PORTIRON 25 MG FILMTABLETTA

Farmakoterápiás csoport: AngiotenzinII-antagonisták, önmagukban, ATC-kód: C09CA01.

A lozartán egy szintetikus peros alkalmazható angiotenzinII-receptor (AT1‑típusú)-antagonista.

Az angiotenzinII egy erős vazokonstriktor, az elsődleges aktív hormon a renin-angiotenzin rendszerben és fontos meghatározója a hypertonia patofiziológiájának. Az angiotenzinII az AT1‑receptorhoz kötődik, ami számos szövetben megtalálható (pl. az ér simaizomzatában, a mellékvesében, a vesékben és a szívben), és számos fontos biológiai hatást vált ki, így érszűkületet és aldoszteron-kiáramlást. Az angiotenzinII a simaizmok sejtszaporodását is stimulálja.

A lozartán szelektíven gátolja az AT1‑receptort. Invitro és invivo mind a lozartán, mind farmakológiailag aktív karboxilsav metabolitja (E‑3174) gátolja az angiotenzinII összes élettanilag releváns működését, tekintet nélkül a szintézis forrására vagy útjára.

A lozartán nem agonistája vagy gátlója más olyan hormonreceptoroknak, illetve ioncsatornáknak, amelyek a cardiovascularis szabályozás szempontjából fontosak. Ezen kívül a lozartán nem gátolja az ACE‑t (kinináz‑II), a bradikinint lebontó enzimet. Ennek következtében a bradikinin által mediált nemkívánatos hatások potencírozása nem következik be.

A lozartán adagolása során az angiotenzinII reninszekrécióra gyakorolt negatív visszacsatolásának kikapcsolása megnövekedett plazma reninaktivitáshoz (PRA) vezet. A PRA növekedése a plazma angiotenzinII emelkedését váltja ki. Az említett emelkedések ellenére a vérnyomáscsökkentő hatás és a plazma aldoszteron‑koncentrációjának szuppressziója megmarad, jelezve ezzel a hatásos angiotenzinII-receptor-blokádot. A lozartán-terápia befejezése után a PRA és az angiotenzinII értékek 3napon belül az alapértékre estek vissza.

Mind a lozartánnak, mind pedig fő aktív metabolitjának sokkal nagyobb affinitása van az AT1‑receptorhoz, mint az AT2‑receptorhoz. Az aktív metabolit tömegszázalék alapon 10‑40‑szer aktívabb a lozartánnál.

Kontrollos klinikai vizsgálatokban a napi egyszeri lozartán-adagolás az enyhe vagy közepes fokú esszenciális hypertoniás betegeknél statisztikailag szignifikánsan csökkentette a szisztolés és diasztolés vérnyomást. 24órával az adagolást követően elvégzett vérnyomásmérés az 5‑6órával az adagolást követően elvégzett vérnyomásméréssel összevetve 24órán át fennálló vérnyomáscsökkenést mutatott ki; és a természetes diurnális ritmus megmaradt. Az adagolási intervallum végén mért vérnyomáscsökkenés az adagolást követő 5‑6.órában mért hatás 70-80%‑a volt.

A lozartán adásának felfüggesztése hypertoniás betegeknél nem eredményezte a vérnyomás hirtelen megemelkedését (rebound). A vérnyomás jelentős csökkenése ellenére a lozartán nem gyakorolt klinikailag szignifikáns hatást a szívfrekvenciára.

A lozartán egyformán hatásos férfi- és nő-, valamint (65évesnél) fiatalabb és idősebb hypertoniás betegek esetében.

A LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension; Lozartánnal elért végponti hypertonia-csökkentés) vizsgálat egy randomizált, hármas vak, aktívkontrollos vizsgálat volt, melyet 9193, 55 és 80év közötti, EKG-val igazolt balkamra-hypertrophiás, hypertoniában szenvedő beteg bevonásával végeztek el. A betegek a randomizációt követően naponta egyszer 50mg lozartánt vagy naponta egyszer 50mg atenololt kaptak. Amennyiben a vérnyomás célértékét (<140/90Hgmm) nem sikerült elérni, elsődlegesen hidroklorotiazidot (12,5mg) adtak a kezeléshez, majd szükség esetén a lozartán, ill. az atenolol adagját naponta egyszer 100mg‑ra emelték. Szükség esetén a vérnyomás célértékének elérése érdekében ACE‑gátlók, angiotenzinII‑antagonisták és béta‑blokkolók kivételével egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszereket is alkalmaztak.

A követés átlagos időtartama 4,8év volt.

A vizsgálat elsődleges végpontja az összetett cardiovascularis morbiditás és mortalitás volt, melyet a cardiovascularis halálesetek, stroke és myocardialis infarctus összesített előfordulási gyakoriságának csökkenése alapján mérték. A vérnyomás szignifikánsan lecsökkent, a két csoportban hasonló szintre. Az elsődleges összetett végpontot elérő betegeknél a lozartán‑kezelés az atenololhoz képest 13,0%‑os (p =0,021, 95%-osKI:0,77‑0,98) kockázatcsökkenést jelentett. Ez főként a stroke előfordulási arányában bekövetkezett csökkenésnek tulajdonítható. A lozartán a stroke kialakulásának kockázatát az atenololhoz képest 25%‑kal csökkentette (p=0,001, 95%-osKI:0,63‑0,89). A cardiovascularis halálesetek és a myocardialis infarctus kialakulásának aránya nem különbözött szignifikáns mértékben a kezelési csoportokban.

Rassz

A LIFE vizsgálatban a lozartánnal kezelt feketebőrű betegeknél az elsődleges összetett végpont, azaz egy cardiovascularis esemény (pl. cardialis infarctus, cardiovascularis halál) és főként a stroke elérésének kockázata nagyobb volt, mint az atenolollal kezelt feketebőrű betegeknél. Ennek értelmében a LIFE vizsgálat során a lozartán alkalmazása mellett megfigyelt, és az atenolollal összehasonlítva vizsgált cardiovascularis morbiditásra/mortalitásra vonatkozó eredmények nem vonatkoztathatóak a balkamra-hypertrophiás, hypertoniában szenvedő feketebőrű betegekre.

A RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the AngiotensinII Receptor Antagonist Losartan – Az angiotenzinII-receptor-antagonista lozartán végpontcsökkentése a nem‑inzulindependens diabetes mellitusban) vizsgálat egy kontrollos klinikai vizsgálat volt, amit 1513proteinuriás, 2‑estípusú diabeteses (hypertoniás vagy nem hypertoniás) beteg bevonásával végeztek (közülük 751beteget kezeltek lozartánnal). A vizsgálat célja a vérnyomás csökkentésének előnyein túl, és ezek mellett a lozartán‑kálium renoprotektív hatásának bizonyítása volt.

A proteinuriás és 1,3-3,0mg/dl szérum kreatininszinttel rendelkező betegek a randomizációt követően a hagyományos vérnyomáscsökkentő terápia (ACE‑gátlók, illetve angiotenzinII‑antagonisták kivételével) mellett vagy naponta egyszer 50mg lozartánt (szükség esetén a kiváltott vérnyomásválasznak megfelelően titrálva), vagy placebót kaptak.

A vizsgálóknak előírták, hogy amennyiben az helyénvaló, titrálják a vizsgálati gyógyszert napi egyszer 100mg-os adagig; a betegek 72%‑a az idő túlnyomó részében a 100mg‑os napi adagot kapta. Egyéb vérnyomáscsökkentő készítmények (diuretikumok, kalciumcsatorna‑blokkolók, alfa- vagy béta‑receptor-blokkolók, és centrálisan ható vérnyomáscsökkentő szerek) szükség esetén kiegészítő kezelésként mindkét csoportban adhatók voltak. A betegek követése maximum 4,6évig (átlagosan 3,4évig) tartott.

A vizsgálat elsődleges végpontja összetett végpont volt: a szérum kreatininszint megduplázódása, végstádiumú veseelégtelenség (dialízis vagy transzplantáció szükségessége), vagy halál.

Az eredmények azt mutatták, hogy a lozartán‑kezelés (327eset) a placebóhoz (359eset) képest 16,1%‑os (p=0,022) kockázatcsökkenést eredményezett az összetett elsődleges végpontot elérő betegek között. A végpont következő elemeinek egyenként, illetve kombináltan történő értékelése is jelentős kockázatcsökkenést mutatott a lozartánnal kezelt betegcsoportban: a szérum kreatininszint megduplázódásának 25,3%‑os (p=0,006) kockázatcsökkenése; a végstádiumú veseelégtelenség 28,6%‑os (p=0,002) kockázatcsökkenése; a végstádiumú veseelégtelenség vagy halál bekövetkeztének 19,9%‑os (p=0,009) kockázatcsökkenése; a szérum kreatininszint és a végstádiumú veseelégtelenség 21%‑os (p=0,01) kockázatcsökkenése.

A bármilyen okból bekövetkező halálesetek arányában nem volt szignifikáns különbség a két betegcsoport között.

Ebben a vizsgálatban a lozartánt a betegek általánosságban jól tolerálták, amit az is mutat, hogy a terápiát a mellékhatások miatt abbahagyó betegek aránya hasonló volt a placebót kapó csoportban megfigyelthez.

HEAAL vizsgálat

A HEAAL (Heart Failure Endpoint Evaluation of AngiotensinII Antagonist Losartan, a szívelégtelenséggel kapcsolatos végpontok értékelése az angiotenzinII‑antagonista lozartánnal kapcsolatban) vizsgálat egy kontrollos klinikai vizsgálat volt, melyet világszerte 3834, 18‑98év közötti, (NYHAII‑IV.osztályú) szívelégtelenségben szenvedő beteg részvételével folytattak, akik nem tolerálták az ACE‑gátlóval történő kezelést. A betegeket úgy randomizálták, hogy 50mg vagy 150mg lozartánt tartalmazó hagyományos alapkezelést kapjanak, amely mellett nem szedhettek ACE‑gátlókat.

A betegeket 4évig (4,7év középérték) követték nyomon. A vizsgálat elsődleges végpontja a bármilyen okból létrejövő, szívelégtelenség miatt bekövetkezett elhalálozást vagy kórházi kezelést magában foglaló összetett végpont volt.

Az eredmények azt mutatták, hogy a 150mg lozartánnal történő kezelés (828eset) az 50mg lozartánnal (889eset) összehasonlítva 10,1%‑os kockázatcsökkenést (p=0,027 95%-os konfidencia‑intervallum: 0,82-0,99) eredményezett az elsődleges összetett végpontot elérő betegek számát illetően. Ez főként a szívelégtelenség miatt bekövetkező kórházi kezelés előfordulási gyakorisága terén mutatkozó csökkenésnek volt tulajdonítható. A 150mg lozartánnal történő kezelés az 50mg lozartánnal összehasonlítva 13,5%‑kal csökkentette a szívelégtelenség miatt bekövetkező kórházi kezelés kockázatát (p=0,025 95%-os konfidencia-intervallum: 0,76-0,98). A bármilyen oknál fogva bekövetkező elhalálozás aránya a két csoportban nem volt szignifikánsan különböző. A vesekárosodás, hypotonia és hyperkalaemia az 50mg‑ot szedő csoporttal összehasonlítva gyakrabban fordult elő a 150mg‑ot szedő csoportban, de ezek a mellékhatások a 150mg-ot szedő csoportban nem vezettek szignifikánsan több esetben a kezelés abbahagyásához.

A 48hetes ELITEvizsgálatban, amit 722(NYHAII‑IV.osztályú) szívelégtelenségben szenvedő betegen végeztek, az elsődleges végpontban (tartós változás a vesefunkcióban) nem volt különbség a lozartánnal, illetve a kaptoprillal kezelt betegek között. Az ELITEI vizsgálatban megfigyelték, hogy a lozartán, kaptoprillal összehasonlítva, csökkentette a mortalitás kockázatát, de ezt a megfigyelést az azt követő, alább ismertetett ELITEII vizsgálat nem erősítette meg.

Az ELITEII vizsgálatban a napi egyszer 50mg dózisú lozartán‑kezelést (kezdőadag naponta egyszer 12,5mg, 25mg‑ra, majd 50mg‑ra titrálva) hasonlították össze a napi háromszor 50mg‑os dózissal végzett kaptopril kezeléssel (kezdőadag naponta háromszor 12,5mg, 25mg‑ra, majd 50mg‑ra titrálva). Ennek a prospektív vizsgálatnak az elsődleges végpontja a bármely okból bekövetkező mortalitás volt.

Ebben a vizsgálatban 3152szívelégtelenségben szenvedő betegnél (NYHAII.‑IV.osztály) majdnem két évig (medián:1,5év) alkalmaztak követést annak érdekében, hogy meghatározzák, hogy a lozartán felülmúlja‑e a kaptoprilt a bármely okból bekövetkező mortalitás csökkentése szempontjából. A végpont nem jelzett statisztikailag szignifikáns különbséget a lozartán és a kaptopril között a bármely okból bekövetkező mortalitás csökkentése szempontjából.

A szívelégtelenségben szenvedő betegeken végzett mindkét komparátorkontrollos (nem placebokontrollos) klinikai vizsgálatban a lozartán tolerálhatósága felülmúlta a kaptoprilét az alapján, hogy mellékhatások miatt jóval alacsonyabb számban fordult elő a kezelés felfüggesztése, és jelentősen ritkább volt a köhögés előfordulása.

Az ELITEII vizsgálatban növekedett mortalitást figyeltek meg egy kis alcsoportban (az összes szívelégtelenségben szenvedő beteg 22%‑a), akik a vizsgálat kezdetén béta‑blokkolókat szedtek.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzinII-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata.

A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzinII-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzinII-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzinII-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel II-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

Gyermekek és serdülők

Gyermekkori hypertonia

A lozartán antihipertenzív hatását egy olyan klinikai vizsgálat során állapították meg, amelyben 177, 6és16év közötti, hypertoniában szenvedő pediátriai beteg vett részt, akiknek testtömege >20kg, és glomerulus filtrációs rátája>30ml/min/1,73m² volt. A 20kg és 50kg közé eső testtömegű betegek napi 2,5mg, 25mg vagy 50mg lozartánt kaptak, az 50kg feletti testtömegű betegek pedig napi 5mg, 50mg vagy 100mg lozartánt kaptak. A harmadik hét végére a naponta egyszer adagolt lozartán dózisfüggő módon csökkentette a vérnyomást a maradékhatás időpontjában.

Összességében véve megfigyelhető volt a dózisfüggő válasz. A dózis‑hatás összefüggés az alacsony és közepes dózist szedő csoportok összehasonlításakor igen egyértelmű volt (I.periódus:-6,2Hgmm illetve-11,65Hgmm), de a közepes és magas dózist szedő csoport összehasonlításakor a dózis‑hatás összefüggés gyengébbnek bizonyult (I.periódus:-11,65 illetve-12,21Hgmm). A legalacsonyabb vizsgált dózisok, a 2,5mg és az 5mg, amelyek 0,07mg/kg átlagos napi dózisnak felelnek meg, nem biztosítottak következetes vérnyomáscsökkentő hatásosságot.

Ezeket az eredményeket megerősítette a vizsgálat II.periódusa, ahol három hét után a betegek randomizációt követően folytatták a lozartán‑kezelést, vagy placebót kaptak. A vérnyomás‑emelkedésben jelentkező különbség a placebóhoz képest a közepes dóziscsoportban volt a legnagyobb (6,70Hgmm közepes dózis esetén vs. 5,38Hgmm magas dózis esetén). A maradékhatás időpontjában mért diasztolés vérnyomás emelkedése a placebót szedő és a legalacsonyabb dózisú lozartán‑kezelést folytató betegek minden csoportjában azonos volt, mely ismét azt jelzi, hogy az egyes csoportokban a legalacsonyabb dózisnak nem volt szignifikáns vérnyomáscsökkentő hatása.

A lozartán hosszú távú hatásait a növekedésre, a pubertáskorra és az általános fejlődésre nem vizsgálták. A lozartánnal végzett vérnyomáscsökkentő kezelés hosszú távú gyermekkori hatásosságát a cardiovascularis morbiditás és mortalitás csökkentésére szintén nem állapították meg.

A lozartán proteinuriára kifejtett hatását egy hypertoniás (N=60), illetve proteinuriában szenvedő normotoniás (N=246) gyermekeken végzett 12hetes, placebo‑ és aktív (amlodipin) kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték. A betegek kórtörténetében igazolt proteinuria, valamint ≥30ml/perc/1,73m² glomerulus filtrációs ráta szerepelt. A proteinuria meghatározása a ≥0,3vizelet protein/kreatinin arány volt. A (6‑18éves) hypertoniás betegek a randomizációt követően vagy lozartánt (n=30) vagy amlodipint (n=30) kaptak. A (1‑18éves) normotoniás betegek a randomizációt követően vagy lozartánt (n=122) vagy placebót (n=124) kaptak. A lozartán alkalmazott adagja 0,7mg/kg‑tól 1,4mg/kg‑ig (legfeljebb napi maximum 100mg) terjedt. Az amlodipin alkalmazott adagja 0,05mg/kg‑tól 0,2mg/kg‑ig (legfeljebb napi maximum 5mg) terjedt.

Összességében véve a 12hetes kezelést követően a lozartánt szedő betegek körében a vizsgálat elején fennálló proteinuria mértékét tekintve statisztikailag szignifikáns, 36%‑os csökkenés mutatkozott a placebo-/amlodipin-csoportban mért 1%‑os növekedéssel szemben. A lozartánt szedő hypertoniás betegeknél a vizsgálat elején fennálló proteinuria mértékét tekintve ‑41,5%‑os (95%-os CI: -29,9; -51,1) csökkenés mutatkozott az amlodipin‑csoportban mért +2,4%‑kal (95%-os CI: -22,2; 14,1) szemben.

Mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás csökkenése nagyobb mértékű volt a lozartán-csoportban (‑5,5/-3,8 Hgmm), mint az amlodipin-csoportban (‑0,1/+0,8Hgmm).

Normotoniás gyermekeknél a lozartán-csoportban a placebóval összehasonlítva kismértékű vérnyomáscsökkenés (-3,7/-3,4 Hgmm) volt megfigyelhető. A proteinuria és a vérnyomás csökkenése között nem mutatkozott szignifikáns korreláció, azonban lehetséges, hogy a lozartánnal kezelt csoportban megfigyelt vérnyomáscsökkenés részben hozzájárult a proteinuria csökkenéséhez.

A lozartán hosszútávú hatásait proteinuriában szenvedő gyermekeknél legfeljebb 3évig vizsgálták ugyanezen vizsgálat nyílt, biztonságossági, kiterjesztett szakaszában, melybe a 12hetes alapvizsgálatot befejező összes beteget bevonták. Összesen 268beteget vontak be a nyílt vizsgálat kiterjesztett szakaszába, ahol a betegeket ismét randomizálták lozartánra (N=134) vagy enalaprilra (N=134), 109beteget pedig 3évig vagy ennél hosszabb ideig követték (a kiterjesztett szakasz 3éves követési idejét teljesített több mint 100beteg vizsgálatból történő kilépésének időpontja előre meghatározott volt). A vizsgáló orvos megítélése szerint adagolt lozartán és enalapril dózistartományai sorrendben napi 0,30‑4,42mg/kg és napi 0,02‑1,13mg/kg voltak. Az 50kg‑nál alacsonyabb testsúlyra számolt maximális napi 50mg‑os adagot és az 50kg‑nál magasabb testsúlyra számolt maximális napi 100mg‑os adagot a legtöbb beteg nem lépte túl a vizsgálat kiterjesztett szakaszában.

Összességében véve a kiterjesztett biztonságossági szakasz eredményei azt mutatják, hogy a lozartán jól tolerálható volt és 3éven át a proteinuria tartós csökkenéséhez vezetett, a glomerulus filtrációs ráta (GFR) számottevő változása nélkül. A normotenziós betegeknél (n=205) az enalaprilnak a lozartánnal összehasonlítva számszerűen nagyobb hatása volt a proteinuriára (-33,0% (95%-os CI: -47,2; ‑15,0) szemben a -16,6% (95%-os CI: -34,9; 6,8) értékkel) és a GFR‑re (9,4 ml/perc/1,73m² (95%-os CI: 0,4; 18,4) szemben a -4,0 ml/perc/1,73m² (95%-os CI: -13,1; 5,0) értékkel). A hypertoniás betegeknél (n=49) a lozartánnak volt számszerűen nagyobb hatása a proteinuriára (‑44,5% (95%-os CI: -64,8; -12,4) szemben a -39,5% (95%-os CI: -62,5; -2,2) értékkel) és a GFR‑re (18,9ml/perc/1,73m² (95%-os CI: 5,2; 32,5) szemben a -13,4ml/perc/1,73m² (95%-os CI: -27,3; 0,6)) értékkel).

Egy nyílt, dóziskereső klinikai vizsgálatot végeztek a lozartán biztonságosságának és hatásosságának tanulmányozására 6hónap és 6év közötti hypertoniás gyermek betegek esetében. Összesen 101beteget randomizáltak nyílt elrendezésben a lozartán háromféle kezdő adagjának egyikére: kis dózisra (0,1mg/ttkg/nap, N=33), közepes dózisra (0,3mg/ttkg/nap, N=34) vagy nagy dózisra (0,7mg/ttkg/nap, N=34). Közülük 27csecsemő (definíció szerint 6‑23hónapos gyermek) volt. Azoknál a betegeknél, akik vérnyomása nem érte el a célértéket és még nem a lozartán maximális adagot kapták (1,4mg/ttkg/nap, maximum 100mg/nap), a 3., 6. és 9.héten a vizsgálati szert a következő, magasabb dózisszintre titrálták.

A 99vizsgálati gyógyszerrel kezelt beteg közül 90beteg (90,9%) folytatta a kiterjesztett vizsgálatot háromhavonta kontrolvizsgálattal. A kezelés átlagos időtartama 264nap volt.

Összességében véve a vérnyomáscsökkenés átlagértéke a kiindulási értékhez képest hasonló volt az összes kezelési csoportban (a 3.héten a szisztolés vérnyomás változása a kiindulási értékhez képest a kis, közepes és nagy dózisú csoportban egyenként ‑7,3; ‑7,6 és ‑6,7Hgmm volt; a 3. héten a diasztolés vérnyomás változása a kiindulási értékhez képest a kis, közepes és nagy dózisú csoportban ‑8,2; ‑5,1 és ‑6,7Hgmm volt); azonban nem volt statisztikailag szignifikáns dózisfüggő válasz a szisztolés és diasztolés vérnyomás esetében.

A kezelés 12hetét követően a 6hónap és 6év közötti hypertoniás gyermekek általában jól tolerálták a lozartán akár olyan nagy dózisát is, mint 1,4mg/ttkg. Az általános biztonságossági profil hasonló volt az egyes kezelési csoportokban.

Per os adagolást követően a lozartán jól felszívódik, és first‑pass metabolizmuson megy keresztül egy aktív karboxilsav‑metabolitot és más inaktív metabolitokat képezve. A lozartán tabletták szisztémás biohasznosulása körülbelül 33%‑nak felel meg. A lozartán és aktív metabolitja átlagos csúcskoncentrációjukat egy órán-, illetve 3‑4órán belül érik el.

Mind a lozartán, mind aktív metabolitja ≥99%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. A lozartán megoszlási térfogata 34liter.

Az intravénásan vagy szájon át adott lozartán kb.14%‑a alakul át aktív metabolittá. A ¹⁴C‑gyel jelzett lozartán‑kálium peros és intravénás adása után a keringő plazma radioaktivitása elsődlegesen a lozartánnak és aktív metabolitjának tudható be. A lozartán aktív metabolittá való minimális átalakulását a vizsgált személyek mintegy egy százalékánál észlelték.

Az aktív metaboliton kívül inaktív metabolitok is képződnek.

A lozartán plazma‑clearance‑e hozzávetőleg 600ml/perc, az aktív metabolitjáé pedig hozzávetőleg 50ml/perc. A lozartán, ill. aktív metabolitjának renalis clearance‑e külön‑külön hozzávetőleg 74ml/perc, ill. 26ml/perc. Ha a lozartánt peros alkalmazzák, a dózis mintegy 4%‑a ürül változatlan formában a vizelettel, és mintegy 6%‑a ürül a vizelettel aktív metabolitként. Legfeljebb 200mg‑os peros lozartán‑kálium adagig a lozartán és aktív metabolitjának farmakokinetikája lineáris.

Peros adagolást követően a lozartán és aktív metabolitjának plazmakoncentrációja poliexponenciálisan csökken, a lozartán terminális felezési ideje kb.2óra, míg aktív metabolitjáé kb.6-9óra. Napi egyszer 100mg‑os adag esetén sem a lozartán, sem aktív metabolitja nem mutat szignifikáns akkumulációt a plazmában.

Mind az epe-, mind a húgyúti kiválasztódás hozzájárul a lozartán és metabolitjainak kiürüléséhez. Embereknél egy ¹⁴C‑gyel jelzett lozartán peros dózisának beadását/intravénás alkalmazását követően a radioaktivitás kb.35%/43%‑a nyerhető vissza a vizeletből és 58%/50%‑a a székletből.

Különleges betegcsoportok

Az időskorú hypertoniás betegeknél a lozartán és aktív metabolitjának plazmakoncentrációi alapvetően nem térnek el a fiatal hypertoniás betegeknél tapasztaltaktól.

Hypertoniás nőbetegeknél a lozartán plazmaszintjei legfeljebb kétszer olyan magasak voltak, mint a hypertoniás férfibetegeknél, míg az aktív metabolit plazmaszintjei nem tértek el férfiak és nők esetén.

Enyhe és középsúlyos alkoholos májcirrózisban peros adagolást követően a lozartán plazmakoncentrációja a fiatal önként jelentkező férfiak plazmakoncentráció-értékeinek 5‑szöröse, aktív metabolitjának plazmakoncentrációja pedig 1,7‑szerese volt (lásd 4.2 és 4.4pont).

A lozartán plazmakoncentrációi nem változnak meg azoknál a betegeknél, akiknek kreatinin‑clearance értéke 10ml/perc felett van. Összehasonlítva a normál vesefunkcióval rendelkező betegekkel, a lozartán AUC‑értéke kb.kétszer magasabb hemodializált betegek esetén.

Az aktív metabolit plazmakoncentrációja nem változik vesekárosodott vagy hemodializált betegek esetén.

Hemodialízissel sem a lozartán, sem aktív metabolitja nem távolítható el.

Farmakokinetika gyermekeknél és serdülőknél

A lozartán farmakokinetikáját 50, egyhónaposnál idősebb, de 16évesnél fiatalabb hypertoniás gyermekeknél és serdülőknél vizsgálták, hozzávetőleg 0,54‑0,77mg/kg (átlagos dózis) lozartán naponta egyszer történő peros alkalmazását követően.

Az eredmények azt mutatták, hogy a lozartánból minden korcsoportban aktív metabolit képződik. Az eredmények szerint a peros alkalmazást követően a lozartán farmakokinetikai paraméterei nagyjából hasonlóak voltak a csecsemők és kisgyermekek, iskoláskor előtti gyermekek, iskoláskorú gyermekek és serdülők között. A metabolit farmakokinetikai paraméterei nagyobb különbséget mutattak a korcsoportok között. Ezek a különbségek az iskoláskor előtti gyermekeket serdülőkkel összehasonlítva statisztikailag szignifikánsak voltak. Az expozíció viszonylag magas volt csecsemőknél/kisgyermekeknél.

Tablettamag:

mikrokristályos cellulóz (E460),

hidegen duzzadó keményítő,

kroszkarmellóz-nátrium,

vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551),

magnézium-sztearát.

Filmbevonat:

Opadry II. white 33G28523 (triacetin (E1518), makrogol 3350, laktóz-monohidrát, titán-dioxid (E171), hipromellóz).

6.2 Inkompatibiltások

Nem értelmezhető.

5év.

Legfeljebb 25 °C-on, az eredeti csomagolásban tárolandó.

30 db filmtabletta fehér, átlátszatlan PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).