PEGASYS 180 MIKROGRAMM OLDATOS INJEKCIÓ

Krónikus hepatitis B-fertőzés

Felnőttek

A Pegasys olyan hepatitis B vírus-burok antigén (HBeAg)-pozitív vagy HBeAg-negatív, krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknek kompenzált májbetegségük és bizonyított a vírus replikációja, emelkedett alanin-aminotranszferáz (ALAT, GPT) szintjük és hisztopatológiailag igazolt májgyulladásuk és/vagy fibrózisuk van (lásd 4.4 és 5.1 pont).

3 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők

A Pegasys olyan 3 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők kezelésére javallott, akik cirrhosist nem mutató, HBeAg-pozitív, krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvednek, valamint bizonyított a vírus replikációja és tartósan emelkedett szérum alanin-aminotranszferáz (ALAT, GPT) szintjük van. Gyermekeknél és serdülőknél a kezelés megkezdésének eldöntésére vonatkozóan lásd a 4.2, 4.4 és

1. pontokat.

   Krónikus hepatitis C-fertőzés

   Felnőttek

   A Pegasys más gyógyszerekkel kombinációban olyan krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő betegek kezelésére javallott, akiknek kompenzált májbetegségük van (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

   A hepatitis C vírus (HCV) elleni genotípus specifikus aktivitásra vonatkozóan lásd a 4.2 és 5.1 pontot.

   5 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők

   A Pegasys ribavirinnel kombinálva olyan 5 éves vagy annál idősebb, krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő gyermekek és serdülők kezelésére javallott, akik még nem részesültek kezelésben és szérum HCV-RNS pozitívak.

   Ha a terápiás döntés az, hogy a kezelést már gyermekkorban elkezdik, fontos figyelembe venni, hogy a kombinációs kezelés a növekedés elmaradását idézheti elő. Bizonytalan, hogy a növekedés gátlása visszafordítható-e. A kezelésről egyénenként kell dönteni (lásd 4.4 pont).

A kezelést csak hepatitis B- és C-fertőzés kezelésében jártas orvos kezdheti meg.

Tanulmányozza a Pegasys-szal kombinációban alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírását is. Hepatitis C-fertőzésben a monoterápia kizárólag akkor fontolható meg, ha más gyógyszerek ellenjavalltak.

Adagolás

Krónikus hepatitis B-fertőzés – felnőttek

A Pegasys szokásos dózisa és a kezelés időtartama HBeAg-pozitív és HBeAg-negatív krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő betegnek 180 mikrogramm hetente egyszer, 48 hétig. A kezelésre adott válasz prediktív értékére vonatkozóan lásd az 5.1 pontot.

Krónikus hepatitis C-fertőzés – felnőttek Korábban nem kezelt felnőttek

A Pegasys szokásos dózisa 180 mikrogramm hetente egyszer önmagában, vagy orális ribavirin-készítménnyel kombinálva.

A Pegasys injekcióval kombinációban alkalmazandó ribavirin dózisokat az 1. táblázat mutatja. A ribavirin-készítményt étkezés közben kell bevenni.

A kezelés időtartama – Pegasys és ribavirin kettős kombináció

A ribavirin készítménnyel végzett kombinációs terápia időtartama krónikus hepatitis C-fertőzésben a vírus genotípusától függ. Az 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött betegeket, akiknél a 4. héten HCV RNS kimutatható, függetlenül a kezelés előtti vírusterheléstől, 48 hétig kell kezelni.

A 24 hetes kezelés megfontolandó azoknál a betegeknél akik:

• 1-es genotípussal fertőzöttek, vírusterhelésük kiindulási értéke kicsi (LVL) (≤800 000 NE/ml) vagy,

• 4-es genotípussal fertőzöttek,

valamint a kezelés 4. hetére HCV RNS negatívak lettek és a 24. hétig változatlanul HCV RNS negatívak maradtak. Nagyobb lehet a relapszus kockázata a 24 hetes kezelési időtartam esetén, mint a 48 hetes kezelésnél (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél a kezelés időtartamának meghatározásához a kombinációs terápia tolerabilitását és egyéb további prognosztikus faktorokat, mint a fibrózis foka, is figyelembe kell venni. Nagyon körültekintően kell eljárni a kezelés időtartamának lerövidítésekor az olyan 1-es genotípusú betegek esetén, akiknek nagy a kezdeti vírusterhelésük (HVL)

(> 800 000 NE/ml) és akik a kezelés 4. hetére HCV RNS negatívak lettek és a 24. hétig változatlanul HCV-RNS negatívak maradtak, mivel a rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy ez kifejezetten negatívan befolyásolhatja a tartós virológiai választ.

A 2-es, ill. 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött betegeket, akikben a 4. héten HCV-RNS kimutatható, a kezelés előtti vírusterheléstől függetlenül, 24 hétig kell kezelni. A csak 16 hetes kezelés megfontolható azoknál a betegeknél, akik 2-es, ill. 3-as genotípusú HCV-vel fertőzöttek, vírusterhelésük a kiinduláskor kicsi (LVL) (≤800 000 NE/ml), valamint a kezelés 4. hetére HCV-negatívvá válnak és

16. hétig HCV-negatívak maradnak. A visszaesés kockázata nagyobb, a válasz esélye kisebb lehet az összesen 16 hetes kezelési időtartam esetén, mint 24 hetes kezelésnél (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél a 24 hetes standard kezelési időtartamtól való eltérés mérlegelésekor figyelembe kell venni a kombinációs kezelés tolerabilitását, valamint egyéb klinikai és prognosztikus faktorokat, pl. a fibrózis fokát. Nagyobb körültekintéssel kell eljárni a kezelés időtartamának lerövidítésekor olyan 2-es, ill. 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött betegek esetén, akiknek nagy a kezdeti vírusterhelésük (HVL) (>800 000 NE/ml), és a kezelés 4. hetére HCV-negatívvá válnak, mivel ez kifejezetten negatívan befolyásolhatja a tartós virológiai választ (sustained virological response, SVR) (lásd

1. táblázat).

Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre 5-ös vagy 6-os genotípussal fertőzött betegeknél, ezért esetükben 48 hetes kombinációs kezelés ajánlott 1000/1200 mg ribavirinnel.

1. táblázat: Kombinációs terápiaként ajánlott adagolás krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő felnőttek számára

   Genotípus	Pegasys dózis	Ribavirin dózis	Időtartam
   1-es genotípus LVL RVR*-rel	180 mikrogramm	<75 kg = 1000 mg≥75 kg = 1200 mg	24 hét vagy48 hét
   1-es genotípus HVL RVR*-rel	180 mikrogramm	<75 kg = 1000 mg≥75 kg = 1200 mg	48 hét
   4-es genotípus RVR*-rel	180 mikrogramm	<75 kg = 1000 mg≥75 kg = 1200 mg	24 hét vagy48 hét
   1-es vagy 4-es genotípus RVR* nélkül	180 mikrogramm	<75 kg = 1000 mg≥75 kg = 1200 mg	48 hét
   2-es vagy 3-as genotípus RVR** nélkül	180 mikrogramm	800 mg	24 hét

   Genotípus	Pegasys dózis	Ribavirin dózis	Időtartam
   2-es vagy 3-as genotípus LVL RVR**-rel	180 mikrogramm	800 mg(a)	16 hét(a)vagy 24 hét
   2-es vagy 3-as genotípus HVL RVR**-rel	180 mikrogramm	800 mg	24 hét

   *RVR = rapid vírus válasz (rapid viral response) (HCV-RNS nem mutatható ki) a 4. héten és HCV-RNS nem mutatható ki a 24. héten;

   **RVR = rapid vírus válasz (HCV-RNS negatív) a 4. héten LVL = ≤800 000 NE/ml; HVL = >800 000 NE/ml.

   (a) Jelenleg nem tisztázott, hogy a kezelés 16 hétre történő lerövidítése esetén a ribavirin magasabb adagja (pl. 1000/1200 mg/nap a testtömeg alapján) magasabb tartós virológiai választ (SVR) eredményez-e, mint a

   800 mg/nap dózis.

   A 24 hetes kezelés helyett 16 hétre lerövidített kezdeti kezelés végső klinikai hatása nem ismert, a kezelésre nem reagáló, illetve visszaeső betegek ismételt kezelésének szükségességét meg kell fontolni.

   A Pegasys-monoterápia ajánlott időtartama 48 hét.

   Korábban már kezelt felnőtt betegek

   A Pegasys javasolt dózisa ribavirinnel kombinálva 180 mikrogramm hetente egyszer, subcutan adva. A <75 kg testtömegű betegnek naponta 1000 mg, ≥75 kg testtömegű betegeknek naponta 1200 mg ribavirin adandó, a genotípustól függetlenül.

   Azoknál a betegeknél, akiknél a 12. héten a vírus kimutatható, be kell fejezni a kezelést. A terápia javasolt teljes ideje 48 hét. Amennyiben a korábbi peginterferon- és ribavirin-kezelésre nem reagáló, 1-es genotípussal fertőzött betegek kezelése indokolt, a terápia javasolt teljes ideje 72 hét (lásd 5.1 pont).

   Egyidejű HIV- és HCV-fertőzésben szenvedő felnőtt betegek

   A Pegasys javasolt dózisa 180 mikrogramm hetente egyszer, 48 hétig, subcutan adva, önmagában, vagy ribavirinnel kombinálva. 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött, <75 kg testtömegű betegnek naponta 1000 mg, ≥75 kg testtömegű betegeknek naponta 1200 mg ribavirin adandó. Olyan betegeknek, akik nem 1-es genotípusú HCV-vel fertőzöttek, naponta 800 mg ribavirin adandó. A 48 hétnél rövidebb időtartamú kezelést még nem vizsgálták megfelelően.

   Pegasys és vele kombinációban alkalmazott más gyógyszerekkel történő kezelés időtartama

   Tanulmányozza a Pegasys-szal kombinációban alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírását is.

   A terápiás válasz és a válasz elmaradásának prediktív értéke Pegasys és ribavirin kettős kombinációban – korábban nem kezelt betegek

   Korai virológiai válasznak tekintendő, ha a terápia 12. hetére a HCV-RNS szintje legalább 2 log értékkel, vagy nem mérhető szintre csökkent. Ha ez bekövetkezett, tartós válasz volt várható (lásd 2. és 13. táblázat).

2. táblázat: A 12. hétre bekövetkező virológiai válasz prediktív értéke az ajánlott adagolási séma alkalmazása esetén, Pegasys kombinációs terápia során krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő, felnőtteknél

   Genotípus	Negatív			Pozitív
   	Nincs válasza 12. hétre	Nincs tartós válasz	Prediktívérték	Válasz a12. hétre	Tartós válasz	Prediktívérték
   1-es genotípus	102	97	95%	467	271	58%
   (N = 569)			(97/102)			(271/467)
   2-es és 3-as	3	3	100%	93	81	87%
   genotípus			(3/3)			(81/93)
   (N = 96)

   A tartós válaszra vonatkozó negatív prediktív érték Pegasys-monoterápiával kezelt betegeknél 98% volt.

   Hasonló negatív prediktív értéket figyeltek meg egyidejű HIV- és HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél, akiknél Pegasys-monoterápiát (100%, 130/130), vagy ribavirinnel kombinált terápiát alkalmaztak (98%, 83/85). Kombinációs terápiában részesülő 1-es genotípusú HIV- és HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél 45%-os (50/110) és 2/3-as genotípusúaknál 70%-os (59/84) pozitív prediktív értéket figyeltek meg.

   A terápiás válasz és a válasz elmaradásának valószínűsítése Pegasys és ribavirin kettős kombinációban – korábban kezelt betegek

   A kezelésre nem reagáló betegeknél a 48 vagy 72 hetes, ismételt kezelés során a 12. heti vírusszuppresszió (nem kimutathatószint, azaz HCV-RNS-szint <50 NE/ml) a tartós virológia válasz tekintetében prediktívnek bizonyult. A tartós virológiai válasz elmaradásának valószínűsége 96% (363/380) 48 hetes kezeléssel és 96% (324/339) 72 hetes kezeléssel abban az esetben, ha a 12. hétre nem alakult ki vírusszuppresszió. A tartós virológiai válasz valószínűsége 35% (20/57) 48 hetes kezeléssel és 57% (57/100) 72 hetes kezeléssel abban az esetben, ha a 12. hétre kialakult a vírusszuppresszió.

   Dózismódosítás mellékhatások miatt felnőtteknél Általában

   Ha közepesen súlyos vagy súlyos mellékhatások (klinikai és/vagy laboratóriumi) miatt

   dózismódosításra van szükség, a kezdeti dózis heti 135 mikrogrammra történő csökkentése általában elegendő felnőtteknél. Egyes esetekben szükséges lehet 90 mikrogrammra vagy 45 mikrogrammra csökkenteni a dózist. A dózis újbóli emelése, akár az eredeti dózisra megfontolandó, ha a mellékhatások megszűntek (lásd 4.4 és 4.8 pont).

   Haematológiai (lásd a 3. táblázatot is)

   Felnőtteknél ajánlott a dózis csökkentése, ha az abszolút neutrophilszám (ANC) 500 - <750 sejt/mm³. Azon betegek esetében, akiknél az abszolút neutrophilszám (ANC) <500 sejt/mm³, a kezelést fel kell függeszteni, amíg az abszolút neutrophilszám a >1000 sejt/mm³ értéket el nem éri. A terápiát először 90 mikrogramm Pegasys-szal kell újrakezdeni és a neutrophil sejtszám alakulását figyelemmel kell kísérni.

   A dózist akkor ajánlott 90 mikrogrammra csökkenteni, ha a vérlemezkeszám

   25 000 - <50 000 sejt/mm³. A kezelés megszakítása javasolt, ha a vérlemezkék száma

   <25 000 sejt/mm³ szintre csökken.

   Felnőtteknél a kezelés következtében fellépő anaemia kezelésére ajánlott eljárás a következő: a ribavirin dózist napi 600 mg-ra kell csökkenteni (200 mg reggel és 400 mg este), ha az alábbi pontok közül bármelyik fennáll: 1) a beteg hemoglobinkoncentrációja jelentős cardiovascularis betegség fennállása nélkül ≥8,5 g/dl és <10 g/dl értékek közé csökken, vagy 2) stabil cardiovascularis betegség fennállásakor a beteg hemoglobin koncentrációja ≥2 g/dl-rel csökken a kezelés bármely négy hete során. Az eredeti dózisra való visszatérés nem javasolt. A ribavirin-kezelést abba kell hagyni, ha bármelyik a következő pontok közül fennáll: 1) a beteg hemoglobinszintje szignifikáns cardiovascularis betegség nélkül <8,5 g/dl alá csökken; (2) stabil cardiovascularis betegség fennállása esetén a hemoglobin értéke <12 g/dl marad annak ellenére, hogy a beteg csökkentett dózist kapott

   4 hétig. A kóros laboratóriumi paraméterek rendeződését követően a ribavirin-kezelést újra lehet kezdeni napi 600 mg-mal, ami tovább növelhető napi 800 mg-ra a kezelőorvos döntése alapján. Az eredeti dózisra való visszatérés nem javasolt.

3. táblázat: Dózismódosítás mellékhatások miatt felnőtteknél (részletek a fenti szövegben)

   	Ribavirin dózis csökkentése 600 mg-ra	Ribavirin-kezelés abbahagyása	Pegasys dózis csökkentése 135/90/45mikrogrammra	Pegasys-kezelés abbahagyása	A kombináció adásának abbahagyása
   Abszolútneutrophilszám			500 - <750 sejt/mm3	<500 sejt/mm3
   Vérlemezkeszám			25 000 - <50 000sejt/mm3		<25 000sejt/mm3
   Hemoglobinszint- szívbetegség nélkül	<10 g/dl,≥8,5 g/dl	<8,5 g/dl
   Hemoglobinszint- stabil szívbetegség esetén	≥2 g/dl-rel csökken bármely 4 hét alatt	<12 g/dl a4 hetes csökkentett dózis ellenére

   Ribavirin intolerancia esetén a kezelés Pegasys-monoterápiával folytatandó.

   Májfunkció

   Krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő betegeknél gyakori a kóros májfunkciós laborértékek fluktuációja. A Pegasys injekcióval kezelt betegeknél a GPT (ALAT, alanin aminotranszferáz) aktivitás kiindulási érték fölé történő emelkedését észlelték, köztük olyan esetekben is, ahol létrejött a virológiai válasz.

   A krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő felnőtteknél végzett klinikai vizsgálatokban, izolált esetekben GPT (ALAT) szintjének növekedést észleltek (≥10× a normálérték felső határa vagy ≥2× a kiindulási értékhez képest azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási GPT (ALAT) ≥10× a normálérték felső határa), amely dózismódosítás nélkül rendeződött 451 kombinációs terápiát kapó beteg közül

   8 esetben. Ha a GPT (ALAT) szintjének emelkedése progresszív vagy tartósan fennáll, a dózist először 135 mikrogrammra kell csökkenteni. Ha a GPT (ALAT) szintje folyamatosan növekedik a dóziscsökkentés ellenére, vagy azt emelkedett bilirubinszint kíséri, ill. a májműködés dekompenzációja bizonyítható, a terápiát abba kell hagyni (lásd 4.4 pont).

   Krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő betegeknél nem ritka a GPT (ALAT) szintjének hirtelen, átmeneti emelkedése, mely néhány esetben meghaladja a normálérték felső határának tízszeresét és immunválaszra utalhat. A kezelést általában nem szabad elkezdeni, ha a GPT- (ALAT) szint a normálérték felső határának >10-szeresére emelkedik. A kezelés folytatását meg kell fontolni és a májfunkciót gyakrabban kell ellenőrizni a GPT (ALAT) szintjének hirtelen, átmeneti emelkedése alatt. Ilyenkor ha a Pegasys dózisát csökkentik, vagy a kezelést abbahagyják, a GPT- (ALAT) szint hirtelen, átmeneti emelkedésének megszűnése után kezelés újra indítható (lásd 4.4 pont).

   Krónikus hepatitis B- és C-fertőzés – gyermekek és serdülők

   A Pegasys újszülötteknél és 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél a benzil-alkohol segédanyag miatt

   ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4 pont).

   Amennyiben a kezelést a beteg 18. életévének betöltése előtt kezdik el, a kezelés befejezéséig a gyermekgyógyászati adagolást kell folytatni.

   A Pegasys adagolását gyermekeknél és serdülőknél a testfelszín (BSA) alapján kell meghatározni. A testfelszín (BSA) kiszámítására a Mosteller-képlet használata javasolt:

   ≥

   𝐵𝐵𝐵𝐵𝐵𝐵 (𝑚𝑚²) = ≥≥𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑚𝑚𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇á𝑇𝑇 (𝑐𝑐𝑚𝑚)𝑥𝑥 𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇ö𝑚𝑚𝑇𝑇𝑇𝑇 (𝑘𝑘𝑇𝑇)

   3600

   Krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő betegeknél a kezelés javasolt időtartama 48 hét.

   Krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő betegeknél a kezelés megkezdése előtt a szérum GPT-(ALAT) szint tartós megemelkedésének dokumentálva kell lennie. A válaszarány alacsonyabb volt azoknál a betegeknél, akiknél a GPT- (ALAT) szintjében a kiinduláskor nem észleltek emelkedést vagy minimális emelkedést észleltek (lásd 5.1 pont).

   A Pegasys és ribavirin kombinációs kezelés időtartama krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a vírus genotípusától függ. 2-es és 3-as genotípusú vírus fertőzésben szenvedő betegeknél 24 hétig tartó kezelést, míg minden egyéb genotípusú vírus fertőzés esetén 48 hétig tartó kezelést kell alkalmazni. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezdeti 24 hetes kezelés

   ellenére még kimutatható szintű a HCV-RNS, a kezelést abba kell hagyni, mert nem valószínű, hogy a terápia folytatásával képesek lesznek elérni a tartós virológiai választ.

   A Pegasys ajánlott dózisát 3 éves és betöltött 18 éves kor közötti, krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő, 0,54 m²-nél nagyobb testfelszínű gyermekekre és serdülőkre, valamint 5 éves és betöltött 18 éves kor közötti, krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő, 0,71 m²-nél nagyobb testfelszínű gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan a 4. táblázat tartalmazza.

4. táblázat: A Pegasys ajánlott adagolása krónikus hepatitis B-fertőzésben és krónikus hepatitis

   C-fertőzésben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél

   Testfelszín (BSA) tartomány (m2)		Heti dózis (mikrogramm)
   krónikus hepatitis C-fertőzés	krónikus hepatitis B-fertőzés
   0,71-0,74	0,54-0,74	65
   0,75-1,08		90
   1,09-1,51		135
   >1,51		180

   Gyermekeknél és serdülőknél a toxicitástól függően legfeljebb három lépésben történő dózismódosítást lehet végrehajtani, a kezelés felfüggesztésének vagy abbahagyásának mérlegelése előtt (lásd 5. táblázat).

5. táblázat: A Pegasys ajánlott dózismódosítása krónikus hepatitis B-fertőzésben vagy krónikus

   hepatitis C-fertőzésben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél

   Kezdő dózis(mikrogramm)	Dóziscsökkentés1. szint (mikrogramm)	Dóziscsökkentés2. szint (mikrogramm)	Dóziscsökkentés3. szint (mikrogramm)
   65	45	30	20
   90	65	45	20
   135	90	65	30
   180	135	90	45

   A 6. táblázat tartalmazza a Pegasys dózisának módosítására vonatkozó ajánlásokat toxicitás esetén krónikus hepatitis B-fertőzésben és krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.

6. táblázat: Javasolt dózismódosítás toxicitás esetén krónikus hepatitis B-fertőzésben vagy

   krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél

   Toxicitás	Pegasys dózismódosítása
   Neutropenia	500 - <750 sejt/mm3: azonnali, 1. szintre történő dóziscsökkentés.250 - <500 sejt/mm3: a kezelést fel kell függeszteni, amíg vissza nem tér a≥ 1000 sejt/mm3 értékre, majd a dózis 2. szintre történő csökkentésével akezelést folytatni lehet, monitorozás mellett.<250 sejt/mm3 (vagy lázas neutropenia): a kezelés abbahagyása.
   Thrombocytopenia	Vérlemezkeszám 25 000 - <50 000 sejt/mm3: 2. szintre történődóziscsökkentés.Vérlemezkeszám <25 000 sejt/mm3: a kezelés abbahagyása.
   Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint (GPT, ALAT)	A normálérték felső határát ≥ 5-szörösen, de <10-szeresen meghaladó, tartós vagy növekvő emelkedés esetén a dózist 1. szintre csökkenteni és a GPT- (ALAT) szintet hetente monitorozni kell, hogy az enzimszint stabil értékéről vagy csökkenéséről megbizonyosodjunk.A normálérték felső határát ≥10-szeresen, tartósan meghaladó GPT-(ALAT) szint értékeknél a kezelést abba kell hagyni.

   Dózismódosítás gyermekeknél és serdülőknél – Pegasys és ribavirin kettős terápia

   Krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő, 5 és betöltött 18 év közötti korú gyermekeknél és serdülőknél a ribavirin ajánlott dózisát a beteg testtömege alapján kell meghatározni, a céldózis napi 15 mg/ttkg, két részre osztva. A 23 kg-os vagy nagyobb testtömegű gyermekek, illetve serdülők

   200 mg-os ribavirin tablettával történő kezelésére vonatkozó adagolási ajánlást a 7. táblázat mutatja. A

   200 mg-os tabletta eltörését a betegnek és a gondozójának is tilos megkísérelnie.

7. táblázat: Ribavirin adagolási útmutató krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő, 5 éves-betöltött 18 éves közötti korú gyermekeknél és serdülőknél

   Testtömeg (kg)	Ribavirin napi dózis(kb. 15 mg/ttkg/nap)	Ribavirin tabletták száma
   23 – 33	400 mg/nap	1×200 mg tabletta reggel1×200 mg tabletta este
   34 – 46	600 mg/nap	1×200 mg tabletta reggel2×200 mg tabletta este
   47 – 59	800 mg/nap	2×200 mg tabletta reggel2×200 mg tabletta este
   60 – 74	1000 mg/nap	2×200 mg tabletta reggel3×200 mg tabletta este
   ≥75	1200 mg/nap	3×200 mg tabletta reggel3×200 mg tabletta este

   Fontos megjegyezni, hogy a ribavirin monoterápiaként soha nem alkalmazható. Ellenkező ajánlás hiányában, minden egyéb toxicitás kezelésére a felnőttekre vonatkozó javaslatokat kell követni.

   Gyermekeknél és serdülőknél a ribavirin-kezeléssel összefüggésbe hozható toxicitás, mint pl. a kezelés következtében fellépő anaemia, esetén csökkenteni kell a teljes dózist. A dóziscsökkentés mértékét a 8. táblázat mutatja.

8. táblázat: Ajánlás a ribavirin dóziscsökkentésére krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő

   gyermekeknél és serdülőknél

   Teljes dózis (kb. 15 mg/ttkg/nap)	Dózismódosítás egy lépésben (kb. 7,5 mg/ttkg/nap)	Ribavirin tabletták száma
   400 mg/nap	200 mg/nap	1×200 mg tabletta reggel.
   600 mg/nap	400 mg/nap	1×200 mg tabletta reggel1×200 mg tabletta este
   800 mg/nap	400 mg/nap	1×200 mg tabletta reggel1×200 mg tabletta este
   1000 mg/nap	600 mg/nap	1×200 mg tabletta reggel2×200 mg tabletta este
   1200 mg/nap	600 mg/nap	1×200 mg tabletta reggel2×200 mg tabletta este

   Különleges betegcsoportok

   Idősek

   Az ajánlott 180 mikrogramm heti Pegasys dózist nem szükséges megváltoztatni időseknél (lásd 5.2 pont).

   Vesekárosodás

   Nem szükséges a dózis módosítása enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél. Súlyos vesekárosodásban, illetve végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknek a 135 mikrogrammos csökkentett dózis javasolt, hetente egyszer (lásd 5.2 pont). Tekintet nélkül a kezdő dózisra vagy a vesekárosodás fokára, a betegeket megfigyelés alatt kell tartani és a Pegasys dózist megfelelő mértékben csökkenteni kell, ha a terápia során mellékhatások jelentkeznek.

   Májkárosodás

   Kompenzált cirrózisos (pl. Child-Pugh A stádiumú) betegek esetében a Pegasys hatásosnak és biztonságosnak bizonyult. A Pegasys-t nem vizsgálták dekompenzált májcirrózisban (pl. Child-Pugh B/C stádiumok, vagy vérző oesophagealis varixok) (lásd 4.3 pont).

   A Child-Pugh osztályozással a betegek A, B és C stádiumba, vagyis „enyhe”, „közepesen súlyos”, és

   „súlyos” stádiumokba sorolhatók, amik az 5 - 6, 7 - 9 és 10 - 15 pontoknak felelnek meg.

   Módosított értékelés

   Értékelés	Abnormalitás foka	Pontszám
   Encephalopathia	Nincs1 – 2 fokozat3 – 4 fokozat*	123
   Ascites	NincsEnyheKözepes	123
   Szérum bilirubinszintje (mg/dl)SI egység = µmol/l	<22,0 - 3>3<3434 - 51>51	123123
   Szérum albuminszintje (g/dl)	>3,53,5 - 2,8<2,8	123
   INR	<1,71,7 - 2,3>2,3	123

   *pontozás Trey, Burns és Saunders (1966) szerint

   Gyermekek és serdülők

   Korlátozott tapasztalat van 3 éves és 5 éves kor közötti vagy a korábban sikertelenül kezelt, krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő gyermekek és serdülők Pegasys-kezelésével kapcsolatban. Egyidejű HIV- és HCV-fertőzésben vagy vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők kezelésével kapcsolatban nincs adat.

   Az alkalmazás módja

   A Pegasys-t subcutan kell beadni a has vagy a comb bőre alá. A vizsgálatokban a Pegasys-expozíció csökkent, ha a Pegasys-t a karba adták (lásd 5.2 pont).

   Steril tűt és fecskendőt kell használni a Pegasys beadásakor.

   A Pegasys úgy lett kifejlesztve, hogy azt a beteg vagy gondozója be tudja adni. Egy injekciós üveget egy személy használhat fel és az üveg egyszer használatos.

   A gyógyszer beadását végző, nem egészségügyi szakemberek számára megfelelő oktatás javasolt. A dobozban elhelyezett, „Információk a felhasználó számára” c. tájékoztatóban leírtakat a betegnek körültekintően követnie kell.

• A készítmény hatóanyagával, az alfa-interferonokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Autoimmun hepatitis.

• Súlyos májműködési zavar vagy dekompenzált májcirrózis.

• Súlyos szívbetegség az anamnézisben, beleértve az instabil vagy kontrollálatlan szívbetegséget az elmúlt hat hónapban (lásd 4.4 pont).

• Cirrhosisban szenvedő és ≥6 Child-Pugh pontszámmal rendelkező, HIV-HCV-fertőzött betegek, kivéve, ha az gyógyszerek, például atazanivir és indinavir okozta indirekt hyperbilirubinaemia következménye.

• Telbivudinnel történő együttes alkalmazás (lásd 4.5 pont).

• Újszülöttek és három évesnél fiatalabb gyermekek, a benzil-alkohol segédanyag miatt (lásd

Pszichiátriai és központi idegrendszeri (KIR) zavarok: súlyos KIR hatások, különösen depresszió, öngyilkossági gondolatok és öngyilkossági kísérlet fordult elő egyes betegeknél a Pegasys-terápia során és a kezelés befejezése után is, főleg a 6 hónapos követési periódus alatt. Egyéb KIR hatásokat, pl. agresszív viselkedést (mely néha mások ellen irányult, mint gyilkossági gondolat), bipoláris zavarokat, mániát, zavartságot és a mentális státus változását is megfigyelték alfa-interferon-kezelés során. Minden beteget szigorúan kell ellenőrizni, hogy nem jelentkezik-e náluk pszichiátriai zavarra utaló bármilyen jel vagy tünet. Pszichiátriai betegség tüneteinek fellépése esetén a gyógyszert rendelő orvosnak gondolnia kell arra, hogy a fellépő mellékhatások akár súlyosak is lehetnek, ezért szükség esetén azok megfelelő kezelését is fontolóra kell vennie. Ha a pszichiátriai tünetek tartósan fennállnak vagy rosszabbodnak, vagy öngyilkossági gondolatok fedezhetők fel, ajánlatos a Pegasys-kezelést abbahagyni és a beteget megfigyelni, adott esetben akár pszichátriai kezelésben is részesíteni.

Súlyos pszichiátriai betegségben szenvedő betegek vagy olyan betegek akiknek a kórtörténetében súlyos pszichiátriai betegség szerepel: ha súlyos pszichiátriai betegségben szenvedő betegeknek vagy olyan betegeknek, akiknek a kórtörténetében súlyos pszichiátriai betegség szerepel, Pegasys-kezelésben kell részesülniük, a kezelést csak akkor szabad elkezdeni, ha a pszichiátriai betegség megfelelő, egyedileg történő diagnosztizálása és kezelése biztosított.

A Pegasys alkalmazása ellenjavallt olyan gyermekeknél és serdülőknél, akiknél jelenleg súlyos pszichiátriai betegség áll fenn, vagy ilyen korábban előfordult (lásd 4.3 pont).

Szerhasználatban/abúzusban szenvedő betegek: Azoknál a HCV-fertőzött betegeknél, akiknél egyidejűleg szerhasználati (alkohol, kannabisz stb.) betegség áll fenn, alfa-interferon-kezelés alatt nagyobb a pszichiátriai betegségek kialakulásának vagy a már meglévő pszichiátriai kórképek exacerbatiójának a kockázata. Ha az alfa-interferon-kezelést szükségesnek ítélik meg ezeknél a betegeknél, a pszichiátriai kísérőbetegségek meglétét és egyéb szerhasználat potenciális lehetőségét a terápia megkezdése előtt gondosan értékelni és megfelelően kezelni kell. Amennyiben szükséges, megfontolandó egy mentálhigiénés gondozót vagy függőség-specialistát is bevonó, interdiszciplináris megközelítés, a beteg vizsgálata, kezelése és követése céljából. A betegeket szorosan monitorozni kell a kezelés alatt és a kezelés befejezése után is. Pszichiátriai kórképek és a szerhasználat újbóli megjelenésekor vagy kialakulásakor korai beavatkozás ajánlott.

Nyomonkövethetőség

A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

Laboratóriumi vizsgálatok a kezelés megkezdése előtt és alatt

A Pegasys-kezelés megkezdése előtt minden beteg esetében ajánlott a szokásos haematológiai és biokémiai laborvizsgálatok elvégzése.

A következő értékek esetén indítható kezelés:

• vérlemezkeszám ≥90 000 sejt/mm³

• abszolút neutrophilszám (ANC) ≥1500 sejt/mm³

• megfelelő pajzsmirigyfunkció (TSH és T4)

A vérképvizsgálatot a 2. és 4. hét után újra meg kell ismételni, míg a biokémiai tesztek kontrollja a

4. héten esedékes. A laboratóriumi paramétereket rendszeresen ellenőrizni kell a kezelés folyamán (beleértve a vércukorszint ellenőrzést).

A klinikai vizsgálatokban Pegasys-kezelés során csökkent az összfehérvérsejt (WBC) és az abszolút neutrophilszám (ANC). A csökkenés rendszerint a kezelés első 2 hetében kezdődik (lásd 4.8 pont). További csökkenés 8 hetes kezelést követően ritkán fordult elő. Az abszolút neutrophilszám csökkenése a dózis csökkentésével, vagy a kezelés megszakításával reverzibilis volt (lásd 4.2 pont), a betegek többségénél 8 hét alatt elérte a normál értéket, és kb. 16 hét alatt az összes betegnél visszaállt a vizsgálat kezdetén mért szintre.

A Pegasys-kezelés hatására csökkent a vérlemezkék száma, ami a kezelés utáni követési periódus alatt érte el újra a kezelés előtti szintet (lásd 4.8 pont). Néhány esetben dózismódosításra lehet szükség (lásd 4.2 pont).

Anaemia (hemoglobin <10 g/dl) a krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő betegek legfeljebb 15%-ánál volt megfigyelhető a Pegasys és ribavirin kombináció klinikai vizsgálata során. Az előfordulás gyakorisága a kezelés időtartamától és a ribavirin dózisától függ (lásd 4.8 pont). Nők esetében nagyobb az anaemia kialakulásának kockázata.

A Pegasys injekciót óvatosan kell adagolni, ha egyéb, potenciálisan mieloszuppresszív hatású gyógyszert is kap a beteg.

Ribavirin és peginterferon azatioprinnel történő együttadását követően a 3. és a 7. hét között pancytopeniat és csontvelő-szuppresszió előfordulását ismertették az irodalomban. Ez a myelotoxicitás 4-6 héten belül reverzibilis volt a HCV antivirális terápia és azatioprin együttadásának felfüggesztése után, és nem jelentkezett egyik terápia önmagában történő újraadásakor sem (lásd 4.5 pont).

Pegasys és ribavirin kombinációs terápia alkalmazását nem vizsgálták olyan, korábbi kezelésre nem reagáló, krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő betegek esetében, akik az előző kezelésüket hematológiai mellékhatás miatt szakították meg. Az orvosnak ezeknél a betegeknél a kezeléssel kapcsolatos döntés meghozásakor az ismételt kezelés előnyeit és kockázatait gondosan mérlegelnie kell.

Endokrin rendszer

Kóros pajzsmirigyműködést, vagy a már meglévő pajzsmirigybetegségek rosszabbodását figyelték meg alfa-interferonok, így Pegasys-kezelés során is. A Pegasys-terápia megkezdése előtt a TSH- és T4-szintet ellenőrizni kell. A Pegasys-kezelés elkezdhető vagy folytatható, ha gyógyszeres kezeléssel a TSH-szint a normál tartományban tartható. A kezelés során a TSH-szintet meg kell határozni, ha a betegnél kóros pajzsmirigyműködésre jellemző klinikai tünetek lépnek fel (lásd 4.8 pont). A Pegasys alkalmazása során megfigyeltek hypoglykaemiát, hyperglykaemiát és diabetes mellitust (lásd 4.8

pont). Az ilyen tüneteket mutató betegek közül azok, akiknek állapota nem kontrollálható gyógyszeres kezeléssel, nem részesülhetnek sem Pegasys-monoterápiában, sem Pegasys-ribavirin kombinációs kezelésben. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés során alakulnak ki ezek a tünetek, és gyógyszeresen nem kontrollálhatók, a Pegasys- vagy Pegasys-ribavirin kombinációs kezelést fel kell függeszteni.

Szív- és érrendszer

Hypertensio, supraventricularis arrhythmia, pangásos szívelégtelenség, mellkasi fájdalom és miokardiális infarktus is előfordulhat alfa-interferon-kezelés, így Pegasys-kezelés során is. Ismert szívműködési zavar esetén javasolt EKG-t készíteni a Pegasys-kezelés megkezdése előtt. Ha a cardiovascularis státusban bármilyen romlás következik be, a kezelést fel kell függeszteni vagy végleg abba kell hagyni. Ha cardiovascularis betegségben szenvedőknél anaemia lép fel, akkor a ribavirin dózisát csökkenteni kell, vagy abba kell hagyni a ribavirin-kezelést (lásd 4.2 pont).

Májfunkció

Azon betegek esetében, akiknél a májműködés dekompenzációjának tünetei jelennek meg a kezelés során, a Pegasys adását abba kell hagyni. A Pegasys-kezelés során előfordult, hogy a GPT- (ALAT) szint a kiindulási érték fölé emelkedett, olyan betegeknél is, akiknél virológiai válasz jött létre. Ha a GPT- (ALAT) szint növekedés progresszív és klinikailag szignifikáns mértékű marad a dóziscsökkentés ellenére, vagy a direkt bilirubinszint növekedésével jár együtt, a terápiát abba kell hagyni (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Eltérően a krónikus hepatitis C-fertőzéstől, krónikus hepatitis B-fertőzésben nem ritka a betegség súlyosbodása a terápia alatt, mely átmeneti és potenciálisan szignifikáns szérum GPT- (ALAT) szint emelkedéssel jellemezhető. A Pegasys HBV-fertőzés kezelésében végzett klinikai vizsgálataiban a kifejezett transzaminázszint emelkedést a májfunkció más jellemzőinek enyhe változása kísérte, a máj dekompenzáció jelei nélkül. Az esetek körülbelül felében, ahol a normálérték felső határának tízszeresét meghaladó emelkedés előfordult, a Pegasys dózisát csökkentették, vagy felfüggesztették az adagolást amíg az emelkedés meg nem szűnt, a többi esetben a kezelést változatlanul folytatták. A májfunkció gyakoribb ellenőrzése minden esetben indokolt volt.

Túlérzékenység

Súlyos, akut túlérzékenységi reakciókat (pl. urticariát, angiooedemat, bronchusgörcsöt, anaphylaxiát) ritkán tapasztaltak alfa-interferon-terápia során. Ha ez előfordul, a kezelést abba kell hagyni és azonnal megfelelő gyógyszeres kezelést kell kezdeni. Átmenetileg jelentkező kiütések esetén nem szükséges a kezelést megszakítani.

Autoimmun betegség

Alfa-interferon-kezelés során auto-antitestek és autoimmun betegségek alakulhatnak ki. Autoimmun kórképekre hajlamos betegeknél nagyobb a betegség kialakulásának kockázata. Az autoimmun betegségekre jellemző jeleket vagy tüneteket mutató betegeket gondosan ki kell vizsgálni és az interferon-kezelés folytatásának előnyeit és kockázatait újra mérlegelni kell (lásd Endokrin rendszer 4.4 és 4.8 pont).

Vogt–Koyanagi–Harada- (VKH) szindróma eseteket jelentettek interferonnal kezelt, krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő betegeknél. Ez a szindróma egy granulomatosus gyulladásos betegség, amely a szemeket, a hallórendszert, az agyhártyákat és a bőrt érinti. Ha a VKH-szindróma gyanúja fennáll, az antivirális kezelést meg kell szakítani, és a kortikoszteroid-kezelést kell mérlegelni (lásd 4.8 pont).

Láz/fertőzések

Bár a láz társulhat az interferon-terápia során gyakran jelentkező influenzaszerű tünetekkel, a tartósan fennálló láz egyéb lehetséges okait, különösen a komoly fertőzéseket (bakteriális, vírusos, gombás) ki

kell zárni, főleg a neutropeniás betegek esetében. Alfa-interferonnal történő kezelés, így Pegasys-terápia során is jelentettek súlyos (bakteriális, vírusos, gombás) fertőzéseket és sepsist. Azonnal megfelelő antiinfekciós kezelést kell alkalmazni, és a terápia felfüggesztését meg kell fontolni.

Szemészeti elváltozások

A Pegasys-kezelés során ritkán jelentették retinopathiák előfordulását, pl. retina bevérzés, gyapottépéses góc, papillooedema, opticus neuropathia és retinalis artéria vagy véna elzáródása, melyek látásvesztést okozhatnak. Minden betegnél szemészeti vizsgálatot kell végezni a kezelés megkezdése előtt. Látásromlásról vagy látásvesztésről panaszkodó betegeket azonnal teljeskörű szemészeti kivizsgálásra kell küldeni. Azokon a felnőtteknél, illetve gyermekeknél vagy serdülőknél, akiknek már előzőleg is voltak szemészeti panaszai, (pl. diabeteses vagy hypertoniás retinopathia) rendszeres szemészeti vizsgálatokat kell végezni a Pegasys-terápia során. A Pegasys-kezelést abba kell hagyni, ha a kezelés alatt a szemészeti rendellenessések romlanak, vagy újak jelentkeznek.

Tüdőelváltozások

A Pegasys-terápia során jelentettek a tüdőt érintő elváltozásokat, pl. nehézlégzés, pulmonaris infiltratio, pneumonia és pneumonitis. Tartós vagy megmagyarázhatatlan pulmonalis infiltratio vagy a tüdő funkciójának romlása esetén a kezelést abba kell hagyni.

Bőrelváltozások

Az alfa-interferonok alkalmazása együtt járhat a psoriasis és a sarcoidosis fellángolásával vagy kialakulásával. A Pegasys-kezelést psoriasisos betegeknél óvatosan kell alkalmazni, és ha a beteg állapota rosszabbodik, vagy ha psoriasis újonnan jelentkezik, akkor a kezelés abbahagyása megfontolandó.

Transzplantáció

A Pegasys- és ribavirin-kezelés hatásossága és biztonságossága máj- és egyéb szervtranszplantált betegeknél nem bizonyított. Önmagában, illetve ribavirinnel kombinációban adott Pegasys-kezelés alatt máj- és vesegraft-kilökődést jelentettek.

Egyidejű HIV- és HCV-fertőzés

Kérjük, vegye figyelembe a HCV terápiával együtt alkalmazott antiretrovirális készítmények alkalmazási előírását is, ezen készítmények toxicitásának megismerése és annak kezelése céljából. Ezek a toxikus hatások át is fedhetik a ribavirinnel együtt vagy monoterápiában alkalmazott Pegasys toxikus hatását. Az NR15961 vizsgálatban a betegek egyidejűleg kaptak stavudint és interferon-kezelést ribavirinnel, vagy ribavirin nélkül, ezeknél a betegeknél a pancreatitis és/vagy tejsavas acidózis előfordulása 3% (12/398) volt.

A HIV-vel is fertőzött betegeknél, akik „nagyon aktív anti-retrovirális terápiát” (Highly Active Anti-Retroviral Therapy, HAART) kapnak, nagyobb a tejsavas acidózis kialakulásának kockázata. A HAART-tal együtt a Pegasys és ribavirin kombinációt elővigyázatossággal kell adni (lásd ribavirin alkalmazási előírás).

Egyidejű fertőzésben szenvedő, előrehaladott stádiumú cirrózisos betegeknél, akik HAART-ot kapnak, nagyobb a májműködés dekompenzációjának kockázata és haláleset is előfordulhat, ha a ribavirint interferonnal, így Pegasys-kezeléssel kombinálva adják. Egyidejű fertőzésben szenvedő, cirrózisos betegeknél a máj dekompenzáció az alapvető paraméterek következő változásaival járhat együtt: emelkedett szérum-bilirubinszint, csökkent hemoglobinszint, emelkedett alkalikus-foszfatázszint, csökkent vérlemezkeszám, és didanozin- (ddI) kezelés.

Ribavirin és zidovudin egyidejű alkalmazása nem javasolt az anaemia kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.5 pont).

Az egyidejű fertőzésben szenvedő betegeknél a kezelés alatt szigorúan monitorozni kell a dekompenzált májműködésre utaló jeleket és tüneteket (beleértve az ascitest, encephalopathiát, varix vérzést, a máj károsodott szintetizáló működését; pl.: Child-Pugh pontszám 7 vagy annál nagyobb). A Child-Pugh pontszámot a kezeléssel kapcsolatos körülmények (pl.: indirekt hyperbilirubinaemia, csökkent albuminszint) is befolyásolhatják, és az nem feltétlenül a májműködés dekompenzációjának tulajdonítható. A Pegasys-kezelést azonnal abba kell hagyni dekompenzált májműködésű betegek esetében.

Olyan egyidejű HIV- és HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél, akik CD4 sejtszáma 200 sejt/µl alatt van, korlátozott mértékben állnak rendelkezésre hatásossági és biztonságossági adatok. Az alacsony CD4 sejtszámmal rendelkező betegeket ezért nagyon körültekintően kell kezelni.

Dentalis és periodontalis betegségek

Pegasys és ribavirin kombinációs kezelésben részesülő betegeknél dentalis és periodontalis betegségek fordultak elő, melyek a fogak elvesztéséhez vezethetnek. Ezen kívül tartós Pegasys és ribavirin kombinációs kezelésben részesülő betegeknél a szájszárazságnak károsító hatása lehet a fogakra és a szájnyálkahártyára. Ezért a betegeknek naponta kétszer alaposan fogat kell mosniuk és rendszeresen fogászati vizsgálaton kell résztvenniük. Emellett néhány betegnél hányás is jelentkezhet. Amennyiben ez a tünet jelentkezik, a betegeknek alapos szájöblítést kell tanácsolni.

Peginterferon alkalmazása hosszú távú, fenntartó monoterápiaként (nem engedélyezett alkalmazás)

Egy randomizált, kontrollos amerikai vizsgálatban (HALT-C) a kezelésre nem reagáló, különböző mértékű fibrózisban szenvedő HCV-fertőzésben szenvedő betegek 3,5 éven át tartó

90 mikrogramm/hét dózisú Pegasys-monoterápiáját vizsgálták, és nem észlelték a fibrózis progresszió

arányának vagy az ehhez kapcsolódó klinikai eseményeknek a szignifikáns csökkenését. Segédanyagok

A készítmény benzil-alkoholt tartalmaz. A benzil-alkohol allergiás reakciókat okozhat. Újszülöttek esetében a benzil-alkohol intravénás alkalmazása összefüggésbe hozható súlyos nemkívánatos eseményekkel és halállal (zihálás szindróma). Koraszülötteknek és újszülötteknek tilos adni.

Csecsemőknél és 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél toxikus mellékhatásokat és anaphylactoid

reakciókat okozhat.

Nagy mennyiségben csak körültekintéssel alkalmazható és csak akkor, ha elengedhetetlenül szükséges, különösen máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél, az akkumuláció és a toxicitás kockázata miatt (metabolikus acidózis).

A készítmény poliszorbát 80-at tartalmaz. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

A Pegasys 180 mikrogramm adása hetente egyszer, négy hétig, egészséges férfi önkénteseknél nem változtatta meg a mefenitoin, a dapszon, a debrizokin és a tolbutamid farmakokinetikai profilját, ami arra utal, hogy a Pegasys nem hat a citokróm P450 3A4, 2C9, 2C19 és 2D6 izoenzimek in vivo metabolikus aktivitására.

Ugyanebben a vizsgálatban a teofillin (a citokróm P450 1A2 aktivitás markere) AUC-értékének 25%-os emelkedését figyelték meg, ami annak a jele, hogy a Pegasys a citokróm P450 1A2 inhibitora. A

Pegasys és teofillin kombinált kezelésben részesülő betegeknél a teofillin szérumkoncentrációt ellenőrizni kell és a teofillin dózisát szükség esetén módosítani kell. A teofillin és a Pegasys közötti kölcsönhatás valószínűleg négy hétnél hosszabb Pegasys-terápia után maximális.

HCV- vagy HBV-monoinfekcióban szenvedő betegek

Egy farmakokinetikai vizsgálatban 24 HCV-fertőzésben szenvedő betegnek metadon fenntartó kezelést adtak (medián dózis: 95 mg, 30 mg-tól 150 mg-ig terjedő tartományban) négy hétig, hetente egyszer adott Pegasys 180 mikrogramm sc. kezelés mellé. Az átlagos metadon-szint ezeknél a betegeknél a kiindulási értékhez képest 10-15%-kal magasabb volt. Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége ismeretlen, mindazonáltal a betegeket a metadon toxicitás jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében ellenőrizni kell. Különösen azoknál a betegeknél, akik nagy dózisú metadon-kezelést kapnak, mérlegelni kell QTc-intervallum megnyúlásának kockázatát.

A ribavirin inozin-monofoszfát-dehidrogenázra gyakorolt inhibitor hatása gátolhatja az azatioprin metabolizmusát, amely a 6-metiltioinozin-monofoszfát (6-MTIMP) lehetséges felhalmozódásához vezethet, ami az azatioprinnel kezelt betegeknél myelotoxicitással társult. Peginterferon-alfa-2a és ribavirin azatioprinnel történő együttadása kerülendő. Olyan egyedi esetekben, amikor a ribavirin és azatioprin együttadásának előnye nagyobb a lehetséges kockázatnál, akkor az azatioprin egyidejű alkalmazása alatt a myelotoxicitás jeleinek felismerése érdekében szoros hematológiai monitorozás szükséges, és ekkor az ezekkel a gyógyszerekkel végzett kezelést abba kell hagyni (lásd 4.4 pont).

Pivotális, III. fázisú vizsgálatok farmakokinetikai alvizsgálatainak eredményei azt mutatták, hogy nincs farmakokinetikai kölcsönhatás HBV-vel fertőzött betegek esetében a lamivudin és Pegasys, illetve HCV-vel fertőzött betegek esetében a Pegasys és a ribavirin között.

Egy klinikai vizsgálatban a HBV kezelésére naponta 600 mg telbivudin és hetente egyszer

180 mikrogramm sub cutan adott pegilált interferon alfa-2a kombinációjának vizsgálata azt mutatja, hogy a kombináció perifériás neuropathia kialakulásának fokozott kockázatával társul. Ezeknek az eseményeknek a mechanizmusa nem ismert; így a telbivudin és más interferonok (pegilált vagy standard) együttadása szintén fokozott kockázattal járhat. A telbivudin és az interferon-alfa (pegilált vagy standard) kominációjának előnyét jelenleg még nem állapították meg. Emiatt a Pegasys és telbivudin kombináció ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Egyidejű HIV- és HCV-fertőzésben szenvedő betegek

Nem figyeltek meg egyértelmű gyógyszerkölcsönhatást 47 egyidejű HIV- és HCV-fertőzésben szenvedő betegnél, akiknél egy 12 hetes farmakokinetikai alvizsgálatot végeztek a ribavirin egyes nukleozid reverztranszkriptáz-gátlók (lamivudin, zidovudin, vagy sztavudin) intracelluláris foszforilációjára gyakorolt hatásának elemzésére. Azonban a nagy variabilitás miatt a konfidenciaintervallumok meglehetősen szélesek voltak. Úgy látszik, hogy a nukleozid reverztranszkriptáz-gátlók (NRTI-k) egyidejű adagolása a ribavirin plazmaszintjét nem befolyásolja.

Nem ajánlott a ribavirint és didanozint együtt adni. A didanozin vagy az aktív metabolit (dideoxiadenozin-5’-trifoszfát) vérszintje nő in vitro, ha a didanozint együtt adják ribavirinnel. Halálos kimenetelű májelégtelenség és perifériás neuropátia, pancreatitis és szimptómás hyperlactaemia/tejsavas acidózis fordult elő ribavirinnel történő együttadás esetén.

Ribavirin által kiváltott anaemia súlyosbodását jelentették, amikor HIV-elleni kezelés részeként zidovudint alkalmaztak, bár a pontos mechanizmus még nem ismert. Ribavirin és zidovudin egyidejű alkalmazása nem javasolt az anaemia kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.4 pont). A már folyamatban lévő kombinációs antiretrovirális-kezelés esetén a zidovudin helyettesítését meg kell fontolni. Ez különösen fontos olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében zidovudin által kiváltott anaemia szerepel.

Terhesség

Terhes nőknél történő alkalmazásról nincs vagy csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a peginterferon-alfa-2a tekintetében. Az állatokon interferon-alfa-2a-val végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert. A Pegasys terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha a várható előny nagyobb, mint a magzatra vonatkozó kockázat.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a peginterferon-alfa-2a illetve metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A szoptatott csecsemőnél fellépő nem kívánatos események kockázata miatt a kezelés megkezdése előtt a szoptatást abba kell hagyni.

Termékenység

A peginterferon-alfa-2a női termékenységre kifejtett hatására vonatkozóan nincsenek adatok. Nőstény majmoknál a peginterferon-alfa-2a adása mellett a menstruációs ciklus meghosszabbodását figyelték meg (lásd 5.3 pont).

Alkalmazás ribavirinnel

A ribavirinnek szignifikáns teratogén és/vagy embriocid hatása van minden állatfajon. A ribavirin terápia ellenjavallt terhes nőknél. Rendkívüli gondosággal kell eljárni a terhesség elkerülése érdekében a Pegasys-szal kezelt nők, vagy Pegasys-szal kezelt férfiak partnerei esetében, ha a Pegasys-t ribavirinnel kombinálva adják. A fogamzóképes nőknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és még 4 hónapig a kezelés befejezése után. A férfiaknak vagy nő partnereiknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és még 7 hónapig a kezelés befejezése után. Kérjük, vegye figyelembe a ribavirin alkalmazási előírását is.

A Pegasys kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azoknak a betegeknek, akiknél szédülés, zavartság, aluszékonyság vagy fáradtság jelentkezik, azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek járművet és ne kezeljenek gépeket.

A biztonságossági profil összefoglalása

Krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő felnőtt betegek

Klinikai vizsgálatokban, 48 hetes kezelés és 24 hetes követési időszak alapján a Pegasys biztonságossági profilja krónikus hepatitis B-fertőzésben hasonló volt, mint krónikus hepatitis

C-fertőzésben. A láz kivételével, a jelentett mellékhatások többségének gyakorisága jelentősen kisebb volt a Pegasys-monoterápiával kezelt krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő betegeknél, mint a Pegasys-monoterápiával kezelt krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő betegeknél (lásd

9. táblázat). A vizsgálatok során mellékhatásokat tapasztaltak a Pegasys-szal kezelt betegek 88%-ánál és a lamivudinnal kezelt komparátorcsoport 53%-ánál, míg súlyos mellékhatásokat tapasztaltak a Pegasys-szal kezelt betegek 6%-ánál és a lamivudinnal kezelt betegek 4%-ánál. Mellékhatások vagy laboratóriumi eltérések miatt a betegek 5%-ánál hagyták abba a Pegasys-kezelést és kevesebb mint 1%-ánál a lamivudin-kezelését. A kezelést abbahagyó cirrózisos betegek százalékos aránya minden kezelési csoportban hasonló volt, mint az összpopulációban.

Krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő felnőtt betegek

A Pegasys alkalmazásakor leggyakrabban előforduló mellékhatások gyakorisága és súlyossága hasonló az interferon-alfa-2a alkalmazásánál tapasztalt mellékhatásokkal (lásd 9. táblázat). A Pegasys 180 mikrogram alkalmazása esetén jelentett leggyakoribb mellékhatások általában enyhe és közepes súlyosságúak voltak, és a dózis módosítása vagy a kezelés abbahagyása nélkül rendezhetők voltak.

Krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő, korábbi kezelésre nem reagáló betegek

Összességében, a Pegasys és ribavirin kombináció biztonságossági profilja a korábbi kezelésre nem reagáló betegek esetében hasonló volt a korábban nem kezelt betegekéhez. Egy pegilált interferon-alfa-2b/ribavirin-kezelésre nem reagáló betegeknél végzett klinikai vizsgálatban, amelyben a betegek 48 vagy 72 hetes kezelést kaptak, a nemkívánatos hatások vagy laboratóriumi eltérések miatti Pegasys- és ribavirin-kezelés megszakításának gyakorisága a 48 hetes karok esetében 6% és 7%, a 72 hetes karok esetében 12% és 13% volt. Ehhez hasonlóan a cirrózisos vagy kialakulóban lévő cirrózisos betegek esetében a Pegasys- és ribavirin-kezelés megszakításának gyakorisága a 72 hetes karokon nagyobb volt (13% és 15%), mint a 48 hetes karokon (6% és 6%). Ebből a vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik az előző pegilált interferon-alfa-2b/ribavirin-terápiát hematológiai toxicitás miatt szakították meg.

Egy másik klinikai vizsgálatban a kezelésre nem reagáló, előrehaladott fibrózisban vagy cirrózisban (Ishak-féle pontszám 3-tól 6-ig) szenvedő és alacsony, 50 000 sejt/mm³ kiindulási vérlemezke számú beteget 48 hétig kezelték. A vizsgálat első 20 hetében észlelt hematológiai laboratóriumi eltérések között szerepelt anaemia (a betegek 26%-ánál tapasztaltak <10 g/dl-es hemoglobinszintet), neutropenia (30%-nál tapasztaltak <750 sejt/mm³ ANC-t) és thrombocytopenia (13%-nál tapasztaltak

<50 000 sejt/mm³ vérlemezkeszámot) (lásd 4.4 pont).

Egyidejű krónikus hepatitis C- és HIV-fertőzés

Az egyidejű HIV- és HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél a csak Pegasys-szal vagy a Pegasys és ribavirin kombinációjával kezelt betegeknél észlelt mellékhatásprofil hasonló volt a csak HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél észlelthez. Pegasys és ribavirin kombinációs terápiát kapó HIV-HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél más nemkívánatos hatásokat is jelentettek a betegek

≥1% - ≤2%-ánál: hyperlactacidaemia/lactacidosis, influenza, pneumonia, érzelmi labilitás, apátia, tinnitus, pharyngolaryngeális fájdalom, cheilitis, szerzett lipodystrophia és chromaturia. Pegasys-kezelés hatására az abszolút CD4+ sejtszám az első 4 héten belül csökkent anélkül, hogy a CD4+ sejt százalékos aránya csökkent volna. A CD4+ sejtszám csökkenése reverzibilis volt a dózis csökkentésekor, vagy a terápia abbahagyásakor. A Pegasys alkalmazásának nem volt észlelhető negatív hatása a HIV virémia csökkenésére a terápia, vagy az utánkövetés során. Csak kevés adat áll rendelkezésre olyan egyidejű fertőzésben szenvedő betegeknél, akik CD4+ sejtszáma <200/µl.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A 9. táblázat összefoglalja azokat a nemkívánatos mellékhatásokat, melyeket Pegasys-monoterápia során HBV-vel és HCV-vel fertőzött felnőtt betegek esetén vagy HCV-vel fertőzött betegek ribavirinnel végzett kombinációs terápiája során jelentettek. A klinikai vizsgálatokban jelentett nemkívánatos hatások csoportosítása a következő gyakorisági kategóriák szerint történt: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka

(≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000). A forgalomba hozatalt követően, spontán jelentett nemkívánatos hatások gyakorisága nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően jelentett nemkívánatos mellékhatások Pegasys-monoterápiában részesülő, krónikus hepatitis B-fertőzésben, illetve krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő betegeknél vagy ribavirin kombinációs terápiában részesülő krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő betegeknél

   Szervrendszer	Nagyongyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyonritka	Gyakorisága nem ismert
   Fertőző betegségek és parazitafertőzések		bronchitis, felső légúti fertőzés, oralis candidiasis, herpes simplex-fertőzés, gomba-, vírus-és bakteriális fertőzések	pneumonia,bőrfertőzés	endocarditis, otitis externa		sepsis
   Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve acisztákat és polipokat is)			májdaganat
   Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek		thrombo-cytopenia, anaemia,lymph-adenopathia		pancytopenia	aplasztikus anaemia	vörösvértestaplasia
   Immunrendszeri betegségek és tünetek			sarcoidosis, thyroiditis	anafilaxia, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis	idiopathiás vagy thrombotiku s thrombo-cytopeniás purpura	máj- és vesegraft kilökődés, Vogt–Koyanagi–Harada-szindróma
   Endokrin betegségek és tünetek		hypothyreosis, hyperthyreosis	diabetes	diabetesesketoacidosis
   Anyagcsere- és táplálkozási betegségek éstünetek	anorexia		dehidráció
   Pszichiátriai kórképek	depresszió*, szorongás, álmatlanság*	agresszió, hangulat-változások, emocionális zavarok, idegesség,libidó-csökkenés	öngyilkossági gondolatok, hallucinációk	öngyilkosság, pszichotikus zavarok		mánia, bipoláris zavarok, gyilkossági gondolatok
   Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás, szédülés*, koncentráció-zavar	ájulás, migrén, memóriazavar, gyengeség, hypoaesthesia, hyperaesthesia, paraesthesia, tremor, ízlelési zavar,rémálmok, aluszékonyság	perifériásneuropathia	kóma, görcsrohamok, facialis bénulás,		cerebralisischemia

   Szervrendszer	Nagyongyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyonritka	Gyakorisága nem ismert
   Szembetegségek és szemészeti tünetek		homályos látás, szemfájdalom, szemgyulladás, xerophthalmia	retinavérzés	opticus neuropathia, papilla-oedema, retina vascularis zavar,retinopathia, cornea-fekély	látásvesztés	savós retina leválás, látóideg-gyulladás
   A fül és az egyensúly-érzékelőszerv betegségei és tünetei		vertigo, fülfájás	hallásvesztés
   Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		tachycardia, perifériás oedema, palpitáció		myocardialis infarktus, pangásos szív-elégtelenség, cardiomyopathi a, angina, arrhythmia, pitvar-fibrilláció, pericarditis, supra-ventricularistachycardia
   Érbetegségek és tünetek		kipirulás	hipertenzió	agyvérzés, vasculitis		perifériásischemia
   Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	dyspnoe,köhögés	terheléskor jelentkező dyspnoe, orrvérzés, nasopharyngitis, orrmelléküreg-nyálkahártya vérbőség, orrdugulás, rhinitis,torokfájás	nehézlégzés	interstitialis pneumonia, beleértve a halálos kimenetelű eseteket is, tüdőembólia		pulmonalis arterias hypertonia§
   Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	hasmenés*, émelygés*, hasi fájdalom*	hányás, dyspepsia, dysphagia, száj-fekélyesedés, fogínyvérzés, glossitis, stomatitis, flatulencia,szájszárazság	gastro-intestinalis vérzés	peptikus fekély,pancreatitis		ischaemiás colitis, nyelv pigmentáció
   Máj- ésepebetegségek, illetve tünetek			máj-működési zavar	májelégtelensé g, cholangitis,zsírmáj
   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	alopecia, dermatitis, pruritus, bőrszárazság	psoriasis, urticaria, ekcéma, kiütés, fokozott izzadás, bőrelváltozások, fény-érzékenység, éjszakai izzadás			Stevens–Johnson-szindróma, toxikus epidermalis necrolysis, angiooedem a, erythemamultiforme

   Szervrendszer	Nagyongyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyonritka	Gyakorisága nem ismert
   A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	izomfájdalom, ízületi fájdalom	hátfájás, arthritis, izomgyengeség, csontfájdalom, nyakfájás, mozgásszervi eredetű fájdalom,izomgörcsök		myositis		rhabdomyolysis
   Vese- és húgyútibetegségek és tünetek				vese-elégtelenség
   A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatosbetegségek és tünetek		impotencia
   Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	láz, hidegrázás*, fájdalom*, gyengeség, fáradtság, reakció az injekció beadásának a helyén*,érzékenység*	mellkasi fájdalom, influenzaszerű betegség, fáradtság, letargia, hőhullámok, szomjúság
   Laboratóriumi és egyéb vizsgálatokeredményei		testtömegcsök-kenés
   Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatosszövődmények				gyógyszer túladagolás

   *A Pegasys-monoterápiával kezelt krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő betegeknél ezek a mellékhatások gyakoriak voltak (≥1/100 és <1/10).

   § Interferon-tartalmú készítmények csoportjára vonatkozó általános megjelölés, lásd alább a Pulmonális artériás

   hipertónia részt.

   Kiválasztott mellékhatások leírása

   Pulmonális artériás hipertónia

   Az alfa-interferon-készítmények esetében pulmonális artériás hipertónia (PAH) eseteiről számoltak be, leginkább a PAH kockázati tényezőivel (például portális hipertónia, HIV-fertőzés, cirrózis) rendelkező betegeknél. Az eseményekről különböző időpontokban számoltak be, jellemzően több hónappal az alfa-interferon-kezelés kezdetét követően.

   Laboratóriumi értékek

   A Pegasys-kezelés kóros laborértékekkel járt együtt: GPT (ALAT) szintjének emelkedése, bilirubinszint emelkedése, elektrolitzavar (hypokalaemia, hypocalcaemia, hypophosphataemia), hyperglykaemia, hypoglykaemia és emelkedett trigliceridszint (lásd 4.4 pont). Mind a Pegasys-monoterápia, mind a ribavirin kombinációs terápia során a betegek legfeljebb 2%-ánál észleltek emelkedett GPT- (ALT) szintet, ami dózismódosításhoz vagy a kezelés abbahagyásához vezetett.

   A Pegasys-kezelés csökkentette a vérkép bizonyos értékeit (leukopenia, neutropenia, lymphopenia, thrombocytopenia és hemoglobin), amelyek általában dózismódosításra javultak, és visszatértek a kezelés előtti értékekre a terápia befejezését követő 4-8 héten belül (lásd 4.2 és 4.4 pont).

   Közepesen súlyos (abszolút neutrophilszám [ANC]: 0,749 - 0,5 × 10⁹/l) neutropenia fordult elő a betegek 24%-ánál (216/887), súlyos (ANC: <0,5 × 10⁹/l) pedig a betegek 5%-ánál (41/887) a 48 hétig tartó Pegasys (180 mikrogramm) és ribavirin (1000/1200 mg) kombinált kezelés esetén.

   Anti-interferon antitestek

   A Pegasys-szal kezelt betegek 1-5%-ánál volt kimutatható a neutralizáló anti-interferon antitest jelenléte. A többi interferonhoz hasonlóan, krónikus hepatitis B-fertőzésben nagyobb gyakorisággal jelentek meg neutralizáló antitestek, azonban egyik betegségben sem álltak összefüggésben a terápiás válasz elmaradásával.

   Pajzsmirigyfunkció

   A Pegasys-kezelés a pajzsmirigyfunkció laboratóriumi értékeinek klinikailag jelentős eltéréseihez vezetett, amely beavatkozást igényelt (lásd 4.4 pont). A gyakoriság (4,9%) a Pegasys-ribavirin (NV15801) kombinációval kezelt betegeknél hasonló volt a többi interferon esetén megfigyelt gyakorisággal.

   Egyidejű HIV- és HCV-fertőzésben szenvedő betegek laboratóriumi értékei

   Bár hematológiai toxicitás, vagyis neutropenia, thrombocytopenia és anaemia gyakrabban fordultak elő HIV-HCV betegeknél, az esetek többségében az állapot a dózis módosításával és a növekedési faktorok alkalmazásával rendezhető volt. A kezelést csak ritkán kellett abbahagyni. Az abszolút neutrophilszám 500 sejt/mm³ alá csökkenését a betegek 13%-ánál figyelték meg Pegasys-monoterápia, ill. 11%-ánál figyelték meg a kombinációs terápia során. A vérlemezkeszám 50 000 sejt/mm³ alá csökkenése, a betegek 10%-ánál fordult elő a Pegasys-monoterápiát, ill. 8%-ánál fordult elő a konbinációs terápiát kapó betegeknél. Anaemia (hemoglobin <10 g/dl) fordult elő a betegek 7%-ánál Pegasys-monoterápia ill. 14%-ánál a kombinációs terápia során.

   Gyermekek és serdülők

   Krónikus hepatitis B-fertőzés

   Egy klinikai vizsgálatban (YV25718) 111 (3 éves és 17 éves kor közötti) olyan gyermek és serdülő vett részt, akik 48 hetes Pegasys-kezelésben részesültek, a biztonságossági profil a krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő felnőtteknél és krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél megegyező volt.

   Az YV25718 klinikai vizsgálatban a kezelés 48. hetén a betegek életkornak megfelelő, Z-score szerint meghatározott, a kiindulási értékekhez viszonyított testmagasság és testtömeg eltérések értékei -0,07 és -0,21 voltak (sorrendben n = 108 és n = 106) a Pegasys-kezelésben részesült betegeknél összehasonlítva a kezelésben nem részesült betegek -0,01 és -0,08 értékeivel (n = 47 mindkét érték esetén). A Pegasys-kezelés 48. hetében a testmagasság és testtömeg percentilis értékének több mint 15 percentillel történő csökkenését figyelték meg a normatív növekedési görbékhez viszonyítva; a betegek 6%-ánál a testmagasság, 13%-ánál pedig testtömeg esetén, míg a kezelésben nem részesülő csoportban ez az érték 2% volt testmagasság, és 9% volt testsúly tekintetében. Rövid távú (81%, legfeljebb 2 évig tartó), valamint hosszú távú (82%, legfeljebb 5 évig tartó) utánkövetéses vizsgálatokban a kezelést követően a betegek nagy részénél a növekedés helyreállását figyelték meg.

   Krónikus hepatitis C-fertőzés

   Egy klinikai vizsgálatban, amelyben 114 (5-17 év közötti) gyermek és serdülő részesült Pegasys-monoterápiában vagy Pegasys és ribavirin kombinációs kezelésben (lásd 5.1 pont), a betegek kb. egyharmadánál kellett a dózist módosítani, leggyakrabban neutropenia és anaemia miatt.

   Általánosságban a gyermekeknél és serdülőknél észlelt biztonságossági profil a felnőttekéhez hasonló volt. A gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálatban legfeljebb 48 hetes Pegasys és ribavirin kombinációs kezelésben részesülő betegeknél észlelt leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: influenzaszerű megbetegedés (91%), fejfájás (64%), gasztrointesztinális rendellenesség (56%) és az injekció beadási helyén kialakuló reakció (45%). Az ebben a kezelési csoportban (n = 55) jelentett mellékhatások teljes listáját lásd a 10. táblázatban. A 48 hetes Pegasys és ribavirin

   kombinációs kezelésben részesülő betegek közül hét betegnél kellett leállítani a kezelést biztonságossági okok miatt (depresszió, kóros pszichiátriai vizsgálati eredmény, átmeneti vakság, retinalis exudatum, hyperglykaemia, 1-es típusú diabetes mellitus és anaemia). A vizsgálat során észlelt legtöbb mellékhatás enyhe vagy közepesen súlyos volt. Súlyos mellékhatás két betegnél fordult elő a Pegasys plusz ribavirin kombinációs kezelési csoportban (hyperglykaemia és cholecystectomia).

   Gyermekeknél a növekedés elmaradását figyelték meg (lásd 4.4 pont). A Pegasys plusz ribavirin kombinációs kezelésben részesülő gyermekeknél 48 hetes kezelést követően a testsúly és testmagasság növekedésének a kiindulási értékhez viszonyított elmaradását tapasztalták A normatív populációban megfigyelt „életkornak megfelelő testsúly” és „életkornak megfelelő testmagasság” percentilis értékek a kezelés alatt csökkentek. A legtöbb betegnél a kezelés befejezését követő 2 éves követés végére a kezelés utáni testtömeg és testmagasság percentilis értékek visszatértek a kiindulási normatív növekedési görbéhez (a kezelés megkezdésekor az átlagos súlypercentilis érték 64%, és 2 évvel a kezelés befejezését követően pedig 60% volt, a kezelés megkezdésekor az életkor szerinti átlagos testmagasság percentilis érték 54%, és 2 évvel a kezelés befejezését követően pedig 56% volt). A kezelés végén a betegek 43%-ánál észleltek 15%-os vagy nagyobb súlypercentilis érték csökkenést és 25%-ánál (53-ból 13) 15%-os vagy nagyobb magasságpercentilis érték csökkenést a normatív növekedési görbéhez képest. Két évvel a kezelés befejezését követően a betegek 16%-a (38-ból 6) maradt a kiindulási testtömeg görbe 15 percentilis értékén vagy alatta, és 11%-a (38-ból 4) maradt a kiindulási testmagasság 15 percentilis értékén vagy alatta.

   Az eredeti vizsgálatot befejezők 55%-át (38-ból 21) bevonták egy, a kezelés után 6 évre kiterjesztett, hosszú távú követési vizsgálatba. A vizsgálat azt mutatta, hogy a kezelés utáni 2 évben tapasztalt növekedésbeli javulás fennmaradt a kezelés utáni 6 éves (követési) időszak végéig. Néhány beteg, aki két évvel a kezelés után több mint 15 percentillel volt a kiindulási növekedési görbéje alatt, hat évvel a kezelés után vagy visszatért a kiindulási értékhez hasonló testmagasság percentil értékéhez, vagy esetükben egy, a kezeléssel nem összefüggő oki tényezőt azonosítottak. Nincs elegendő adat annak megállapítására, hogy a Pegasys növekedésre kifejtett gátlása mindig visszafordítható-e.

2. táblázat: Az NV17424 számú klinikai vizsgálatban jelentett mellékhatások HCV-vel fertőzött

   Pegasys plusz ribavirin-kezelésben részesült gyermekeknél és serdülőknél

   Szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori
   Fertőző betegségek és parazitafertőzések		mononucleosis infectiosa, streptococcus pharyngitis, influenza, vírusos gastroenteritis, candidiasis,gastroenteritis, fogtályog, árpa, húgyúti fertőzés, nasopharyngitis
   Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek		anaemia
   Anyagcsere- és táplálkozásibetegségek és tünetek	étvágycsökkenés	hyperglykaemia, 1-es típusú diabetesmellitus
   Pszichiátriai kórképek	álmatlanság	depresszió, szorongás, hallucináció,kóros viselkedés, agresszió,indulatosság, a koncentráció zavara / hiperaktivitási rendellenesség
   Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás	szédülés, a figyelem zavara, migrén
   Szembetegségek és szemészeti tünetek		átmeneti vakság, retinalis exudatum,látáskárosodás, szemirritáció,szemfájdalom, szemviszketés
   A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei		fülfájás
   Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		dyspnoe, orrvérzés
   Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	emésztőrendszeri betegség	gyomortáji fájdalom, stomatitis,hányinger, stomatitis aphtosa,szájbetegség
   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	kiütés, viszketés, alopecia	arcduzzanat, gyógyszer okozta kiütés
   A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	csont- és izomfájdalom	hátfájás, végtagfájdalom
   Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		dysuria, inkontinencia, húgyuti rendellenesség
   A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek		hüvelyváladékozás
   Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	influenzaszerű megbetegedés, reakció az injekció beadásának helyén, ingerlékenység,fáradtság	láz, haematoma az ér megszúrásánakhelyén, fájdalom
   Laboratóriumi és egyéb vizsgálatokeredményei		kóros pszichiátriai értékelés
   Sebészeti és egyéb orvosi beavatkozások és eljárások		foghúzás, cholecystectomia
   Szociális körülmények		tanulási problémák

   Laboratóriumi értékek

   Dóziscsökkentésre vagy a kezelés végleges leállítására szükség lehet a hemoglobinszint, a neutrofilszám vagy a trombocitaszám csökkenése vagy a GPT- (ALAT) szint emelkedése esetén (lásd 4.2 pont). A klinikai vizsgálat alatt észlelt legtöbb laboratóriumi eltérés röviddel a kezelés abbahagyása után normalizálódott.

   Feltételezett mellékhatások bejelentése

   A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás előfordult olymódon, hogy két egymást követő napon (a heti egy helyett), vagy akár 1 hétig naponta egyszer (vagyis 1260 mikrogramm/hét dózisban) történt meg az injekció beadása. Egyetlen túladagolási esetben sem észleltek szokatlan, súlyos vagy a kezelést korlátozó eseményt.

Vesesejtes karcinómában maximum 540 mikrogramm ill. krónikus myeloid leukaemiában maximum 630 mikrogramm dózist adtak hetente a klinikai vizsgálatokban. Adagolást korlátozó toxikus hatásként fáradtság, emelkedett májenzimszintek, neutropenia és thrombocytopenia fordultak elő, amelyek az interferon-terápiára jellemző mellékhatások.