PEDMARQSI 80 MG/ML OLDATOS INFÚZIÓ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - PEDMARQSI 80 MG/ML
A Pedmarqsi a ciszplatinnal végzett kemoterápia által kiváltott ototoxicitás megelőzésére, 1 hónapos és kevesebb mint 18 éves kor közötti, lokalizált, nem metastaticus, szolid tumorban szenvedő betegek számára javallott.
A Pedmarqsi kizárólag kórházban, megfelelően képzett orvos felügyelete mellett alkalmazandó.
Adagolás
A ciszplatin által kiváltott ototoxicitás megelőzésére alkalmazott nátrium-tioszulfát ajánlott dózisa a
testtömegen alapul, és az alábbi táblázat szerint kell a testfelületre vetítve meghatározni:
-
táblázat Nátrium-tioszulfát intravénás infúzió ajánlott dózisa
Testtömeg Dózis Mennyiség > 10 kg 12,8 g/m2 160 ml/m2 5–10 kg 9,6 g/m2 120 ml/m2 < 5 kg 6,4 g/m2 80 ml/m2 A nátrium-tioszulfátot 15 perces intravénás infúzió formájában kell beadni, 6 órával a ciszplatin- infúzió beadását követően, abban az esetben amikor a ciszplatin-infúzió beadása nem haladta meg a hat órát (lásd „Az alkalmazás módja”).
A nausea és a hányás előfordulásának csökkentése érdekében antiemetikumokkal végzett előzetes
kezelés javasolt (lásd 4.4 pont).
Különleges betegcsoportok
Koraszülött és terminusra született újszülött csecsemők születéstől az 1 hónapos kor betöltéséig
A nátrium-tioszulfát alkalmazása ellenjavallt a koraszülött és terminusra született újszülött csecsemők esetében a születéstől az 1 hónapos kor betöltéséig (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adag módosítása nem javasolt (lásd 5.2 pont). A nátrium- tioszulfát nátriumtartalma miatt a vesekárosodásban szenvedő betegeknél fokozott a mellékhatások kialakulásának kockázata (lásd 4.4 pont).
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegeknél az adag módosítása nem javasolt (lásd 5.2 pont).
Az alkalmazás módja
Intravénás alkalmazásra.
A hypertoniás gyógyszerforma miatt központi vénán keresztül történő beadás javasolt.
A nátrium-tioszulfátot 15 perces infúzió formájában kell beadni. Minden egyes injekciós üveg kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál.
A gyógyszer alkalmazásának a ciszplatinnal végzett kemoterápiához viszonyított ideje
A nátrium-tioszulfát alkalmazásának a ciszplatinnal végzett kemoterápiához viszonyított időzítése
kritikus fontosságú.
Ha a nátrium-tioszulfát alkalmazására:
-
a ciszplatin-infúzió beadása után kevesebb mint 6 órával kerül sor: a nátrium-tioszulfát csökkentheti a ciszplatin daganat elleni hatásosságát.
-
a ciszplatin-infúzió beadása után több mint 6 órával kerül sor: nem biztos, hogy a nátrium-
tioszulfát hatékony lesz az ototoxicitás megelőzésében.
A nátrium-tioszulfátot legfeljebb 6 órás ciszplatin-infúzió után adja be. Ne alkalmazzon nátrium- tioszulfátot, ha:
-
a ciszplatin-infúzió időtartama meghaladja a 6 órát, vagy
-
a következő ciszplatin-infúzióra a tervek szerint 6 órán belül sor kerül.
Amennyiben a ciszplatint egymást követő napokon alkalmazzák, a nátrium-tioszulfát infúzió beadása után legalább 6 órát kell várni a következő ciszplatin-infúzió alkalmazása előtt.
A ciszplatin-infúzió befejezése után:
-
A nátrium-tioszulfát beadása előtt 30 perccel, azaz a ciszplatin-infúzió befejezését követően 5,5 órával nagyon hatékony, kombinációs, intravénás antiemeticus kezelést kell biztosítani. (lásd a 4.4 pontot)
-
Ez a gyógyszer felhasználásra kész oldatos infúzió
-
Felhasználás előtt ellenőrizze szemrevételezéssel az injekciós üveg tartalmát, hogy ne tartalmazzon részecskéket, illetve ne legyen elszíneződve. Fecskendőben vagy üres, steril infúziós zsákban készítse elő a kezeléshez szükséges megfelelő adag nátrium-tioszulfátot tartalmazó oldatos infúziót az injekciós üveg(ek) felhasználásával.
-
Állítsa le a ciszplatin-infúzió melletti hydrálást, és öblítse át az infúziós szereléket 0,9%-os nátrium-klorid oldattal.
-
Adja be a nátrium-tioszulfát infúziót 15 perc alatt (6 órával a ciszplatin-infúzió befejezését
követően).
-
Öblítse át az infúziós szereléket 0,9%-os nátrium-klorid oldattal, majd rögtön ezt követően
kezdje újra a ciszplatin-infúzióhoz szükséges hydrálást.
6 óra szünet a CIS-infúzió befejezése után
-
CIS-infúzió időtartama
legfeljebb 6 óra
CIS = ciszplatin
Alkalmazzon antiemeticus
premedikációt 30 perccel a Pedmarqsi beadása előtt (5,5 órával a CIS
Pedmarqsi-
15 perces
infúzió
befejezése után).
Állítsa le a CIS- hydrálást és öblítse át az infúziós szereléket 0,9%-os nátrium-klorid oldattal.
Következő CIS-
infúzió
Öblítse át az infúziós szereléket 0,9%-os nátrium-kloriddal, majd kezdje újra a CIS- hydrálást.
legalább 6 óra szünet a Pedmarqsi beadása után-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
-
1 hónaposnál fiatalabb újszülöttek a hypernatraemia kockázata miatt (lásd 4.4 pont).
Túlérzékenység
A nátrium-tioszulfát beadását követően a klinikai vizsgálatokban túlérzékenységi reakciókról számoltak be (lásd 4.8 pont). A tünetek közé tartozott a kiütés, a tachycardia, a hidegrázás és a dyspnoea.
A nátrium-tioszulfát nyomokban nátrium-szulfitot tartalmazhat, amely ritkán különböző túlérzékenységi reakciókat és bronchospasmust okozhat. A szulfitérzékenység asztmás betegeknél gyakrabban jelentkezik, mint nem asztmás személyeknél.
Allergiás reakció esetére antihisztaminoknak (pl. difenhidramin és szteroidok) azonnal rendelkezésre kell állniuk, ahogyan klinikailag javallott. Ha a túlérzékenységi reakció olyan, hogy a betegnél a következő ciszplatin-infúzió beadása után folytatható a nátrium-tioszulfát alkalmazása, antihisztaminokkal és szteroidokkal premedikációt kell végezni, és a beteg állapotát gondos figyelemmel kell kísérni.
Elektrolitegyensúly hiánya
Egy 12,8 g/m2 dózis 162 mmol/m2 nátriumot, egy 9,6 g/m2 dózis 121 mmol/m2 nátriumot, egy 6,4 g/m2 dózis pedig 81 mmol/m2 nátriumot juttat a szervezetbe. Az elektrolitegyensúlyt és a
vérnyomást gondosan figyelemmel kell kísérni; és a nátrium-tioszulfátot nem szabad alkalmazni, ha a szérum nátriumszintje több mint 145 mmol/liter a vizsgálat megkezdésekor, mielőtt a nátrium- tioszulfátot a kezelési cikluson belül alkalmazni kezdik.
Az 1 hónaposnál fiatalabb betegeknél kevésbé fejlett a nátrium homeostasis, így a nátrium-tioszulfát alkalmazása újszülötteknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
A szérum magnézium-, kálium- és foszfátszintjét szintén ellenőrizni kell, és szükség esetén pótlást kell adni, mivel a ciszplatinalapú kemoterápia melletti folyadékbevitel és a nátrium-tioszulfát alkalmazása átmeneti elektrolitzavart okozhat.
Nausea és hányás
A nátrium-tioszulfát infúzió alkalmazása során a rövid idő alatt beadott nagy nátriummennyiség miatt a nausea és a hányás gyakoriságának és súlyosságának átmeneti fokozódása figyelhető meg (lásd
4.8 pont). A ciszplatin-infúzió előtt alkalmazott bármilyen prophylacticus antiemeticum mellett a
nátrium-tioszulfát beadása előtt 30 perccel további kombinációs antiemeticumot kell alkalmazni. A nausea és a hányás általában röviddel a nátrium-tioszulfát infúzió befejezése után megszűnik.
Vesekárosodás
A nátrium-tioszulfátot tudvalevően nagy részben a vese választja ki (lásd 5.2 pont), és a nátrium- tioszulfát mellékhatásainak kockázata nagyobb lehet a csökkent vesefunkciójú betegeknél. Mivel a ciszplatinnal végzett kemoterápia renalis toxicitással hozható összefüggésbe, a vesefunkciót figyelemmel kell kísérni, és az elektrolitok szintjének szoros nyomon követésével óvatosan kell eljárni, ha a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) 60 ml/perc/1,73 m2 alá csökken.
Ismert hatású segédanyagok
Ez a gyógyszer pufferként 0,25 mg/ml bórsavat tartalmaz. A bórsav befolyásolhatja a termékenységet, ha azt hosszú ideig, napi 0,2 mg/ttkg dózisnál nagyobb adagban alkalmazzák. Ezt a gyógyszert
6 hónapon keresztül rendszeres időközönként, ciszplatinnal végzett kemoterápiával kombinálva 6–30 alkalommal alkalmazzák. Az ivóvízből származó bórsav mellett ez a gyermek életkorától és méretétől függően napi 0,17–0,22 mg/ttkg mennyiségnek felel meg.
Ez a gyógyszer 23 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,15%-ának felnőtteknél. Ez az Európai Élelmiszerbiztonsági Hatóság (EFSA) által az 1–17 éves gyermekek és serdülők számára meghatározott biztonságos napi 1,1–2 g nátriumbevitel 1,15–2,1%-ával, illetve az EFSA által a 7–11 hónapos csecsemők számára meghatározott biztonságos napi 0,2 g bevitel 11,5%-ával egyenértékű. Ezt figyelembe kell venni a nátriumszegény diétán lévő betegeknél.
A nátrium-tioszulfátot legalább 6 órával a ciszplatin-infúzió befejezését követően kell beadni. A nátrium-tioszulfát nem adható be, ha a ciszplatin-infúzió 6 óránál tovább tart, vagy ha a következő ciszplatin-infúziót 6 órán belül tervezik beadni (lásd 4.2 pont). A késleltetett alkalmazás megakadályozza, hogy a gyógyszer befolyásolja a ciszplatinnal végzett kemoterápia tumorral szembeni hatásosságát.
További gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek. Jelentős farmakokinetikai interakciók nem valószínűek, mivel a nátrium-tioszulfátot nem gyakran, csak ciszplatin mellett alkalmazzák, és a nátrium-tioszulfát a beadását követően órákon belül, gyorsan eliminálódik. A nátrium-tioszulfát potenciálisan indukálja a CYP2B6-ot (lásd 5.2 pont).
Terhesség
A nátrium-tioszulfát terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a nátrium-tioszulfát intravénás infúzió melletti reproduktív toxicitás megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont). A nátrium-tioszulfát alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.
A nátrium-tioszulfátot kizárólag ciszplatinnal végzett kemoterápia melletti alkalmazásra szánták. A ciszplatin kizárólag akkor alkalmazható terhesség alatt, ha a kezelőorvos az adott beteg esetében fennálló kockázatot klinikailag indokoltnak tartja. A ciszplatinnal kezelt betegeknek fel kell hívni a figyelmét arra, hogy a ciszplatin-kezelés alatt és azt követően 6 hónapig megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk, mivel a ciszplatin embryotoxicus és fetotoxicus.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a nátrium-tioszulfát vagy a nátrium-tioszulfát metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttekre/csecsemőkre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A nátrium-tioszulfát alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a szoptatás alatt.
A nátrium-tioszulfátot kizárólag ciszplatinnal végzett kemoterápia melletti alkalmazásra szánták,
amelynek során a szoptatás ellenjavallt nőbetegek esetében.
Termékenység
Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a nátrium-tioszulfát termékenységre kifejtett hatásairól. Állatkísérletekből nem áll rendelkezésre elegendő információ a nátrium-tioszulfát intravénás infúzió termékenységre kifejtett hatásának értékeléséhez.
A nátrium-tioszulfátot kizárólag ciszplatinnal végzett kemoterápia melletti alkalmazásra szánták. A
ciszplatin-kezelés tudvalevően hátrányosan befolyásolja a termékenységet.
Ez a gyógyszer 0,25 mg/ml bórsavat tartalmaz, amely hatással lehet a termékenységre, ha azt hosszú ideig, napi 0,2 mg/ttkg-nál nagyobb dózisban alkalmazzák (lásd 4.4 pont).
A nátrium-tioszulfát nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és
a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban jelentett mellékhatások (10 beteg közül legalább 1-nél jelentkezett) a hányás (44%), a nausea (23%), hypokalaemia (21%), a hypernatraemia (19%), a hypophosphataemia (18%) és a
túlérzékenység (11%) voltak.
Egy olyan súlyos túlérzékenységi reakciót rögzítettek egy klinikai vizsgálat során, amelynek eredményeképpen a betegnek fel kellett függesztenie a gyógyszer alkalmazását (SIOPEL 6 kezelési csoport).
A mellékhatások táblázatba foglalt felsorolása
Az alábbi 2. táblázat a MedDRA szerinti szervrendszeri besorolásnak (SOC), preferált fogalomszint (PT) és gyakorisági kategóriáknak felel meg. A gyakoriságot az alábbi kategóriák szerint értékelték: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka
(≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben vannak felsorolva.
-
táblázat Mellékhatások a klinikai vizsgálatok alapján
Szervrendszer Nemkívánatos hatás Gyakoriság Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Nagyon gyakori (11%) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypokalaemia Nagyon gyakori (21%) Hypernatraemia Nagyon gyakori (19%) Hypophosphataemia Nagyon gyakori (18%) Metabolicus acidosis Gyakori (3%) Hypocalcaemia Gyakori (7%) Érbetegségek és tünetek Hypertensio Gyakori (2%) Hypotensio Gyakori (2%) Emésztőrendszeri betegségekés tünetek Hányás Nagyon gyakori (44%) Nausea Nagyon gyakori (23%) Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Nausea és hányás
A nátrium-tioszulfát alkalmazása a nausea és a hányás gyakori előfordulásával jár együtt. A nausea és a hányás általában röviddel a nátrium-tioszulfát infúzió befejezése után megszűnik (lásd 4.4 pont).
Hypernatraemia
Egy 12,8 g/m2 dózis 162 mmol/m2 nátriumot, egy 9,6 g/m2 dózis 121 mmol/m2 nátriumot, egy
6,4 g/m2 dózis pedig 81 mmol/m2 nátriumot juttat a szervezetbe. A klinikai vizsgálatokban a nátrium- tioszulfát ezen adagokkal egyenértékű adagjai a szérum nátriumszintjének kismértékű, átmeneti növekedését eredményezték, az életkortól, a testfelülettől, a testtömegtől, a teljes napi nátrium- tioszulfát dózistól vagy a ciszplatinciklustól függetlenül. A nátriumszint az alkalmazás után 18 vagy 24 órával visszatér a vizsgálat megkezdésekor mért értékre.
Elektrolitegyensúly hiánya
A hypophosphataemia és a hypokalaemia nagyon gyakori a nátrium-tioszulfát-kezelést követően. Az
elektrolitegyensúlyt és a vérnyomást gondosan figyelemmel kell kísérni (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A nátrium-tioszulfát túlzott adagjai várhatóan súlyos nauseát és hányást, valamint elektrolitegyensúly- hiányt, vérnyomásváltozást és acidosist okozhatnak. A túladagolás kezelésének általános szupportív intézkedésekből kell állnia, beleértve a folyadékbevitelt és a beteg klinikai állapotának megfigyelését. A nátrium-tioszulfát túladagolása esetére nincs specifikus antidotum.
Farmakológiai tulajdonságok - PEDMARQSI 80 MG/ML
A nátrium-tioszulfát ototoxicitással szemben kifejtett védelmi mechanizmusa nem teljesen ismert, de magában foglalhatja az endogén antioxidánsok szintjének növelését, az intracelluláris oxidatív stressz gátlását, valamint a ciszplatin és a nátrium-tioszulfáton belül a tiolcsoport közötti közvetlen kölcsönhatást inaktív platinavegyületek képződése érdekében.
A nátrium-tioszulfát ciszplatinnal egyidejű inkubációja csökkentette a ciszplatin in vitro citotoxicitását a daganatsejtekre; a nátrium-tioszulfát e tenyészetekhez való hozzáadásának késleltetése megakadályozta a védőhatást.
Farmakodinámiás hatások
A hatásmechanizmusra vonatkozó pontban foglaltakon túl nem áll rendelkezésre klinikai farmakodinámiás információ.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A nátrium-tioszulfát (STS) hatásosságát a ciszplatin (CIS) által kiváltott ototoxicitás megelőzésében két többcentrumos vizsgálatban tanulmányozták, amelyekben 112, különböző szolidtumor-típusokban szenvedő gyermeket kezeltek STS-sel minden egyes CIS-infúziót követően. A biztonságosságot kemoterápiás ciklusonként 1–5 adag nátrium-tioszulfát alkalmazásával állapították meg, a terápia keretében ciklusonként 1–5 adag CIS+STS kombinációt adva.
-
vizsgálat (SIOPEL 6)– pivotális vizsgálat
A többcentrumos, véletlen besorolásos, kontrollos, nyílt elrendezésű 1. vizsgálatban az STS hatásosságát és biztonságosságát értékelték az ototoxicitás csökkentésében standard kockázatú hepatoblastoma (SR-HB) miatt CIS-kemoterápiában részesülő gyermekeknél és serdülőknél. Egy hónapos és 18 éves kor közötti, szövettanilag megerősített, újonnan diagnosztizált HB-ben szenvedő gyermekek és serdülők vehettek részt a vizsgálatban. A gyermekeket és serdülőket 1:1 arányban sorolták be véletlenszerűen a minden CIS dózist követően STS-t kapók (CIS+STS kar) vagy a kizárólag CIS-t kapók csoportjába.
A CIS-t 6 órás intravénás infúzióban adták be. A betegek négy CIS-infúziót kaptak műtét előtt, és 2 további infúziót műtét után.
A CIS+STS karon az STS intravénás infúziót 15 perc alatt adták be az egyes CIS-infúziók befejezését követően 6 óra elteltével. Az STS dózisait a gyermekek testtömege alapján állapították meg az alábbiak szerint: a 10 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekek és serdülők 12,8 g/m2 STS dózist, a legalább 5 kg, de legfeljebb 10 kg testtömegű gyermekek 9,6 g/m2 STS dózist, az 5 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek pedig 6,4 g/m2 STS dózist kaptak.
A vizsgálat keretében összesen 129 gyermeket és serdülőt regisztráltak, és 114 gyermeket soroltak be véletlenszerűen (61 beteget a CIS+STS karba és 53 beteget a CIS karba). A 114 véletlenszerűen besorolt beteg közül 5 beteg a kezelés megkezdése előtt visszalépett: 2 beteg a szülői beleegyezés visszavonása miatt, 2 beteg betegségének magas kockázatú HB-ként való átminősítése miatt, 1 beteg pedig alkalmatlanság miatt.
A hallássérülést legalább 1-es Brock Grade értékként határozták meg, amelyet hallásvizsgálattal mértek, amikor megbízható eredmény volt elérhető, a vizsgálat befejezése után, vagy legalább 3,5 éves korban, attól függően, hogy melyik következett be később. A CIS+STS karon a 3,5 éves kortól hallássérülést elszenvedő gyermekek aránya (20 gyermek [35,1%]) körülbelül fele volt a
CIS-karon mért aránynak (35 gyermek [67,3%]) (3. táblázat). Az eseménymentes túlélést és a teljes túlélést is értékelték.
-
táblázat: A betegpopuláció és a hallássérülés összefoglalása az 1. vizsgálatban
CIS önmagában CIS + STS Betegpopuláció N (kezelendő populáció) 52 57 Életkor (év), medián (min; max) 1,1 ( 0,3; 5,9) 1,1 (0,1; 8,2) Testtömeg (kg) (átlag, szórás) 10,25 (3,26) 10,23 (3,76) N (kezelt populáció) 56 53 CIS-ciklusok száma (átlag, szórás) 5,8 (1,0) 5,9 (0,6) Kumulatív CIS dózis (mg/m2) (átlag, szórás) 362,851 (98,871) 363,860 (96,607) Kumulatív STS dózis (g/m2) (átlag, szórás) -- 85,149 (24,390) Hallássérülést tapasztalt betegek N (kezelendő populáció) 52 57 Igen, n (%) 35 (67,3) 20 (35,1) Nem, n (%) 17 (32,7) 37 (64,9) Relatív kockázat (95%-os CI) 0,521 (0,349; 0,778) p-érték < 0,001 A hallássérülés kockázata statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt a CIS+STS karon, mint a CIS-karon, ami klinikailag jelentős, 48%-kal alacsonyabb kockázatnak felelt meg az STS-kezelés után.
Medián 4,27 év utókövetést követően az eseménymentes túlélést (EFS) tekintve a kezelési karok közötti relatív hazárd ([CIS+STS és CIS]: 0,96; 95%-os CI: 0,42; 2,23) és a teljes túlélést tekintve (relatív hazárd: 0,48; 95%-os CI: 0,09; 2,61) volt.
-
táblázat: A betegpopuláció és a hallássérülés összefoglalása az 1. vizsgálatban
-
vizsgálat (COG ACCL0431) – alátámasztó vizsgálat
A többcentrumos, véletlen besorolásos, kontrollos, nyílt elrendezésű 2. vizsgálatban az STS hatásosságát és biztonságosságát értékelték a hallássérülés megelőzésében újonnan diagnosztizált csírasejtdaganat (25,6%), hepatoblastoma (5,6%), medulloblastoma (20,8%), neuroblastoma (20,8%), osteosarcoma (23,2%), atípusos teratoid/rhabdoid tumor (1,6%), choroid plexus carcinoma (0,8%), anaplasticus astrocytoma (0,8%), vagy bármely egyéb rosszindulatú daganat kezelésére CIS- kemoterápiát kapó gyermekeknél és serdülőknél, akiknek 7,5%-a előzetesen cranialis sugárkezelésen esett át. Olyan egy és 18 év közötti gyermekek és serdülők vehettek részt a vizsgálatban, akik legalább 200 mg/m2 kumulált CIS dózissal végzett kemoterápiás kezelésre voltak előjegyezve, amelynek keretében az egyes CIS dózisokat legfeljebb 6 óra alatt adták be. A gyermekeket és serdülőket 1:1 arányban sorolták be véletlenszerűen a minden CIS dózis után 6 órával STS-t kapók (CIS+STS) vagy az STS nélkül CIS-kemoterápiát kapók (CIS önmagában) csoportjába.
A CIS-infúziót a helyszín érvényben lévő betegségspecifikus rákkezelési protokolljának megfelelően adták be. Napi több adag CIS-infúzióból álló kezelés esetén a protokoll legalább 10 órás időintervallumot írt elő az STS-infúzió és a következő napi CIS-infúzió kezdete között.
A CIS+STS karon 10,2 g/m2 STS-t adtak be intravénás infúzióban 15 perc alatt, az egyes CIS-infúziók befejezését követő 6 óra elteltével. Dóziscsökkentést határoztak meg azoknál a gyermekeknél, akik esetében a terápiás protokoll fiatal életkoruk vagy alacsony testtömegük miatt a CIS kilogrammonkénti alapú alkalmazását írta elő, ami 341 mg/ttkg STS volt.
Az elsődleges végpont a hallássérülés arányos incidenciája volt a CIS+STS kar és a CIS-kar között, a vizsgálat megkezdésekor és az utolsó ciszplatin-infúzió után 4 héttel értékelt American Speech- Hearing Association (ASHA) kritériumok összehasonlításával meghatározva. Az EFS-t, azaz a daganat progressziójának vagy kiújulásának fennállását vagy hiányát, illetve a későbbi rosszindulatú daganatok kialakulását, valamint a teljes túlélést is értékelték.
A vizsgálat keretében összesen 131 gyermeket és serdülőt regisztráltak, és 125 gyermeket soroltak be véletlenszerűen a vizsgálatba (61 beteget a CIS+STS karba és 64 beteget a CIS-karba). A
125 véletlenszerűen besorolt beteg közül 2 beteg a kezelés megkezdése előtt visszalépett: 1 beteg a szülői beleegyezés visszavonása miatt, 1 beteg pedig a vizsgáló döntése miatt.
Azon 104 beteg közül, akik mind a vizsgálat megkezdésekor végzett, mind pedig a 4 hetes utókövető hallásvizsgálaton átestek, a CIS+STS karon hallássérülést elszenvedő gyermekek aránya (14 beteg [28,6%]) körülbelül fele volt a CIS-karon mért aránynak (31 beteg [56,4%]) (4. táblázat).
- táblázat: A betegpopuláció és a hallássérülés összefoglalása a 2. vizsgálatban
| CIS önmagában | CIS + STS | |
| Betegpopuláció | ||
| N (kezelendő populáció) | 64 | 61 |
| Életkor (év), medián (min; max) | 8,3 (1; 18) | 10,7 (1; 18) |
| N (kezelendő populáció) | 64 | 59 |
| Testtömeg (kg) (átlag, szórás) | 37,3 (24,9) | 39,1 (28,3) |
| N (biztonsági populáció) | 64 | 59 |
| CIS-ciklusok száma (átlag, szórás) | 3,8 (1,5) | 3,1 (1,4) |
| Kumulatív CIS dózis (mg/m2) (átlag, szórás) | 391,47 (98,40) | 337,57 (118,33) |
| Kumulatív STS dózis (g/m2) (átlag, szórás) | -- | 108,23 (80,24) |
| Hallássérülést tapasztalt betegek | ||
| N (hatásossági populáció) | 55 | 49 |
| Igen, n (%) | 31 (56,4) | 14 (28,6) |
| Nem, n (%) | 24 (43,6) | 35 (71,4) |
| Relatív kockázat (95%-os CI) | 0,516 (0,318; 0,839) | |
| p-érték | 0,0040 | |
A hallássérülés kockázata statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt a CIS+STS-karon, mint a CIS-karon, ami klinikailag jelentős, 48%-kal alacsonyabb kockázatnak felelt meg az STS-kezelés után.
Medián 5,33 év utókövetést követően az eseménymentes túlélést tekintve a kezelési karok közötti relatív hazárd (CIS+STS és CIS): 1,27; 95%-os CI: 0,73; 2,18). Eltérést figyeltek meg a teljes túlélés tekintetében (relatív hazárd: 1,79; 95%-os CI: 0,86; 3,72). Post-hoc lokalizált betegségben szenvedő betegeknél az eseménymentes túlélést tekintve a karok közötti relatív hazárd 1,02; 95%-os CI: 0,49; 2,15, és a teljes túlélést tekintve a relatív hazárd: 1,23; 95%-os CI: 0,41; 3,66 volt.
Felszívódás
A nátrium-tioszulfát szájon át történő alkalmazás esetén rosszul szívódik fel, így intravénásan kell beadni. A nátrium-tioszulfát intravénás infúzió végén a nátrium-tioszulfát plazmaszintje maximális, majd azt követően gyorsan csökken, a végső eliminációs felezési idő körülbelül 50 perc. A plazmaszint az infúziót követő 3–6 órán belül esik vissza a dózis beadása előtti szintre. A nátrium- tioszulfát vizelettel történő kiválasztásának több mint 95%-a a beadás utáni első 4 órában megy végbe. Ennek következtében a nátrium-tioszulfát 2 egymást követő napon történő alkalmazásakor az a plazmában nem halmozódik fel.
Gyermekeknél és felnőtteknél a 12,8 g/m2-nek megfelelő dózisú 15 perces infúzió után a nátrium- tioszulfát maximális plazmaszintje körülbelül 13 mM volt. A tioszulfát plazmaszintje dózisarányosan változik. Úgy tűnt, hogy az életkor nem befolyásolja a nátrium-tioszulfát maximális plazmaszintjét, illetve a beadást követő csökkenését. A gyermekek és serdülők növekedési és érési változóit magában foglaló PK populációs modell kimutatta, hogy a nátrium-tioszulfát infúzió végére becsült plazmaszintjei összhangban voltak a feltüntetett életkori és testtömeg-tartományokra vonatkozó ajánlott dózisszintek között.
Eloszlás
A nátrium-tioszulfát nem kötődik az emberi plazmafehérjékhez. A nátrium-tioszulfát szervetlen só, és a tioszulfát anionok nem jutnak át könnyen a membránokon. Ezért úgy tűnik, hogy az eloszlási térfogat nagyrészt az extracelluláris térre korlátozódik, és felnőtteknél 0,23 l/ttkg-ra becsülhető.
Állatoknál kimutatták, hogy a nátrium-tioszulfát eloszlik a cochleában. A vér-agy gáton vagy a placentán keresztüli eloszlás nem megy végbe vagy korlátozottnak tűnik. A tioszulfát egy endogén vegyület, amely minden sejtben és szervben jelen van. Az endogén tioszulfát szérumszintje felnőtt önkénteseknél 5,5 ± 1,8 µM volt.
Biotranszformáció
A nátrium-tioszulfát metabolitjait nem határozták meg a klinikai vizsgálatok keretében. A tioszulfát a ként tartalmazó aminosav-metabolizmus endogén köztes terméke. A tioszulfát metabolizmusában nincs jelen CYP enzim; a tioszulfát-szulfur-transzferáz és a tioszulfát-reduktáz aktivitás révén szulfittá metabolizálódik, ami gyorsan szulfáttá oxidálódik.
Elimináció
A nátrium-tioszulfát (tioszulfát) glomeruláris filtrációval eliminálódik. A beadást követően a vizeletben magas a tioszulfát szintje, és a nátrium-tioszulfát dózisának körülbelül fele a vizeletben változatlanul kinyerhető, majdnem az összes kiválasztódik az alkalmazást követő első 4 órán belül. A tioszulfát renális clearance-e jól összehasonlítható volt az inzulin clearance-ével a GFR mérése tekintetében.
Az endogén módon előállított tioszulfát epében való kiválasztása nagyon alacsony mértékű volt, és a nátrium-tioszulfát alkalmazása után nem növekedett. Tömegegyensúly-vizsgálatokat nem végeztek, de várhatóan a nem-renális clearance főként a szulfátok renális kiválasztódását eredményezi. A nátrium- tioszulfátban található szulfánkén egy kis része az endogén celluláris kén anyagcsere részévé válhat.
Vesekárosodás
Haemodialysis alatt álló betegeknél a nátrium-tioszulfát teljes clearance-e 2,04 ± 0,72 ml/perc/ttkg (dialízis nélkül) volt, szemben az egészséges önkénteseknél mért 4,11 ± 0,77 ml/perc/ttkg értékkel. Ez a clearance lényegében hasonló volt az egészséges önkénteseknél megfigyelt nem-renális clearance- hez (1,86 ± 0,45 ml/perc/ttkg). A haemodialysis alatt álló betegeknél a glomeruláris filtráció hiányában ez csak a tioszulfát maximális plazmaszintjének körülbelül 25%-os emelkedését és a teljes expozíció közel kétszeres növekedését eredményezte. A tioszulfát plazmakoncentrációja tekinthető a készítmény hatásosságával kapcsolatos legfontosabb paraméternek. Továbbá a leggyakoribb mellékhatások a nátrium-tioszulfát alkalmazása melletti nátriumbevitellel és az egyidejű elektrolitegyensúly-hiánnyal köthetők össze (lásd 4.4 pont). Nem klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a dóziskorlátozó akut hatások a nátriumbevitelhez kapcsolódtak. A nátrium-tioszulfátot kizárólag ciszplatinnal végzett kemoterápia melletti alkalmazásra szánták. A ciszplatin ellenjavallt már fennálló vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ezért a ciszplatin alkalmazásának hiányában a nátrium- tioszulfátot nem alkalmaznák náluk.
Májkárosodás
Nem áll rendelkezésre információ a nátrium-tioszulfát májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásáról. Ugyanakkor a tioszulfát-szulfur-transzferáz/reduktáz aktivitás mindenütt jelen van, beleértve az olyan szöveteket, mint a vörösvérsejtek, a máj, a vese, a belek, az izom és az agy. Ezért a tioszulfát farmakokinetikai változásai a májkárosodásban szenvedő betegeknél valószínűleg korlátozottak és nem bírnak klinikai jelentőséggel.
Interakciós vizsgálatok
A nátrium-tioszulfát nem kötődik az emberi plazmafehérjékhez. A nátrium-tioszulfát kémiai tulajdonságai, valamint az arra vonatkozó megfigyelések, melyek szerint a nátrium-tioszulfát nem jut át könnyen a membránokon, és glomeruláris filtrációval választódik ki, valószínűtlenné teszik a membrán gyógyszertranszporterekkel való kölcsönhatást.
In vitro vizsgálatok Citokróm P450 enzimek
A nátrium-tioszulfát induktora a CYP2B6 enzimnek, de a CYP1A2 vagy a CYP3A4 enzimnek nem. A nátrium-tioszulfát klinikailag releváns koncentrációkban nem inhibitora a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és CYP3A4 enzimeknek.
Gyógyszerészeti jellemzők - PEDMARQSI 80 MG/ML
bórsav
injekcióhoz való víz sósav (pH beállításához)
nátrium-hidroxid (pH beállításához)
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
3 év
Mikrobiológiai szempontból a készítményt felnyitás után azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és körülményeiért – ami rendszerint nem lehet hosszabb 2 °C – 8 °C-on 24 óránál – a felhasználó a felelős.
A polivinil-klorid, etilén-vinil-acetát és poliolefin intravénás tasakokban tárolt készítmény kémiai és fizikai stabilitása felhasználásra kész állapotban szabályozott szobahőmérsékleten 24 órán át bizonyított.
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
I. típusú, 100 ml-es, átlátszó injekciós üveg klórozott butil gumidugóval és lepattintható alumínium kupakkal lezárva. 100 ml oldatos infúziót tartalmaz injekciós üvegenként.
Az injekciós üvegek 1 injekciósüveget tartalmazó dobozokban kerülnek forgalomba.
Ez a gyógyszer steril, felhasználásra kész oldatos infúzió.
Minden injekciós üveg csak egyszeri alkalmazásra alkalmas, és a fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre
vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.