PORTIRON 50 MG FILMTABLETTA
- losartan
- Var.
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - PORTIRON 50 MG
- Esszenciális hypertonia kezelése felnőtteknél, valamint 6‑18éves korú gyermekeknél és serdülőknél.
- Hypertonia kezelés részeként, hypertoniával és proteinuriával járó (≥0,5g/nap) 2‑estípusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt betegek vesebetegségének kezelése (lásd4.3, 4.4, 4.5 és 5.1pont).
- Krónikus szívelégtelenség kezelése felnőtt betegek esetén, ahol az angiotenzin-konvertáló enzim- (ACE) gátlókkal történő kezelés intolerancia, főként köhögés, vagy ellenjavallat miatt nem alkalmazható. Nem szabad lozartánra átállítani azokat a szívelégtelenségben szenvedő betegeket, akiknek az állapotát ACE‑gátlóval stabilizálták. A betegeknek legalább 40%‑os balkamrai ejekciós frakcióval kell rendelkezzenek, klinikailag stabil állapotban kell lenniük, és a krónikus szívelégtelenségre beállított kezelésben kell részesülniük.
- A stroke kockázatának csökkentése EKG-val igazolt balkamra‑hypertrophiában szenvedő hypertoniás felnőtt betegeknél (lásd 5.1pont, LIFE vizsgálat, Rassz).
Adagolás
HypertoniaA betegek többségénél a szokásos kezdő és fenntartó adag naponta egyszer 50mg. A maximális vérnyomáscsökkentő hatás a kezelés megkezdése után 3-6 héttel érhető el. Egyes betegeknél a hatás tovább fokozható az adag naponta egyszer 100mg‑ra történő emelésével (reggeli bevétel). A lozartán egyéb vérnyomáscsökkentő szerekkel, főként vízhajtókkal (pl.:hidroklorotiaziddal) együtt adható (lásd4.3, 4.4, 4.5 és 5.1pont).
Napi ≥0,5g mértékűproteinuriában szenvedő, 2‑estípusú diabeteses és hypertoniás betegek
A szokásos kezdő dózis naponta egyszer 50mg. A lozartán adagja a vérnyomás alakulásának megfelelően naponta egyszer 100mg‑ra emelhető a terápia bevezetését követő első hónap után.
A lozartán együtt adható egyéb vérnyomáscsökkentő készítményekkel (pl.diuretikumokkal, kalciumcsatorna‑gátlókkal, alfa-, illetve béta‑blokkolókkal és centrálisan ható szerekkel) (lásd4.3, 4.4, 4.5 és 5.1pont), valamint inzulinnal és más, általánosan használt orális antidiabetikumokkal (pl.szulfonilureákkal, glitazonokkal, és glükozidáz-gátlókkal).
Szívelégtelenség
Szívelégtelenségben a lozartán szokásos kezdő dózisa naponta egyszer 12,5mg. A dózist általában egyhetes időközönként kell emelni (azaz napi 12,5mg, napi 25mg, napi 50mg, napi 100mg, legfeljebb napi egyszer 150mg maximális adagig), a beteg toleranciájának megfelelően.
A stroke kockázatánakcsökkentése EKG‑val igazolt balkamra‑hypertrophiában szenvedő hypertoniás betegeknél
A szokásos kezdő adag naponta egyszer 50mg. A vérnyomáscsökkentésre adott válasz függvényében alacsony dózisban hidroklorotiazidot is kell adni, és/vagy a lozartán adagját napi 100mg‑ra kell emelni.
Különleges betegcsoportok
Alkalmazása intravascularis volumenhiányban szenvedő betegeknél
Intravascularis volumenhiányban szenvedő (pl.magas dózisú vízhajtókkal kezelt) betegeknél a napi egyszer 25mg‑os kezdő dózis alkalmazását kell fontolóra venni (lásd4.4pont).
Alkalmazásavesekárosodásban szenvedő és hemodializált betegeknél
A vesekárosodásban szenvedő és hemodializált betegeknél nem szükséges a kezdő dózis módosítása.
Alkalmazása májkárosodásban szenvedő betegeknél
Azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében májkárosodás szerepel, alacsonyabb adag alkalmazását kell megfontolni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nem áll rendelkezésre kezelési tapasztalat. A lozartán ennélfogva ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 4.4pont).
Gyermekek és serdülők
6hónapos - <6éves kor
A biztonságosságot és hatásosságot 6hónapos–<6éves gyermekek esetében nem értékelték. A jelenleg rendelkezésre álló adatok az 5.1és 5.2pontban találhatók, de az adagolásra nem tehető javaslat.
A lozartán 6évesnél fiatalabb gyermekeknek nem javasolt, mivel e betegcsoportra vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre.
6‑18éves kor
Azon 20kg‑nál nehezebb, de 50kg‑nál könnyebb betegek esetén, akik le tudják nyelni a tablettákat, a javasolt adag naponta egyszer 25mg. (Kivételes esetekben az adag maximum naponta egyszer 50mg‑ra emelhető.) Az adagolást a vérnyomáscsökkentésre adott válasz függvényében kell módosítani.
50kg‑nál nehezebb betegeknél a szokásos adag naponta egyszer 50mg. Kivételes esetekben az adag módosítható maximum naponta egyszer 100mg‑ra. Az 1,4mg/kg (illetve 100mg) feletti napi adagokat gyermekgyógyászati betegeken nem vizsgálták.
A 30ml/perc/1,73m2 alatti glomerulus filtrációs rátájú gyermekeknek a lozartán nem javasolt, mivel nem áll rendelkezésre erre vonatkozó adat (lásd még 4.4pont).
A lozartán májkárosodásban szenvedő gyermekeknek nem javasolt (lásd még 4.4pont).
Alkalmazása időseknél
Noha 75éves kor felett meg kell fontolni a 25mg‑os kezdő adag alkalmazását, a dózismódosítás időseknél általában nem szükséges.
Az alkalmazás módja
A lozartán filmtablettákat egy pohár vízzel egészben kell lenyelni.
A Portiron bevehető étkezéskor vagy étkezéstől függetlenül.
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
- A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6pont).
- Súlyos májkárosodás.
- A lozartán egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR<60ml/perc/1,73m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont).
Túlérzékenység
Angiooedema: Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében angiooedema (az arc, az ajkak, a torok és/vagy a nyelv duzzanata) szerepel, szigorú megfigyelés alatt kell tartani (lásd. 4.8 pont).
Intestinalis angiooedema
Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzinII-receptor-blokkolóval, többek között a lozartánnal kezelt betegek esetén (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél abdominalis fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A tünetek az angiotenzinII-receptor-blokkolóval végzett kezelés leállítása után megszűntek. Amennyiben intestinalis angiooedemát diagnosztizálnak, a lozartán-kezelést le kell állítani, és a beteget megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljes mértékben meg nem szűnnek.
Hypotonia és az elektrolit-/vízháztartás egyensúlyzavara
Tünetekkel járó hypotonia fordulhat elő azon betegek esetén, akik nagy dózisú diuretikum-kezelés, sószegény étrend, hasmenés vagy hányás miatt intravascularis volumen- és/vagy nátriumhiányban szenvednek, főként az első adag vagy dózisemelés után. A lozartán adagolásának megkezdése előtt ezeket az állapotokat rendezni kell, vagy alacsonyabb kezdő adagot kell alkalmazni (lásd4.2pont).
Ez a 6-18 éves gyermekekre is vonatkozik.
Az elektrolit-háztartás zavara Az elektrolit-háztartás zavara – a diabetes meglététől függetlenül – vesekárosodás esetén gyakori, és kezelendő. Egy nephropathiás, 2‑estípusú diabeteses betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a lozartánnal kezelt betegeknél a hyperkalaemia előfordulási gyakorisága nagyobb volt a placebót szedő csoporthoz képest (lásd4.8pont). Ennek megfelelően a kálium plazmakoncentrációit és a kreatinin‑clearance-értékeket szigorúan monitorozni kell, főként azon betegeknél, akik szívelégtelenségben szenvednek vagy kreatinin‑clearance‑ük 30‑50ml/perc értékek között van.Lozartán és káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók, vagy olyan más gyógyszerek, melyek növelhetik a szérum káliumszintet (például a trimetoprimtartalmú készítmények) együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5pont).
Májkárosodás
Májcirrózisban a farmakokinetikai adatok alapján a lozartán plazmakoncentrációja szignifikánsan magasabb, ezért azon a betegeknek, akik kórtörténetében májkárosodás szerepel, alacsonyabb adag alkalmazása javasolt. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazott lozartánra vonatkozóan nincs terápiás tapasztalat. Ennélfogva a lozartán súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem alkalmazható (lásd.4.2, 4.3 és 5.2pont).
A lozartán alkalmazása májkárosodásban szenvedő gyermekeknél nem javasolt (lásd4.2pont).
Vesekárosodás
A renin-angiotenzin-rendszer gátlása következtében megváltozott vesefunkcióról (a veseelégtelenséget is beleértve) számoltak be (főként olyan betegek esetén, akiknek a vesefunkciója a renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszertől függ, mint pl. súlyos szívelégtelenségben vagy korábban fennálló renalis dysfunctióban szenvedő betegek). A renin-angiotenzin-rendszert befolyásoló egyéb gyógyszerekhez hasonlóan a vér karbamid- és szérum kreatininszintjének növekedését jelentették kétoldali veseartéria-szűkület és az egy vesével rendelkező betegek veseartériájának szűkülete esetén; ezek a vesefunkciós változások a kezelés abbahagyásával reverzibilisek lehetnek. A lozartán óvatosan alkalmazandó veseartéria-szűkület vagy egy vesével rendelkező betegek veseartériájának szűkülete esetén.
Alkalmazása vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél
A <30ml/perc/1,73m2 glomerulus filtrációs rátájú gyermekeknek a lozartán nem javasolt, mivel nem áll rendelkezésre erre vonatkozó adat (lásd4.2pont).
Lozartán-kezelés mellett a vesefunkciót rendszeresen monitorozni kell, mivel az romlásnak indulhat. Ez főként olyan esetekben fordul elő, amikor a lozartánt a vesefunkció romlását várhatóan előidéző egyéb körülmények (láz, kiszáradás) fennállásával egyidejűleg alkalmazzák.
Lozartán és ACE‑gátlók együttes alkalmazása a vesefunkció romlását idézte elő. Ezért az együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont).
Vesetranszplantáció
Jelenleg nincs tapasztalat a közelmúltban vesetranszplantáción átesett betegekkel kapcsolatban.
Primaer hyperaldosteronismus
A primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható antihipertenzív gyógyszerekre. Ennek megfelelően ilyen esetben a lozartán tabletta alkalmazása nem ajánlott.
Szívkoszorúér-betegség és cerebrovascularis betegség
Más antihipertenzív szerekhez hasonlóan a nagymértékű vérnyomáscsökkenés ischaemiás cardiovascularis és cerebrovascularis betegségben szenvedő betegeknél myocardialis infarctushoz vagy stroke-hoz vezethet.
Szívelégtelenség
A renin-angiotenzin rendszeren keresztül ható egyéb gyógyszerekhez hasonlóan, vesekárosodással együtt járó vagy vesekárosodás nélküli szívelégtelenségben szenvedő betegeknél fennáll a súlyos artériás hypotonia és a (gyakran akut) vesekárosodás kockázata.
Nem áll rendelkezésre kielégítő terápiás tapasztalat lozartán alkalmazásával kapcsolatban egyidejűleg szívelégtelenségben és súlyos vesekárosodásban, súlyos szívelégtelenségben (NYHAIV.stádium), valamint szívelégtelenségben és tünetekkel járó, életveszélyes szívritmuszavarban szenvedő betegeknél. A lozartán ezen betegcsoportokban tehát óvatosan alkalmazandó. A lozartán béta‑blokkolóval kombinációban óvatosan alkalmazandó (lásd 5.1pont).
Aorta- és mitralis billentyűszűkület, obstructiv hypertrophiás cardiomyopathia
Más vazodilatátorokhoz hasonlóan, fokozott óvatossággal kell eljárni azoknál a betegeknél, akik aorta- vagy mitralis billentyűszűkületben vagy obstructiv hypertrophiás cardiomyopathiában szenvednek.
Terhesség
A lozartán szedését nem szabad terhesség alatt elkezdeni. Ha a folytatólagos lozartán terápia nem elengedhetetlenül szükséges, hogy azokat a betegeket, akik terhességet terveznek, át kell állítani más antihipertenzív kezelésre, amelyeknek terhesség alatti biztonságosságát már megállapították. A terhesség megállapításakor a lozartán-kezelést azonnal le kell állítani, és – ha megfelelő, más terápiát kell kezdeni (lásd 4.3 és 4.6pont).
Egyéb figyelmeztetések és óvintézkedések
Amint azt az angiotenzin-konvertáló enziminhibitoroknál megfigyelték, valószínűleg a lozartán és más angiotenzin-antagonisták a vérnyomás csökkentését illetően a feketebőrű embereknél kevésbé hatékonyak, mint a nem-feketebőrű embereknél. Lehetséges, hogy azért, mert a feketebőrű, magas vérnyomásban szenvedő populációban gyakrabban fordul elő alacsony reninszint.
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)
Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzinII-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzinII-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).
Ha a kettős blokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.
Az ACE-gátlók és angiotenzinII-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.
Segédanyagok
Tejcukor-érzékenységben figyelembe kell venni, hogy a 25mg-os készítmény 0,525mg, az 50mg-os 1,050mg, a 100mg-os 2,10mg laktóz-monohidrátot is tartalmaz filmtablettánként.
Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Az egyéb vérnyomáscsökkentők növelhetik a lozartán hypotoniat okozó hatását.
A lozartán együttes alkalmazása olyan egyéb hatóanyagokkal, amelyek mellékhatásként hypotoniát okozhatnak (mint a triciklusos antidepresszánsok, antipszichotikumok, baklofén és az amifosztin) növelheti a hypotonia kockázatát.
A lozartán főként a citokróm P450(CYP)2C9 által metabolizálódik aktív karboxisav-metabolittá. Egy klinikai vizsgálat során azt állapították meg, hogy a flukonazol (a CYP2C9 inhibitora) az aktív metabolit-expozíciót hozzávetőleg 50%‑kal csökkenti. Megállapították azt is, hogy lozartán és rifampicin (a metabolizmus enzimek indukátora) együttes alkalmazása az aktív metabolit plazmakoncentrációjának 40%‑os csökkenését eredményezte. E hatás klinikai jelentősége nem ismert. Fluvasztatinnal (a CYP2C9 gyenge inhibitora) történő együttes alkalmazás során nem találtak eltérést az expozíciót illetően.
Az angiotenzinII-t vagy annak hatásait blokkoló egyéb gyógyszerekhez hasonlóan a káliummegtakarító gyógyszerek (pl.káliummegtakarító diuretikumok: amilorid, triamteren, spironolakton), a káliumszintet esetlegesen megemelő készítmények (pl.heparin, trimetoprimtartalmú készítmények), káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók együttes alkalmazása a szérum kálium szintjének emelkedéséhez vezethet. Az együttes alkalmazás nem tanácsolt.
Lítium és ACE‑gátlók együttes alkalmazása során a szérum lítiumszintek és a toxicitás reverzibilis emelkedéséről számoltak be. AngiotenzinII‑receptor‑antagonisták esetében nagyon ritkán hasonló eseteket jelentettek. Lítiumot és lozartánt óvatosan kell együtt alkalmazni. Ha ez a kombináció elkerülhetetlenül szükséges, az együttes alkalmazás során a szérum lítiumszint monitorozása ajánlott.
AngiotenzinII‑antagonisták és nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID‑ok, azazszelektív COX‑2‑gátlók, gyulladásgátló dózisban adott acetilszalicilsav vagy nem szelektív NSAID‑ok) együttes alkalmazásakor az antihipertenzív hatás csökkenése következhet be. AngiotenzinII‑antagonisták vagy diuretikumok és NSAID együttes alkalmazása a vesefunkció romlásának megnövekedett kockázatához, ezen belül lehetséges akut veseelégtelenséghez és a szérum káliumszint növekedéséhez vezethet, főként már fennálló, elégtelen vesefunkcióval bíró betegek esetében. A kombináció óvatosan alkalmazandó, főként időskorú betegeknél. A betegeknek megfelelően hidratált állapotban kell lenniük, és az együttes terápia bevezetésekor, illetve ezt követően rendszeres időközönként figyelmet kell fordítani a vesefunkció monitorozására.
Kettős blokád (pl. egy angiotenzinII-receptor-antagonista mellé ACE-inhibitor adása) csak korlátozottan alkalmazható, egyedileg meghatározott esetekben, a vesefunkciók szoros ellenőrzése mellett. Néhány vizsgálat azt igazolta, hogy fennálló atheroscleroticus betegségben, szívelégtelenségben vagy végszervkárosodással társuló diabetesben szenvedő betegeknél a renin‑angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja magasabb számban előforduló hypotoniával, ájulással, hyperkalaemiával és veseműködés-változással (beleértve az akut veseelégtelenséget) jár együtt, összehasonlítva a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert önmagában befolyásoló szer használatához képest.
A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzinII-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).
A grépfrútlé olyan összetevőket tartalmaz, amelyek gátolják a CYP450 enzimeket, és csökkenthetik a lozartán aktív metabolitjának koncentrációját, ami csökkentheti a terápiás hatást. A lozartán tabletta szedése alatt kerülni kell a grépfrútlé fogyasztását.
Terhesség
A lozartán alkalmazása nem ajánlott a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4pont). A lozartán alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4pont).
A teratogenitás kockázatára utaló epidemiológiai bizonyítékok a terhesség első trimeszterében létrejövő ACE‑gátló expozícót illetően nem voltak meggyőzőek; mindazonáltal a kockázat kisebb emelkedése nem zárható ki. Bár nem áll rendelkezésre kontrollos epidemiológiai adat az angiotenzinII‑receptor‑gátlók (AIIRA-k) kockázatával kapcsolatban, ebben a gyógyszerosztályban fennállhat hasonló kockázat. Ha a folytatólagos AIIRA-terápia nem elengedhetetlenül szükséges, azokat a betegeket, akik terhességet terveznek, át kell állítani más antihipertenzív kezelésre, amelyeknek terhesség alatti biztonságosságát már megállapították. A terhesség megállapításakor a lozartán-kezelést azonnal le kell állítani, és – ha megfelelő – más terápiát kell kezdeni.
Ismeretes, hogy az AIIRA‑expozíció a terhesség második és harmadik trimeszterében humán foetotoxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, koponya-csontosodási retardáció) és neonatális toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) idéz elő (lásd 5.3pont).
Ha lozartán‑expozíció történt a terhesség második trimeszterében vagy ezt követően, a csecsemőnél a vesefunkció és a koponya ultrahangos ellenőrzése ajánlott.
Azokat a csecsemőket, akiknek édesanyja lozartánt szedett, szigorú megfigyelés alatt kell tartani hypotonia szempontjából (lásd még 4.3 és 4.4pont).
Szoptatás
Mivel nem áll rendelkezésre adat a lozartán szoptatás alatti alkalmazását illetően, a lozartán adása nem ajánlott, illetve egy bizonyítottan jobb biztonságossági profillal rendelkező másik kezelés javallt a szoptatás ideje alatt, különösen újszülött és koraszülött csecsemők szoptatása esetén.
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor azonban figyelembe kell venni, hogy néhány esetben szédülés és álmosság jelentkezhet az antihipertenzív kezelés során, különösen a kezelés kezdetén, vagy ha dózisemelés történik.
A lozartánt a következő klinikai vizsgálatokban értékelték:
- Esszenciális hypertonia kontrollos klinikai vizsgálatában több mint 3000, 18éves vagy idősebb, felnőtt beteg részvételével.
- 177,hypertoniában szenvedő, 6‑16éves gyermek beteggel végzett kontrollos klinikai vizsgálatban.
- Több mint 9000, 55 és 80év közötti, hypertoniában és balkamra-hypertrophiában szenvedő beteggel végzett, kontrollos klinikai vizsgálatban (lásd LIFE vizsgálat 5.1 pont).
- Több mint 7700, krónikus szívelégtelenségben szenvedő felnőtt beteg részvételével végzett, kontrollos klinikai vizsgálatokban (lásd ELITE I, ELITE II és HEAAL vizsgálatok 5.1 pont).
- Több mint 1500, 31éves vagy idősebb, proteinuriával járó 2‑es típusú diabetesben szenvedő beteg részvételével végzett, kontrollos klinikai vizsgálatban (lásd RENAAL vizsgálat 5.1 pont).
Ezen vizsgálatok során a leggyakoribb mellékhatás a szédülés volt.
Az alábbi nemkívánatos reakciók – ahol lehetséges – szervrendszer és gyakoriság szerint, a következő besorolás szerint vannak feltüntetve:
nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nemgyakori(≥1/1000 - ≤1/100), ritka (≥1/10000 - ≤1/1000), nagyon ritka (≤1/10000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1. Táblázat
A placebokontrollos klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján azonosított mellékhatások.
| Mellékhatás | A mellékhatások gyakorisága indikációk szerint | Egyéb | ||||
| Hypertonia | Balkamra-hypertrophiá-ban szenvedő hypertoniás betegek | Krónikus szívelégte-lenség | Hypertonia és 2‑estípusú diabetes mellitus vesebeteg-séggel | Forgalomba hozatalt követő tapasztalatok | ||
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | ||||||
| anaemia | gyakori | gyakoriság nem ismert | ||||
| thrombocytopenia | gyakoriság nem ismert | |||||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | ||||||
| túlérzékenységi reakciók, anaphylaxiás reakciók, angiooedema*, és vasculitis** | ritka | |||||
| Pszichiátriai kórképek | ||||||
| depresszió | gyakoriság nem ismert | |||||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | ||||||
| szédülés | gyakori | gyakori | gyakori | gyakori | ||
| aluszékonyság | nem gyakori | |||||
| fejfájás | nem gyakori | nem gyakori | ||||
| alvási rendellenességek | nem gyakori | |||||
| paraesthesia | ritka | |||||
| migrén | gyakoriság nem ismert | |||||
| ízérzés zavara | gyakoriság nem ismert | |||||
| A fül és az egyensúly‑érzékelő szerv betegségei és tünetei | ||||||
| vertigo | gyakori | gyakori | ||||
| tinnitus | gyakoriság nem ismert | |||||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | ||||||
| palpitatio | nem gyakori | |||||
| angina pectoris | nem gyakori | |||||
| ájulás | ritka | |||||
| pitvarfibrilláció | ritka | |||||
| cerebrovascularis történés | ritka | |||||
| Érbetegségek és tünetek | ||||||
| (orthostaticus) hypotonia (beleértve a dózisfüggő orthostaticus hatásokat)║ | nem gyakori | gyakori | gyakori | |||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | ||||||
| dyspnoe | nem gyakori | |||||
| köhögés | nem gyakori | gyakoriság nem ismert | ||||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | ||||||
| hasi fájdalom | nem gyakori | |||||
| székrekedés | nem gyakori | |||||
| hasmenés | nem gyakori | gyakoriság nem ismert | ||||
| hányinger | nem gyakori | |||||
| hányás | nem gyakori | |||||
| intestinalis angiooedema | ritka | |||||
| Máj‑ és epebetegségek, illetve tünetek | ||||||
| pancreatitis | gyakoriság nem ismert | |||||
| hepatitis | ritka | |||||
| májfunkciós rendellenességek | gyakoriság nem ismert | |||||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | ||||||
| urticaria | nem gyakori | gyakoriság nem ismert | ||||
| pruritus | nem gyakori | gyakoriság nem ismert | ||||
| kiütések | nem gyakori | nem gyakori | gyakoriság nem ismert | |||
| fotoszenzitivitás | gyakoriság nem ismert | |||||
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | ||||||
| myalgia | gyakoriság nem ismert | |||||
| arthralgia | gyakoriság nem ismert | |||||
| rhabdomyolysis | gyakoriság nem ismert | |||||
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | ||||||
| vesekárosodás | gyakori | |||||
| veseelégtelenség | gyakori | |||||
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | ||||||
| erectilis dysfunctio/ impotencia | gyakoriság nem ismert | |||||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | ||||||
| gyengeség | nem gyakori | gyakori | nem gyakori | gyakori | ||
| fáradtság | nem gyakori | gyakori | nem gyakori | gyakori | ||
| ödéma | nem gyakori | |||||
| rossz közérzet | gyakoriság nem ismert | |||||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | ||||||
| hyperkalaemia | gyakori | nem gyakori† | gyakori‡ | |||
| emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint (ALAT) § | ritka | |||||
| emelkedett vér karbamid-, szérum kreatinin- és szérum káliumszint | gyakori | |||||
| hyponatraemia | gyakoriság nem ismert | |||||
| hypoglycaemia | gyakori | |||||
Beleértve a gége, a glottis, az arc, az ajkak, a garat és/vagy a nyelv duzzanatát is, amely légúti elzáródást okoz; e betegek közül néhányan korábban angiooedemát tapasztaltak egyéb készítmények, többek között ACE‑gátlók szedésekor.
Beleértve a Henoch-Schönlein purpurát.
║ Főként intravascularis volumenhiányban, pl.: súlyos szívelégtelenségben szenvedő vagy magas dózisú diuretikummal kezelt betegeknél.
†Az 50mg lozartán helyett 150mg lozartánt szedő betegek között gyakori.
‡ A nephropathiával járó 2‑es típusú diabetesben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban hyperkalaemia (>5,5mmol/l) mutatkozott a lozartán tablettákkal kezelt betegek 9,9%‑ánál és a placebóval kezelt betegek 3,4%‑ánál.
§ A kezelés abbahagyása után általában helyreállt.
A következő mellékhatások sokkal gyakrabban fordultak elő a lozartánt szedő betegeknél, mint a placebót kapó betegeknél (gyakoriság nem ismert): hátfájás, húgyúti fertőzés, influenzaszerű tünetek.
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek:
A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer gátlása következtében kialakult vesefunkciós változásokról – a veseelégtelenséget is beleértve – számoltak be erre veszélyeztetett betegek esetében. Ezek a vesefunkciós változások a kezelés abbahagyásával reverzibilisek lehetnek (lásd 4.4pont).
Gyermekek és serdülők
Gyermekek esetén a mellékhatásprofil hasonlónak tűnik a felnőtt betegek között megfigyelthez. Gyermekeknél és serdülőknél korlátozottan állnak rendelkezésre adatok.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Az intoxikáció tünetei
Korlátozott adat áll rendelkezésre az emberben történő túladagolással kapcsolatban. A túladagolás legvalószínűbb következményei a következők lehetnek: hypotonia és tachycardia. Bradycardia előfordulhat a paraszimpatikus (vagus) ingerlés következtében.
Az intoxikáció kezelése
Amennyiben tüneti hypotonia lépne fel, támogató kezelést kell elkezdeni. A beavatkozás a gyógyszer bevételének idejétől és a tünetek jellegétől, valamint súlyossági fokától függ. A cardiovascularis rendszer stabilizálására kell helyezni a fő hangsúlyt. Szájon át történő bevételt követően megfelelő dózisú aktív orvosi szén alkalmazása javallt. Ezt követően a vitális paramétereket szigorúan monitorozni kell. Szükség esetén el kell végezni a vitális paraméterek biztosítását.
Sem a lozartán, sem annak aktív metabolitja nem távolítható el hemodialízissel.
Farmakológiai tulajdonságok - PORTIRON 50 MG
Farmakoterápiás csoport: AngiotenzinII-antagonisták, önmagukban, ATC-kód: C09CA01.
A lozartán egy szintetikus peros alkalmazható angiotenzinII-receptor (AT1‑típusú)-antagonista.
Az angiotenzinII egy erős vazokonstriktor, az elsődleges aktív hormon a renin-angiotenzin rendszerben és fontos meghatározója a hypertonia patofiziológiájának. Az angiotenzinII az AT1‑receptorhoz kötődik, ami számos szövetben megtalálható (pl. az ér simaizomzatában, a mellékvesében, a vesékben és a szívben), és számos fontos biológiai hatást vált ki, így érszűkületet és aldoszteron-kiáramlást. Az angiotenzinII a simaizmok sejtszaporodását is stimulálja.
A lozartán szelektíven gátolja az AT1‑receptort. Invitro és invivo mind a lozartán, mind farmakológiailag aktív karboxilsav metabolitja (E‑3174) gátolja az angiotenzinII összes élettanilag releváns működését, tekintet nélkül a szintézis forrására vagy útjára.
A lozartán nem agonistája vagy gátlója más olyan hormonreceptoroknak, illetve ioncsatornáknak, amelyek a cardiovascularis szabályozás szempontjából fontosak. Ezen kívül a lozartán nem gátolja az ACE‑t (kinináz‑II), a bradikinint lebontó enzimet. Ennek következtében a bradikinin által mediált nemkívánatos hatások potencírozása nem következik be.
A lozartán adagolása során az angiotenzinII reninszekrécióra gyakorolt negatív visszacsatolásának kikapcsolása megnövekedett plazma reninaktivitáshoz (PRA) vezet. A PRA növekedése a plazma angiotenzinII emelkedését váltja ki. Az említett emelkedések ellenére a vérnyomáscsökkentő hatás és a plazma aldoszteron‑koncentrációjának szuppressziója megmarad, jelezve ezzel a hatásos angiotenzinII-receptor-blokádot. A lozartán-terápia befejezése után a PRA és az angiotenzinII értékek 3napon belül az alapértékre estek vissza.
Mind a lozartánnak, mind pedig fő aktív metabolitjának sokkal nagyobb affinitása van az AT1‑receptorhoz, mint az AT2‑receptorhoz. Az aktív metabolit tömegszázalék alapon 10‑40‑szer aktívabb a lozartánnál.
Hypertonia vizsgálatokKontrollos klinikai vizsgálatokban a napi egyszeri lozartán-adagolás az enyhe vagy közepes fokú esszenciális hypertoniás betegeknél statisztikailag szignifikánsan csökkentette a szisztolés és diasztolés vérnyomást. 24órával az adagolást követően elvégzett vérnyomásmérés az 5‑6órával az adagolást követően elvégzett vérnyomásméréssel összevetve 24órán át fennálló vérnyomáscsökkenést mutatott ki; és a természetes diurnális ritmus megmaradt. Az adagolási intervallum végén mért vérnyomáscsökkenés az adagolást követő 5‑6.órában mért hatás 70-80%‑a volt.
A lozartán adásának felfüggesztése hypertoniás betegeknél nem eredményezte a vérnyomás hirtelen megemelkedését (rebound). A vérnyomás jelentős csökkenése ellenére a lozartán nem gyakorolt klinikailag szignifikáns hatást a szívfrekvenciára.
A lozartán egyformán hatásos férfi- és nő-, valamint (65évesnél) fiatalabb és idősebb hypertoniás betegek esetében.
LIFE vizsgálatA LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension; Lozartánnal elért végponti hypertonia-csökkentés) vizsgálat egy randomizált, hármas vak, aktívkontrollos vizsgálat volt, melyet 9193, 55 és 80év közötti, EKG-val igazolt balkamra-hypertrophiás, hypertoniában szenvedő beteg bevonásával végeztek el. A betegek a randomizációt követően naponta egyszer 50mg lozartánt vagy naponta egyszer 50mg atenololt kaptak. Amennyiben a vérnyomás célértékét (<140/90Hgmm) nem sikerült elérni, elsődlegesen hidroklorotiazidot (12,5mg) adtak a kezeléshez, majd szükség esetén a lozartán, ill. az atenolol adagját naponta egyszer 100mg‑ra emelték. Szükség esetén a vérnyomás célértékének elérése érdekében ACE‑gátlók, angiotenzinII‑antagonisták és béta‑blokkolók kivételével egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszereket is alkalmaztak.
A követés átlagos időtartama 4,8év volt.
A vizsgálat elsődleges végpontja az összetett cardiovascularis morbiditás és mortalitás volt, melyet a cardiovascularis halálesetek, stroke és myocardialis infarctus összesített előfordulási gyakoriságának csökkenése alapján mérték. A vérnyomás szignifikánsan lecsökkent, a két csoportban hasonló szintre. Az elsődleges összetett végpontot elérő betegeknél a lozartán‑kezelés az atenololhoz képest 13,0%‑os (p =0,021, 95%-osKI:0,77‑0,98) kockázatcsökkenést jelentett. Ez főként a stroke előfordulási arányában bekövetkezett csökkenésnek tulajdonítható. A lozartán a stroke kialakulásának kockázatát az atenololhoz képest 25%‑kal csökkentette (p=0,001, 95%-osKI:0,63‑0,89). A cardiovascularis halálesetek és a myocardialis infarctus kialakulásának aránya nem különbözött szignifikáns mértékben a kezelési csoportokban.
Rassz
A LIFE vizsgálatban a lozartánnal kezelt feketebőrű betegeknél az elsődleges összetett végpont, azaz egy cardiovascularis esemény (pl. cardialis infarctus, cardiovascularis halál) és főként a stroke elérésének kockázata nagyobb volt, mint az atenolollal kezelt feketebőrű betegeknél. Ennek értelmében a LIFE vizsgálat során a lozartán alkalmazása mellett megfigyelt, és az atenolollal összehasonlítva vizsgált cardiovascularis morbiditásra/mortalitásra vonatkozó eredmények nem vonatkoztathatóak a balkamra-hypertrophiás, hypertoniában szenvedő feketebőrű betegekre.
RENAAL vizsgálatA RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the AngiotensinII Receptor Antagonist Losartan – Az angiotenzinII-receptor-antagonista lozartán végpontcsökkentése a nem‑inzulindependens diabetes mellitusban) vizsgálat egy kontrollos klinikai vizsgálat volt, amit 1513proteinuriás, 2‑estípusú diabeteses (hypertoniás vagy nem hypertoniás) beteg bevonásával végeztek (közülük 751beteget kezeltek lozartánnal). A vizsgálat célja a vérnyomás csökkentésének előnyein túl, és ezek mellett a lozartán‑kálium renoprotektív hatásának bizonyítása volt.
A proteinuriás és 1,3-3,0mg/dl szérum kreatininszinttel rendelkező betegek a randomizációt követően a hagyományos vérnyomáscsökkentő terápia (ACE‑gátlók, illetve angiotenzinII‑antagonisták kivételével) mellett vagy naponta egyszer 50mg lozartánt (szükség esetén a kiváltott vérnyomásválasznak megfelelően titrálva), vagy placebót kaptak.
A vizsgálóknak előírták, hogy amennyiben az helyénvaló, titrálják a vizsgálati gyógyszert napi egyszer 100mg-os adagig; a betegek 72%‑a az idő túlnyomó részében a 100mg‑os napi adagot kapta. Egyéb vérnyomáscsökkentő készítmények (diuretikumok, kalciumcsatorna‑blokkolók, alfa- vagy béta‑receptor-blokkolók, és centrálisan ható vérnyomáscsökkentő szerek) szükség esetén kiegészítő kezelésként mindkét csoportban adhatók voltak. A betegek követése maximum 4,6évig (átlagosan 3,4évig) tartott.
A vizsgálat elsődleges végpontja összetett végpont volt: a szérum kreatininszint megduplázódása, végstádiumú veseelégtelenség (dialízis vagy transzplantáció szükségessége), vagy halál.
Az eredmények azt mutatták, hogy a lozartán‑kezelés (327eset) a placebóhoz (359eset) képest 16,1%‑os (p=0,022) kockázatcsökkenést eredményezett az összetett elsődleges végpontot elérő betegek között. A végpont következő elemeinek egyenként, illetve kombináltan történő értékelése is jelentős kockázatcsökkenést mutatott a lozartánnal kezelt betegcsoportban: a szérum kreatininszint megduplázódásának 25,3%‑os (p=0,006) kockázatcsökkenése; a végstádiumú veseelégtelenség 28,6%‑os (p=0,002) kockázatcsökkenése; a végstádiumú veseelégtelenség vagy halál bekövetkeztének 19,9%‑os (p=0,009) kockázatcsökkenése; a szérum kreatininszint és a végstádiumú veseelégtelenség 21%‑os (p=0,01) kockázatcsökkenése.
A bármilyen okból bekövetkező halálesetek arányában nem volt szignifikáns különbség a két betegcsoport között.
Ebben a vizsgálatban a lozartánt a betegek általánosságban jól tolerálták, amit az is mutat, hogy a terápiát a mellékhatások miatt abbahagyó betegek aránya hasonló volt a placebót kapó csoportban megfigyelthez.
HEAAL vizsgálat
A HEAAL (Heart Failure Endpoint Evaluation of AngiotensinII Antagonist Losartan, a szívelégtelenséggel kapcsolatos végpontok értékelése az angiotenzinII‑antagonista lozartánnal kapcsolatban) vizsgálat egy kontrollos klinikai vizsgálat volt, melyet világszerte 3834, 18‑98év közötti, (NYHAII‑IV.osztályú) szívelégtelenségben szenvedő beteg részvételével folytattak, akik nem tolerálták az ACE‑gátlóval történő kezelést. A betegeket úgy randomizálták, hogy 50mg vagy 150mg lozartánt tartalmazó hagyományos alapkezelést kapjanak, amely mellett nem szedhettek ACE‑gátlókat.
A betegeket 4évig (4,7év középérték) követték nyomon. A vizsgálat elsődleges végpontja a bármilyen okból létrejövő, szívelégtelenség miatt bekövetkezett elhalálozást vagy kórházi kezelést magában foglaló összetett végpont volt.
Az eredmények azt mutatták, hogy a 150mg lozartánnal történő kezelés (828eset) az 50mg lozartánnal (889eset) összehasonlítva 10,1%‑os kockázatcsökkenést (p=0,027 95%-os konfidencia‑intervallum: 0,82-0,99) eredményezett az elsődleges összetett végpontot elérő betegek számát illetően. Ez főként a szívelégtelenség miatt bekövetkező kórházi kezelés előfordulási gyakorisága terén mutatkozó csökkenésnek volt tulajdonítható. A 150mg lozartánnal történő kezelés az 50mg lozartánnal összehasonlítva 13,5%‑kal csökkentette a szívelégtelenség miatt bekövetkező kórházi kezelés kockázatát (p=0,025 95%-os konfidencia-intervallum: 0,76-0,98). A bármilyen oknál fogva bekövetkező elhalálozás aránya a két csoportban nem volt szignifikánsan különböző. A vesekárosodás, hypotonia és hyperkalaemia az 50mg‑ot szedő csoporttal összehasonlítva gyakrabban fordult elő a 150mg‑ot szedő csoportban, de ezek a mellékhatások a 150mg-ot szedő csoportban nem vezettek szignifikánsan több esetben a kezelés abbahagyásához.
ELITE I és ELITE II vizsgálatA 48hetes ELITEvizsgálatban, amit 722(NYHAII‑IV.osztályú) szívelégtelenségben szenvedő betegen végeztek, az elsődleges végpontban (tartós változás a vesefunkcióban) nem volt különbség a lozartánnal, illetve a kaptoprillal kezelt betegek között. Az ELITEI vizsgálatban megfigyelték, hogy a lozartán, kaptoprillal összehasonlítva, csökkentette a mortalitás kockázatát, de ezt a megfigyelést az azt követő, alább ismertetett ELITEII vizsgálat nem erősítette meg.
Az ELITEII vizsgálatban a napi egyszer 50mg dózisú lozartán‑kezelést (kezdőadag naponta egyszer 12,5mg, 25mg‑ra, majd 50mg‑ra titrálva) hasonlították össze a napi háromszor 50mg‑os dózissal végzett kaptopril kezeléssel (kezdőadag naponta háromszor 12,5mg, 25mg‑ra, majd 50mg‑ra titrálva). Ennek a prospektív vizsgálatnak az elsődleges végpontja a bármely okból bekövetkező mortalitás volt.
Ebben a vizsgálatban 3152szívelégtelenségben szenvedő betegnél (NYHAII.‑IV.osztály) majdnem két évig (medián:1,5év) alkalmaztak követést annak érdekében, hogy meghatározzák, hogy a lozartán felülmúlja‑e a kaptoprilt a bármely okból bekövetkező mortalitás csökkentése szempontjából. A végpont nem jelzett statisztikailag szignifikáns különbséget a lozartán és a kaptopril között a bármely okból bekövetkező mortalitás csökkentése szempontjából.
A szívelégtelenségben szenvedő betegeken végzett mindkét komparátorkontrollos (nem placebokontrollos) klinikai vizsgálatban a lozartán tolerálhatósága felülmúlta a kaptoprilét az alapján, hogy mellékhatások miatt jóval alacsonyabb számban fordult elő a kezelés felfüggesztése, és jelentősen ritkább volt a köhögés előfordulása.
Az ELITEII vizsgálatban növekedett mortalitást figyeltek meg egy kis alcsoportban (az összes szívelégtelenségben szenvedő beteg 22%‑a), akik a vizsgálat kezdetén béta‑blokkolókat szedtek.
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja
Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzinII-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.
Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.
Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata.
A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzinII-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.
Ezért az ACE-gátlók és angiotenzinII-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.
Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzinII-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel II-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.
Gyermekek és serdülők
Gyermekkori hypertonia
A lozartán antihipertenzív hatását egy olyan klinikai vizsgálat során állapították meg, amelyben 177, 6és16év közötti, hypertoniában szenvedő pediátriai beteg vett részt, akiknek testtömege >20kg, és glomerulus filtrációs rátája>30ml/min/1,73m2 volt. A 20kg és 50kg közé eső testtömegű betegek napi 2,5mg, 25mg vagy 50mg lozartánt kaptak, az 50kg feletti testtömegű betegek pedig napi 5mg, 50mg vagy 100mg lozartánt kaptak. A harmadik hét végére a naponta egyszer adagolt lozartán dózisfüggő módon csökkentette a vérnyomást a maradékhatás időpontjában.
Összességében véve megfigyelhető volt a dózisfüggő válasz. A dózis‑hatás összefüggés az alacsony és közepes dózist szedő csoportok összehasonlításakor igen egyértelmű volt (I.periódus:-6,2Hgmm illetve-11,65Hgmm), de a közepes és magas dózist szedő csoport összehasonlításakor a dózis‑hatás összefüggés gyengébbnek bizonyult (I.periódus:-11,65 illetve-12,21Hgmm). A legalacsonyabb vizsgált dózisok, a 2,5mg és az 5mg, amelyek 0,07mg/kg átlagos napi dózisnak felelnek meg, nem biztosítottak következetes vérnyomáscsökkentő hatásosságot.
Ezeket az eredményeket megerősítette a vizsgálat II.periódusa, ahol három hét után a betegek randomizációt követően folytatták a lozartán‑kezelést, vagy placebót kaptak. A vérnyomás‑emelkedésben jelentkező különbség a placebóhoz képest a közepes dóziscsoportban volt a legnagyobb (6,70Hgmm közepes dózis esetén vs. 5,38Hgmm magas dózis esetén). A maradékhatás időpontjában mért diasztolés vérnyomás emelkedése a placebót szedő és a legalacsonyabb dózisú lozartán‑kezelést folytató betegek minden csoportjában azonos volt, mely ismét azt jelzi, hogy az egyes csoportokban a legalacsonyabb dózisnak nem volt szignifikáns vérnyomáscsökkentő hatása.
A lozartán hosszú távú hatásait a növekedésre, a pubertáskorra és az általános fejlődésre nem vizsgálták. A lozartánnal végzett vérnyomáscsökkentő kezelés hosszú távú gyermekkori hatásosságát a cardiovascularis morbiditás és mortalitás csökkentésére szintén nem állapították meg.
A lozartán proteinuriára kifejtett hatását egy hypertoniás (N=60), illetve proteinuriában szenvedő normotoniás (N=246) gyermekeken végzett 12hetes, placebo‑ és aktív (amlodipin) kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték. A betegek kórtörténetében igazolt proteinuria, valamint ≥30ml/perc/1,73m2 glomerulus filtrációs ráta szerepelt. A proteinuria meghatározása a ≥0,3vizelet protein/kreatinin arány volt. A (6‑18éves) hypertoniás betegek a randomizációt követően vagy lozartánt (n=30) vagy amlodipint (n=30) kaptak. A (1‑18éves) normotoniás betegek a randomizációt követően vagy lozartánt (n=122) vagy placebót (n=124) kaptak. A lozartán alkalmazott adagja 0,7mg/kg‑tól 1,4mg/kg‑ig (legfeljebb napi maximum 100mg) terjedt. Az amlodipin alkalmazott adagja 0,05mg/kg‑tól 0,2mg/kg‑ig (legfeljebb napi maximum 5mg) terjedt.
Összességében véve a 12hetes kezelést követően a lozartánt szedő betegek körében a vizsgálat elején fennálló proteinuria mértékét tekintve statisztikailag szignifikáns, 36%‑os csökkenés mutatkozott a placebo-/amlodipin-csoportban mért 1%‑os növekedéssel szemben. A lozartánt szedő hypertoniás betegeknél a vizsgálat elején fennálló proteinuria mértékét tekintve ‑41,5%‑os (95%-os CI: -29,9; -51,1) csökkenés mutatkozott az amlodipin‑csoportban mért +2,4%‑kal (95%-os CI: -22,2; 14,1) szemben.
Mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás csökkenése nagyobb mértékű volt a lozartán-csoportban (‑5,5/-3,8 Hgmm), mint az amlodipin-csoportban (‑0,1/+0,8Hgmm).
Normotoniás gyermekeknél a lozartán-csoportban a placebóval összehasonlítva kismértékű vérnyomáscsökkenés (-3,7/-3,4 Hgmm) volt megfigyelhető. A proteinuria és a vérnyomás csökkenése között nem mutatkozott szignifikáns korreláció, azonban lehetséges, hogy a lozartánnal kezelt csoportban megfigyelt vérnyomáscsökkenés részben hozzájárult a proteinuria csökkenéséhez.
A lozartán hosszútávú hatásait proteinuriában szenvedő gyermekeknél legfeljebb 3évig vizsgálták ugyanezen vizsgálat nyílt, biztonságossági, kiterjesztett szakaszában, melybe a 12hetes alapvizsgálatot befejező összes beteget bevonták. Összesen 268beteget vontak be a nyílt vizsgálat kiterjesztett szakaszába, ahol a betegeket ismét randomizálták lozartánra (N=134) vagy enalaprilra (N=134), 109beteget pedig 3évig vagy ennél hosszabb ideig követték (a kiterjesztett szakasz 3éves követési idejét teljesített több mint 100beteg vizsgálatból történő kilépésének időpontja előre meghatározott volt). A vizsgáló orvos megítélése szerint adagolt lozartán és enalapril dózistartományai sorrendben napi 0,30‑4,42mg/kg és napi 0,02‑1,13mg/kg voltak. Az 50kg‑nál alacsonyabb testsúlyra számolt maximális napi 50mg‑os adagot és az 50kg‑nál magasabb testsúlyra számolt maximális napi 100mg‑os adagot a legtöbb beteg nem lépte túl a vizsgálat kiterjesztett szakaszában.
Összességében véve a kiterjesztett biztonságossági szakasz eredményei azt mutatják, hogy a lozartán jól tolerálható volt és 3éven át a proteinuria tartós csökkenéséhez vezetett, a glomerulus filtrációs ráta (GFR) számottevő változása nélkül. A normotenziós betegeknél (n=205) az enalaprilnak a lozartánnal összehasonlítva számszerűen nagyobb hatása volt a proteinuriára (-33,0% (95%-os CI: -47,2; ‑15,0) szemben a -16,6% (95%-os CI: -34,9; 6,8) értékkel) és a GFR‑re (9,4 ml/perc/1,73m2 (95%-os CI: 0,4; 18,4) szemben a -4,0 ml/perc/1,73m2 (95%-os CI: -13,1; 5,0) értékkel). A hypertoniás betegeknél (n=49) a lozartánnak volt számszerűen nagyobb hatása a proteinuriára (‑44,5% (95%-os CI: -64,8; -12,4) szemben a -39,5% (95%-os CI: -62,5; -2,2) értékkel) és a GFR‑re (18,9ml/perc/1,73m2 (95%-os CI: 5,2; 32,5) szemben a -13,4ml/perc/1,73m2 (95%-os CI: -27,3; 0,6)) értékkel).
Egy nyílt, dóziskereső klinikai vizsgálatot végeztek a lozartán biztonságosságának és hatásosságának tanulmányozására 6hónap és 6év közötti hypertoniás gyermek betegek esetében. Összesen 101beteget randomizáltak nyílt elrendezésben a lozartán háromféle kezdő adagjának egyikére: kis dózisra (0,1mg/ttkg/nap, N=33), közepes dózisra (0,3mg/ttkg/nap, N=34) vagy nagy dózisra (0,7mg/ttkg/nap, N=34). Közülük 27csecsemő (definíció szerint 6‑23hónapos gyermek) volt. Azoknál a betegeknél, akik vérnyomása nem érte el a célértéket és még nem a lozartán maximális adagot kapták (1,4mg/ttkg/nap, maximum 100mg/nap), a 3., 6. és 9.héten a vizsgálati szert a következő, magasabb dózisszintre titrálták.
A 99vizsgálati gyógyszerrel kezelt beteg közül 90beteg (90,9%) folytatta a kiterjesztett vizsgálatot háromhavonta kontrolvizsgálattal. A kezelés átlagos időtartama 264nap volt.
Összességében véve a vérnyomáscsökkenés átlagértéke a kiindulási értékhez képest hasonló volt az összes kezelési csoportban (a 3.héten a szisztolés vérnyomás változása a kiindulási értékhez képest a kis, közepes és nagy dózisú csoportban egyenként ‑7,3; ‑7,6 és ‑6,7Hgmm volt; a 3. héten a diasztolés vérnyomás változása a kiindulási értékhez képest a kis, közepes és nagy dózisú csoportban ‑8,2; ‑5,1 és ‑6,7Hgmm volt); azonban nem volt statisztikailag szignifikáns dózisfüggő válasz a szisztolés és diasztolés vérnyomás esetében.
A kezelés 12hetét követően a 6hónap és 6év közötti hypertoniás gyermekek általában jól tolerálták a lozartán akár olyan nagy dózisát is, mint 1,4mg/ttkg. Az általános biztonságossági profil hasonló volt az egyes kezelési csoportokban.
Per os adagolást követően a lozartán jól felszívódik, és first‑pass metabolizmuson megy keresztül egy aktív karboxilsav‑metabolitot és más inaktív metabolitokat képezve. A lozartán tabletták szisztémás biohasznosulása körülbelül 33%‑nak felel meg. A lozartán és aktív metabolitja átlagos csúcskoncentrációjukat egy órán-, illetve 3‑4órán belül érik el.
EloszlásMind a lozartán, mind aktív metabolitja ≥99%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. A lozartán megoszlási térfogata 34liter.
BiotranszformációAz intravénásan vagy szájon át adott lozartán kb.14%‑a alakul át aktív metabolittá. A 14C‑gyel jelzett lozartán‑kálium peros és intravénás adása után a keringő plazma radioaktivitása elsődlegesen a lozartánnak és aktív metabolitjának tudható be. A lozartán aktív metabolittá való minimális átalakulását a vizsgált személyek mintegy egy százalékánál észlelték.
Az aktív metaboliton kívül inaktív metabolitok is képződnek.
EliminációA lozartán plazma‑clearance‑e hozzávetőleg 600ml/perc, az aktív metabolitjáé pedig hozzávetőleg 50ml/perc. A lozartán, ill. aktív metabolitjának renalis clearance‑e külön‑külön hozzávetőleg 74ml/perc, ill. 26ml/perc. Ha a lozartánt peros alkalmazzák, a dózis mintegy 4%‑a ürül változatlan formában a vizelettel, és mintegy 6%‑a ürül a vizelettel aktív metabolitként. Legfeljebb 200mg‑os peros lozartán‑kálium adagig a lozartán és aktív metabolitjának farmakokinetikája lineáris.
Peros adagolást követően a lozartán és aktív metabolitjának plazmakoncentrációja poliexponenciálisan csökken, a lozartán terminális felezési ideje kb.2óra, míg aktív metabolitjáé kb.6-9óra. Napi egyszer 100mg‑os adag esetén sem a lozartán, sem aktív metabolitja nem mutat szignifikáns akkumulációt a plazmában.
Mind az epe-, mind a húgyúti kiválasztódás hozzájárul a lozartán és metabolitjainak kiürüléséhez. Embereknél egy 14C‑gyel jelzett lozartán peros dózisának beadását/intravénás alkalmazását követően a radioaktivitás kb.35%/43%‑a nyerhető vissza a vizeletből és 58%/50%‑a a székletből.
Különleges betegcsoportok
Az időskorú hypertoniás betegeknél a lozartán és aktív metabolitjának plazmakoncentrációi alapvetően nem térnek el a fiatal hypertoniás betegeknél tapasztaltaktól.
Hypertoniás nőbetegeknél a lozartán plazmaszintjei legfeljebb kétszer olyan magasak voltak, mint a hypertoniás férfibetegeknél, míg az aktív metabolit plazmaszintjei nem tértek el férfiak és nők esetén.
Enyhe és középsúlyos alkoholos májcirrózisban peros adagolást követően a lozartán plazmakoncentrációja a fiatal önként jelentkező férfiak plazmakoncentráció-értékeinek 5‑szöröse, aktív metabolitjának plazmakoncentrációja pedig 1,7‑szerese volt (lásd 4.2 és 4.4pont).
A lozartán plazmakoncentrációi nem változnak meg azoknál a betegeknél, akiknek kreatinin‑clearance értéke 10ml/perc felett van. Összehasonlítva a normál vesefunkcióval rendelkező betegekkel, a lozartán AUC‑értéke kb.kétszer magasabb hemodializált betegek esetén.
Az aktív metabolit plazmakoncentrációja nem változik vesekárosodott vagy hemodializált betegek esetén.
Hemodialízissel sem a lozartán, sem aktív metabolitja nem távolítható el.
Farmakokinetika gyermekeknél és serdülőknél
A lozartán farmakokinetikáját 50, egyhónaposnál idősebb, de 16évesnél fiatalabb hypertoniás gyermekeknél és serdülőknél vizsgálták, hozzávetőleg 0,54‑0,77mg/kg (átlagos dózis) lozartán naponta egyszer történő peros alkalmazását követően.
Az eredmények azt mutatták, hogy a lozartánból minden korcsoportban aktív metabolit képződik. Az eredmények szerint a peros alkalmazást követően a lozartán farmakokinetikai paraméterei nagyjából hasonlóak voltak a csecsemők és kisgyermekek, iskoláskor előtti gyermekek, iskoláskorú gyermekek és serdülők között. A metabolit farmakokinetikai paraméterei nagyobb különbséget mutattak a korcsoportok között. Ezek a különbségek az iskoláskor előtti gyermekeket serdülőkkel összehasonlítva statisztikailag szignifikánsak voltak. Az expozíció viszonylag magas volt csecsemőknél/kisgyermekeknél.
Gyógyszerészeti jellemzők - PORTIRON 50 MG
Tablettamag:
mikrokristályos cellulóz (E460),
hidegen duzzadó keményítő,
kroszkarmellóz-nátrium,
vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551),
magnézium-sztearát.
Filmbevonat:
Opadry II. white 33G28523 (triacetin (E1518), makrogol 3350, laktóz-monohidrát, titán-dioxid (E171), hipromellóz).
6.2 Inkompatibiltások
Nem értelmezhető.
30 db filmtabletta fehér, átlátszatlan PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.