PICOZONE 2,5 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - PICOZONE 2,5 MG
-
Hormonreceptor-pozitív, invazív, korai emlődaganatban szenvedő posztmenopauzális nők adjuváns kezelése.
-
Olyan posztmenopauzális nők hormondependens invazív emlődaganatának kiterjesztett adjuváns kezelése, akik előzőleg 5éven keresztül standard adjuváns tamoxifén-kezelésben részesültek.
-
Előrehaladott, hormondependens emlődaganatban szenvedő posztmenopauzális nők első vonalbeli kezelése.
-
Olyan előrehaladott emlődaganatos nők kezelése, akik természetes vagy mesterséges módon kerültek posztmenopauzális állapotba relapszust vagy a betegség progresszióját követően, és akiket előzőleg antiösztrogén gyógyszerekkel kezeltek.
-
Hormonreceptor‑pozitív, HER‑2-negatív emlőrákban szenvedő, posztmenopauzális nők neoadjuváns kezelése, ha a kemoterápia nem megfelelő és az azonnali műtét nem javallott.
A hatásosságot nem igazolták hormonreceptor-negatív emlődaganatos betegeknél.
Adagolás
Felnőttek és idősek
A Picozone javasolt adagja napi egyszeri 2,5mg. Idős korban nincs szükség az adag módosítására.
Előrehaladott stádiumú, illetve áttétes betegek esetében a Picozone‑kezelést a tumor nyilvánvaló progressziójáig kell folytatni.
Adjuváns vagy kiterjesztett adjuváns terápia esetén 5évig, illetve a daganat kiújulásáig tartó – amelyik előbb bekövetkezik – Picozone‑kezelés javasolt.
Adjuváns környezetben a szekvenciális terápiás protokoll (2évig letrozol, amit 3évig tamoxifén adása követ) szintén mérlegelhető (lásd 4.4 és 5.1pont).
Neoadjuváns környezetben a Picozone‑nal végzett kezelés a tumor optimális csökkenésének elérése érdekében 4–8hónapig folytatható. Ha a válaszreakció nem megfelelő, a Picozone‑nal végzett kezelést abba kell hagyni, és műtétet kell betervezni, és/vagy meg kell beszélni a beteggel a további kezelési lehetőségeket.
Gyermekekés serdülők
A Picozone alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt. A letrozol biztonságosságát és hatásosságát 17éves vagy fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A rendelkezésre álló adat korlátozott és nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.
Vesekárosodás
Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, ha a kreatinin-clearance értéke ≥10ml/perc, nincs szükség adagmódosításra. Nincs elegendő adat a <10ml/perc kreatinin-clearance-értékkel rendelkező, veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén (lásd 4.4 és 5.2pont).
Májkárosodás
Az enyhe - közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A vagy Bstádium) nincs szükség a Picozone dózisának módosítására. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem áll rendelkezésre elégendő mennyiségű adat. A súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child‑Pugh Cstádium) szoros felügyeletet igényelnek (lásd 4.4 és 5.2pont).
Az alkalmazás módja
A Picozone‑t szájon át, étellel vagy anélkül kell bevenni.
A kihagyott adagot azonnal be kell venni, amint ez a betegnek eszébe jut. Amennyiben ez akkor történik, amikor már majdnem elérkezik a következő adag bevételének ideje (2‑3órán belül), a kihagyott adagot végleg el kell hagyni, és a betegnek vissza kell térnie a normál adagolási rendhez. Az adagot nem szabad duplázni, mert az ajánlott 2,5mg-os napi dózis feletti adagnál aránytalanul magas szisztémás expozíciót figyeltek meg (lásd 5.2pont).
Menopauzális státusz
A bizonytalan posztmenopauzális státuszú betegek esetében a letrozol‑kezelés megkezdése előtt az LH-, FSH- és/vagy ösztradiolszinteket meg kell határozni a menopauzális státusz egyértelmű megállapítása céljából. Csak a posztmenopauzális endokrin státuszú nők kaphatnak letrozolt.
Vesekárosodás
A letrozolt nem vizsgálták elegendő számú olyan betegen, akik kreatinin-clearance‑e <10ml/perc volt.
A lehetséges előny/kockázat arányt ezen betegek esetében gondosan mérlegelni kell a letrozol alkalmazása előtt.
Májkárosodás
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh Cstádium) a gyógyszer szisztémás expozíciója és terminális felezési ideje megközelítőleg 2-szeresére nőtt az egészséges önkéntesekhez képest. Az ilyen betegeket ezért szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 5.2pont).
Csontra gyakorolt hatások
A latrozol nagyhatású ösztrogénszint-csökkentő gyógyszer. Azon nőknél, akiknek az anamnézisében csontritkulás és/vagy csonttörés szerepel, illetve akik a csontritkulás szempontjából fokozottan veszélyeztetettek, az adjuváns és kiterjesztett adjuváns kezelés megkezdése előtt szabályos csontsűrűség-vizsgálatot kell végezni oszteodenzitometriával. A letrozol-kezelés ideje alatt és azt követően a csontritkulás kialakulása szempontjából monitorozni kell őket. A beteg biztonságossági profiljától függően adjuváns környezetben a szekvenciális terápiás protokoll (2évig letrozol, amit 3évig tamoxifén adása követ) szintén mérlegelhető (lásd 4.2, 4.8 és 5.1pont).
Tendonitis és ínszakadás
Tendonitis és ínszakadás (ritka) fordulhat elő. A beteg szoros monitorozása és az érintett ín esetében megfelelő intézkedések bevezetése (pl. immobilizáció) szükséges (lásd 4.8pont).
Egyéb figyelmeztetések
A letrozol tamoxifénnel, más antiösztrogénekkel vagy ösztrogén tartalmú kezelésekkel történő egyidejű alkalmazását kerülni kell, mivel ezek a hatóanyagok csökkenthetik a letrozol farmakológiai hatását (lásd 4.5pont).
Segédanyagok
Laktóz: Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Nátrium: A készítmény kevesebb, mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
A letrozol metabolizmusát részben a CYP2A6 és a CYP3A4 mediálja. A cimetidin, a CYP450‑enzimek gyenge és nem specifikus inhibitora nem befolyásolta a letrozol plazmakoncentrációit. A erős CYP450-inhibitorok hatása nem ismert.
A mai napig nincs klinikai tapasztalat a letrozol ösztrogénekkel vagy a tamoxifénen kívül más, daganatellenes szerekkel kombinációban történő alkalmazásával. A tamoxifén, más antiösztrogének vagy ösztrogéntartalmú kezelések csökkenthetik a letrozol farmakológiai hatását. Emellett a tamoxifén letrozollal történő egyidejű alkalmazásáról kimutatták, hogy lényegesen csökkenti a letrozol plazmakoncentrációját. A letrozol tamoxifénnel, más antiösztrogénekkel vagy ösztrogénekkel történő egyidejű alkalmazását kerülni kell.
A letrozol in vitro gátolja a citokróm P4502A6 izoenzimet és közepes mértékben a 2C19‑et, de ennek klinikai relevanciája ismeretlen. Ily módon a letrozol csak óvatosan adható egyidejűleg olyan gyógyszerekkel, amelyek metabolizmusa főként ezen izoenzimektől függ, és amelyek szűk terápiás indexszel rendelkeznek (pl. fenitoin, klopidogrel).
Perimenopauzális státuszú vagy fogamzóképes nők
Csak az egyértelműen meghatározott posztmenopauzális státuszú nők kaphatnak letrozolt (lásd 4.4pont). Mivel vannak olyan nőkről szóló beszámolók, akiknél a kezelés megkezdésekor nyilvánvaló posztmenopauzális státusz ellenére a letrozol‑kezelés alatt visszaáll a petefészek-működés, az orvosnak szükség esetén meg kell beszélnie a megfelelő fogamzásgátlást.
Terhesség
Humán tapasztalatok alapján, melyekben születési rendellenességek elszigetelt esetei fordultak elő (labialis fúzió, kétértelmű nemiszervek), a letrozol terhesség alatt történő alkalmazása congenitalis malformatiókat okozhat. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont).
A letrozol ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 és 5.3pont).
Szoptatás
Nem ismert, hogy a letrozol és metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.
A letrozol alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3pont).
Termékenység
A letrozol farmakológiai hatása, hogy az aromatáz enzim gátlásával csökkenti az ösztrogéntermelést. Premenopauzában lévő nőknél az ösztrogénszintézis gátlása olyan visszacsatolást idéz elő, ami növeli a gonadotropin- (LH-, FSH-) szinteket. A megnövekedett FSH‑szint viszont stimulálja a tüszőnövekedést, és ovulációt indukálhat.
A letrozol kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mivel a letrozol alkalmazása során fáradtságot és szédülést, esetenként pedig aluszékonyságot jelentettek, óvatosság ajánlott a gépjárművezetés és a gépek kezelése során.
A biztonságossági profil összefoglalása
A letrozol okozta mellékhatások gyakorisága főként a klinikai vizsgálatokból gyűjtött adatokon alapul.
Metasztatizáló emlődaganat kezelése esetén körülbelül az esetek egyharmadában és adjuváns kezelés során, valamint a kiterjesztett adjuváns kezelés mellett az esetek kb. 80%‑ában léptek fel mellékhatások. A mellékhatások többsége a kezelés első néhány hetében alakult ki.
A klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: hőhullámok, hypercholesterinaemia, arthralgia, fáradtságérzet, fokozott izzadás, émelygés.
További fontos mellékhatások, amelyek a letrozol mellett alakulhatnak ki, a következők: skeletalis események, mint például az osteoporosis és/vagy csonttörések, valamint a cardiovascularis események (beleértve a cerebrovascularis és a thromboemboliás eseményeket is). Ezeknek a mellékhatásoknak a gyakorisági kategóriái az 1.táblázatban kerültek leírásra.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A letrozol okozta mellékhatások gyakorisága főként a klinikai vizsgálatokból gyűjtött adatokon alapul.
Az 1.táblázat a letrozol azon mellékhatásait ismerteti, amelyeket a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően jelentettek:
1.táblázat
A mellékhatások előfordulását csökkenő gyakoriság szerint a következő egyezményes kategóriákba soroljuk: nagyon gyakori ≥1/10, gyakori ≥1/100‑<1/10, nem gyakori ≥1/1000‑<1/100, ritka ≥1/10000‑<1/1000, nagyon ritka <1/10000, nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nem gyakori: Húgyúti fertőzések
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
Nem gyakori: Tumoros fájdalom1
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori: Leukopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert: Anaphylaxiás reakció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon gyakori: Hypercholesterolaemia
Gyakori: Anorexia, fokozott étvágy
Pszichiátriai kórképek
Gyakori: Depresszió
Nem gyakori: Szorongás (beleértve a feszültségérzetet), irritabilitás
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: Fejfájás, szédülés
Nem gyakori: Aluszékonyság, álmatlanság, memóriazavarok, dyaesthesia (benne paraesthesia, hypoaesthesia) az ízérzet zavarai, cerebrovascularis történések, carpalis alagút szindróma
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nem gyakori: Cataracta, szemirritáció, homályos látás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Gyakori: Palpitatio1
Nem gyakori: Tachycardia, ischaemiás cardiális események (beleértve az újonnan kialakuló vagy súlyosbodó anginát, a műtétet igénylő anginát, a myocardialis infarctust és a myocardialis ischaemiát is)
Érbetegségek és tünetek
Nagyon gyakori: Hőhullámok
Gyakori: Hypertonia
Nem gyakori: Thrombophlebitis (beleértve a felületes és mélyvénás thrombophlebitist)
Ritka: Tüdőembólia, artériás trombózis, cerebrovascularis infarctus
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nem gyakori: Dyspnoe, köhögés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: Émelygés, dyspepsia1, constipatio, hasi fájdalom, diarrhoea, hányás
Nem gyakori: Szájszárazság, stomatitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem gyakori: A májenzimek szintjének emelkedése, hyperbilirubinaemia, sárgaság
Nem ismert: Hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori: Fokozott verítékezés
Gyakori: Alopecia, bőrkiütések (köztük erythemás, maculopapulosus, psoriasiform és vesicularis formák is), száraz bőr
Nem gyakori: Pruritus, urticaria
Nem ismert: Angiooedema, toxikus epidermalis necrolysis, erythema multiforme
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori: Arthralgia
Gyakori: Myalgia, csontfájdalom1, csontritkulás, csonttörések, arthritis
Nem gyakori: Tendonitis
Ritka: Ínszakadás
Nem ismert: Pattanó ujj
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem gyakori: Gyakoribb vizelési inger
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Gyakori: Hüvelyi vérzés
Nem gyakori: Hüvelyi váladékozás, hüvelyszárazság, emlőfájdalom
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori: Fáradtság (beleértve az astheniát és rossz közérzetet)
Gyakori: Perifériás ödéma, mellkasi fájdalom
Nem gyakori: Általános ödéma, nyálkahártya-szárazság, szomjúságérzet, pyrexia,
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Gyakori: Testtömeg-növekedés
Nem gyakori: Testtömegcsökkenés
1 Gyógyszer-okozta mellékhatásokról csak metasztatizáló környezetben számoltak be.
Az adjuváns kezelési környezetben bizonyos mellékhatásokról észrevehetően eltérő gyakorisággal számoltak be. Az alábbi táblázatok a letrozol- és a tamoxifén-monoterápia közötti lényeges különbségekkel és a letrozol-tamoxifén szekvenciális kezeléssel végzett terápiával kapcsolatosan nyújtanak információkat:
2.táblázat Adjuváns letrozol-monoterápia versus tamoxifén-monoterápia – a nemkívánatos események közti jelentős különbségek
| Letrolzol, incidencia arány | Tamoxifén, incidencia arány | |||
| N=2448 | N=2447 | |||
| A kezelés alatt (medián 5év) | Randomizációt követően bármikor (medián 8év) | A kezelés alatt (medián 5év) | Randomizációt követően bármikor (medián 8év) | |
| Csonttörés | 10,2% | 14,7% | 7,2% | 11,4% |
| Osteoporosis | 5,1% | 5,1% | 2,7% | 2,7% |
| Thromboemboliás események | 2,1% | 3,2% | 3,6% | 4,6% |
| Myocardialis infarctus | 1,0% | 1,7% | 0,5% | 1,1% |
| Endometrium hyperplasia / endometrium carcinoma | 0,2% | 0,4% | 2,3% | 2,9% |
| Megjegyzés: „A kezelés alatt” időszakba az utolsó adag bevétele utáni 30napos időszak is beletartozik. A „Bármikor” időszak magában foglalja a kezelés befejezése vagy felfüggesztése utáni követési időszakot. | ||||
3.táblázat Szekvenciális kezelés versus letrozol monoterápia – a nemkívánatos események közti jelentős különbségek
| Letrozol-monoterápia | Letrozol‑>tamoxifén | Tamoxifén‑>Letrozol | |
| N=1535 | N=1527 | N=1541 | |
| 5év | 2év‑>3év | 2év‑>3év | |
| Csonttörések | 10,0% | 7,7%* | 9,7% |
| Endometrium proliferációs kórképek | 0,7% | 3,4%** | 1,7%** |
| Hypercholesterinaemia | 52,5% | 44,2%* | 40,8%* |
| Hőhullámok | 37,6% | 41,7%** | 43,9%** |
| Hüvelyi vérzés | 6,3% | 9,6%** | 12,7%** |
| * Lényegesen kevesebb mint a letrozol-monoterápia mellett ** Lényegesen több mint a letrozol-monoterápia mellett Megjegyzés: A bejelentési időszak a kezelés alatt vagy a kezelés leállítása utáni 30napon belül. | |||
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Kardiális mellékhatások
Adjuváns környezetben, a 2.táblázatban foglalt adatok mellett, az alábbi nemkívánatos eseményekről számoltak be a letrozol illetve a tamoxifén esetén (a kezelés medián időtartama 60hónap és 30nap): műtétet igénylő angina (1,0% vs. 1,0%); szívelégtelenség (1,1% vs. 0,6%); hypertonia (5,6% vs. 5,7%); cerebrovascularis történés/transiens ischaemiás attack (2,1% vs. 1,9%).
A kiterjesztett adjuváns környezetben a letrozol‑kezelés esetén (a kezelés medián időtartama 5év) illetve a placebo esetén (a kezelés medián időtartama 3év): műtétet igénylő angina (0,8% vs. 0,6%); újonnan kialakuló vagy súlyosbodó angina (1,4% vs. 1,0%); myocardialis infarctus (1,0% vs. 0,7%); thromboemboliás esemény* (0,9% vs. 0,3%); stroke/transiens ischaemiás attack* (1,5% vs. 0,8%) eseteit jelentették.
A *-gal jelzett események statisztikailag szignifikáns módon különböztek a két terápiás karon.
Vázizomrendszerre vonatkozó mellékhatások
Az adjuváns környezetből származó, a vázizomrendszerre vonatkozó biztonságossági adatokért kérjük, nézze meg a 2.táblázatot.
A kiterjesztett adjuváns környezetben lényegesen több, letrozollal kezelt betegnél észleltek csonttöréseket vagy osteoporosist (csonttörés 10,4% és osteoporosis 12,2%), mint a placebokaron lévő betegek között (sorrendben 5,8% és 6,4%). A kezelés medián időtartama 5év volt a letrozol, és 3év volt a placebo esetén.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - PICOZONE 2,5 MG
Farmakoterápiás csoport: endokrin terápia, hormonantagonisták és rokon anyagok: aromatázgátló,
ATC kód: L02BG04
Az ösztrogén okozta növekedés-fokozó hatások kiküszöbölése a tumor reagálásának előfeltétele azokban az esetekben, amikor a tumorszövet növekedése az ösztrogén jelenlététől függ, és endokrin kezelést alkalmaznak. Posztmenopauzális nőkben az ösztrogének főleg az aromatáz enzim közreműködésével képződnek, amely a mellékvese androgéneket – elsősorban az androszténdiont és a tesztoszteront – ösztronná és ösztradiollá alakítja. Az ösztrogén bioszintézis gátlása a perifériás szövetekben és a daganatos szövetben ily módon az aromatáz enzim specifikus gátlásával érhető el.
A letrozol nem-szteroid aromatázgátló hatóanyag. Az aromatáz enzimet az aromatáz a citokróm P450 alegység hem részéhez történő kompetitív kötődéssel gátolja, ezzel csökkentve az ösztrogén bioszintézisét valamennyi szövetben, ahol megtalálható.
Egészséges posztmenopauzális nőkben a letrozol egyszeri 0,1; 0,5 és 2,5 mg adagja az ösztron, ill. ösztradiol szérum szintjét 75, 78, ill. 78%‑kal csökkenti a kiindulási értékhez képest. A maximális szuppresszió 48‑78óra múlva érhető el.
Előrehaladott emlőrákos posztmenopauzális nőbetegekben a napi 0,1‑5mg adag az ösztradiol, ösztron és ösztron-szulfát plazmakoncentrációját valamennyi kezelt betegben 75-95 %‑kal csökkentette a kiindulási értékhez képest. A 0,5mg és annál nagyobb adagok esetén sok esetben az ösztron és ösztron-szulfát értékei kívül estek a mérhetőség határain, jelezve, hogy a nagyobb adagok erősebb ösztrogénszuppressziót okoztak. Az ösztrogénszuppresszió a kezelés során valamennyi ilyen beteg esetében végig fennmaradt.
A letrozol nagyon specifikusan gátolja az aromatázaktivitást. A mellékvese szteroidszintézisének károsítását nem észlelték. A plazma kortizol-, aldoszteron-, 11‑dezoxikortizol, 17‑hidroxi‑progeszteron- és ACTH‑szintje, valamint a plazma reninaktivitása nem változott klinikailag jelentős mértékben a napi 0,1‑5mg letrozollal kezelt posztmenopauzális betegeknél. A 0,1mg; 0.25mg; 0,5mg; 1mg; 2,5mg; illetve 5mg napi dózisú 6 és 12hetes kezelés után elvégzett ACTH‑stimulációs teszt nem jelezte az aldoszteron-, illetve kortizoltermelés csökkenését. Glükokortikoid- vagy mineralokortikoid-pótlásra tehát nincs szükség.
Egészséges posztmenopauzális nőkben egyszeri napi 0,1mg, 0,5mg, illetve 2,5mg letrozol nem változtatta meg az androgének (androszténdion és tesztoszteron) plazmakoncentrációját; de nem volt változás a napi 0,1‑5mg adagok mellett a posztmenopauzális betegekben sem, ami azt jelzi, hogy az ösztrogénbioszintézis gátlása nem vezet az androgén prekurzorok felszaporodásához. A letrozollal kezelt betegekben nem változik meg sem az LH és FSH plazmaszintje, sem a TSH-, T4- és T3‑felvétellel mért pajzsmirigyfunkció.
Adjuváns kezelés
BIG 1‑98 vizsgálat
A BIG 1‑98 egy multicentrikus, kettősvak klinikai vizsgálat volt, melyben több mint 8000 rezektált, hormonreceptor-pozitív korai emlődaganatos, posztmenopauzális nőbeteget randomizáltak a következő kezelések valamelyikébe: A: tamoxifén 5éven keresztül, B: letrozol 5éven keresztül, C: tamoxifén 2éven keresztül, majd ezt követően letrozol 3éven keresztül, D: letrozol 2éven keresztül, majd ezt követően tamoxifén 3éven keresztül.
Az elsődleges végpont a betegségmentes túlélés (DFS) volt, a másodlagos hatásossági végpontok pedig a távoli metasztázis megjelenéséig eltelt idő (TDM), a távoli betegségmentes túlélés (DDFS), a teljes túlélés (OS), a szisztémás betegségmentes túlélés (SDFS), az invazív ellenoldali emlőrák és az emlőrák recidíváig eltelt idő voltak.
Hatásossági eredmények 26 és 60hónapos medián követési időtartam mellett
A 4.táblázatban lévő adatok az elsődleges fő analízis (Primary Core Analysis - PCA) eredményeit tükrözik, a monoterápiás kar adatai (A és B), valamint a két átállított kar adatai (C és D) alapján, 24hónapos medián kezelési időtartam és 26hónapos medián követési időtartam mellett, valamint 32hónapos medián kezelési időtartam és 60hónapos medián követési időtartam mellett.
Az 5éves betegségmentes túlélési arány 84% volt a letrozol, és 81,4% volt a tamoxifén esetén.
4.táblázat Elsődleges fő analízis: Betegségmentes és teljes túlélés 26hónapos medián követési időtartam mellett és 60hónapos medián követési időtartam mellett (ITT - intention to treat = kezelni szándékozott populáció)
| Elsődleges fő analízis | ||||||
| Medián követési idő 26hónap | Medián követési idő 60hónap | |||||
| LetrozolN=4003 | TamoxifénN=4007 |
HR1 (95%‑os CI)P |
LetrozolN=4003 | TamoxifénN=4007 |
HR1 (95%‑os CI)P |
|
| Betegségmentes túlélés (elsődleges) - események (protokoll definíció2) | 351 | 428 | 0,81 (0,70, 0,93) 0,003 | 585 | 664 | 0,86 (0,77, 0,96) 0,008 |
| Teljes túlélés (másodlagos) A halálesetek száma | 166 | 192 | 0,86 (0,70, 1,06) | 330 | 374 | 0,87 (0,75, 1,01) |
| HR = relatív hazárd; CI = konfidencia intervallum 1 Lograng-próba, randomizáció opciók és a kemoterápia alkalmazása (igen/nem) szerint stratifikálva. 2 DFS események: loco-regionális recidíva, távoli metasztázis, invazív ellenoldali emlőrák, második (nem emlő) primer malignitás, összmortalitás, korábbi tumoros esemény nélkül. | ||||||
Eredmények 96hónapos medián követési időtartam mellett (csak a monoterápiás kar)
A monoterápiás kar analízis (Monotherapy Arms Analysis - MAA) a letrozol-monoterápia hatásosságának a tamoxifén-monoterápia hatásosságához viszonyított, hosszú távú aktualizálását adja (az adjuváns kezelés medián időtartama: 5év) (5.táblázat).
5.táblázat Monoterápiás kar analízis: Betegségmentes és teljes túlélés 96hónapos medián követési időtartam mellett (ITT - intention to treat = kezelni szándékozott populáció)
| LetrozolN=2463 | TamoxifénN=2459 | Relatív hazárd1(95%‑os CI) | P-érték | |
| Betegségmentes túlélési esemény (elsődleges)2 | 626 | 698 | 0,87 (0,78, 0,97) | 0,01 |
| Távoli metasztázis megjelenéséig eltelt idő (másodlagos) | 301 | 342 | 0,86 (0,74, 1,01) | 0,06 |
| Teljes túlélés (másodlagos) - halálozás | 393 | 436 | 0,89 (0,77, 1,02) | 0,08 |
| A DFS cenzúrázott analízise3 | 626 | 649 | 0,83 (0,74, 0,92) | |
| Az OS cenzúrázott analízise 3 | 393 | 419 | 0,81 (0,70, 0,93) | |
| 1 Lograng-próba, randomizáció opciók és a kemoterápia alkalmazása (igen/nem) szerint stratifikálva. 2 DFS események: loco-regionális recidíva, távoli metastasis, invazív ellenoldali emlőrák, második (nem emlő) primer malignitás, összmortalitás, korábbi tumoros esemény nélkül. 3 Megfigyelések a tamoxifén-karon, a szelektíven letrozolra történő átállítás napján cenzúrázva | ||||
Szekvenciális kezelések analízise (STA)
A szekvenciális kezelések analízise a BIG 1-98 vizsgálat második elsődleges kérdésére irányult, nevezetesen, hogy az egymás után következő tamoxifén és letrozol jobb‑e, mint a monoterápia. Az átállítástól számítva a monoterápia vonatkozásában nem volt jelentős különbség a DFS‑ben, OS‑ben, SDFS‑ben vagy DDFS‑ben (lásd 6.táblázat.
6.táblázat A betegségmentes túlélés Szekvenciális kezelések analízise a letrozol, mint első endokrin szer mellett (STA átállított populáció)
| N | Események száma1 | Relatív hazárd2 | (97,5%‑os konfidencia intervallum) | Cox-modellP‑érték | |
| [Letrozol →] Tamoxifén | 1460 | 254 | 1,03 | (0,84, 1,26) | 0,72 |
| Letrozol | 1464 | 249 | |||
| 1 Protokoll definíció, beleértve a második, nem emlő eredetű primer malignitásokat az átállítás után / azon túl 2évvel. | |||||
| 2 A kemoterápia alkalmazására korrigálva | |||||
A randomizációtól számítva a páronkénti összehasonlításokig a szekvenciális kezelések analíziseinek egyikében sem volt jelentős különbség a DFS‑ben, OS‑ben, SDFS‑ben vagy DDFS‑ben (7.táblázat).
7.táblázat A betegségmentes túlélés randomizációtól számított Szekvenciális kezelések analízisei (STA-R) (ITT STA-R populáció)
| Letrozol → Tamoxifén | Letrozol | |
| A betegek száma | 1540 | 1546 |
| DFS eseményekkel bíró betegek száma (protokoll definíció) | 330 | 319 |
| Relatív hazárd 1 (99%‑os CI) | 1,04 (0,85, 1,27) | |
| Letrozol → Tamoxifén | Tamoxifén2 | |
| A betegek száma | 1540 | 1548 |
| DFS eseményekkel bíró betegek száma (protokoll definíció) | 330 | 353 |
| Relatív hazárd 1 (99%‑os CI) | 0,92 (0,75, 1,12) | |
| 1 A kemoterápia alkalmazására (igen/nem) korrigálva 2 A tamoxifén-kar 2005-ben történt nyílttá tételét követően 626 (40%) beteget szelektíven kereszteztek letrozolra. | ||
D2407-vizsgálat
A D2407‑vizsgálat egy nyílt elrendezésű, randomizált, multicentrikus, forgalomba helyezést követő biztonságossági vizsgálat, amit úgy terveztek, hogy összehasonlítja a letrozollal és tamoxifénnel végzett adjuváns kezelésnek a csontok ásványianyag sűrűségére (BMD) és a szérum lipidprofilokra gyakorolt hatásait. Összesen 262beteget soroltak random módon az 5évig tartó letrozol-kezelésre, vagy a 2évig tartó tamoxifén-kezelésre, amit 3évig tartó letrozol-kezelés követett.
A 24.hónapban statisztikailag szignifikáns különbség volt az elsődleges végpontban: a lumbalis gerinc 4,1%‑os medián csökkenést mutatott a letrozol-karon, szemben a tamoxifén-karon észlelt, 0,3%‑os medián növekedéssel.
Egyetlen olyan beteg sem vált osteoporosisossá a 2éves kezelés alatt, akinek a vizsgálat megkezdésekor normális volt a BMD-je, és csak 1, a kezelés megkezdésekor osteopeniás betegnél (T‑score: -1,9) alakult ki osteoporosis a kezelési időszak alatt (központi felülvizsgálattal történt minősítés).
A teljes csípő BMD esetén az eredmények hasonlóak voltak a lumbalis gerinc esetén észleltekhez, csak kevésbé voltak kifejezettek.
A törések arányában nem volt szignifikáns különbség a kezelések között – 15% a letrozol-karon és 17% a tamoxifén-karon.
A tamoxifén‑karon 6hónap után a medián összkoleszterinszint 16%‑kal csökkent a kiindulási szinthez képest, és ez a csökkenés a későbbi, legfeljebb 24.havi kontrollvizsgálatokig fennmaradt. A letrozol‑karon az összkoleszterinszint az idő múlásával viszonylag állandó maradt, ami minden időpontban a tamoxifénnek kedvező, statisztikailag szignifikáns különbséget eredményezett.
Kiterjesztett adjuváns kezelés (MA‑17)
Egy multicentrikus, kettős vak, randomizált, placebo‑kontrollos vizsgálatban (MA‑17) több mint 5100 receptorpozitív vagy ismeretlen receptorstátuszú elsődleges emlődaganatos, posztmenopauzális, tamoxifénnel végzett adjuváns kezelés (4,5‑6évig) befejezése után lévő nőt randomizáltak 5évig tartó letrozol- vagy placebo‑kezelésre.
A DFS volt az elsődleges végpont, amit a loco-regionalis recidíva, távoli metasztázis vagy ellenoldali emlőrák legkorábban jelentkező eseményéig eltelt idővel definiáltak.
Az első tervezett időközi analízis, amit kb. 28hónapos medián követési idő mellett végeztek (a betegek 25%‑át követték legalább 38hónapig), azt mutatta, hogy a letrozol a placebóhoz képest 42%‑kal, szignifikánsan csökkentette az emlőrák recidíva kockázatát (relatív hazárd 0,58; 95%‑os CI0,45, 0,76; p=0,00003). A DFS-ben mutatkozó, a letrozolnak kedvező, statisztikailag szignifikáns előnyt észleltek, tekintet nélkül a nyirokcsomó státuszra. A teljes túlélésben nem volt szignifikáns különbség a kezelések között (letrozol 51haláleset; placebo 62; relatív hazárd 0,82; 95%‑os CI: 0,56, 1,19).
Ennek következtében az első időközi analízis után a vizsgálat nyílt elrendezésben folytatódott, és azokat a placebo-karon lévő betegeket, akik azt szerették volna, át lehetett állítani letrozolra legfeljebb 5évig. A placebo-karon lévő betegek több mint 60%‑a alkalmas volt a letrozolra történő átállításra (betegségmentes volt a nyílt elrendezésre történő átállítás időpontjában). A végső analízisbe 1551 olyan nőt vontak be, akiket placebóról letrozolra állítottak át a tamoxifén adjuváns kezelés befejezése után, melynek medián időpontja 31hónap volt (tartomány 12‑106hónap). A letrozol‑kezelés medián időtartama az átállítást követően 40hónap volt.
A 62hónapos medián követés mellett végzett végső analízis megerősítette az emlőrák recidíva kockázatának letrozol melletti jelentős csökkenését.
8.táblázat Betegségmentes és teljes túlélés (módosított ITT populáció)
| Medián követési idő 28hónap | Medián követési idő 62hónap1 | |||||||
| Letrozol N=2582 | Placebo N=2586 | HR (95%‑os CI)2P-érték | Letrozol N=2582 | Placebo N=2586 | HR (95%‑os CI)2P-érték | |||
| Betegségmentes túlélés3 | ||||||||
| Események | 92 (3.6%) | 155 (6.0%) | 0,58 (0,45, 0,76) 0,00003 | 209 (8,1%) | 286 (11,1%) | 0,75 (0,63, 0,89) | ||
| 4éves DFS ráta | 94,4% | 89,8% | 94,4% | 91,4% | ||||
| Betegségmentes túlélés3, beleértve az összmortalitást | ||||||||
| Események | 122 (4,7%) | 193 (7.5%) | 0,62 (0,49, 0,78) | 344 (13,3%) | 402 (15,5%) | 0,89 (0,77, 1,03) | ||
| 5éves DFS ráta | 90,5% | 80,8% | 88,8% | 86,7% | ||||
| Távoli metasztázisok | ||||||||
| Események | 57 (2,2%) | 93 (3,6%) | 0,61 (0,44, 0,84) | 142 (5,5%) | 169 (6,5%) | 0,88 (0,70, 1,10) | ||
| Teljes túlélés | ||||||||
| Halálesetek | 51 (2,0%) | 62 (2,4%) | 0,82 (0,56, 1,19) | 236 (9,1%) | 232 (9,0%) | 1,13 (0,95, 1,36) | ||
| Halálesetek4 | - - | - - | - - | 2365 (9,1%) | 1706 (6,6%) | 0,78 (0,64, 0,96) | ||
| HR = relatív hazárd; CI = konfidencia intervallum 1 Amikor a vizsgálatot 2003-ban nyílttá tették, a randomizált placebo-kar 1551 betegét (az átállításra alkalmasak 60%‑át — azaz azokat, akik betegségmentesek voltak) állították át letrozolra a randomizációt követő medián 31.hónapban. Az itt bemutatott analízisek figyelmen kívül hagyják a keresztezett elrendezést. 2 Receptorstátusz, nyirokcsomóstátusz és a korábbi kemoterápia szerint stratifikálva. 3 A betegségmentes túlélési események protokoll szerinti meghatározása: loco-regionalis recidíva, távoli metasztázis vagy ellenoldali emlőrák. 4 Feltáró analízis, a követési idő az átállítás (ha az megtörtént) napján cenzúrázva a placebo‑karon. 5 Medián követési idő 62hónap. 6 Medián követési idő az átállításig (ha az megtörtént) 37hónap. | ||||||||
Az MA‑17 csont-alvizsgálatban, ahol egyidejűleg kalcium- és D‑vitamin-adás történt, a csontsűrűség kezdeti állapothoz viszonyított nagyobb mértékű csökkenését tapasztalták letrozollal, mint placebóval. Az egyetlen, statisztikailag szignifikáns különbség 2év elteltével, a teljes csípő csontsűrűségben volt tapasztalható (letrozol 3,8%‑os medián csökkenés vs placebo 2,0%‑os medián csökkenés).
Az MA‑17 lipid-alvizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a letrozol és a placebo a teljes koleszterinszint, illetve bármely lipidfrakció tekintetében.
Az életminőség alvizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a kezelések között a fizikai komponensek összpontszámában vagy a mentális komponensek összpontszámában, de az SF-36 skála egyetlen domén-pontszámában sem. A MENQOL skála individuális tüneteit vizsgálva, a placebót kapókhoz képest a letrozolt kapó nők közül lényegesen többet zavartak azok a tünetek (általában a kezelés első évében), amelyek az ösztrogénszármazék következményei voltak — hőhullámok és hüvelyszárazság. Az a tünet, ami mindkét karon a legjobban aggasztotta a betegeket, az izomfájdalom volt (statisztikailag szignifikáns különbség volt tapasztaható a placebo javára).
Neoadjuváns kezelés
337, posztmenopauzális emlőrákban szenvedő beteggel egy kettősvak vizsgálatot (P024) végeztek, akiket random módon vagy 4hónapig 2,5mg letrozol‑kezelésre vagy 4hónapig tamoxifén‑kezelésre soroltak be. A vizsgálat megkezdésekor minden betegnek T2‑T4c, N0‑2, M0, ER és/vagy PgR‑pozitív stádiumú tumora volt, és a betegek egyike sem volt alkalmas emlőmegtartó műtétre. A fizikális vizsgálatok alapján 55%‑os válaszreakció volt a letrozol‑karon, míg ez a tamoxifén‑karon 36% volt (P<0,001). Ezt az eredményt következetesen megerősítették ultrahanggal (letrozol 35% vs tamoxifén 25%, P=0,04) és mammográfiával is (letrozol 34% vs tamoxifén 16%, P<0,001). Összesen a letrozolcsoport betegeinek 45%‑a, míg a tamoxiféncsoport betegeinek 35%‑a (P=0,02) esett át emlőmegtartó kezelésen. A 4hónapos preoperatív kezelési időszak alatt fizikális vizsgálattal a letrozollal kezelt betegek 12%‑ánál és a tamoxifénnel kezelt betegek 17%‑ánál észlelték a betegség progresszióját.
Első vonalbeli kezelés
Egy kontrollos, kettős vak vizsgálatban a 2,5mg letrozolt hasonlították össze 20mg tamoxifénnel előrehaladott emlőkarcinómás posztmenopauzális nőknél, mint első vonalbeli kezelést. 907nőnél a letrozol hatásosabb volt a progresszióig eltelt időtartamban (elsődleges végpont), az általános objektív tumorválaszban, a kezelés melletti kiújulásig eltelt időben és a klinikai javulásban mérve.
Az eredményeket a 9.táblázat mutatja be.
9. táblázat 32hónapos medián időtartamú követés eredményei
| Változó | Statisztika | LetrozolN=453 | TamoxifénN=454 |
| A progresszióig eltelt idő | Medián | 9,4hónap | 6,0hónap |
| (95%‑os CI a mediánra) | (8,9; 11,6hónap) | (5,4; 6,3hónap) | |
| Relatív hazárd | 0,72 | ||
| (95%‑os CI a relatív hazárdra) | (0,62; 0,83) | ||
| P<0,0001 | |||
| Objektív válaszarány | CR + PR | 145 (32%) | 95 (21%) |
| (95%‑os CI az arányra) | (28; 36%) | (17; 25%) | |
| Esélyhányados | 1,78 | ||
| (95%‑os CI az esélyhányadosra) | (1,32; 2,40) | ||
| P=0,0002 | |||
A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb, az objektív tumorválasz aránya szignifikánsan nagyobb volt letrozol esetében, függetlenül attól, hogy a beteg részesült‑e kiegészítő antiösztrogén kezelésben vagy sem. A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt letrozol esetében a betegség domináns lokalizációjától függetlenül. A progresszióig eltelt idő középértéke 12,1hónap volt letrozol és 6,4hónap tamoxifén esetében a kizárólag lágy szöveteket érintő daganatos betegekben és 8,3hónap letrozol és 4,6hónap tamoxifén esetében a zsigeri metasztázisos betegekben.
A vizsgálat elrendezése progresszió esetén lehetővé tette a betegek áttérését a másik kezelésre vagy kilépésüket a vizsgálatból. A betegek mintegy 50%‑a tért át az ellentétes kezelési csoportba, és az áttérés a 36.hónapra gyakorlatilag befejeződött. Az áttérésig eltelt idő középértéke 17hónap (letrozolról tamoxifénre), illetve 13hónap (tamoxifénről letrozolra) volt.
Az előrehaladott emlődaganatos betegek első vonalbeli kezelésében a túlélés középértéke letrozol mellett 34hónap, míg tamoxifén mellett 30hónap volt (logrank teszt; p=0,53; nem szignifikáns). A letrozol teljes túlélésre gyakorolt előnyös hatásának hiánya a vizsgálat keresztezett elrendezésével magyarázható.
Második vonalbeli kezelés
Két jól kontrollált klinikai vizsgálatban a letrozol két dózisát (0,5mg és 2,5mg) hasonlították össze megesztrol-acetáttal, illetve aminoglutetimiddel olyan előzőleg antiösztrogénekkel kezelt posztmenopauzális nőknél, akik előrehaladott emlőkarcinómában szenvedtek.
A progresszióig eltelt idő tekintetében a különbség nem volt szignifikáns a 2,5mg letrozol és a megesztrol-acetát között (p=0,07). A 2,5mg letrozol szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyult, mint a megesztrol-acetát az általános objektív tumorválasz (24% vs. 16%, p=0,04), a kezelés melletti recidíváig eltelt idő (p=0,04) tekintetében. A teljes túlélés tekintetében a két csoport között nem volt szignifikáns különbség (p=0,2).
A másik vizsgálatban a tumorválasz tekintetében a két csoport között nem volt szignifikáns különbség (p=0,06). A 2,5mg letrozol szignifikánsan hatásosabb volt, mint az aminoglutetimid a progresszióig eltelt idő (p=0,008), a kezelés melletti recidíváig eltelt idő (p=0,003) és a túlélés (p=0,002) tekintetében.
Férfi emlőrák
A letrozol emlőrákos férfiaknál történő alkalmazását nem vizsgálták.
Felszívódás
A letrozol gyorsan és tökéletesen felszívódik a tápcsatornából (átlagos abszolút biohasznosulása: 99,9%). A táplálék kissé csökkenti a felszívódás sebességét (medián tmax: 1óra éhgyomorra vs. 2óra tele gyomorra; átlag Cmax- 129±20,3 nmol/1 éhgyomorra vs. 98,7 ± 18,6 nmol/1 tele gyomorra), de az abszorpció mértéke (AUC) nem változik. Az abszorpció sebességére gyakorolt csekély hatásnak nincs klinikai jelentősége, ezért a letrozol étkezési időpontoktól függetlenül alkalmazható.
Megoszlás
A letrozol kb. 60%‑ban kötődik a plazmafehérjékhez, főleg az albuminhoz (55%). A letrozol koncentrációja a vörösvérsejtekben a plazmáénak kb. 80%‑a. 2,5mg l4C‑vel jelzett letrozol bevétele után a plazma radioaktivitásának 82%‑a a változatlan vegyületé volt. A metabolitok szisztémás expozíciója tehát alacsony. A letrozol szöveti megoszlása gyors és széleskörű. Dinamikus egyensúlyi (steady-state) állapotban a látszólagos megoszlási térfogat kb. l,87±0,47l/kg.
Biotranszformáció
A letrozol eliminációjának fő mechanizmusa a farmakológiailag inaktív karbinol metabolittá alakulás (CLm=2,1l/óra), bár ez a máj vérátáramlásához (kb.90l/óra) képest viszonylag lassú. A citokróm P4503A4 és 2A6 izoenzimjei alakítják át a letrozolt ezen metabolittá. Egyéb minor, nem azonosított metabolitokká alakulás és direkt renális, illetve széklettel történő kiválasztás a letrozol eliminációjában csak csekély szerepet játszik. Egészséges posztmenopauzális önkénteseknél 2,5mg l4C‑vel jelzett letrozol beadása után a radioaktivitás 88,2±7,6 %‑a a vizeletben, 3,8±0,9%‑a a székletben ürült két héten belül. A vizeletbeli radioaktivitásnak legalább 75%‑a, ami legfeljebb 216óra alatt ürült (a beadott dózis 84,7±7,8 %‑a) a karbinol metabolit glükuronidjának, kb. 9%‑ban két nem azonosított metabolitnak és 6%‑ban a változatlan letrozolnak volt tulajdonítható.
Elimináció
A látszólagos terminális eliminációs felezési idő a plazmában kb. 2‑4nap. Napi 2,5mg adása után a dinamikus egyensúlyi állapot (steady-state) állapot 2‑6hét alatt áll be. A steady-state állapotban a plazmakoncentráció kb. 7‑szer magasabb, mint egyszeri 2,5mg‑os adag bevétele után. Ez 1,5‑2‑szer magasabb az egyszeri dózis kiváltotta plazmakoncentráció alapján számított értéknél Ez arra utal, hogy a napi 2,5mg adagban adott letrozol farmakokinetikája csekély mértékben eltér a lineáristól. Mivel a steady-state értékek később állandóak maradnak, arra következtethetünk, hogy folytatólagos akkumuláció nem következik be.
Linearitás/nem-linearitás
A letrozol farmakokinetikája egy, legfeljebb 10mg-os orális dózist követően (dózistartomány 0,01‑30mg), és legfeljebb napi 1,0mg-os dózist követően (dózistartomány 0,1‑5mg) dózisfüggő volt. Egyszeri 30mg-os orális dózist követően, az AUC értékben az dózis-arányosnál kicsit nagyobb emelkedés volt tapasztalható. Ennek oka vélhetőleg a metabolikus eliminációs folyamat telítődése. Az egyensúlyi állapot - minden vizsgált adagolási rend esetén (napi 0,1‑5,0mg) - 1‑2hónap alatt áll be.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Az életkornak nincs hatása a letrozol farmakokinetikájára.
Vesekárosodás
Egy különféle vesefunkciójú (24órás kreatinin‑clearance: 9-116ml/perc) 19önkéntesen végzett vizsgálatban egyszeri 2,5mg letrozol bevétele után a gyógyszer farmakokinetikája nem változott. A fenti vizsgálaton túl, két kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálat (AR/BC2 és AR/BC3 vizsgálat) adatain végeztek kovariáns analízist, a vesekárosodás letrozolra kifejtett hatásának értékelésére. A kalkulált kreatinin‑clearance (Clkr) [AR/BC2 vizsgálat esetében: 19‑187ml/perc; AR/BC3 vizsgálat esetében: 10‑180ml/perc] nem mutatott statisztikailag szignifikáns összefüggést a letrozol minimális plazmaszintjei között egyensúlyi állapotban (Cmin).
Továbbá a metasztatikus emlőrákban, második vonalban végzett AR/BC2 és AR/BC3 vizsgálatokban, a Clkr vagy vesefunkciók csökkenése nem volt bizonyítható letrozol által okozott mellékhatásként.
Ezért vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (Clkr ≥10ml/perc) nincs szükség dózismódosításra. Súlyos vesekárosodásban (Clkr <10ml/perc) szenvedő betegekkel kapcsolatban kevés információ áll rendelkezésre.
Májkárosodás
Egy hasonló vizsgálatban, amelyet különböző májfunkciójú önkéntesekkel végeztek, a közepesen beszűkült májfunkciójú betegekben (Child-Pugh B stádium) az AUC értékét 37%‑kal magasabbnak találták, mint az egészségesekben, de ez még a normál májfunkciójú egyének értékhatárain belül esett. Egy másik vizsgálat a letrozol farmakokinetikáját 8májcirrózisos és súlyosan beszűkült májfunkciójú beteg (Child-Pugh C stádium) esetében hasonlította össze egyszeri orális alkalmazást követően egészséges önkéntesekkel (n=8). A 8egészséges kontrollhoz képest az AUC 95%‑kal, míg a t1/2 187%‑kal volt magasabb. A letrozol tehát óvatosan, a terápiás haszon/kockázat arány mérlegelését követően adható ilyen betegeknek.
Gyógyszerészeti jellemzők - PICOZONE 2,5 MG
Tablettamag:
Laktóz-monohidrát
Kukoricakeményítő
Mikrokristályos cellulóz
Karboximetilkeményítő-nátrium (Atípusú)
Magnézium-sztearát
Filmbevonat:
Hipromellóz (6mPas)
Hidroxipropilcellulóz
Talkum
Gyapotmagolaj
Sárga vas-oxid (E172)
Vörös vas-oxid (E172)
Titán-dioxid (E171)
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
PVC/Alumínium buborékcsomagolás
A kiszerelések:
10 filmtabletta
30 filmtabletta
100 filmtabletta (10×10 filmtabletta)
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.