazint tartalmazó kemoterápiában részesültek, az első napon intravénásan beadott 250mikrogramm, illetve 750mikrogramm palonoszetront 32mg ondanszetronnal hasonlították össze. A kemoterápia előtt a betegek 67%-a dexametazont kapott profilaktikus kezelésként.
A kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatok nem tanulmányozták a palonoszetron hatásosságát a később fellépő hányingerrel és hányással kapcsolatban. Az antiemetikus hatást 0–24órán, 24‑120órán és 0‑120órán keresztül figyelték. A közepesen emetogén kemoterápia és az erősen emetogén kemoterápia esetén végzett vizsgálatok eredményeit az alábbi táblázatok foglalják össze.
A palonoszetron a hányás akut fázisában nem bizonyult az összehasonlítási alapul szolgáló gyógyszereknél kevésbé hatásosnak sem a közepesen, sem az erősen emetogén terápiában történő alkalmazás során.
Bár a palonoszetron komparatív hatásosságát kontrollos klinikai vizsgálatokban nem igazolták több kezelési ciklusra nézve, a három III.fázisú vizsgálatba bevont 875beteg folytatta a kezelést egy nyílt elrendezésű biztonságossági vizsgálatban, és 750mikrogrammos palonoszetron-kezelést kapott legfeljebb 9további kemoterápiás ciklusban. A palonoszetron általános biztonságossága az összes cikluson át fennmaradt.
1.táblázat A válaszreakciót mutató betegeka%-os aránya kezelési csoportonként és fázisonként, a közepesen emetogén kemoterápiás vizsgálatban, az ondanszetronhoz viszonyítva
| Palonoszetron 250mikrogramm (n=189) | Ondanszetron 32milligramm (n=185) | Delta | |||
| % | % | % | |||
| Teljes válaszreakció (nem lépett fel hányás és nem volt szükség mentő gyógyszerre) | 97,5%-osCIb | ||||
| 0–24óra | 81,0 | 68,6 | 12,4 | [1,8%, 22,8%] | |
| 24–120óra | 74,1 | 55,1 | 19,0 | [7,5%, 30,3%] | |
| 0–120óra | 69,3 | 50,3 | 19,0 | [7,4%, 30,7%] | |
| Teljes hatásosság (teljes válaszreakció és csak enyhe hányinger)p-értékc | |||||
| 0–24óra | 76,2 | 65,4 | 10,8 | nem szignifikáns | |
| 24–120óra | 66,7 | 50,3 | 16,4 | 0,001 | |
| 0–120óra | 63,0 | 44,9 | 18,1 | 0,001 | |
| Nem lépett fel hányinger (Likert-skála)p-értékc | |||||
| 0–24óra | 60,3 | 56,8 | 3,5 | nem szignifikáns | |
| 24–120óra | 51,9 | 39,5 | 12,4 | nem szignifikáns | |
| 0–120óra | 45,0 | 36,2 | 8,8 | nem szignifikáns | |
a A kezelni szándékozott (intent-to-treat) kohorsz.
b A vizsgálat célja annak kimutatása volt, hogy a vizsgált gyógyszer nem kevésbé hatásos (non‑inferiority). A –15%-ot meghaladó alsó határérték igazolja, hogy a palonoszetron nem kevésbé hatásos az összehasonlítási alapul szolgáló gyógyszernél.
c Khi-négyzet próba. Szignifikanciaszint α=0,05.
2.táblázat A válaszreakciót mutató betegeka%-os aránya kezelési csoportonként és fázisonként, a közepesen emetogén kemoterápiás vizsgálatban, a dolaszetronhoz viszonyítva
| Palonoszetron 250mikrogramm (n=185) | Dolaszetron 100milligramm (n=191) | Delta | ||||
| % | % | % | ||||
| Teljes válaszreakció (nem lépett fel hányás és nem volt szükség mentő gyógyszerre) | 97,5%-osCIb | |||||
| 0–24óra | 63,0 | 52,9 | 10,1 | [–1,7%, 21,9%] | ||
| 24–120óra | 54,0 | 38,7 | 15,3 | [3,4%, 27,1%] | ||
| 0–120óra | 46,0 | 34,0 | 12,0 | [0,3%, 23,7%] | ||
| Teljes hatásosság (teljes válaszreakció és csak enyhe hányinger)p-értékc | ||||||
| 0–24óra | 57,1 | 47,6 | 9,5 | nem szignifikáns | ||
| 24–120óra | 48,1 | 36,1 | 12,0 | 0,018 | ||
| 0–120óra | 41,8 | 30,9 | 10,9 | 0,027 | ||
| Nem lépett fel hányinger (Likert-skála)p-értékc | ||||||
| 0–24óra | 48,7 | 41,4 | 7,3 | nem szignifikáns | ||
| 24–120óra | 41,8 | 26,2 | 15,6 | 0,001 | ||
| 0–120óra | 33,9 | 22,5 | 11,4 | 0,014 | ||
a A kezelni szándékozott (intent-to-treat) kohorsz.
b A vizsgálat célja annak kimutatása volt, hogy a vizsgált gyógyszer nem kevésbé hatásos (non‑inferiority). A –15%-ot meghaladó alsó határérték igazolja, hogy a palonoszetron nem kevésbé hatásos az összehasonlítási alapul szolgáló gyógyszernél.
c Khi-négyzet próba. Szignifikanciaszint α=0,05.
3.táblázat A válaszreakciót mutató betegeka%-os aránya kezelési csoportonként és fázisonként, az erősen emetogén kemoterápiás vizsgálatok során, az ondanszetronhoz viszonyítva
| Palonoszetron 250mikrogramm (n=223) | Ondanszetron 32milligramm (n=221) | Delta | |||
| % | % | % | |||
| Teljes válaszreakció (nem lépett fel hányás és nem volt szükség mentő gyógyszerre) | 97,5%-osCIb | ||||
| 0–24óra | 59,2 | 57,0 | 2,2 | [–8,8%, 13,1%] | |
| 24–120óra | 45,3 | 38,9 | 6,4 | [–4,6%, 17,3%] | |
| 0–120óra | 40,8 | 33,0 | 7,8 | [–2,9%, 18,5%] | |
| Teljes hatásosság (teljes válaszreakció és csak enyhe hányinger)p-értékc | |||||
| 0–24óra | 56,5 | 51,6 | 4,9 | nem szignifikáns | |
| 24–120óra | 40,8 | 35,3 | 5,5 | nem szignifikáns | |
| 0–120óra | 37,7 | 29,0 | 8,7 | nem szignifikáns | |
| Nem lépett fel hányinger (Likert-skála)p-értékc | |||||
| 0–24óra | 53,8 | 49,3 | 4,5 | nem szignifikáns | |
| 24–120óra | 35,4 | 32,1 | 3,3 | nem szignifikáns | |
| 0–120óra | 33,6 | 32,1 | 1,5 | nem szignifikáns | |
a A kezelni szándékozott (intent-to-treat) kohorsz.
b A vizsgálat célja annak kimutatása volt, hogy a vizsgált gyógyszer nem kevésbé hatásos (non‑inferiority). A –15%-ot meghaladó alsó határérték igazolja, hogy a palonoszetron nem kevésbé hatásos az összehasonlítási alapul szolgáló gyógyszernél.
c Khi-négyzet próba. Szignifikanciaszint α=0,05.
A kemoterápia okozta hányinger és hányás megelőzését értékelő klinikai vizsgálatokban a palonoszetron vérnyomásra, pulzusszámra, valamint az EKG-paraméterekre, köztük a QTc‑intervallumra gyakorolt hatásai hasonlóak voltak, mint az ondanszetroné és a dolaszetroné. Nem klinikai vizsgálatokban a palonoszetron képes blokkolni a kamrai depolarizációban és repolarizációban szerepet játszó ioncsatornákat, valamint képes növelni az akciós potenciál időtartamát.
A palonoszteron QTc-intervallumra gyakorolt hatását egy kettős vak, randomizált, párhuzamos csoportú, placebokontrollos és aktív-kontrollos (moxifloxacin), felnőtt férfiak és nők körében végzett vizsgálat során értékelték. Az volt a cél, hogy 221egészséges önkéntesnél értékeljék az egyszeri 0,25mg, 0,75mg és 2,25mg-os dózisban, intravénásan adott palonoszetron EKG-görbére gyakorolt hatásait. A vizsgálat igazolta, hogy a készítmény legfeljebb 2,25mg-os dózisig nincs hatással sem a QT/QTc-intervallum időtartamára, sem egyéb EKG-intervallumra. A pulzusszámra, a pitvar-kamrai (AV) átvezetésre és a szív repolarizációjára gyakorolt, klinikailag jelentős hatást nem észleltek.
Gyermekek és serdülők
Kemoterápia okozta hányinger és hányás (Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting – CINV) megelőzése:
A palonoszetron biztonságosságát és hatásosságát 3mikrogramm/ttkg és 10mikrogramm/ttkg egyszeri iv. dózisok alkalmazásakor az első klinikai vizsgálatban értékelték, amelybe 72, erősen vagy közepesen emetogén kemoterápiában részesülő beteget vontak be a következő korcsoportokból: >28nap–23hónap (12beteg), 2–11év (31beteg) és 12–17év (29beteg). A dózisszintek egyikével kapcsolatban sem merült fel biztonságossági aggály. Az elsődleges hatásossági változó a kemoterápia beadásának megkezdésétől számított első 24órában teljes választ (complete response – CR: a definíció szerint nincs hányás, és mentő gyógyszer adása nem szükséges) mutató betegek aránya volt. A palonoszetron 10mikrogramm/ttkg-os dózisának hatásossága 54,1% volt a 3mikrogramm/ttkg-os dózis 37,1%-os hatásosságához képest.
Gyermekkorú rákos betegek esetében a palonoszetron hatásosságát a kemoterápia okozta hányinger és hányás megelőzésében egy második, non-inferioritási, kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban igazolták, melynek során a palonoszetron egyszeri intravénás infúzióját hasonlították össze egy iv. ondanszetron kezelési renddel. Összesen 493, 64nap és 16,9év közötti életkorú, közepesen (69,2%) vagy erősen (30,8%) emetogén kemoterápiában részesülő gyermeket kezeltek az 1.ciklus során, az emetogén kemoterápia megkezdése előtt 30perccel adott 10mikrogramm/ttkg (maximum 0,75mg) palonoszetronnal, 20mikrogramm/ttkg (maximum 1,5mg) palonoszetronnal vagy ondanszetronnal (3×0,15mg/ttkg, maximális összdózis: 32mg). Mindegyik kezelési csoportban többségében olyan betegek voltak (78,5%), akik korábban már részesültek kemoterápiában. Az alkalmazott emetogén kemoterápiák a doxorubicint, ciklofoszfamidot (<1500mg/m2), ifoszfamidot, ciszplatint, daktinomicint, karboplatint és daunorubicint foglalták magukba. A betegek 55%-ánál adjuváns kortikoszteroidokat, köztük dexametazont adtak a kemoterápia mellé. Az elsődleges hatásossági végpont a kemoterápia első ciklusának akut fázisában tapasztalható teljes válasz volt, amely definíció szerint a hányás és az öklendezés elmaradását és mentő gyógyszerek alkalmazásának mellőzését jelentette a kemoterápia megkezdése utáni első 24órában. A hatásosság az intravénás palonoszetron intravénás ondanszetronéhoz viszonyított non-inferioritásának igazolásán alapult. A non-inferioritási kritériumok akkor teljesültek, ha az intravénás palonoszetron és az intravénás ondanszetron mellett tapasztalt teljes válaszarányok különbségére vonatkozó 97,5%-os konfidencia-intervallum alsó határa meghaladta a –15%-ot. Az első 24órában teljes választ (CR0-24h) mutató betegek aránya a 10mikrogramm/ttkg palonoszetron-csoportban 54,2%, a 20mikrogramm/ttkg palonoszetron-csoportban 59,4%, az ondanszetron-csoportban pedig 58,6% volt. Mivel a 20mikrogramm/ttkg palonoszetron és az ondanszetron CR0-24h értéke közötti különbség 97,5%-os konfidencia-intervalluma (rétegre korrigált Mantel–Haenszel-próba) [–11,7%, 12,4%] volt, a 20mikrogramm/ttkg-os palonoszetron-dózisra vonatkozóan igazolódott az ondanszetronhoz viszonyított non-inferioritiás.
Bár ez a vizsgálat azt igazolta, hogy a gyermekkorú betegek a felnőttekhez képest nagyobb adagokat igényelnek a palonoszetronból a kemoterápia okozta hányinger és hányás megelőzésére, a biztonságossági profil ugyanakkor megfelel a felnőtteknél megállapított profilnak (lásd 4.8pont). A farmakokinetikai adatok az 5.2pontban kerülnek bemutatásra.
Posztoperatív hányinger és hányás (Post Operative Nausea and Vomiting– PONV) megelőzése: Gyermekek és serdülők bevonásával két vizsgálatot végeztek. A palonoszetron biztonságosságát és hatásosságát 1mikrogramm/ttkg és 3mikrogramm/ttkg egyszeri iv. dózisok alkalmazásakor az első klinikai vizsgálatban hasonlították össze, amelybe 150, elektív műtéten áteső beteget vontak be a következő korcsoportokból: >28nap–23hónap (7beteg), 2–11év (96beteg) és 12–16év (47beteg). A dózisszintek egyikével kapcsolatban sem merült fel biztonságossági aggály. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a műtét utáni 0–72órában a palonoszetron 1mikrogramm/ttkg vagy 3mikrogramm/ttkg dózisa után nem lépett fel hányás, hasonló volt (88% vs. 84%).
A második gyermekgyógyászati vizsgálat egy multicentrikus, kettős vak, a gyógyszerformára nézve is kettős vak („double-dummy”), randomizált, párhuzamos csoportú, aktív kontrollos, egyszeri dózissal végzett non-inferioritási vizsgálat volt, melynek során az iv. palonoszetront (1mikrogramm/ttkg, legfeljebb 0,075mg) hasonlították össze iv. ondanszetronnal. Összesen 670, 30nap és 16,9év közötti életkorú, sebészeti beavatkozáson áteső gyermek és serdülő vett részt a vizsgálatban. Az elsődleges hatásossági végpontot, vagyis a teljes választ (CR: hányás és öklendezés elmaradása, valamint antiemetikus mentő gyógyszerek alkalmazásának mellőzése) a palonoszetron-csoport betegeinek 78,2%-ánál, míg az ondanszetron-csoport betegeinek 82,7%-ánál sikerült elérni a műtét utáni első 24órában. Az előre meghatározott –10%-os non-inferioritási küszöbből kiindulva az elsődleges végpontban, vagyis a teljes válaszban (CR) tapasztalt különbség rétegre korrigált Mantel–Haenszel statisztikai próbával kapott non-inferioritási konfidencia-intervalluma [–10,5; 1,7%] volt, ezért a non‑inferioritás nem igazolódott. Új biztonságossági aggályok egyik kezelési csoportban sem merültek fel.
A gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat lásd a 4.2pontban.
Felszívódás
Intravénás alkalmazás után a plazmakoncentráció kezdeti csökkenését a szervezetből való lassú elimináció követi, melynek átlagos terminális eliminációs felezési ideje körülbelül 40óra.
Az átlagos maximális plazmakoncentráció (Cmax) és a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC0-∞) a 0,3–90mikrogramm/ttkg dózistartományban egészséges alanyoknál és rákos betegeknél is általában dózisarányos.
Kétnaponta egyszeri 0,25mg dózisban, intravénásan adott palonoszetronból 3dózis alkalmazását követően a vizsgált 11, testicularis carcinomában szenvedő beteg esetében a plazmakoncentráció átlagos (±SD) növekedése az 1. és az 5.nap között 42±34% volt. Három napon keresztül, naponta egyszer 0,25mg palonoszetron intravénás adagolását követően a vizsgált 12egészséges alany esetében a plazmakoncentráció átlagos (±SD) növekedése az 1. és a 3.nap között 110±45% volt.
Farmakokinetikai szimulációs vizsgálatok alapján a három egymást követő napon, naponta egyszer intravénásan adott 0,25mg palonoszetron mellett a teljes expozíció (AUC0-∞) hasonló volt az egyszeri 0,75mg-os dózis intravénás beadása esetén tapasztalthoz, a Cmax azonban magasabb volt az egyszeri 0,75mg-os dózis mellett.
Eloszlás
A palonoszetron az ajánlott dózis alkalmazása esetén nagymértékben eloszlik a szervezetben, a megoszlási térfogat körülbelül 6,9–7,9l/ttkg. A palonoszetron megközelítőleg 62%-ban kötődik a plazmafehérjékhez.
Biotranszformáció
A palonoszetron két módon eliminálódik: körülbelül 40%-ban a vesén keresztül, és körülbelül 50%‑ban két elsődleges metabolitot képezve, amelyek a palonoszetron 5HT3-receptor-antagonista aktivitásának kevesebb mint 1%-ával rendelkeznek. Az invitro metabolizmus-vizsgálatok kimutatták, hogy a CYP2D6, és kisebb mértékben a CYP3A4 és a CYP1A2 izoenzimek vesznek részt a palonoszetron metabolizmusában. A klinikai farmakokinetikai paraméterek azonban nem különböznek jelentősen a CYP2D6 szubsztrátok gyenge és erős metabolizálói között. A palonoszetron klinikailag releváns koncentrációk mellett se nem gátolja, se nem indukálja a citokróm P450 izoenzimeket.
Elimináció
Egyszeri 10mikrogramm/ttkg [14C]-palonoszetron-dózis intravénás beadását követően a dózis körülbelül 80%-a volt fellelhető a vizeletben 144órán belül, és a beadott palonoszetron dózis körülbelül 40%-a volt jelen változatlan hatóanyagként. Egyszeri intravénás bolus injekció beadását követően egészséges alanyoknál a palonoszetron teljes test clearance-e 173±73ml/perc, vese clearance-e pedig 53±29ml/perc volt. Az alacsony teljes test clearance és a nagyfokú eloszlás eredményeként a terminális eliminációs plazmafelezési idő körülbelül 40óra volt. A betegek 10%‑ánál a terminális eliminációs felezési idő átlaga meghaladta a 100órát.
Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál
Idősek
Az életkor nem befolyásolja a palonoszetron farmakokinetikáját. Idősek esetén nem szükséges a dózis módosítása.
Nem
A nem nincs hatással a palonoszetron farmakokinetikájára. A nemek alapján nem szükséges a dózis módosítása.
Gyermekek és serdülők
Az egyszeri adagban, iv. alkalmazott palonoszetron farmakokinetikai adatai a gyermekkorú rákos betegek azon alcsoportjától (n=280) származnak, akik 10mikrogramm/ttkg vagy 20mikrogramm/ttkg adagot kaptak. Az adag 10mikrogramm/ttkg-ról 20mikrogramm/ttkg-ra történő növelésekor dózisarányos emelkedést figyeltek meg az átlagos AUC-értékben. A palonoszetron 20mikrogramm/ttkg-os egyszeri adagjának intravénás infúzióját követően, a 15perces infúzió befejezésekor jelentett plazma csúcskoncentrációk (CT) nagymértékű változatosságot mutattak az összes korcsoportban, és úgy tűnt, hogy a 6évesnél fiatalabb betegeknél gyakrabban fordultak elő alacsonyabb értékek, mint idősebb gyermekeknél és serdülőknél. A 20mikrogramm/ttkg-os dózis beadása után a felezési idő mediánja 29,5óra volt az összesített korcsoportokban, és körülbelül 20 és 30óra között mozgott a különböző korcsoportokban.
A teljes test clearance (l/óra/ttkg) 12–17éves betegeknél hasonló volt az egészséges felnőtteknél tapasztalthoz. A l/ttkg-ban kifejezett eloszlási térfogatban nincsenek nyilvánvaló különbségek.
4.táblázat: Farmakokinetikai paraméterek gyermek- és serdülőkorú rákos betegeknél 20mikrogramm/ttkg palonoszetron 15perces intravénás infúzióban történő beadása után, valamint intravénás bolusban beadott 3mikrogramm/ttkg és 10mikrogramm/ttkg palonoszetron-adagokkal kezelt felnőtt rákos betegeknél
| Gyermek- és serdülőkorú rákos betegeka | Felnőtt rákos betegekb | |||||
| <2év | 2–<6év | 6–<12év | 12–<17év | 3,0mikro-gramm/ttkg | 10mikro-gramm/ttkg | |
| N=3 | N=5 | N=7 | N=10 | N=6 | N=5 | |
| AUC0-∞, óra,·mikrogramm/l | 69,0 (49,5) | 103,5 (40,4) | 98,7 (47,7) | 124,5 (19,1) | 35,8 (20,9) | 81,8 (23,9) |
| t1/2, óra | 24,0 | 28 | 23,3 | 30,5 | 56,4 (5,81) | 49,8 (14,4) |
| N=6 | N=14 | N=13 | N=19 | N=6 | N=5 | |
| Clearance c, l/óra/ttkg | 0,31 (34,7) | 0,23 (51,3) | 0,19 (46,8) | 0,16 (27,8) | 0,10 (0,04) | 0,13 (0,05) |
| Eloszlási térfogat c, d, l/ttkg | 6,08 (36,5) | 5,29 (57,8) | 6,26 (40,0) | 6,20 (29,0) | 7,91 (2,53) | 9,56 (4,21) |
a Mértani átlag (CV) formájában kifejezett farmakokinetikai paraméterek, kivéve a t½ esetében, ami medián.
b Számtani átlag (SD) formájában kifejezett farmakokinetikai paraméterek
c Gyermek- és serdülőkorú betegeknél a clearance és az eloszlási térfogat mind a 10mikrogramm/ttkg-os, mind a 20mikrogramm/ttkg-os dóziscsoport összevont adataiból, a testtömegre korrigálva került kiszámításra. Felnőttek esetében a különböző dózisszintek az oszlopfejlécben vannak feltüntetve.
d Gyermek- és serdülőkorú rákos betegeknél az egyensúlyi állapotban mért látszólagos eloszlási térfogat (Vss), míg felnőtt rákos betegeknél a terminális fázisban mért látszólagos eloszlási térfogat (Vz) kerül feltüntetésre.
Vesekárosodás
Az enyhe és közepesen súlyos fokú vesekárosodás nem befolyásolja lényegesen a palonoszetron farmakokinetikai paramétereit. A súlyos fokú vesekárosodás csökkenti a vese clearance-t, azonban a teljes test clearance értéke az egészséges alanyokéhoz hasonló. Veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén nem szükséges a dózis módosítása. Hemodializált betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre farmokokinetikai adatok.
Májkárosodás
Egészséges egyénekhez viszonyítva a májkárosodás nem befolyásolja jelentősen a palonoszetron teljes test clearance-ét. Bár súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a palonoszetron terminális eliminációs felezési ideje és az átlagos szisztémás expozíció hosszabb, ez nem indokolja a dózis csökkentését.
Gyógyszerészeti jellemzők - PALONOSETRON 250 MIKROGRAMM
mannit
dinátrium-edetát
nátrium-citrát
citromsav-monohidrát
tömény sósav (pH beállításához)
nátrium-hidroxid (pH beállításához)
injekcióhoz való víz
5év
Felhasználhatósági időtartam az injekciós üveg felnyitása után
Az injekciós üveg felnyitása után a készítményt azonnal fel kell használni.
Felhasználhatósági időtartam hígítás után
A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 25ºC-on és 2–8ºC-on 48órán át igazolt.
Mikrobiológiai szempontból a hígított oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2–8ºC közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.
5ml oldat brómbutil gumidugóval, lepattintható alumínium kupakkal lezárt, átlátszó, I-es típusú injekciós üvegben és dobozban.
Kiszerelés: 1db 5ml-es injekciós üveg.
Kizárólag egyszeri alkalmazásra. A fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni.
Felhasználás előtt a gyógyszert szabad szemmel meg kell vizsgálni. Kizárólag a tiszta és színtelen, látható részecskéktől mentes oldat használható fel.
A készítmény hígításához 0,9%-os nátrium-klorid oldatos infúzió használható fel.
0,9%-os nátrium-klorid oldatos infúzióban történő hígítást követően az oldat a következő eszközökkel kompatibilisnek bizonyult: polipropilén (PP) és polikarbonát (PC) fecskendők, polietilén (PE), polipropilén (PP), poli(vinil-klorid) (PVC) és etilvinil-acetát (EVA) infúziós zsákok, valamint PVC és PE infúziós csövek.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II./3. csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).