PEMETREXED PFIZER 1000 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - PEMETREXED 1000 MG
Malignus pleuralis mesothelioma
A Pemetrexed Pfizer ciszplatinnal kombinációban a nem rezekálható malignus pleurális mesotheliomában szenvedő, előzetes kemoterápiában nem részesült betegek kezelésére javallt.
Nem kissejtes tüdőcarcinoma
A Pemetrexed Pfizer ciszplatinnal kombinációban lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem
kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek első vonalbeli kezelésére javallt, a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedő betegek kivételével (lásd 5.1 pont).
A Pemetrexed Pfizer monoterápiában, fenntartó kezelésként olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek kezelésére javallt (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedő betegek kivételével), akiknél a betegség nem progrediált közvetlenül a platina alapú kemoterápiát követően (lásd 5.1 pont).
A Pemetrexed Pfizer monoterápiában a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek második vonalbeli kezelésére javallt, a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedő betegek kivételével (lásd 5.1 pont).
Adagolás
A Pemetrexed Pfizer csak a daganatellenes kemoterápia alkalmazásában járatos orvos felügyelete mellett alkalmazható.
Pemetrexed Pfizer ciszplatinnal kombinációban
A Pemetrexed Pfizer javasolt adagja 500 mg/m2 testfelszín (body surface area, BSA) intravénás infúzióban 10 perc alatt, minden 21 napos ciklus első napján. A ciszplatin javasolt adagja 75 mg/m2 BSA, két óra alatt, körülbelül 30 perccel a pemetrexed infúzió befejezését követően minden 21 napos ciklus első napján. A betegeket megfelelő antiemetikus kezelésben kell részesíteni és a szükséges folyadékbevitelről gondoskodni kell a ciszplatin adása előtt és/vagy után (lásd a ciszplatin alkalmazási előírását is a speciális adagolásra vonatkozóan).
Pemetrexed Pfizer monoterápiában
A nem kissejtes tüdőcarcinoma miatt, előzetes kemoterápiát követően kezelt betegeknél a Pemetrexed Pfizer javasolt adagja 500 mg/m2 BSA, intravénás infúzióban 10 perc alatt, minden 21 napos ciklus első napján.
Premedikáció
A bőrreakciók incidenciájának és súlyosságának csökkentése érdekében kortikoszteroidot kell adni a pemetrexed adása előtti, alatti és utáni napon. A kortikoszteroid adagjának ekvivalensnek kell lennie a naponta kétszer, szájon át adott 4 mg dexametazonnal (lásd 4.4 pont).
A toxicitás csökkentése érdekében a pemetrexeddel kezelt betegeknél vitamin kiegészítést is kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). A betegeknek naponta kell szedni szájon át folsavat vagy folsav tartalmú multivitamint (350-1000 mikrogramm). Legalább öt adag folsavat kell a betegeknek bevenni a pemetrexed első dózisát megelőző hét nap alatt, az adagolást folytatni kell a kezelés teljes időtartama alatt, és a pemetrexed utolsó dózisát követően 21 napig. A betegeknek intramuscularisan B12-vitamint (1000 mikrogramm) kell adni a pemetrexed első adagját megelőző héten, majd ezt követően minden harmadik ciklusban. A további B12-vitamin injekciók adhatók a pemetrexeddel egy napon.
Monitorozás
A pemetrexed-kezelésben részesülő betegeknél minden adag előtt ellenőrizni kell a teljes vérképet, beleértve a minőségi fehérvérsejtszámot és a thrombocytaszámot. Minden egyes kemoterápia előtt laborvizsgálatot kell végezni a vese- és a májfunkció ellenőrzésére. A kemoterápiás ciklus kezdete előtt a következő paraméterek szükségesek: abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500 sejt/mm3 és a thrombocytaszám ≥ 100 000 sejt/mm3.
A kreatinin-clearance legyen ≥ 45 ml/perc.
A teljes bilirubin legyen ≤ a normál érték felső határának 1,5-szerese. Az alkalikus foszfatáz (AP), szérum-glutamát-oxálacetát-transzamináz (SGOT vagy ASAT) és szérum-glutamát-piruvát-transzamináz (SGPT vagy ALAT) legyen ≤ a normál érték felső határának háromszorosa. A normál
érték felső határának ötszörösét meg nem haladó alkalikus foszfatáz, SGOT- és SGPT-érték elfogadható, ha a májban is van daganatáttét.
Dózismódosítások
A dózismódosítás a következő ciklus elején az előző kezelési ciklus során észlelt legrosszabb hematológiai értékek vagy a maximális nem-hematológiai toxicitás alapján történjen. A kezelés halasztható a laboratóriumi értékek helyreállásának érdekében. Ezt követően a betegeket az 1., 2. és
3. táblázatban ismertetett irányelvek alapján kell ismételten kezelni, melyek alkalmazhatók a monoterápiában és a ciszplatinnal kombinációban alkalmazott Pemetrexed Pfizer-re is.
| 1. táblázat – Dózismódosítási táblázat Pemetrexed Pfizer-re (monoterápiában vagy kombinációban) és ciszplatinra – hematológiai toxicitások | |
| Legalacsonyabb ANC (abszolút neutrofilszám)< 500/mm3 és legalacsonyabb thrombocytaszám≥ 50 000 /mm3 | A korábbi (Pemetrexed Pfizer és ciszplatin) adag 75%-a |
| Legalacsonyabb thrombocytaszám < 50 000 /mm3 a legalacsonyabb ANC-től függetlenül | A korábbi (Pemetrexed Pfizer és ciszplatin) adag 75%-a |
| Legalacsonyabb thrombocytaszám < 50 000/mm3vérzéssela, a legalacsonyabb ANC-től függetlenül | A korábbi adag (Pemetrexed Pfizer ésciszplatin) 50%-a |
| aA kritériumok megfelelnek a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC) [ANemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicitási Kritériumai] (2.0 verzió; NCI 1998) szerinti ≥ CTC2. fokú vérzés definíciójának | |
Ha a betegeknél 3. fokú vagy annál súlyosabb nem hematológiai toxicitás alakul ki (a neurotoxicitást kivéve), a Pemetrexed Pfizer alkalmazását le kell állítani, amíg az értékek elérik a kezelés előtti szintet. A kezelést a 2. táblázatban található irányelvek alapján kell folytatni.
| 2. táblázat – Dózismódosítási táblázat Pemetrexed Pfizer-re (monoterápiában vagy kombinációban) és ciszplatinra – nem hematológiai toxicitásoka,b | ||
| A Pemetrexed Pfizerdózisa (mg/m2) | A ciszplatin dózisa (mg/m2) | |
| Bármilyen 3. vagy 4. fokú toxicitás amucositist kivéve | A korábbi adag 75%-a | A korábbi adag 75%-a |
| Kórházi kezelést szükségessé tevő hasmenés (a fokozattól függetlenül)vagy 3., illetve 4. fokú hasmenés. | A korábbi adag 75%-a | A korábbi adag 75%-a |
| 3. vagy 4. fokú mucositis | A korábbi adag 50%-a | A korábbi adag 100%-a |
| aNational Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; 2.0 verzió; NCI 1998) (A Nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicitási Kritériumai)bA neurotoxicitást kivéve | ||
Neurotoxicitás esetén a Pemetrexed Pfizer és ciszplatin javasolt dózismódosítását a 3. táblázat mutatja. A betegeknél le kell állítani a kezelést, ha 3. vagy 4. fokú neurotoxicitás alakul ki.
| 3. táblázat – Dózismódosítási táblázat Pemetrexed Pfizer-re (monoterápiában vagykombinációban) és ciszplatinra – neurotoxicitás | ||
| CTCafokozat | A Pemetrexed Pfizer dózisa(mg/m2) | A ciszplatin dózisa (mg/m2) |
| 0-1 | A korábbi adag 100%-a | A korábbi adag 100%-a |
| 2 | A korábbi adag 100%-a | A korábbi adag 50%-a |
| aNational Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; 2.0 verzió; NCI 1998) (A Nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicitási Kritériumai) | ||
A Pemetrexed Pfizer-kezelést le kell állítani, ha a betegnél bármilyen 3. vagy 4. fokú hematológiai vagy nem-hematológiai mellékhatás jelentkezik 2 dóziscsökkentést követően, illetve azonnal le kell állítani, ha 3. vagy 4. fokú neurotoxicitás figyelhető meg.
Különleges betegcsoportok
Idősek
A klinikai vizsgálatokban nem találtak arra vonatkozó adatot, hogy a 65 éves vagy annál idősebb betegeknél fokozott lenne a nemkívánatos hatások kialakulásának veszélye a 65 évesnél fiatalabb betegekkel összehasonlítva. Csak a minden betegre érvényes dóziscsökkentés javasolt szükség esetén.
Gyermekek és serdülők
A Pemetrexed Pfizer-nek gyermekpopulációban malignus pleurális mesothelioma és nem kissejtes tüdőcarcinoma javallata esetén nincs releváns alkalmazása.
Vesekárosodás (a standard Cockcroft és Gault képlet vagy a Tc99m-DPTA-val mért glomeruláris filtrációs ráta segítségével számított szérum clearance módszer alapján)
A pemetrexed döntően változatlan formában ürül ki a vesén keresztül. A klinikai vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akiknek ≥ 45 ml/perc volt a kreatinin-clearance-e, nem volt szükség az adagolás egyéb esetekben javasolttól eltérő módosítására. Nem áll rendelkezésre a pemetrexed alkalmazására vonatkozó elegendő adat azon betegek esetében, akiknek a kreatinin-clearance-e kevesebb, mint
45 ml/perc; ezért a pemetrexed alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 pont).
Májkárosodás
Nem találtak összefüggést az SGOT (ASAT), SGPT (ALAT), vagy összbilirubin érték és a pemetrexed farmakokinetikája között. Mindazonáltal azokat a májkárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgálták, akiknél a bilirubin nagyobb, mint a normál érték felső határának 1,5-szöröse és/vagy az aminotranszferázok értéke nagyobb, mint a normál érték felső határának 3,0-szorosa (májmetasztázisok hiánya esetén) vagy nagyobb, mint a normál érték felső határának 5,0-szöröse (májmetasztázisok jelenléte esetén).
Az alkalmazás módja
A Pemetrexed Pfizer intravénás alkalmazásra való. A Pemetrexed Pfizer-t 10 perces intravénás infúzióban kell alkalmazni minden 21 napos ciklus első napján.
A Pemetrexed Pfizer felhasználása vagy alkalmazása előtti óvintézkedéseket, valamint a Pemetrexed Pfizer alkalmazás előtti feloldásra és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
A pemetrexed gátolhatja a csontvelő működését, ami neutropenia, thrombocytopenia és anaemia (vagy pancytopenia) formájában nyilvánulhat meg (lásd 4.8 pont). Rendszerint a myelosuppressio a dózis-limitáló toxicitás. A betegeknél a kezelés alatt figyelemmel kell kísérni a myelosuppressiót és a pemetrexed nem adható a betegeknek addig, amíg az abszolút neutrofilszám (ANC) vissza nem tér
≥ 1500 sejt/mm3 fölé és a thrombocytaszám vissza nem tér ≥ 100 000 sejt/mm3 fölé. A további ciklusok során szükséges dóziscsökkentés a korábbi ciklusok során észlelt legalacsonyabb ANC értéken, thrombocytaszámon és maximális nem-hematológiai toxicitáson alapul (lásd 4.2 pont).
Kisebb toxicitást, valamint a 3., illetve 4. fokú hematológiai és nem-hematológiai toxicitás (mint amilyen a neutropenia, lázas neutropenia és 3., illetve 4. fokú neutropeniával járó fertőzések)
kialakulásának csökkenését észlelték, ha a betegeket előzetesen folsavval és B12-vitaminnal kezelték. Ezért a kezeléssel összefüggő toxicitás csökkentése érdekében a pemetrexeddel kezelt valamennyi betegnek profilaktikus intézkedésként folsavat és B12-vitamint kell kapnia (lásd 4.2 pont).
Bőrreakciók jelentkezését észlelték azoknál a betegeknél, akiket nem kezeltek előzetesen kortikoszteroiddal. A dexametazon (vagy azzal ekvivalens) előkezelés csökkentheti a bőrreakciók incidenciáját és súlyosságát (lásd 4.2 pont).
Nem vizsgáltak elegendő számú olyan beteget, akiknél a kreatinin-clearance < 45 ml/perc, ezért a pemetrexed alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont).
Enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance 45-79 ml/perc) szenvedő betegek kerüljék a nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok), mint az ibuprofén, és az acetilszalicilsav (> 1,3 g naponta) szedését a pemetrexed alkalmazása előtt 2 nappal, a kezelés napján és azt követően 2 napig (lásd 4.5 pont).
Enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő, pemetrexed-kezelésre alkalmas betegeknél a hosszú felezési idejű NSAID-ok szedését a pemetrexed alkalmazása előtt legalább 5 nappal, a kezelés napján és azt követően 2 napig fel kell függeszteni (lásd 4.5 pont).
Vesét érintő súlyos mellékhatásokat, köztük akut veseelégtelenséget jelentettek, pemetrexed monoterápia vagy pemetrexed és egyéb kemoterápiás szer együttes alkalmazása esetén. Sok olyan betegnél, akinél ezek előfordultak, megtalálhatók voltak a vesét érintő mellékhatások kialakulásának rizikófaktorai, mint a dehidráció, vagy előzetesen fennálló magas vérnyomás vagy diabetes. A pemetrexed forgalomba hozatala után önmagában vagy más kemoterápiás szerrel együtt végzett alkalmazás esetén nephrogen diabetes insipidust és renalis tubularis necrosist is jelentettek. Az említett események zöme a pemetrexed adásának leállítása után rendeződött. A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell, hogy fennáll-e akut tubularis necrosis, csökkent vesefunkció, valamint a nephrogen diabetes insipidus jelei és tünetei (pl. hypernatraemia).
A harmadik térben lévő folyadékok, például a pleurális folyadék vagy az ascites pemetrexedre kifejtett hatása nem teljesen körülírt. Egy pemetrexeddel végzett II. fázisú vizsgálat, melybe 31 olyan szolid tumoros beteget vontak be, akiknél stabil volt a harmadik térben lévő folyadék, nem mutatott ki különbséget a pemetrexed dózishoz normalizált plazmakoncentrációiban vagy clearance-ében azokhoz a betegekhez képest, akiknél nem volt folyadékgyülem a harmadik térben. Így a harmadik térben lévő folyadékgyülem leszívása a pemetrexed-kezelés előtt megfontolandó, de nem feltétlenül szükséges.
A ciszplatinnal kombinációban alkalmazott pemetrexed gastrointestinális toxicitásának következtében súlyos dehidrációt figyeltek meg. Ezért a betegeket megfelelő antiemetikus kezelésben kell részesíteni és megfelelő folyadékpótlásról kell gondoskodni a kezelés előtt és/vagy azt követően.
Ritkán súlyos cardiovascularis események (köztük myocardialis infarctus és stroke) fordultak elő a pemetrexeddel végzett klinikai vizsgálatok ideje alatt, többnyire más cytotoxikus szerrel való együttes alkalmazás esetén. A legtöbb betegnél előzetesen fennálltak cardiovascularis kockázati tényezők (lásd 4.8 pont).
Tumoros betegeknél gyakori az immunszupprimált állapot, ezért élő attenuált vaccinák egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.3 és 4.5 pont).
A pemetrexednek genetikai károsító hatásai lehetnek. A szexuálisan érett férfiaknak nem javasolt a gyermeknemzés a kezelés alatt és azt követően 3 hónapig. Javasolt a fogamzásgátló módszerek alkalmazása vagy az önmegtartóztatás. Mivel a pemetrexed-kezelés irreverzibilis infertilitást okozhat, javasolt, hogy a férfiak a kezelés elkezdése előtt keressenek fel spermatárolással vonatkozó tanácsadást.
Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pemetrexed-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően 6 hónapig (lásd 4.6 pont).
Irradiációs pneumonitis eseteket jelentettek olyan betegeknél, akik a pemetrexed-kezelést megelőzően, azzal egyidejűleg vagy azt követően részesültek sugárkezelésben. Ezekre a betegekre különös figyelmet kell fordítani és elővigyázatosság szükséges egyéb radioszenzitivizáló hatású anyagok használata esetén.
„Radiation recall” esetekről (a korábbi irradiáció által okozott bőrreakcióról) számoltak be olyan betegeknél, akik hetekkel vagy évekkel korábban sugárkezelést kaptak.
Segédanyagok
Pemetrexed Pfizer 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Pemetrexed Pfizer 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncntrátumhoz
A készítmény kb. 54 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2,7%-ának felnőtteknél.
Pemetrexed Pfizer 1000 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
A készítmény kb. 108 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 5,4%-ának felnőtteknél.
A pemetrexed főként a vesén keresztül ürül ki változatlan formában, tubuláris szekréciót, és kisebb mértékben glomeruláris filtrációt követően. A nefrotoxikus gyógyszerek (pl. aminoglikozidok, kacsdiuretikumok, platina vegyületek, ciklosporin) egyidejű adása potenciálisan késleltetheti a pemetrexed clearance-ét. Ezt a kombinációt elővigyázatosan kell alkalmazni. Szükség esetén a kreatinin-clearance-et szorosan monitorozni kell.
A pemetrexed OAT3- (szervesanion-transzporter-3) inhibitorokkal (pl. probenecid, penicillin, protonpumpa-gátlók) történő egyidejű alkalmazása a pemetrexed clearance-ének megnyúlását okozza. Ezeknek a gyógyszereknek a pemetrexeddel való együttes alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges.
Ép vesefunkciójú betegekben (kreatinin-clearance ≥ 80 ml/perc) a nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok, mint az ibuprofén > 1600 mg/nap) nagy adagjai és az acetilszalicilsav nagyobb adagban (≥ 1,3 g naponta) csökkentheti a pemetrexed eliminációját és ennek következtében növelheti a pemetrexeddel kapcsolatos nemkívánatos események előfordulását. Ezért ép vesefunkciójú betegeknél (kreatinin-clearance ≥ 80 ml/perc) óvatosság szükséges NSAID-ok vagy acetilszalicilsav nagyobb adagjainak pemetrexeddel történő együttes alkalmazásakor.
Enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance 45-79 ml/perc) szenvedő betegeknél a pemetrexed egyidejű alkalmazása kerülendő NSAID-okkal (pl. ibuprofénnel) vagy nagyobb adagú acetilszalicilsavval a pemetrexed alkalmazása előtt 2 nappal, a kezelés napján és azt követően 2 napig (lásd 4.4 pont).
A hosszabb felezési idejű NSAID-okkal (mint a piroxikám vagy rofekoxib) való esetleges interakcióra vonatkozó adatok hiányában, enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél pemetrexed egyidejű alkalmazásakor a NSAID-ok alkalmazását a pemetrexed alkalmazása előtt legalább 5 nappal, a kezelés napján és azt követően 2 napig fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont).
Amennyiben NSAID-ok egyidejű alkalmazása szükséges, a betegeknél szorosan ellenőrizni kell a toxicitást, különösen a myelosuppressiót és a gastrointestinalis toxicitást.
A pemetrexed mérsékelt metabolizmuson megy keresztül a májban. Az emberi máj mikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a pemetrexed várhatóan nem gátolja
klinikailag jelentős mértékben a CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, és CYP1A2 által metabolizált gyógyszerek metabolikus clerance-ét.
Minden citotoxikus szer esetében gyakori kölcsönhatások
Mivel a thrombosis kockázata minden daganatos betegnél fokozott, az antikoaguláns kezelés alkalmazása gyakori. Az alvadási státusz egyénenként nagyon változó a betegség ideje alatt, továbbá kölcsönhatás lehetséges az orális antikoagulánsok és a daganatellenes kemoterápia között, ezért gyakrabban kell ellenőrizni az INR-t (International Normalised Ratio, nemzetközi normalizált arány), ha úgy döntenek, hogy a beteget orális antikoagulánssal kezelik.
Együttes alkalmazás ellenjavallt: Sárgaláz vaccina: fatális generalizált vaccinaciós betegség veszélye (lásd 4.3 pont).
Együttes alkalmazás nem javasolt: Élő attenuált vaccinák (kivéve a sárgaláz, melynek egyidejű alkalmazása ellenjavallt): systemás, esetleg fatális betegség veszélye. A kockázat magasabb azoknál, akik az alapbetegség következtében immunsupprimált állapotban vannak. Inaktív vaccina alkalmazása javasolt, amennyiben lehetséges (poliomyelitis) (lásd 4.4 pont).
Fogamzóképes korú nők / fogamzásgátlás férfiak és nők esetében
A pemetrexednek genetikai károsodást okozó hatásai lehetnek. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pemetrexed-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően 6 hónapig.
Szexuálisan érett férfiaknak javasolt, hogy a kezelés alatt és azt követően 3 hónapig alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszereket és tartózkodjanak a gyermeknemzéstől.
Terhesség
Nincsenek adatok a pemetrexed terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan, de az egyéb antimetabolitokhoz hasonlóan a pemetrexed valószínűleg súlyos születési rendellenességeket okoz, ha terhesség alatt alkalmazzák. Az állatkísérletekben reproduktív toxicitást észleltek (lásd 5.3 pont). A pemetrexed nem alkalmazható terhesség alatt, csak ha feltétlenül szükséges, és csak az anyai szükséglet és a magzati kockázat gondos megfontolását követően (lásd 4.4 pont).
Szoptatás
Nem ismert, hogy a pemetrexed kiválasztódik-e a humán anyatejbe, és a szoptatott gyermekre kifejtett mellékhatások nem zárhatók ki. A szoptatást a pemetrexed-kezelés alatt abba kell hagyni (lásd
4.3 pont).
Termékenység
Mivel a pemetrexed-kezelés visszafordíthatatlan terméketlenséget okozhat, javasolt, hogy a férfiak a kezelés elkezdése előtt kérjenek spermatárolásra vonatkozó tanácsadást.
A készítményeknek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal beszámoltak arról, hogy a pemetrexed fáradtságot okozhat.
Ezért a betegeket figyelmeztetni kell, hogy ha ez előfordul, kerüljék a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban jelentett pemetrexeddel kapcsolatos nemkívánatos hatások (akár monoterápiában, akár kombinációban alkalmazták) a következők: csontvelő-szuppresszió – ami anaemia, neutropenia, leukopenia és thrombocytopenia formájában nyilvánul meg-, és a gastrointestinális toxicitás, melynek előfordulási formái az anorexia, hányinger, hányás, hasmenés, székrekedés, pharyngitis, mucositis és stomatitis .Az egyéb nemkívánatos hatások közé tartozik a vesetoxicitás, az aminotranszferáz értékek emelkedése, az alopecia, a fáradtság, a dehidráció, a kiütés, az infekció/szepszis és a neuropathia. A ritkán látott események közé tartozik a Stevens–Johnson-szindróma és a toxicus epidermális necrolysis.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A 4. táblázat felsorolja a kulcsfontosságú (pivotális) regisztrációs vizsgálatok (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN és PARAMOUNT) során a monoterápiás kezelésként vagy a ciszplatinnal kombinációban alkalmazott pemetrexeddel összefüggésben levő, illetve a forgalomba hozatalt követő időszakból származó mellékhatásokat, függetlenül az ok-okozati összefüggéstől.
A mellékhatások a MedDRA által javasolt szervrendszeri kategóriánként vannak feltüntetve. A gyakorisági kategóriák az alábbi megállapodás szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem becsülhető meg).
4. táblázat Valamennyi fokozatú mellékhatás gyakorisága az ok-okozati összefüggéstől függetlenül a kulcsfontosságú (pivotális) regisztrációs vizsgálatokból: JMEI (pemetrexed vs. docetaxel), JMDB (pemetrexed plusz ciszplatin versus gemcitabin plusz ciszplatin, JMCH (pemetrexed plusz ciszplatin versus ciszplatin), JMEN és PARAMOUNT (pemetrexed plusz a legjobb szupportív kezelés versus placebo plusz a legjobb szupportív kezelés), valamint a forgalomba hozatalt követ időszakból.
| Szervrendszer (MedDRA) | Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nagyon ritka | Nem ismert |
| Fertőző betegségek ésparazitafertőzé-sek | infekcióa pharyngitis | sepsisb | dermo-hypo-dermitis | |||
| Vérképzőszervi és nyirokrenszeri betegségek és tünetek | neutropenia leukopenia haemo-globinszintcsökkenése | lázas neutropenia thrombocyta-szám csökkenése | pancytopenia | autoimmun haemolyticus anaemia | ||
| Immunrendszeribetegségek és tünetek | túlérzékenység | anaphylaxiás sokk | ||||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek éstünetek | dehidratáció | |||||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | ízérzés zavara perifáriás motoros neutropathia perifériás szenzorosneuropathia szédülés | acut cerebrovascula ris esemény ischaemiás stroke intracranialis vérzés |
| Szervrendszer (MedDRA) | Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nagyon ritka | Nem ismert |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | conjunctivitis szemszárazság fokozott könnyezés keratoconjuc-tivitis sicca szemhéj oedemaa szem felszínénekbetegsége | |||||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | szívelégtelen-ség arrhythmia | angina myocardialis infarctus coronaria betegség supraventricularis arrhythmia | ||||
| Érbetegségek és tünetek | perifériás ischaemiac | |||||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalisbetegségek és tünetek | pulmonalis embolizáció interstitialis pneumonitisb,d | |||||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | stomatitis étvágy-talanság hányás hasmenés hányinger | emésztési zavar székrekedés hasi fájdalom | rectalis vérzés gastrointesti-nalis vérzés intestinalis perforációoesophagitis colitise | |||
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | SGPT(ALAT)-szint emelkedése SGOT(ASAT)-szint emelkedése | hepatitis | ||||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | bőrkiütés bőrhámlás | hyper-pigmentatio viszketés erythema multiforme hajhullás urticaria | erythema | Stevens–Johnson-szindrómab toxicus epidermalis necrolysisb pemphigoid hólyagos dermatitis szerzett epidermo-lysis bullosa erythema-tosusoedemaf |
| Szervrendszer (MedDRA) | Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nagyon ritka | Nem ismert |
| pseudo-cellulitis dermatitis ekzemaprurigo | ||||||
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | kreatinin-clearance csökkenése szérum-kreatinin-szint emelke-désee | vese-elégtelenség glomerularis filtrációs ráta csökkenése | nephrogen diabetes insipidus renalis tubularis necrosis | |||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | fáradtság | láz fájdalom oedema mellkasi fájdalomnyálkahártya-gyulladás | ||||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Gamma-glutamil-transzferáz-szintemelkedése | |||||
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatosszövődmények | irradiációs oesophagitis irradiációs pneumonitis | a besugárzott bőr túlérzékenysé-ge (ún. recallphenomenon) |
a neutropeniával és anélkül
b néhány esetben halálos kimenetelű
c időnként a végtagok necrosisához vezet
d légzési elégtelenséggel
e kizárólag ciszplaninnal való kombináció esetén látható
f elsősorban az alsó végtagok esetén
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A túladagolás jelentett tünetei közé tartozik a neutropenia, az anaemia, a thrombocytopenia, a mucositis, a sensoros polyneuropathia és a bőrkiütés. A túladagolás várható szövődményei közé tartozik a neutropenia, thrombocytopenia és az anaemia formájában megnyilvánuló csontvelő-szuppresszió. Ezeken kívül lázzal vagy anélkül jelentkező infekció, hasmenés és/vagy mucositis fordulhat elő. Túladagolás gyanúja esetén a betegnél ellenőrizni kell a vérképet és szükség esetén szupportív kezelést kell alkalmazni. A pemetrexed-túladagolás kezelése esetén meg kell fontolni kalcium folinát / folsav alkalmazását.
Farmakológiai tulajdonságok - PEMETREXED 1000 MG
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, folsav analógok. ATC kód: L01BA04.
A pemetrexed több támadáspontú folsav ellenes daganatellenes szer, amely hatását a sejt replikációja szempontjából alapvető fontosságú folsav-dependens anyagcsere-folyamatok megszakításán keresztül fejti ki.
Az in vitro vizsgálatok igazolták, hogy a pemetrexed több támadáspontú folsav ellenes szerként gátolja a thymidylát szintetázt (TS), a dihydrofolát reduktázt (DHFR) és a glycinamid ribonukleotid formyltranszferázt (GARFT), amelyek a legfontosabb folsav-dependens enzimek a timidin és purin nukleotidok de novo bioszintézisében. A pemetrexed a csökkent folsav hordozó és a membrán folsav kötő fehérje transzport rendszereivel jut be a sejtbe. A sejtben a pemetrexed gyorsan és hatékonyan alakul át a polyglutamát vegyületté a folylpolyglutamát-szintetáz enzim segítségével. A polyglutamát vegyületek a sejtben maradnak és még hatékonyabban gátolják a TS-t és a GARFT-ot. A polyglutamáció idő- és koncentráció-függő folyamat, ami a daganatos sejtekben, és kisebb mértékben a normál szövetekben is végbemegy. A polyglutamált metabolitok felezési ideje hosszabb, ami hosszabb hatástartamot eredményez a malignus sejtekben.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a pemetrexed vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az engedélyezett indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Klinikai hatásosság:
Mesothelioma:
Az EMPHACIS – egy multicentrikus, randomizált, egyszeres vak, III. fázisú vizsgálat – amelyben a pemetrexed és ciszplatin kombinációt hasonlították össze ciszplatinnal a korábban kemoterápiával nem kezelt, malignus pleurális mesotheliomában szenvedő betegek kezelésében - azt igazolta, hogy a pemetrexeddel és ciszplatinnal kezelt betegek átlagos túlélése klinikailag jelentősen, átlagosan
2,8 hónappal hosszabb volt, mint a csak ciszplatin kezelésben részesülőké.
A vizsgálat során kis dózisú folsav- és B12-vitamin-pótlást adtak a betegeknek a kezelés toxicitásának csökkentése érdekében. A vizsgálat elsődleges elemzését az összes randomizált és kezelt betegen elvégezték, akik a vizsgálati gyógyszert kapták. Alcsoport elemzést azokkal a betegekkel végeztek, akik folsav és B12-vitamin pótlást kaptak a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt (teljes pótlás).
Ezeknek a hatásossági elemzéseknek az eredményeit az alábbi táblázat foglalja össze:
-
táblázat A pemetrexed plusz ciszplatin vs. ciszplatin hatásossága malignus pleurális mesotheliomában
Randomizált és kezelt betegek Teljesen szupplementált betegek Hatásossági paraméter Pemetrexed/ Ciszplatin (N = 226) Ciszplatin (N = 222) Pemetrexed/ Ciszplatin (N = 168) Ciszplatin (N = 163) Teljes túlélés mediánja (hónap) (95%-os CI) 12,1(10,0-14,4) 9,3(7,8-10,7) 13,3(11,4-14,9) 10,0(8,4-11,9) Log rank p-érték* 0,020 0,051 A daganat progressziójáig eltelt medián idő (hónap)(95%-os CI) 5,7(4,9-6,5) 3,9(2,8-4,4) 6,1(5,3-7,0) 3,9(2,8-4,5) Log rank p-érték* 0,001 0,008 A kezelés sikertelenségéig eltelt idő (hónapok)(95%-os CI) 4,5(3,9-4,9) 2,7(2,1-2,9) 4,7(4,3-5,6) 2,7(2,2-3,1) Log rank p-érték* 0,001 0,001 Összesített válaszarány** (95%-os CI) 41,3%(34,8-48,1) 16,7%(12,0-22,2) 45,5%(37,8-53,4) 19,6%(13,8-26,6) Fisher-féle egzakt p-érték* < 0,001 < 0,001 Rövidítés: CI = konfidencia intervallum* p-érték a karok közötti összehasonlításra vonatkozik.** A pemetrexed /ciszplatin karon, randomizált és kezelt (N = 225) és teljes pótlást kapó (N = 167). A malignus pleurális mesotheliomához kapcsolódó klinikailag jelentős tünetek (fájdalom és dyspnoe) statisztikailag szignifikáns javulását észlelték a pemetrexed /ciszplatin karon (212 beteg) szemben az önmagában alkalmazott ciszplatin karral (218 beteg). Ezeket a tüneteket a tüdőcarcinoma tüneti skála (Lung Cancer Symptom Scale) alkalmazásával értékelték. Statisztikailag szignifikáns különbséget figyeltek meg a légzésfunkciós vizsgálatok során is. A kezelési karok elkülönítését a pemetrexed/ciszplatin karon észlelt légzésfunkció-javulás és a kontroll karon észlelt légzésfunkció-romlás tette lehetővé.
Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a malignus pleurális mesothelioma miatt csak pemetrexeddel kezelt betegekre vonatkozóan. Az 500 mg/m2 dózisban, monoterápiában adott pemetrexedet 64, korábban kemoterápiával nem kezelt, malignus pleurális mesotheliomában szenvedő betegnél vizsgálták. A teljes válaszarány 14,1% volt.
Nem kissejtes tüdőkarcinóma (NSCLC), második vonalbeli kezelés
A pemetrexedet docetaxellel összehasonlító, multicentrikus, randomizált, nyílt, III. fázisú vizsgálatban a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában (NSCLC) szenvedő, előzetes kemoterápiában részesült betegeknél a medián túlélési idő a pemetrexeddel kezelt betegeknél 8,3 hónap volt (vizsgálatba bevont [ITT] populáció N = 283) szemben a 7,9 hónappal a docetaxellel kezelteknél (ITT N = 288). Az előzetes kemoterápia nem tartalmazta a pemetrexedet. Az NSCLC szövettani típusának az átlagos túlélésre gyakorolt hatását vizsgálva az elemzés szerint a döntően nem laphámsejtes NSCLC-ben az eredmény a pemetrexed-csoportban volt kedvezőbb a docetaxellel szemben (N = 399; 9,3 versus 8,0 hónap, korrigált relatív hazárd (HR) = 0,78; 95%-os CI = 0,61–1,0, p = 0,047), míg a laphámsejtes szövettani típusokban a docetaxel eredménye volt kedvezőbb (N = 172; 6,2 versus 7,4 hónap, korrigált relatív hazárd = 1,56; 95%-os CI = 1,08–2,26, p = 0,018). A pemetrexed biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikai jelentőségű eltérés a szövettani alcsoportok között.
Egy különálló, randomizált, III. fázisú, kontrollos vizsgálatból származó korlátozott klinikai adatok arra utalnak, hogy a pemetrexed hatásossági adatai (teljes túlélés, progressziómentes túlélés) hasonlóak a korábban docetaxellel előkezelt (N = 41) és korábbi docetaxel-kezelésben nem részesült
(N = 540) betegeknél.
-
táblázat A pemetrexed hatásossága a docetaxellel szemben NSCLC-ben szenvedő ITT populációban
Pemetrexed Docetaxel Túlélési idő (hónapok) (N = 283) (N = 288) 8,3 7,9 (7,0-9,4) (6,3-9,2) 0,99 (0,82-1,20) 0,226 Progressziómentes túlélés (hónapok) (N = 283) (N = 288) 2,9 2,9 0,97 (0,82-1,16) A kezelés sikertelenségéig eltelt idő (TTTF – hónapok) (N = 283) (N = 288) 2,3 2,1 0,84 (0,71-0,997) Válasz (n: a válasz szempontjából minősítettek száma) (N = 264) (N = 274) 9,1 (5,9-13,2) 8,8 (5,7-12,8) 45,8 46,4 Rövidítések: CI = konfidencia intervallum; HR = relatív hazárd; ITT = vizsgálatba bevont; N = a teljes populáció mérete. -
Átlag (m)
-
Az átlagra vonatkozó 95%-os CI
-
HR
-
A HR-re vonatkozó 95%-os CI
-
Nem gyengébb hatás (non-inferiority) p-értéke (HR)
-
Átlag
-
HR (95%-os CI)
-
Átlag
-
HR (95%-os CI)
-
Válaszarány (%) (95%-os CI)
-
Stabil betegség (%)
NSCLC, első vonalbeli kezelés
Egy multicentrikus, randomizált, nyílt, III. fázisú vizsgálat – amelyben a pemetrexed + ciszplatin és a gemcitabin + ciszplatin-kezelést hasonlították össze kemoterápiával nem kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló (III. b vagy IV. stádiumú) nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél – azt igazolta, hogy a pemetrexed + ciszplatin (vizsgálatba bevont populáció N = 862) elérte elsődleges végpontját, és a teljes túlélést tekintve hasonló klinikai hatásosságú volt, mint a gemcitabin + ciszplatin kombináció (ITT N = 863) (korrigált relatív hazárd (HR) 0,94; 95%-os CI 0,84 -1,05). A vizsgálatba bevont valamennyi beteg ECOG-státusza 0 vagy 1 volt.
Az elsődleges hatásossági analízis alapjául a vizsgálatba bevont (ITT) populáció szolgált. A fő hatásossági végpontok szenzitivitási elemzéseit szintén a protokoll szempontjából minősített (protocol qualified: PQ) populáció értékelésével végezték. A protokoll szempontjából minősített (PQ) populáció értékelésével végzett hatásosági analízisek konzisztensek a vizsgálatba bevont (ITT) populáció analíziseivel, és azt támasztják alá, hogy a pemetrexed + ciszplatin hatásossága legalább olyan jó (non-inferior), mint a gemcitabin + ciszplatin-kezelésé.
A progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) és a teljes válaszarány hasonló volt a kezelési karok között: PFS medián 4,8 hónap pemetrexed + ciszplatin vs. 5,1 hónap
gemcitabin + ciszplatin (korrigált relatív hazárd (HR) 1,04; 95%-os CI 0,94–1,15), teljes válaszarány 30,6% (95%-os CI 27,3–33,9) pemetrexed + ciszplatin vs. 28,2% (95%-os CI 25,0–31,4)
gemcitabin + ciszplatin. A progressziómentes túlélés adatait egy független értékelés részben megerősítette (400/1725 beteget választottak be véletlenszerűen az értékelésbe).
A nem kissejtes tüdőcarcinoma szövettan teljes túlélésre gyakorolt hatásának elemzése statisztikailag szignifikáns eltéréseket mutatott ki a túlélésben a kezelési karok szerint, lásd az alábbi táblázatban.
-
-
táblázat Pemetrexed + ciszplatin hatásossága a gemcitabin + ciszplatin kombinációval szemben a nem kissejtes tüdőcarcinoma első vonalbeli kezelésében – ITT populáció és szövettani alcsoportok.
| ITT populáció és szövettani alcsoportok | A teljes túlélés mediánja (hónap)(95%-os CI) | Korrigált relatív hazárd (HR)(95%-os CI) | Kedvezőbb hatásp-érték | |||
| Pemetrexed+ Ciszplatin | Gemcitabin + Ciszplatin | |||||
| ITT populáció (N = 1725) | 10,3(9,8-11,2) | N = 862 | 10,3(9,6-10,9) | N = 863 | 0,94a(0,84-1,05) | 0,259 |
| Adenocarcinoma | 12,6 | N = 436 | 10,9 | N = 411 | 0,84 | 0,033 |
| (N = 847) | (10,7-13,6) | (10,2-11,9) | (0,71–0,99) | |||
| Nagy sejt | 10,4 | N = 76 | 6,7 | N = 77 | 0,67 | 0,027 |
| (N = 153) | (8,6-14,1) | (5,5-9,0) | (0,48–0,96) | |||
| Egyéb | 8,6 | N = 106 | 9,2 | N = 146 | 1,08 | 0,586 |
| (N = 252) | (6,8-10,2) | (8,1-10,6) | (0,81–1,45) | |||
| Laphámsejt | 9,4 | N = 244 | 10,8 | N = 229 | 1,23 | 0,050 |
| (N = 473) | (8,4-10,2) | (9,5-12,1) | (1,00–1,51) | |||
| Rövidítések: CI = konfidencia intervallum; ITT = vizsgálatba bevont; N = a populáció elemszáma. | ||||||
| a Statisztikailag szignifikáns a „legalább olyan jó”(non-inferiority) vizsgálatban, a relatív hazárd teljes konfidencia intervalluma jóval az 1,17645 „legalább olyan jó” (non-inferiority) határ alatt (p < 0,001) | ||||||
A szövettan szerinti teljes túlélés Kaplan-Meier görbéi
A pemetrexed plusz ciszplatin biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikai jelentőségű különbség a szövettani alcsoportok között.
A pemetrexed plusz ciszplatin-kezelésben részesült betegek kevesebb transzfúzióra (16,4% vs. 28,9%, p < 0,001), vörösvértest transzfúzióra (16,1% vs. 27,3%, p < 0,001) és thrombocyta transzfúzióra (1,8% vs. 4,5%, p = 0,002) szorultak. A betegeknek kevesebb erythropoetein/darbopoetin (10,4% vs
18,1%, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% vs. 6,1%, p = 0,004) és vaskészítmény (4,3% vs. 7,0%,
p = 0,021) alkalmazására volt szüksége.
NSCLC, fenntartó kezelés
JMEN-vizsgálat
Egy multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, III. fázisú vizsgálat (JMEN) hasonlította össze a pemetrexed + a legjobb szupportív kezelés (best supportiv care – BSC) (N = 441) alkalmazásával végzett fenntartó kezelés hatásosságát és biztonságosságát a placebo + BSC (N = 222) alkalmazásáéval, a lokálisan előrehaladott (IIIB stádiumú) vagy metasztatizáló (IV stádiumú) nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél, akiknél nem lépett fel progresszió az első vonalbeli,
ciszplatin vagy karboplatin plusz gemcitabin, paklitaxel vagy docetaxel kettős kombinációt alkalmazó (doublet) kezelés 4 ciklusát követően. Pemetrexedet tartalmazó első vonalbeli kettős kombinációval kezelt beteget nem vontak be a vizsgálatba. A vizsgálatba bevont valamennyi beteg ECOG performance-státusza 0 vagy 1 volt. A páciensek a betegség progressziójának fellépéséig kaptak fenntartó kezelést. A hatásosságot és biztonságosságot a randomizáció időpontjától kezdve az első vonalbeli (indukciós) kezelés befejezése után kezdték mérni. A fenntartó kezelés medián ciklusszáma 5 volt a pemetrexed esetében és 3,5 ciklus volt a placebo-terápia esetében. Összesen 213 beteg (48,3%) fejezett be ≥ 6 ciklus pemetrexed-kezelést és összesen 103 beteg (23,4%) fejezett be
≥ 10 ciklus pemetrexed-kezelést.
A vizsgálat elérte elsődleges végpontját és statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a progressziómentes túlélésben (progression free survival, PFS) a pemetrexed-kezelési karon, a placebokarhoz képest (N = 581, populáció független értékelése; medián 4,0 hónap, illetve 2,0 hónap) (relatív hazárd = 0,60, 95%-os CI: 0,49-0,73, p < 0,00001). A betegek felvételeinek független értékelése megerősítette a vizsgáló PFS-sel kapcsolatos értékelésének megállapításait. A teljes populációra nézve (N = 663) a medián teljes túlélés 13,4 hónap volt a pemetrexed-karon és 10,6 hónap a placebo- karon, relatív hazárd = 0,79 (95%-os CI: 0,65-0,95; p = 0,01192).
Más pemetrexed-vizsgálatokkal megegyezően, a JMEN-vizsgálatban is az NSCLC szövettani típusa szerinti különbséget észleltek a hatásosságban. Nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével) (N = 430, populáció független értékelése) a medián PFS 4,4 hónap volt a pemetrexed-karon és 1,8 hónap a placebokaron, relatív hazárd = 0,47, 95%-os CI: 0,37-0,60, p = 0,00001. Nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével) (n = 481) a medián teljes túlélés 15,5 hónap volt a pemetrexed-karon és 10,3 hónap a placebokaron (relatív hazárd = 0,70, 95%-os CI: 0,56-0,88, p = 0,002). Az indukciós kezelési fázist is figyelembe véve, a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével, a nem kissejtes tüdőrákos betegek medián teljes túlélési ideje 18,6 hónap volt a pemetrexed-karon és 13,6 hónap volt a placebokaron (relatív hazárd = 0,71, 95%-os CI: 0,56-0,88, p = 0,002).
Laphámsejtes carcinomában szenvedő betegeknél progressziómentes túlélés (PFS) és teljes túlélés (OS) eredményei nem vetik fel a pemetrexed előnyét placebóval szemben.
A pemetrexed biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikai jelentőségű eltérés a szövettani alcsoportok között.
JMEN: Nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével) progresszió-mentes túlélés (Progression- Free Survival) (PFS) és teljes túlélés (Overall Survival) JMEN Kaplan-Meier-féle görbéinek összehasonlítása a pemetrexed és a placebo esetén
PARAMOUNT-vizsgálat
Egy multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos fázis III vizsgálat (PARAMOUNT) hasonlította össze a pemetrexed + a legjobb szupportív kezelés (Best Supportive Care – BSC)
(N = 359) alkalmazásával végzett folyamatos fenntartó kezelés hatásosságát és biztonságosságát a placebo + BSC (N = 180) kezelésével az olyan, lokálisan előrehaladott (IIIB stádiumú) vagy metasztatizáló (IV stádiumú) nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinoma kivételével), akiknél nem lépett fel progresszió a pemetrexedet tartalmazó első vonalbeli kettős kombináció („doublet”) + ciszplatin 4 ciklusát követően. A pemetrexed + ciszplatin indukciós terápiával kezelt 939 betegből 539 beteget randomizáltak pemetrexed- vagy placebo fenntartó kezelésre. A randomizált betegek 44,9%-ánál észleltek teljes/parciális remissziót és 51,9%-ánál észlelték a stabil betegségnek a pemetrexed + ciszplatin indukciós kezelésre adott reakcióját. A fenntartó kezelésre randomizált betegek ECOG performance-státuszának elvárt értéke 0 vagy 1 volt. A pemetrexed + ciszplatin indukciós kezelés elkezdésétől a fenntartó terápia elindításáig eltelt medián idő 2,96 hónap volt mind a pemetrexed-, mind a placebo-karon. A randomizált betegek a betegség progressziójáig kaptak fenntartó kezelést. A hatásosságot és biztonságosságot a randomizáció időpontjától kezdve az elsővonalbeli (indukciós) kezelés befejezése után kezdték mérni. A fenntartó kezelésként kapott ciklusok számának medián-értéke 4 volt mind a pemetrexed, mind a placebo esetén. Összesen 169 beteg (47,1%) fejezett be ≥ 6 ciklus pemetrexed-kezelést, ami összesen legalább 10 pemetrexed-kezelési ciklust jelent.
A vizsgálat elérte az elsődleges végpontját, és a pemetrexed-kezelési karon a placebokarhoz képest statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) tekintetében (N = 472, bevont populáció független értékelése; PFS medián-értéke 3,9 hónap, illetve 2,6 hónap) (relatív hazárd = 0,64, 95%-os CI = 0,51-0,81, p = 0,0002). A betegek radiológiai felvételeinek független értékelése megerősítette a vizsgáló PFS-re vonatkozó megállapításait. A randomizált betegeknél (a pemetrexed + ciszplatin első vonalbeli indukciós kezelés elkezdésétől mérve) a vizsgáló által megállapított PFS medián-értéke 6,9 hónap volt a pemetrexed-karon és
5,6 hónap a placebokaron (relatív hazárd = 0,59 95%-os CI = 0,47-0,74).
A pemetrexed + ciszplatin indukciós kezelést (4 ciklus) követően a pemetrexed-kezelés statisztikailag előnyösebb volt a placebónál a teljes túlélés tekintetében (medián-érték 13,9 hónap versus 11,0 hónap, relativ hazárd = 0,78, 95%-os CI = 0,64-0,96, p = 0,0195). A végső túlélési analízis idején a pemetrexed-karon a betegek 28,7%-a volt életben vagy kimaradt a követésből, míg a placebokaron 21,7% volt az arány. A pemetrexed relativ terápiás hatása konzisztens volt minden alcsoportban (beleértve a betegség stádiumát, az indukciós választ, az ECOG PS-t, a dohányzást, nemet, szövettant és kort), és hasonló volt ahhoz, amit a nem korrigált teljes túlélés- és a PFS-analízisek során észleltek. A pemetrexeddel kezelt betegek 1 éves és 2 éves túlélési aránya 58%, illetve 32%, míg a placebóval kezelteké 45%, illetve 21% volt. A pemetrexed + ciszplatin első vonalbeli indukciós kezelés elkezdésétől a betegek teljes túlélésének medián értéke 16,9 hónap volt a pemetrexed-karon és
14,0 hónap volt a placebokaron (relatív hazárd = 0,78, 95%-os CI = 0,64-0,96). Azon betegek százaléka, akik a vizsgálatot követően kezelésben részesültek, 64,3% volt a pemetrexed-karon és 71,7% volt a placebokaron.
PARAMOUNT: A progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (Overall Survival, OS) Kaplan-Meier görbéje a pemetrexed folyamatos fenntartó terápia versus placebo-kezelés nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinoma kivételével) (a randomizációtól mérve)
A pemetrexed fenntartó kezelés biztonságossági profilja mind a JMEN- mind a PARAMOUNT-vizsgálatban hasonló volt.
A pemetrexed farmakokinetikai tulajdonságait egyetlen szerként történő adást követően 426, különböző szolid daganatban szenvedő betegnél értékelték, akik 10 perc alatt 0,2-től 838 mg/m2-ig terjedő dózisokat kaptak infúzióban. A pemetrexed egyensúlyi megoszlási térfogata 9 l/m2. Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a pemetrexed körülbelül 81%-ban kötődik plazmafehérjékhez. A kötődést a különböző mértékű veseelégtelenség nem befolyásolta lényegesen. A pemetrexed korlátozott metabolizmuson megy keresztül a májban. A pemetrexed elsősorban a vizeletben választódik ki, az alkalmazott adag 70-90%-a az adást követő 24 órában a vizeletben változatlan formában jelenik meg. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a pemetrexedet az OAT3 (organic anion transporter 3) aktívan szekretálja.
Normál vesefunkciójú betegeknél (kreatinin-clearance 90 ml/perc) a pemetrexed teljes szisztémás clearance-e 91,8 ml/perc és a plazma eliminációs felezési ideje 3,5 óra. A clearance betegek közötti variabilitása mérsékelt, 19,3%-os. A pemetrexed teljes szisztémás expozíciója (AUC) és maximális plazma koncentrációja a dózissal arányosan nő. A pemetrexed farmakokinetikája változatlan a többszörös kezelési ciklusok során is.
A pemetrexed farmakokinetikai paramétereit a ciszplatin egyidejű adása nem befolyásolja. Az orálisan adott folsav és az intramuscularis B12-vitamin pótlás nem befolyásolja a pemetrexed farmakokinetikáját.
Gyógyszerészeti jellemzők - PEMETREXED 1000 MG
A pemetrexed fizikailag inkompatibilis a kalciumtartalmú oldószerekkel, például a Ringer-laktát és Ringer oldattal. Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
Bontatlan injekciós üveg 3 év.
Elkészített és infúzió beadására kész oldatok
A Pemetrexed Pfizer por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz elkészített és infúzió beadására kész oldat kémiai és fizikai stabilitását – 25°C alatt történő tárolás mellett – 24 órán át megtartja. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználásig eltelt tárolási időért és a tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős, és a tárolás nem lehet több 24 óránál 2°C–8°C-on.
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
A Pemetrexed Pfizer 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncetrátumhoz
100 mg pemetrexed (pemetrexed-dinátrium-hemipentahidrát formájában) gumidugóval ellátott, I-es típusú üvegből készült injekciós üvegben.
Csomagolásonként 1 injekciós üveg.
A Pemetrexed Pfizer 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncetrátumhoz
500 mg pemetrexed (pemetrexed-dinátrium-hemipentahidrát formájában) gumidugóval ellátott, I-es típusú üvegből készült injekciós üvegben.
Csomagolásonként 1 injekciós üveg.
A Pemetrexed Pfizer 1000 mg por oldatos infúzióhoz való koncetrátumhoz
1000 mg pemetrexed (pemetrexed-dinátrium-hemipentahidrát formájában) gumidugóval ellátott, I-es típusú üvegből készült injekciós üvegben.
Csomagolásonként 1 injekciós üveg.
A megsemmisítésére vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
-
A pemetrexed intravénás infúzió céljára történő feloldását és további hígítását aszeptikus körülmények között kell végezni.
-
Ki kell számolni a dózist és az ehhez szükséges Pemetrexed Pfizer injekciós üvegek számát. Minden injekciós üveg több pemetrexedet tartalmaz, hogy a címkén szereplő mennyiség kimérése könnyebb legyen.
-
A 100 mg-os injekciós üveget 4,2 ml 9 mg/ml (0,9%), tartósítószer-mentes nátrium-klorid-oldatos injekcióval kell feloldani. Az 500 mg-os injekciós üveget 20 ml 9 mg/ml (0,9%), tartósítószer-mentes nátrium-klorid-oldatos injekcióval kell feloldani. Az 1000 mg-os injekciós üveget 40 ml 9 mg/ml (0,9%), tartósítószer-mentes nátrium-klorid-oldatos injekcióval kell feloldani Ez 25 mg/ml-es pemetrexed oldatot eredményez.
Óvatosan meg kell forgatni minden injekciós üveget, hogy a por teljesen feloldódjon. A létrejövő oldat átlátszó, a színe a színtelentől a sárgáig vagy zöldes-sárgáig terjedhet anélkül, hogy ez károsan befolyásolná a termék minőségét. Az elkészített oldat pH-ja 6,6 és 7,8 között van. További hígítás szükséges.
-
A megfelelő mennyiségű feloldott pemetrexed oldatot tovább kell hígítani 100 ml-re tartósítószer-mentes 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid-oldatos injekcióval, és intravénás infúzióban 10 perc alatt kell beadni.
-
A fentiek szerint elkészített pemetrexed infúziós oldat kompatibilis polivinil-kloriddal és poliolefinnel bevont infúziós szerelékekkel és infúziós zsákokkal.
-
A parenterálisan alkalmazott gyógyszereknél a beadás előtt szemmel ellenőrizni kell, hogy nem láthatók-e bennük részecskék, illetve elszíneződés. Részecskék jelenléte esetén a készítmény nem adható be.
-
A pemetrexed oldatok egyszeri alkalmazásra szolgálnak. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Óvintézkedések az elkészítés és az alkalmazás során
Mint minden potenciálisan toxikus daganatellenes szer esetében, a pemetrexed infúziós oldat kezelése és elkészítése során is óvatosan kell eljárni. Javasolt kesztyű használata. Ha a pemetrexed oldat a bőrre kerül, szappannal és vízzel alaposan le kell mosni. Ha a pemetrexed oldat a nyálkahártyákra kerül, alaposan le kell öblíteni vízzel. A pemetrexed nem hólyagképző. Az érből kikerült pemetrexednek nincs specifikus antidotuma. Néhány esetben észlelték a pemetrexed extravasatióját, amit a vizsgáló nem ítélt súlyosnak. Az extravasatiót az egyéb nem hólyagképző szerekre vonatkozó helyi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni.