PEMETREXED FRESENIUS KABI 500 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - PEMETREXED 500 MG
Malignus pleurális mesothelioma
A Pemetrexed Fresenius Kabi ciszplatinnal kombinációban a nem reszekálható malignus pleurális mesotheliomában szenvedő, előzetes kemoterápiában nem részesült betegek kezelésére javallott.
Nem kissejtes tüdőcarcinoma
A Pemetrexed Fresenius Kabi ciszplatinnal kombinációban lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek első vonalbeli kezelésére javallott, a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedő betegek kivételével (lásd 5.1 pont).
A Pemetrexed Fresenius Kabi monoterápiában, fenntartó kezelésként olyan lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek kezelésére javallott (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedő betegek kivételével), akiknél a betegség nem progrediált közvetlenül a platina alapú kemoterápiát követően (lásd 5.1 pont).
A Pemetrexed Fresenius Kabi monoterápiában a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek második vonalbeli kezelésére javallott, a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedő betegek kivételével (lásd 5.1 pont).
A Pemetrexed Fresenius Kabi csak a daganatellenes kemoterápia alkalmazásában járatos orvos felügyelete mellett alkalmazható.
Adagolás
A Pemetrexed Fresenius Kabi ciszplatinnal kombinációban
A pemetrexed javasolt adagja 500 mg/m2 testfelszín (body surface area, BSA) intravénás infúzióban 10 perc alatt, minden 21 napos ciklus első napján. A ciszplatin javasolt adagja 75 mg/m2 BSA, két óra alatt, körülbelül 30 perccel a pemetrexed infúzió befejezését követően minden 21 napos ciklus első napján. A betegeket megfelelő antiemetikus kezelésben kell részesíteni és a szükséges folyadékbevitelről gondoskodni kell a ciszplatin adása előtt és/vagy után (lásd 6.2 pont és a ciszplatin alkalmazási előírását a speciális adagolásra vonatkozóan).
A Pemetrexed Fresenius Kabi monoterápiában
A nem kissejtes tüdőcarcinoma miatt, előzetes kemoterápiát követően kezelt betegeknél a pemetrexed javasolt adagja 500 mg/m2 BSA, intravénás infúzióban 10 perc alatt, minden 21 napos ciklus első napján.
Premedikáció
A bőrreakciók incidenciájának és súlyosságának csökkentése érdekében kortikoszteroidot kell adni a pemetrexed adása előtti, alatti és utáni napon. A kortikoszteroid adagjának ekvivalensnek kell lennie a naponta kétszer, szájon át adott 4 mg dexametazonnal (lásd 4.4 pont).
A toxicitás csökkentése érdekében a pemetrexeddel kezelt betegeknél vitaminpótlást is alkalmazni kell (lásd 4.4 pont). A betegeknek naponta kell szedni szájon át folsavat vagy folsav-tartalmú multivitamint (350-1000 mikrogramm). Legalább öt adag folsavat kell a betegeknek bevenni a pemetrexed első dózisát megelőző hét nap alatt, az adagolást folytatni kell a kezelés teljes időtartama alatt, és a pemetrexed utolsó dózisát követően 21 napig. A betegeknek intramuscularisan B12-vitamint
(1000 mikrogramm) kell adni a pemetrexed első adagját megelőző héten, majd ezt követően minden harmadik ciklusban. A további B12-vitamin injekciók adhatók a pemetrexeddel azonos napon.
Monitorozás
A pemetrexed-kezelésben részesülő betegeknél minden adag előtt ellenőrizni kell a teljes vérképet, beleértve a minőségi fehérvérsejtszámot és a thrombocytaszámot. Minden egyes kemoterápia előtt vérvizsgálatot kell végezni a vese- és májfunkció ellenőrzésére. A kemoterápiás ciklus kezdete előtt a betegeknél a következő paraméterek megléte szükséges: abszolút neutrofilszám (ANC)
≥ 1500 sejt/mm3 és a thrombocytaszám ≥ 100 000 sejt/mm3. A kreatinin-clearance-nek ≥ 45 ml/perc kell lennie.
Az összbilirubin nem haladhatja meg a normál érték felső határának 1,5-szeresét. Az alkalikus foszfatáznak (AP), glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT vagy ASAT) és glutamát-piruvát- transzamináz (GPT vagy ALAT) a normál érték felső határának ≤ 3,0-szorosának kell lennie. A normál érték felső határának ötszörösét meg nem haladó alkalikus foszfatáz-, GOT- és GPT-érték elfogadható, ha a májban is van daganatáttét.
Dózismódosítások
A dózismódosítás a következő ciklus elején az előző kezelési ciklus során észlelt legrosszabb hematológiai értékek vagy a maximális nem-hematológiai toxicitás alapján történjen. A kezelés halasztható, hogy elegendő idő legyen a laboratóriumi értékek rendeződésére. A laboratóriumi értékek helyreállása után a betegeket az 1., 2. és 3. táblázatban ismertetett irányelvek alapján kell ismételten kezelni, melyek alkalmazhatók a monoterápiában és a ciszplatinnal kombinációban alkalmazott pemetrexedre is.
| 1. táblázat – A Pemetrexed Fresenius Kabira (monoterápiában vagy kombinációban) és ciszplatinra vonatkozó dózismódosítási táblázat – hematológiai toxicitások | |
| Legalacsonyabb ANC (abszolút neutrofilszám) < 500/mm3 és legalacsonyabb thrombocytaszám ≥ 50 000/mm3 | A korábbi (mind a pemetrexed, mind a ciszplatin) adag 75%-a |
| Legalacsonyabb thrombocytaszám< 50 000/mm3a legalacsonyabb ANC-től függetlenül | A korábbi (mind a pemetrexed, mind a ciszplatin) adag 75%-a |
| Legalacsonyabb thrombocytaszám< 50 000/mm3 vérzéssela, a legalacsonyabbANC-től függetlenül | A korábbi (mind a pemetrexed, mind a ciszplatin) adag 50%-a |
a A kritériumok megfelelnek a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; A nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicitási Kritériumai; 2.0 verzió; NCI 1998) szerinti ≥CTC 2. fokú
vérzés definíciójának
Ha a betegeknél 3. fokú vagy annál súlyosabb nem hematológiai toxicitás alakul ki (a neurotoxicitást kivéve), a Pemetrexed Fresenius Kabi alkalmazását le kell állítani, amíg a toxicitás foka a kezelés előtti szintre vagy az alá csökken. A kezelést a 2. táblázatban található irányelvek alapján kell folytatni.
| 2. táblázat - A Pemetrexed Fresenius Kabira (monoterápiában vagy kombinációban) és ciszplatinra vonatkozó dózismódosítási táblázat – nem-hematológiai toxicitásoka,b | ||
| A pemetrexed dózisa (mg/m2) | A ciszplatin dózisa (mg/m2) | |
| Bármilyen 3. vagy 4. fokú toxicitás amucositist kivéve | A korábbi adag 75%-a | A korábbi adag 75%-a |
| Kórházi kezelést szükségessé tevőhasmenés (a fokozattól függetlenül) vagy3. illetve 4. fokú hasmenés. | A korábbi adag 75%-a | A korábbi adag 75%-a |
| 3. vagy 4. fokú mucositis | A korábbi adag 50%-a | A korábbi adag 100%-a |
a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; A nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicitási Kritériumai; 2.0 verzió; NCI 1998)
b A neurotoxicitást kivéve
Neurotoxicitás esetén a Pemetrexed Fresenius Kabi és ciszplatin javasolt dózismódosítását a 3. táblázat mutatja. A betegeknél le kell állítani a kezelést, ha 3. vagy 4. fokú neurotoxicitást figyelnek meg.
| 3. táblázat - A Pemetrexed Fresenius Kabira (monoterápiában vagy kombinációban) és ciszplatinra vonatkozó dózismódosítási táblázat – neurotoxicitás | ||
| CTCafokozat | A pemetrexed dózisa (mg/m2) | A ciszplatin dózisa (mg/m2) |
| 0 – 1 | A korábbi adag 100%-a | A korábbi adag 100%-a |
| 2 | A korábbi adag 100%-a | A korábbi adag 50%-a |
a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; A nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicitási Kritériumai; 2.0 verzió; NCI 1998)
A Pemetrexed Fresenius Kabi-kezelést le kell állítani, ha a betegnél bármilyen 3. vagy 4. fokú hematológiai vagy nem- hematológiai mellékhatás jelentkezik 2 dóziscsökkentést követően, illetve azonnal le kell állítani, ha 3. vagy 4. fokú neurotoxicitás figyelhető meg.
Különleges betegcsoportok
Idősek
A klinikai vizsgálatokban nem találtak arra vonatkozó adatot, hogy a 65 éves vagy annál idősebb betegeknél fokozott lenne a mellékhatások kockázata, mint a 65 évesnél fiatalabb betegeknél. Nem szükséges az adagolás más módosítása, mint ami minden beteg esetén javasolt.
Gyermekek és serdülők
A Pemetrexed Fresenius Kabinak gyermekek esetén malignus pleurális mesothelioma és nem kissejtes tüdőcarcinoma javallata esetén nincs releváns alkalmazása.
Vesekárosodásban szenvedő betegek (a standard cockcroft és gault képlet vagy a Tc99m-DPTA-val mért glomeruláris filtrációs ráta segítségével számított szérum clearance módszer alapján)
A pemetrexed döntően változatlan formában ürül ki a vesén keresztül. A klinikai vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akiknek ≥ 45 ml/perc volt a kreatinin-clearance-e, nem volt szükség az adagolás
más módosítására, mint ami minden betegnél javasolt. Nem áll rendelkezésre a pemetrexed alkalmazására vonatkozó elegendő adat azon betegek esetében, akiknek a kreatinin-clearance-e kevesebb, mint 45 ml/perc, ezért a pemetrexed alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 pont).
Májkárosodásban szenvedő betegek:
Nem találtak összefüggést az SGOT, SGPT vagy az összbilirubin érték és a pemetrexed farmakokinetikája között. Ugyanakkor nem vizsgálták külön azokat a májkárosodásban szenvedő betegeket, akiknél a bilirubinszint magasabb a normálérték felső határának 1,5-szeresénél és/vagy a transzaminázok értéke magasabb a normálérték felső határának 3,0-szorosánál (májmetasztázisok hiánya esetén) vagy magasabb a normálérték felső határának 5,0-szörösénél (májmetasztázisok jelenléte esetén).
Az alkalmazás módja
A Pemetrexed Fresenius Kabi intravénás alkalmazásra való. A Pemetrexed Fresenius Kabit 10 perces intravénás infúzióban kell alkalmazni minden 21 napos ciklus első napján.
A Pemetrexed Fresenius Kabi felhasználása vagy alkalmazása előtti óvintézkedéseket, valamint a Pemetrexed Fresenius Kabi alkalmazás előtti feloldásra és hígitásra vonatkozó utasításokat lásd a
6.6 pontban.
A pemetrexed gátolhatja a csontvelő működését, ami neutropenia, thrombocytopenia és anaemia (vagy pancytopenia) formájában nyilvánul meg (lásd 4.8 pont). Rendszerint a myelosuppressio a dózis- limitáló toxicitás. A betegeknél a kezelés alatt figyelemmel kell kísérni a myelosuppressiót és a pemetrexed nem adható a betegeknek addig, amíg az abszolút neutrofilszám (ANC) vissza nem tér
≥ 1500 sejt/mm3 fölé és a thrombocytaszám vissza nem tér ≥ 100 000 sejt/mm3 értékre. A további ciklusok során szükséges dóziscsökkentés a korábbi ciklusoknál észlelt legalacsonyabb ANC értéken, thrombocytaszámon és maximális nem-hematológiai toxicitáson alapul (lásd 4.2 pont).
Kisebb toxicitásról, valamint a 3.-4. fokú hematológiai és nem-hematológiai toxicitás (mint amilyen a neutropenia, a lázas neutropenia és a 3.-4. fokú neutropéniával járó fertőzések) kialakulásának csökkenéséről számoltak be, ha a betegeket előzetesen folsavval és B12-vitaminnal kezelték. Ezért a kezeléssel összefüggő toxicitás csökkentése érdekében a pemetrexeddel kezelt valamennyi betegnek profilaktikus intézkedésként folsav és B12-vitamin szedését kell javasolni (lásd 4.2 pont).
Bőrreakciók jelentkezéséről számoltak be azoknál a betegeknél, akiket nem kezeltek előzetesen kortikoszteroiddal. Az előzetes dexametazon (vagy azzal ekvivalens) kezelés csökkentheti a bőrreakciók incidenciáját és súlyosságát (lásd 4.2 pont).
Nem vizsgáltak elegendő számú olyan beteget, akiknél a kreatinin-clearance < 45 ml/perc, ezért a pemetrexed alkalmazása a < 45 ml/perc kreatinin-clearance-szel rendelkező betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont).
Enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance 45-79 ml/perc) szenvedő betegek kerüljék a nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok), mint az ibuprofén, és az
acetilszalicilsav (> 1,3 g naponta) szedését a pemetrexed alkalmazása előtt 2 nappal, a kezelés napján és azt követően 2 napig (lásd 4.5 pont).
Enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő, pemetrexed-kezelésre alkalmas betegeknél a hosszú felezési idejű NSAID-ok szedését a pemetrexed alkalmazása előtt legalább 5 nappal, a kezelés napján és azt követően legalább 2 napig fel kell függeszteni (lásd 4.5 pont).
Vesét érintő súlyos mellékhatásokat, köztük akut veseelégtelenséget jelentettek, pemetrexed monoterápia vagy pemetrexed és egyéb kemoterápiás szer együttes alkalmazása esetén. Sok olyan betegnél, akinél ezek előfordultak, megtalálhatók voltak a vesét érintő mellékhatások kialakulásának rizikófaktorai, beleértve a dehidrációt, vagy az előzetesen fennálló magas vérnyomást vagy diabetest. A pemetrexed forgalomba hozatala után önmagában vagy más kemoterápiás szerrel együtt végzett alkalmazás esetén nephrogen diabetes insipidust és renalis tubularis necrosist is jelentettek. Az említett események zöme a pemetrexed adásának leállítása után rendeződött. A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell, hogy fennáll-e akut tubularis necrosis, csökkent vesefunkció, valamint a nephrogen diabetes insipidus jelei és tünetei (pl. hypernatraemia).
A harmadik térben lévő folyadékok, például a pleurális folyadék vagy az ascites pemetrexedre kifejtett hatása nem teljesen körülírt. Egy pemetrexeddel végzett II. fázisú vizsgálat, melybe 31 olyan szolid tumoros beteget vontak be, akiknél stabil volt a harmadik térben lévő folyadék, nem mutatott ki különbséget a pemetrexed dózishoz normalizált plazmakoncentrációiban vagy clearance-ében azokhoz a betegekhez képest, akiknél nem volt folyadékgyülem a harmadik térben. Így a harmadik térben lévő folyadékgyülem leszívása a pemetrexed-kezelés előtt megfontolandó, de nem feltétlenül szükséges.
A ciszplatinnal kombinációban alkalmazott pemetrexed gastrointestinalis toxicitásának következtében súlyos dehidrációt figyeltek meg. Ezért a betegeket megfelelő antiemetikus kezelésben kell részesíteni és megfelelő folyadékpótlásról kell gondoskodni a kezelés előtt és/vagy azt követően.
Nem gyakran súlyos cardiovascularis eseményekről (köztük myocardialis infarctus és cerebrovascularis történések) számoltak be a pemetrexeddel végzett klinikai vizsgálatok ideje alatt, többnyire más cytotoxikus szerrel való együttes alkalmazás esetén. A legtöbb betegnél, akiknél ilyen eseményeket figyeltek meg, előzetesen fennálltak cardiovascularis kockázati tényezők (lásd 4.8 pont).
Tumoros betegeknél gyakori az immunszupprimált állapot, ezért élő, attenuált vakcinák egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.3 és 4.5 pontok).
A pemetrexednek genetikai károsító hatásai lehetnek. A szexuálisan érett férfiaknak nem javasolt a gyermeknemzés a kezelés alatt és azt követően 3 hónapig. Javasolt a fogamzásgátló módszerek alkalmazása vagy az önmegtartóztatás. Mivel a pemetrexed-kezelés irreverzibilis infertilitást okozhat, javasolt, hogy a férfiak a kezelés elkezdése előtt keressenek fel spermatárolásra vonatkozó tanácsadást.
Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pemetrexed-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően 6 hónapig (lásd 4.6 pont).
Irradiációs pneumonitis eseteket jelentettek olyan betegeknél, akik a pemetrexed-kezelést megelőzően, azzal egyidejűleg vagy azt követően részesültek sugárkezelésben. Ezekre a betegekre különös figyelmet kell fordítani, és elővigyázatosság szükséges egyéb radioszenzitivizáló hatású anyagok használata esetén.
„Radiation recall” esetekről (a korábbi irradiáció által okozott bőrreakcióról) számoltak be olyan betegeknél, akik hetekkel vagy évekkel korábban sugárkezelést kaptak.
A pemetrexed főként a vesén keresztül ürül ki változatlan formában, tubuláris szekréciót, és kisebb mértékben glomeruláris filtrációt követően. A nefrotoxikus gyógyszerek (pl. aminoglikozidok, kacsdiuretikumok, platina vegyületek, ciklosporin) egyidejű adása potenciálisan késleltetheti a
pemetrexed clearance-ét. Ezt a kombinációt elővigyázatosan kell alkalmazni. Szükség esetén a kreatinin-clearance-et szorosan monitorozni kell.
A pemetrexed OAT3- (szervesanoion-transzporter-3) inhibitorokkal (pl. probenecid, penicillin, protonpumpa-gátlók) történő egyidejű alkalmazása a pemetrexed clearance-ének megnyúlását okozza. Ezeknek a gyógyszereknek a pemetrexeddel való együttes alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges.
Ép vesefunkciójú betegekben (kreatinin-clearance ≥ 80 ml/perc) a nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok, mint az ibuprofén > 1600 mg/nap) nagy adagjai és az acetilszalicilsav nagyobb adagban (≥ 1,3 g naponta) csökkentheti a pemetrexed eliminációját és ennek következtében növelheti a pemetrexeddel kapcsolatos mellékhatások előfordulását. Ezért ép vesefunkciójú betegekben (kreatinin-clearance ≥ 80 ml/perc) óvatosság szükséges NSAID-ok vagy acetilszalicilsav nagyobb adagjainak pemetrexeddel együttes alkalmazásakor.
Enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance 45-79 ml/perc) szenvedő betegeknél a pemetrexed egyidejű alkalmazása kerülendő NSAID-okkal (pl. ibuprofénnel) vagy nagyobb adagú acetilszalicilsavval a pemetrexed alkalmazása előtt 2 nappal, a kezelés napján és azt követően 2 napig (lásd 4.4 pont).
A hosszabb felezési idejű NSAID-okkal (mint a piroxikám vagy rofekoxib) való esetleges interakcióra vonatkozó adatok hiányában enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegnél pemetrexed egyidejű alkalmazásakor a NSAID-ok alkalmazását a pemetrexed alkalmazása előtt legalább 5 nappal, a kezelés napján és azt követően legalább 2 napig fel kell függeszteni (lásd
4.4 pont). Amennyiben NSAID-ok egyidejű alkalmazása szükséges, a betegeknél szorosan ellenőrizni kell a toxicitást, különösen a myelosuppressiót és a gastrointestinalis toxicitást.
A pemetrexed korlátozott metabolizmuson megy keresztül a májban. Az emberi máj mikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a pemetrexed várhatóan nem gátolja klinikailag jelentős mértékben a CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, és CYP1A2 által metabolizált gyógyszerek metabolikus clerance-ét.
Minden citotoxikus szer esetében gyakori kölcsönhatások
Mivel a thrombosis kockázata minden daganatos betegnél fokozott, az antikoaguláns kezelés alkalmazása gyakori. Az alvadási státusz egyénenként nagyon változó a betegség ideje alatt, továbbá kölcsönhatás lehetséges az orális antikoagulánsok és a daganatellenes kemoterápia között, ezért gyakrabban kell ellenőrizni az INR-t (International Normalised Ratio, nemzetközi normalizált arány), ha úgy döntenek, hogy a beteget orális antikoagulánssal kezelik.
Együttes alkalmazás ellenjavallt: Sárgaláz vakcina: fatális generalizált vakcinációs betegség kockázata (lásd 4.3 pont).
Együttes alkalmazás nem javasolt: Élő, attenuált vakcinák (kivéve a sárgaláz, melynek egyidejű alkalmazása ellenjavallt): szisztémás, esetleg fatális betegség kockázata. A kockázat magasabb azoknál, akik az alapbetegség következtében immunszupprimált állapotban vannak. Inaktív vakcina alkalmazása javasolt, amennyiben lehetséges (poliomyelitis) (lásd 4.4 pont).
Fogamzóképes korú nők / fogamzásgátlás férfiak és nők esetében
A pemetrexednek genetikai károsodástokozó hatásai lehetnek. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pemetrexed-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően 6 hónapig.
Szexuálisan érett férfiaknak javasolt, hogy a kezelés alatt és azt követően 3 hónapig alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszereket és tartózkodjanak a gyermeknemzéstől.
Terhesség
Nincsenek adatok a pemetrexed terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan, de az egyéb anti- metabolitokhoz hasonlóan a pemetrexed valószínűleg súlyos születési rendellenességeket okoz, ha terhesség alatt alkalmazzák. Az állatkísérletekben reproduktív toxicitást észleltek (lásd 5.3 pont). A pemetrexed nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha feltétlenül szükséges, és csak az anyai szükséglet és a magzati kockázat gondos megfontolását követően (lásd 4.4 pont).
Szoptatás
Nem ismert, hogy a pemetrexed kiválasztódik-e az anyatejbe, és a szoptatott gyermekre kifejtett mellékhatások nem zárhatók ki. A szoptatást a pemetrexed-kezelés alatt abba kell hagyni (lásd 4.3 pont).
Termékenység
Mivel a pemetrexed-kezelés irreverzibilis infertilitást okozhat, javasolt, hogy a férfiak a kezelés elkezdése előtt keressenek fel spermatárolásra vonatkozó tanácsadást.
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal beszámoltak arról, hogy a pemetrexed fáradtságot okozhat. Ezért a betegeket figyelmeztetni kell, hogy ha ez előfordul, kerüljék a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban jelentett pemetrexeddel kapcsolatos nemkívánatos hatások (akár monoterápiában, akár kombinációban alkalmazták) a következők: myelosuppressio - amely anaemia, neutropenia, leukopenia és thrombocytopenia formájában nyilvánul meg-, és a gastrointestinalis toxicitás, melynek előfordulási formái az étvágytalanság, hányinger, hányás, hasmenés, székrekedés, pharyngitis, mucositis és stomatitis. Az egyéb nemkívánatos hatások közé tartozik a vesetoxicitás, a transzaminázértékek emelkedése, alopecia, fáradtság, dehidráció, kiütés, infekció/szepszis és neuropathia. A ritkán látott események közé tartozik a Stevens–Johnson-szindróma és a toxicus epidermális necrolysis.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A 4. táblázat felsorolja a kulcsfontosságú (pivotális) regisztrációs vizsgálatok (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN és PARAMOUNT) során a monoterápiás kezelésként vagy a ciszplatinnal kombinációban alkalmazott pemetrexeddel összefüggésben levő, illetve a forgalomba hozatalt követő időszakból származó mellékhatásokat, függetlenül az ok-okozati összefüggéstől.
A mellékhatások a MedDRA által javasolt szervrendszeri kategóriánként vannak feltüntetve. A gyakorisági kategóriák az alábbi megállapodás szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 és <1/10), nem gyakori (≥1/1000 és <1/100), ritka (≥1/10 000 és <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerinti sorrendben lettek feltüntetve.
4. táblázat Valamennyi fokozatú mellékhatás gyakorisága az ok-okozati összefüggéstől függetlenül a kulcsfontosságú (pivotális) regisztrációs vizsgálatokból: JMEI (pemetrexed vs. docetaxel), JMDB (pemetrexed és ciszplatin versus gemcitabin és ciszplatin, JMCH (pemetrexed plusz ciszplatin versus ciszplatin), JMEN és PARAMOUNT (pemetrexed plusz a legjobb szupportív kezelés versus placebo plusz a legjobb szupportív kezelés), valamint a forgalomba hozatalt követő időszakból.
| Szervrendszer (MedDRA) | Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nagyon ritka | Nem ismert |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | infekcióa pharyngitis | sepsisb | dermo- hypodermitis | |||
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | neutropenia leukopenia haemoglobin- szint csökkenése | lázas neutropenia thrombocyta- szám csökkenése | pancytopenia | autoimmun haemolyticus anaemia | ||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | túlérzékenység | anaphylaxiás sokk | ||||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | dehidráció | |||||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | ízérzés zavara perifériás motoros neuropathia perifériás szenzoros neuropathia szédülés | acut cerebrovascula- ris esemény ischaemiás stroke intracranialis vérzés | ||||
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | conjunctivitis szemszárazság fokozott könnyezés keratoconjunc- tivitis sicca szemhéj oedemaa szem felszínénekbetegsége | |||||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | szívelégtelen- ség arrhythmia | angina myocardialis infarctus coronaria betegség supraventricu- laris arrhythmia | ||||
| Érbetegségek és tünetek | perifériás ischaemiac | |||||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | pulmonalis embolizáció interstitialis pneumonitisbd |
| Szervrendszer (MedDRA) | Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nagyon ritka | Nem ismert |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | stomatitis étvágytalanság hányás hasmenés hányinger | emésztési zavar székrekedés hasi fájdalom | rectalis vérzés gastrointestinalis vérzés intestinalis perforáció oesophagitis colitise | |||
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | SGPT(ALAT)-szint emelkedése SGOT(ASAT)-szintemelkedése | hepatitis | ||||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | bőrkiütés bőrhámlás | hyperpigmen- tatio viszketés erythema multiforme hajhullás urticaria | erythema | Stevens– Johnson- szindrómab toxicus epidermalis necrolysisb pemphigoid hólyagos dermatitis szerzett epidermolysis bullosa erythema-tosus oedemafpseudocelluli- tisdermatitis ekzemaprurigo | ||
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | kreatinin- clearance csökkenése szérum- kreatininszintemelkedésee | vese- elégtelenség glomerularis filtrációs ráta csökkenése | nephrogen diabetes insipidus renalis tubularis necrosis | |||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | fáradtság | láz fájdalom oedema mellkasi fájdalomnyálkahártya-gyulladás | ||||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Gamma- glutamil- transzferázszin t emelkedése | |||||
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények | irradiációs oesophagitis irradiációs pneumonitis | a besurgázott bőr túlérzékenysége (ún. recall phenomenon) |
a neutropeniával és anélkül
b néhány esetben halálos kimenetelű
c időnként a végtagok necrosisához vezet
d légzési elégtelenséggel
e kizárólag ciszplatinnal való kombináció esetén látható
f elsősorban az alsó végtagok esetén
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A túladagolás jelentett tünetei közé tartoznak a neutropenia, anaemia, thrombocytopenia, mucositis, sensoros polyneuropathia és bőrkiütés. A túladagolás várható szövődményei közé tartozik a neutropenia, thrombocytopenia és anaemia formájában megnyilvánuló csontvelő-szuppresszió. Ezeken kívül lázzal vagy anélkül jelentkező infekció, hasmenés és/vagy mucositis fordulhat elő. Túladagolás gyanúja esetén a betegnél monitorozni kell a vérképet, és szükség esetén szupportív kezelést kell alkalmazni. A pemetrexed-túladagolás kezelése esetén meg kell fontolni kalcium folinát/folsav alkalmazását.
Farmakológiai tulajdonságok - PEMETREXED 500 MG
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, folsav analógok, ATC kód: L01BA04.
A pemetrexed több támadáspontú folsav-ellenes daganatellenes szer, amely hatását a sejt replikációja szempontjából alapvető fontosságú folsav-dependens anyagcsere folyamatok megszakításán keresztül fejti ki.
Az in vitro vizsgálatok igazolták, hogy a pemetrexed több támadáspontú folsav-ellenes szerként gátolja a thymidylát szintetázt (TS), a dihydrofolát reduktázt (DHFR) és a glycinamid ribonukleotid formyltranszferázt (GARFT), amelyek a legfontosabb folsav-dependens enzimek a timidin és purin nukleotidok de novo bioszintézisében. A pemetrexed a csökkent folsav hordozó és a membrán folsav kötő fehérje transzport rendszereivel jut be a sejtbe. A sejtbe jutva a pemetrexed gyorsan és hatékonyan alakul át a polyglutamát vegyületté a folylpolyglutamát szintetáz enzim segítségével. A polyglutamát vegyületek a sejtben maradnak és még hatékonyabban gátolják TS-t és GARFT-t. A polyglutamáció idő- és koncentráció-függő folyamat, amely a daganatos sejtekben, és kisebb mértékben a normál szövetekben is végbemegy. A polyglutamált metabolitok felezési ideje hosszabb, ami hosszabb hatástartamot eredményez a malignus sejtekben.
Klinikai hatásosság
Mesothelioma
Az EMPHACIS - egy multicentrikus, randomizált, egyszeres vak, III. fázisú vizsgálat - amelyben a pemetrexed és ciszplatin kombinációt hasonlították össze ciszplatinnal a korábban kemoterápiával nem kezelt, malignus pleurális mesotheliomában szenvedő betegek kezelésében - azt mutatta, hogy a pemetrexeddel és ciszplatinnal kezelt betegek átlagos túlélése klinikailag jelentősen, átlagosan
2,8 hónappal hosszabb volt, mint a csak ciszplatin-kezelésben részesülőké.
A vizsgálat során kis dózisú folsav és B12-vitamin kiegészítő kezelést vezettek be a kezelés toxicitásának csökkentése érdekében. A vizsgálat elsődleges elemzését az összes randomizált és kezelt betegen elvégezték. Alcsoport elemzést azoknál a betegeknél végeztek, akik folsav és B12-vitamin pótlást kaptak a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt (teljes szupplementáció). Ezeknek a hatásosssági elemzéseknek az eredményeit az alábbi táblázat foglalja össze:
-
táblázat A pemetrexed plusz ciszplatin vs. ciszplatin hatásossága malignus pleurális mesotheliomában
Randomizált és kezeltbetegek Teljes szupplementációban részesült betegek Hatásossági paraméter Pemetrexed/ciszplatin (n = 226) Ciszplatin(n = 222) Pemetrexed/ciszplatin (n = 168) Ciszplatin(n = 163) Teljes túlélés mediánja (OS: overall 12,1 9,3 13,3 10,0 survival) (hónap) (10,0 – 14,4) (7,8 – 10,7) (11,4 – 14,9) (8,4 – 11,9) (95%-os CI) Log rank p-értéka 0,020 0,051 A daganat progressziójáig eltelt medián idő (hónap)(95%-os CI) 5,7(4,9 – 6,5) 3,9(2,8 – 4,4) 6,1(5,3 – 7,0) 3,9(2,8 – 4,5) Log rank p-értéka 0,001 0,008 A kezelés sikertelenségéig eltelt idő(hónapok) (95%-os CI) 4,5 2,7 4,7 2,7 (3,9 – 4,9) (2,1 – 2,9) (4,3 – 5,6) (2,2 – 3,1) Log rank p-értéka 0,001 0,001 Összesített válaszarányb 41,3% 16,7% 45,5% 19,6% (95%-os CI) (34,8 – 48,1) (12,0 – 22,2) (37,8 – 53,4) (13,8 – 26,6) Fisher-féle egzakt p-értéka < 0,001 < 0,001 Rövidítés: CI = konfidencia intervallum
a p-érték a szárnyak közötti összehasonlításra vonatkozik.
b A pemetrexed/ciszplatin szárnyon, randomizált és kezelt (n = 225) és teljes szupplementációban részesültek (n = 167).
A malignus pleurális mesotheliomához kapcsolódó klinikailag jelentős tünetek (fájdalom és dyspnoe) statisztikailag szignifikáns javulását észlelték a pemetrexed/ciszplatin karon (212 beteg) szemben az önmagában alkalmazott ciszplatin karral (218 beteg). Ezeket a tüneteket a tüdőcarcinoma tüneti skála (Lung Cancer Symptom Scale) alkalmazásával értékelték. Statisztikailag szignifikáns különbséget figyeltek meg a légzésfunkciós vizsgálatok során is. A kezelési karok elkülönítését a pemetrexed/ciszplatin karon észlelt légzésfunkció javulás és a kontroll karon észlelt légzésfunkció romlás tette lehetővé.
Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a malignus pleurális mesothelioma miatt csak pemetrexeddel kezelt betegekre vonatkozóan. Az 500 mg/m2 dózisban, monoterápiában adott pemetrexedet 64, korábban kemoterápiával nem kezelt, malignus pleurális mesotheliomában szenvedő betegnél vizsgálták. A teljes válaszarány 14,1% volt.
Nem kissejtes tüdőcarcinoma (NSCLC), második vonalbeli kezelés:
A pemetrexedet docetaxellel összehasonlító, multicentrikus, randomizált, nyílt, III. fázisú vizsgálatban a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában (NSCLC) szenvedő, előzetes kemoterápiában részesült betegeknél a medián túlélési idő a pemetrexeddel kezelt betegeknél 8,3 hónap volt (vizsgálatba bevont [ITT] populáció n = 283) szemben a 7,9 hónappal a docetaxellel kezelteknél (ITT n = 288). Az előzetes kemoterápia nem tartalmazta a pemetrexedet. Az NSCLC szövettani típusának a OS-ra gyakorolt hatását vizsgálva az elemzés szerint a döntően nem
laphámsejtes NSCLC-ben az eredmény a pemetrexed-csoportban volt kedvezőbb a docetaxellel szemben (n = 399; 9,3 versus 8,0 hónap, korrigált relatív hazárd = 0,78; 95%-os CI = 0,61–1,0, p = 0,047), míg a laphámsejtes szövettani típusokban a docetaxel eredménye volt kedvezőbb (n = 172, 6,2 versus 7,4 hónap, korrigált relatív hazárd = 1,56; 95%-os CI = 1,08–2,26, p = 0,018). A pemetrexed biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikai jelentőségű eltérés a szövettani alcsoportok között.
Egy különálló randomizált, III. fázisú, kontrollos vizsgálatból származó korlátozott klinikai adatok arra utalnak, hogy a pemetrexed hatásossági adatai (OS progressziómentes túlélés (PFS)) hasonlóak a korábban docetaxellel előkezelt (n=41) és korábbi docetaxel-kezelésben nem részesült (n=540) betegeknél.
-
táblázat A pemetrexed hatásossága a docetaxellel szemben NSCLC-ben szenvedő ITT populációban
Pemetrexed Docetaxel Túlélési idő (hónapok) (n = 283) (n = 288) 8,3 7,9 (7,0 – 9,4) (6,3 – 9,2) 0,99 (0,82 – 1,20) 0,226 p-értéke (HR) Progresszió mentes túlélés (hónapok) (n = 283) (n = 288) 2,9 2,9 0,97 (0,82 – 1,16) A kezelés sikertelenségéig eltelt idő (TTTF – hónapok) (n = 283) (n = 288) 2,3 2,1 0,84 (0,71 - 0,997) Válasz (n: a válasz szempontjából minősítettek száma) (n = 264) (n = 274) 9,1 (5,9 – 13,2) 8,8 (5,7 – 12,8) 45,8 46,4 -
Medián (hónap)
-
Az átlagra vonatkozó 95%-os CI
-
HR
-
A HR-re vonatkozó 95%-os CI
-
Nem rosszabb hatásosság (non-inferiority)
-
Medián
-
HR (95%-os CI)
-
Medián
-
HR (95%-os CI)
-
Válaszarány (%) (95%-os CI)
-
Stabil betegség (%)
Rövidítés: CI = konfidencia intervallum; HR = relatív hazárd; ITT = vizsgálatba bevont; n = a teljes populáció mérete.
NSCLC, elsővonalbeli kezelés
Egy multicentrikus, randomizált, nyílt, III. fázisú vizsgálat – amelyben a pemetrexed – ciszplatin- és a gemcitabin – ciszplatin-kezelést hasonlították össze kemoterápiával nem kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló (III. B vagy IV. stádiumú) nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél – azt mutatta, hogy a pemetrexed plusz ciszplatin (vizsgálatba bevont populáció n = 862) elérte elsődleges végpontját, és a OS-t tekintve hasonló klinikai hatásosságú volt, mint a gemcitabin - ciszplatin kombináció (ITT n = 863) (korrigált relatív hazárd 0,94; 95%-os CI 0,84 –1,05). A vizsgálatba bevont valamennyi beteg ECOG-státusza 0 vagy 1 volt.
Az elsődleges hatásossági analízis alapjául a vizsgálatba bevont (ITT) populáció szolgált. A fő hatásossági végpontok szenzitivitási elemzéseit szintén a protokoll szempontjából minősített (protocol qualified: PQ) populáció értékelésével végezték. A protokoll szempontjából minősített (PQ) populáció értékelésével végzett hatásossági analízisek konzisztensek a vizsgálatba bevont (ITT) populáció analíziseivel, és azt támasztják alá, hogy a pemetrexed – ciszplatin hatásossága nem rosszabbb (non- inferior), mint a gemcitabin – ciszplatin-kezelésé.
A PFS és a teljes válaszarány hasonló volt a kezelési karok között: PFS medián 4,8 hónap pemetrexed –ciszplatin vs. 5,1 hónap gemcitabin – ciszplatin (korrigált relatív hazárd 1,04; 95%-os CI 0,94–1,15),
teljes válaszarány 30,6% (95%-os CI 27,3–33,9) pemetrexed –ciszplatin vs. 28,2% (95%-os CI 25,0– 31,4) gemcitabin – ciszplatin. A progressziómentes túlélés adatait egy független értékelés részben megerősítette (400/1725 beteget választottak be véletlenszerűen az értékelésbe).
A nem kissejtes tüdőcarcinoma szövettan OS-ra gyakorolt hatásának elemzése statisztikailag szignifikáns eltéréseket mutatott ki a túlélésben a kezelési karok szerint, lásd az alábbi táblázatban.
-
-
táblázat A pemetrexed + ciszplatin hatásossága a gemcitabin + ciszplatin kombinációval szemben a NSCLC elsővonalbeli kezelésében – ITT populáció és szövettani alcsoportok.
| ITT populáció és szövettanialcsoportok | A teljes túlélés mediánja (hónap) (95%-os CI) | Korrigált relatív hazárd (HR) (95%-osCI) | Kedvezőbb hatásossági p-érték | |||
| Pemetrexed + Ciszplatin | Gemcitabin + Ciszplatin | |||||
| ITT populáció | 10,3 | N=862 | 10,3 | N=863 | 0,94a | 0,259 |
| (N = 1725) | (9,8 – 11,2) | (9,6 – 10,9) | (0,84 – 1,05) | |||
| Adenocarcinoma | 12,6 | N=436 | 10,9 | N=411 | 0,84 | 0,033 |
| (N=847) | (10,7 – 13,6) | (10,2 – 11,9) | (0,71–0,99) | |||
| Nagy sejt | 10,4 | N=76 | 6,7 | N=77 | 0,67 | 0,027 |
| (N=153) | (8,6 – 14,1) | (5,5 – 9,0) | (0,48–0,96) | |||
| Egyéb | 8,6 | N=106 | 9,2 | N=146 | 1,08 | 0,586 |
| (N=252) | (6,8 – 10,2) | (8,1 – 10,6) | (0,81–1,45) | |||
| Laphámsejt | 9,4 | N=244 | 10,8 | N=229 | 1,23 | 0,050 |
| (N=473) | (8,4 – 10,2) | (9,5 – 12,1) | (1,00–1,51) | |||
Rövidítések: CI = konfidencia intervallum; ITT = vizsgálatba bevont; N = a populáció elemszáma. a Statisztikailag szignifikáns a „nem rosszabb”(non-inferiority) vizsgálatban, a relatív hazárd teljes konfidencia intervalluma jóval az 1,17645 „nem rosszabb” (non-inferiority) határ alatt (p<0,001)
A szövettan szerinti OS Kaplan—Meier görbéi
Rövidítés: PC =pemetrexed+ciszplatin; GC =gemcitabin+ciszplatin
A pemetrexed plusz ciszplatin biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikai jelentőségű különbség a szövettani alcsoportok között.
A pemetrexed- és ciszplatin-kezelésben részesült betegek kevesebb transzfúzióra (16,4% vs. 28,9%, p<0,001), vörösvértest transzfúzióra (16,1% vs. 27,3%, p<0,001) és thrombocyta transzfúzióra (1,8%
vs. 4,5%, p=0,002) szorultak. A betegeknek kevesebb erythropoetein/darbopoetin (10,4% vs 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% vs. 6,1%, p=0,004) és vaskészítmény (4,3% vs. 7,0%, p=0,021)
alkalmazására volt szüksége.
NSCLC, fenntartó kezelés:
JMEN-vizsgálat
Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálat (JMEN) hasonlította össze a pemetrexed és a legjobb szupportív kezelés (best supportiv care – BSC) (n = 441) alkalmazásával végzett fenntartó kezelés hatásosságát és biztonságosságát a placebo + BSC (n= 222) alkalmazásáéval, a lokálisan előrehaladott (IIIB stádiumú) vagy metasztatizáló (IV stádiumú) nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél, akiknél nem lépett fel progresszió az első vonalbeli, ciszplatin vagy karboplatin plusz gemcitabin, paklitaxel vagy docetaxel 4 ciklusát követően.
Pemetrexedet tartalmazó első vonalbeli kettős kombinációval („doublet”) kezelt beteget nem vontak be a vizsgálatba. A vizsgálatba bevont valamennyi beteg ECOG performance-státusza 0 vagy 1 volt. A páciensek a betegség progressziójának fellépéséig kaptak fenntartó kezelést. A hatásosságot és biztonságosságot a randomizáció időpontjától kezdve az első vonalbeli (indukciós) kezelés befejezése után kezdték mérni. A fenntartó kezelés medián ciklusszáma 5 volt a pemetrexed esetében és
3,5 ciklus volt placeboterápia esetében. Összesen 213 beteg (48,3%) fejezett be ≥ 6 ciklus pemetrexed- kezelést és összesen 103 beteg (23,4%) fejezett be ≥ 10 ciklus pemetrexed-kezelést.
A vizsgálat elérte elsődleges végpontját és statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a progressziómentes túlélésben (progression free survival, PFS) a pemetrexed-kezelési karon, a placebokarhoz képest (n = 581, populáció független értékelése; medián 4,0 hónap, illetve 2,0 hónap) (relatív hazárd = 0,60, 95%-os CI: 0,49-0,73, p < 0,00001). A betegek felvételeinek független értékelése megerősítette a vizsgáló PFS-sel kapcsolatos értékelésének megállapításait. A teljes populációra nézve (n = 663) a medián teljes túlélés 13,4 hónap volt a pemetrexed-karon és 10,6 hónap a placebokaron, relatív hazárd = 0,79 (95%-os CI: 0,65 - 0,95; p = 0,01192).
Más pemetrexed-vizsgálatokkal megegyezően, a JMEN-vizsgálatban is az NSCLC szövettani típusa szerinti különbséget észleltek a hatásosságban. Nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével) (n=430, populáció független értékelése) a medián PFS 4,4 hónap volt a pemetrexed-karon és 1,8 hónap a placebokaron, relatív hazárd = 0,47, 95%-os CI: 0,37-0,60, p= 0,00001. Nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével) (n=481) a medián teljes túlélés 15,5 hónap volt a pemetrexed-karon és 10,3 hónap a placebokaron (relatív hazárd
= 0,71, 95%-os CI: 0,56-0,88, p=0,002). Az indukciós kezelési fázist is figyelembe véve, a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével, a nem kissejtes tüdőrákos betegek medián teljes túlélési ideje 18,6 hónap volt a pemetrexed-karon és 13,6 hónap volt a placebokaron (relatív hazárd = 0,71, 95%-os CI: 0,56-0,88, p = 0,002).
Laphámsejtes carcinomában szenvedő betegeknél progressziómentes túlélés (PFS) és teljes túlélés (OS) eredményei nem vetik fel a pemetrexed előnyét placebóval szemben.
A pemetrexed biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikai jelentőségű eltérés a szövettani alcsoportok között.
JMEN: Nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével) PFS és OS JMEN Kaplan–Meier-féle görbéinek összehasonlítása a pemetrexed és a placebo esetén
Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálat (PARAMOUNT) hasonlította össze a pemetrexed és a legjobb szupportív kezelés (Best Supportive Care – BSC)
(n = 359) alkalmazásával végzett folyamatos fenntartó kezelés hatásosságát és biztonságosságát a placebo és BSC (n = 180) kezelésével az olyan, lokálisan előrehaladott (IIIB stádiumú) vagy metasztatizáló (IV stádiumú) nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinoma kivételével), akiknél nem lépett fel progresszió a pemetrexedet tartalmazó első vonalbeli kettős kombináció („doublet”) + ciszplatin 4 ciklusát követően. A pemetrexed + ciszplatin indukciós terápiával kezelt 939 betegből 539 beteget randomizáltak pemetrexed- vagy placebo fenntartó kezelésre. A randomizált betegek 44,9%-ánál észleltek teljes/parciális remissziót és 51,9%-ánál észlelték a stabil betegségnek a pemetrexed + ciszplatin indukciós kezelésre adott reakcióját. A fenntartó kezelésre randomizált betegek ECOG performance- státuszának elvárt értéke 0 vagy 1 volt. A pemetrexed + ciszplatin indukciós kezelés elkezdésétől a fenntartó terápia elindításáig eltelt medián idő 2,96 hónap volt mind a pemetrexed-, mind a placebokaron. A randomizált betegek a betegség progressziójáig kaptak fenntartó kezelést. A hatásosságot és biztonságosságot a randomizáció időpontjától kezdve az elsővonalbeli (indukciós) kezelés befejezése után kezdték mérni. A fenntartó kezelésként kapott ciklusok számának medián- értéke 4 volt mind a pemetrexed, mind a placebo esetén. Összesen 169 beteg (47,1%) fejezett be
≥ 6 ciklus pemetrexed- kezelést, ami összesen legalább 10 pemetrexed-kezelési ciklust jelent.
A vizsgálat elérte az elsődleges végpontját, és a pemetrexed-kezelési karon a placebokarhoz képest statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) tekintetében (n = 472, bevont populáció független értékelése; PFS medián-értéke 3,9 hónap illetve 2,6 hónap) (relatív hazárd = 0,64, 95%-os CI = 0,51-0,81, p = 0,0002). A betegek radiológiai felvételeinek független értékelése megerősítette a vizsgáló PFS-re vonatkozó megállapításait. A randomizált betegeknél (a pemetrexed+ ciszplatin első vonalbeli indukciós kezelés elkezdésétől mérve) a vizsgáló által megállapított PFS medián-értéke 6,9 hónap volt a pemetrexed-karon és
5,6 hónap a placebokaron (relatív hazárd = 0,59, 95%-os CI = 0,47-0,74).
A pemetrexed+ ciszplatin indukciós kezelést (4 ciklus) követően a pemetrexed-kezelés statisztikailag előnyösebb volt a placebónál a teljes túlélés tekintetében (medián-érték 13,9 hónap versus 11,0 hónap, relativ hazárd = 0,78, 95%-os CI = 0,64-0,96, p = 0,0195). A végső túlélési analízis idején a pemetrexed-karon a betegek 28,7%-a volt életben vagy kimaradt a követésből, míg a placebokaron 21,7% volt az arány. A pemetrexed relativ terápiás hatása konzisztens volt minden alcsoportban (beleértve a betegség stádiumát, az indukciós választ, az ECOG PS-t, a dohányzást, nemet, szövettant és kort), és hasonló volt ahhoz, amit a nem korrigált teljes túlélés- és a PFS-analízisek során észleltek. A pemetrexeddel kezelt betegek 1 éves és 2 éves túlélési aránya 58%, illetve 32%, míg a placebóval kezelteké 45%, illetve 21% volt. A pemetrexed+ ciszplatin első vonalbeli indukciós kezelés
elkezdésétől a betegek teljes túlélésének medián értéke 16,9 hónap volt a pemetrexed-karon és 14,0 hónap volt a placebokaron (relatív hazárd = 0,78, 95%-os CI = 0,64-0,96). Azon betegek százaléka, akik a vizsgálatot követően kezelésben részesültek, 64,3% volt a pemetrexed-karon és 71,7% volt a placebokaron.
PARAMOUNT: A PFS és az OS Kaplan-Meier görbéje a pemetrexed folyamatos fenntartó terápia versus placebokezelés nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinoma kivételével) (a randomizációtól mérve)
A pemetrexed fenntartó kezelés biztonságossági profilja mind a JMEN- mind a PARAMOUNT- vizsgálatban hasonló volt.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a pemetrexed tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az engedélyezett indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásra vonatkozó információk).
A pemetrexed farmakokinetikai tulajdonságait monoterápiában történő alkalmazását követően 426, különböző szolid daganatban szenvedő betegnél értékelték, akik 10 perc alatt 0,2-től 838 mg/m2-ig terjedő dózisokat kaptak infúzióban.
Eloszlás
A pemetrexed egyensúlyi megoszlási térfogata 9 l/m2. Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a pemetrexed körülbelül 81%-ban kötődik plazmafehérjékhez. A kötődést a különböző mértékű veseelégtelenség nem befolyásolta lényegesen.
Biotranszformáció
A pemetrexed korlátozott metabolizmuson megy keresztül a májban.
Elimináció
A pemetrexed elsősorban a vizeletben választódik ki, az alkalmazott adag 70-90%-a az adást követő 24 órában a vizeletben változatlan formában jelenik meg. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a pemetrexedet az OAT3 (organic anion transporter 3) aktívan szekretálja. Normál vesefunkciójú betegeknél (kreatinin-clearance 90 ml/perc) a pemetrexed teljes szisztémás clearance-e 91,8 ml/perc és a plazma eliminációs felezési ideje 3,5 óra.
A clearance betegek közötti variabilitása mérsékelt, 19,3%-os.
A pemetrexed farmakokinetikai paramétereit a ciszplatin egyidejű adása nem befolyásolja. Az orálisan adott folsav és az intramuscularis B12-vitamin pótlás nem befolyásolja a pemetrexed farmakokinetikáját.
Linearitás/nem-linearitás
A pemetrexed teljes szisztémás expozíciója (AUC) és maximális plazma koncentrációja a dózissal arányosan nő. A pemetrexed farmakokinetikája változatlan a többszörös kezelési ciklusok során is.
Gyógyszerészeti jellemzők - PEMETREXED 500 MG
mannit (E421))
sósav (E507) (a pH beállításához) trometamol (a pH beállításához)
A pemetrexed fizikailag inkompatibilis a kalcium tartalmú oldószerekkel, például a Ringer laktát és Ringer oldattal. Kompatibilitási vizsgálatok hiányában z a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
A Pemetrexed Fresenius Kabi segédanyagként trometamolt tartalmaz. A trometamol nem kompatibilis a ciszplatinnal, aminek következtében a cisztplatin lebomlását okozza. Ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Az intravénás szereléket a Pemetrexed Fresenius Kabi beadása után át kell öblíteni.
Bontatlan injekciós üveg 2 év.
Elkészített és infúzió beadására kész oldatok
Az utasítás szerint elkészítve a pemetrexed elkészített és infúzió beadására kész oldatai nem tartalmaznak antimikrobiális tartósítószert. A pemetrexed elkészített oldatai kémiai és fizikai stabilitásukat – hűtőszekrényben történő tárolás mellett –24 órán át bizonyítottan megtartották.
A pemetrexed infúzió beadására kész oldatai kémiai és fizikai stabilitásukat – hűtőszekrényben történő
tárolás mellett –21 napon át, 25 °C-on történő tárolás mellett pedig 7 napon át bizonyítottan megtartották. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználásig eltelt tárolási időért és a tárolási körülményeiért a felhasználó a felelős, és a tárolás nem lehet több 24 óránál 2 °C–8 °C-on, kivéve, ha a hígítást kontrollált, és validáltan aszeptikus körülmények között végezték.
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
20 mm-es klórbutil gumidugóval, és lepattintható, kék védőlappal ellátott, aluminium kupakkal lezárt
-
típusú, átlátszó, 500 mg pemetrexedet tartalmazó injekciós üveg. Dobozonként 1 injekciós üveget tartalmaz.
-
A pemetrexed intravénás infúzió céljára történő feloldását és további hígítását aszeptikus körülmények között kell végezni.
-
Ki kell számolni a dózist és az ehhez szükséges Pemetrexed Fresenius Kabi-t tartalmazó injekciós üvegek számát. Minden injekciós üveg több pemetrexedet tartalmaz, hogy a címkén szereplő mennyiség kimérése könnyebb legyen.
-
Az 500 mg-os injekciós üveget 20 ml 5%-os glükóz oldatos infúzióval kell feloldani, ez
25 mg/ml-es pemetrexed oldatot eredményez. Óvatosan meg kell forgatni minden injekciós üveget, hogy a por teljesen feloldódjon. A létrejövő oldat átlátszó, a színe a színtelentől a sárgáig vagy zöldes-sárgáig terjedhet anélkül, hogy ez károsan befolyásolná a termék minőségét. Az elkészített oldat pH-ja 6,6 és 7,8 között van. További hígítás szükséges.
-
A megfelelő mennyiségű feloldott pemetrexed oldatot tovább kell hígítani 100 ml-re 5%-os glükóz oldatos infúzióval, és intravénás infúzióban 10 perc alatt kell beadni.
-
A fentiek szerint elkészített pemetrexed infúziós oldat kompatibilis polivinil-kloriddal és poliolefinnel bevont infúziós szerelékekkel és infúziós zsákokkal.
-
A parenterálisan alkalmazott gyógyszereknél a beadás előtt szemrevételezéssel ellenőrizni kell, hogy nem láthatók-e bennük részecskék, illetve elszíneződés. Részecskék jelenléte esetén a készítmény nem adható be.
-
A pemetrexed oldatok egyszeri alkalmazásra szolgálnak. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Óvintézkedések az elkészítés és az alkalmazás során:
Mint minden potenciálisan toxikus daganatellenes szer esetében, a pemetrexed infúziós oldat kezelése és elkészítése során is óvatosan kell eljárni. Javasolt kesztyű használata. Ha a pemetrexed oldat a bőrre kerül, szappannal és vízzel alaposan le kell mosni. Ha a pemetrexed oldat a nyálkahártyákra kerül, alaposan le kell öblíteni vízzel. Terhes nőknek kerülniük kell a citosztatikus szerekkel történő érintkezést. A pemetrexed nem hólyagképző. Az érből kikerült pemetrexednek nincs specifikus antidotuma. Néhány esetben észlelték a pemetrexed extravasatióját, amit a vizsgáló nem ítélt súlyosnak. Az extravasatiót az egyéb nem hólyagképző hatású szerekre vonatkozó helyi gyakorlatnak
megfelelően kell kezelni.