PREZISTA 150 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - PREZISTA 150 MG
A PREZISTA alacsony dózisú ritonavirrel együtt adva és más antiretrovirális szerekkel kombinálva humán immundeficiencia vírussal (HIV-1) fertőzött betegek kezelésére javallott (lásd 4.2 pont).
A PREZISTA 75 mg, 150 mg és 600 mg tabletta a megfelelő adagolás biztosítására alkalmazható (lásd 4.2 pont):
-
HIV-1 fertőzés kezelésére antiretrovirális kezelésben már részesült felnőtt betegeknél, beleértve a számos különböző kezelésben részesülteket.
-
HIV-1 fertőzés kezelésére gyermekeknél 3 éves kortól és legalább 15 testtömeg-kilogrammtól.
Annak eldöntéséhez, hogy PREZISTA és alacsony dózisú ritonavir kombinációs kezelést kezdenek-e, figyelembe kell venni, hogy a beteg korábban milyen kezelésekben részesült, és hogy a különböző hatóanyagok milyen jellegű mutációkat okoznak. A genotípus vagy fenotípus vizsgálata (ha van rá lehetőség) és a korábban alkalmazott kezelések meghatározóak a PREZISTA-kezelés alkalmazásánál (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).
A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében jártas egészségügyi szakembernek kell elindítania. A PREZISTA-kezelés elkezdése után a betegeket fel kell világosítani arról, hogy az egészségügyi szakemberrel történt egyeztetés nélkül ne változtassák meg a dózist, a gyógyszerformát és ne hagyják abba a kezelést.
Adagolás
A PREZISTA tablettát mindig orálisan, alacsony dózisú ritonavirrel, mint farmakokinetikai hatásfokozóval és más antiretrovirális gyógyszerekkel együtt kell alkalmazni, ezért a ritonavir alkalmazási előírását is gondosan át kell tanulmányozni a PREZISTA-kezelés megkezdése előtt.
A PREZISTA belsőleges szuszpenzió formában is rendelkezésre áll olyan betegek számára, akik nem képesek a PREZISTA tablettát lenyelni (lásd a PREZISTA belsőleges szuszpenzió alkalmazási előírását).
Antiretrovirális kezelésben már részesült felnőtt betegek
Az ajánlott adagolási séma naponta kétszer 600 mg, napi kétszer 100 mg ritonavirrel és táplálékkal együtt bevéve. A PREZISTA 75 mg, 150 mg és 600 mg tabletta alkalmazható naponta kétszeri 600 mg-os dózis felépítésére.
A 75 mg-os és 150 mg-os tabletta alkalmazása az ajánlott dózis eléréséhez akkor ajánlott, ha a specifikus színezőanyagok iránti túlérzékenység lehetősége áll fenn, vagy 600 mg tabletta lenyelése akadályozott.
Antiretrovirális kezelésben még nem részesült felnőtt betegek
Antiretrovirális kezelésben még nem részesült betegeknek szóló adagolási ajánlásokat lásd a PREZISTA 400 mg és 800 mg tabletta alkalmazási előírásában.
Antiretrovirális kezelésben még nem részesült gyermekek (3 év és betöltött 18. életév közötti és legalább 15 kg-os)
A PREZISTA és a ritonavir testtömegen alapuló adagját gyermekgyógyászati betegeknél az alábbi táblázat mutatja.
| Javasolt adagolás a korábban PREZISTA tablettával és ritonavirrala még nem kezelt gyermekgyógyászati (3 év és betöltött 18. életév közötti) betegeknél | |
| Testtömeg (kg) | Dózis (naponta egyszer, étellel együtt) |
| ≥ 15 kg - < 30 kg | 600 mg PREZISTA/100 mg ritonavir naponta egyszer |
| ≥ 30 kg - < 40 kg | 675 mg PREZISTA/100 mg ritonavir naponta egyszer |
| ≥ 40 kg | 800 mg PREZISTA/100 mg ritonavir naponta egyszer |
a ritonavir belsőleges oldat: 80 mg/ml
Antiretrovirális kezelésben már részesült (3 év és betöltött 18. életév közötti és legalább 15 kg-os) gyermekek és serdülők
A ritonavirral szedett, napi kétszeri PREZISTA általában étellel történő bevétel javasolt.
Az étellel együtt bevett ritonavirral szedett, napi egyszeri PREZISTA adagolási rend alkalmazható azoknál a betegeknél, akik korábban már kaptak antiretrovirális gyógyszereket, de nincsenek darunavir-rezisztenciával összefüggő mutációik (DRV-RAM-ok)*, és akiknél a
HIV-1 RNS < 100 000 kópia/ml, és a CD4+ sejtszám ≥ 100 × 106 sejt/l.
* DRV-RAM-ok: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V és L89V
A PREZISTA és a ritonavir testtömegen alapuló dózisát gyermekgyógyászati betegeknél az alábbi táblázat mutatja. Az alacsony dózisú ritonavirral adott PREZISTA javasolt dózisa nem lehet magasabb, mint az ajánlott felnőtt dózis (600/100 mg naponta kétszer vagy 800/100 mg naponta egyszer).
| PREZISTA tabletta és ritonavira ajánlott dózisa kezelésben már részesült gyermekeknek (3 év és betöltött 18. életév közötti) | ||
| Testtömeg (kg) | Dózis (naponta egyszer, étellel együtt) | Dózis (naponta kétszer, étellel együtt) |
| ≥ 15 kg–< 30 kg | 600 mg PREZISTA/100 mgritonavir naponta egyszer | 375 mg PREZISTA/50 mg ritonavir naponta kétszer |
| ≥ 30 kg–< 40 kg | 675 mg PREZISTA/100 mgritonavir naponta egyszer | 450 mg PREZISTA/60 mg ritonavir naponta kétszer |
| ≥ 40 kg | 800 mg PREZISTA/100 mgritonavir naponta egyszer | 600 mg PREZISTA/100 mg ritonavir naponta kétszer |
a ritonavir belsőleges szuszpenzió: 80 mg/ml
A retrovírus-ellenes kezelést már kapott gyermekgyógyászati betegeknél a HIV genotípus vizsgálata javasolt. Ugyanakkor, ha a HIV genotípus vizsgálat nem lehetséges, a korábban HIV proteáz-inhibitort nem kapott gyermekgyógyászati betegeknek a PREZISTA-t a napi egyszeri PREZISTA/ritonavir adagolási rend szerint javasolt adni, míg a korábban HIV proteáz-inhibitort már kapott betegeknek a napi kétszeri adagolási rend szerint javasolt adni.
Ha speciális színezőanyagokkal szembeni túlérzékenység lehetősége áll fenn, a PREZISTA ajánlott dózisának eléréséhez csak a 75 mg-os és a 150 mg-os tabletta vagy a 100 mg/ml belsőleges szuszpenzió használata lehet megfelelő.
Kihagyott dózisra vonatkozó ajánlások
Ha a beteg a szokásos időtől számított 6 órán belül elfelejti bevenni a PREZISTA és/vagy a ritonavir dózisát, utasítani kell, hogy ezt pótolja az előírt PREZISTA és ritonavir dózis étellel együtt történő minél előbbi bevételével. Ha a szokásos bevételi időt követően több mint 6 óra telik el, a kihagyott dózist a beteg ne pótolja és a továbbiakban az eredeti adagolási előírást kövesse.
Ez azért ajánlott, mert ritonavir jelenlétében a darunavir plazmafelezési ideje 15 óra, és a javasolt adagolási intervallum kb. 12 óra.
Ha egy beteg a gyógyszer bevételét követő 4 órán belül hányna, akkor amilyen hamar csak lehet, étel fogyasztása mellett egy másik dózis PREZISTA-t kell bevennie kobicisztáttal vagy ritonavirral együtt. Ha egy beteg a gyógyszer bevételét követően több mint 4 órával hányna, akkor a betegnek a következő, szokásos, tervezett időpontig nem kell bevennie egy másik dózis PREZISTA-t kobicisztáttal vagy ritonavirral.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Ebben a populációban kevés információ áll rendelkezésre és ezért a PREZISTA-t ebben a korcsoportban óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Májkárosodás
A darunavir a máj útján metabolizálódik. Enyhe (Child-Pugh A stádium) vagy közepes fokú
(Child-Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott a dózismódosítás, de az ilyen betegeknél a PREZISTA-t óvatosan kell alkalmazni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. Alkalmazása súlyos májkárosodásban a darunavir-expozíció emelkedését és a biztonságosság csökkenését eredményezheti, ezért a PREZISTA-t súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) tilos alkalmazni (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).
Vesekárosodás
Nincs szükség a dózis módosítására vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A PREZISTA/ritonavir-t nem szabad adni 15 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknek, mivel ebben a populációban az adagolásra vonatkozó ajánlás nem adható (lásd 5.1 pont). A PREZISTA/ritonavir-t nem szabad adni 3 éves kor alatt biztonságossági megfontolások miatt (lásd 4.4 és 5.3 pont).
A PREZISTA és a ritonavir testtömegen alapuló adagolási rendjét a fenti táblázat tartalmazza.
Terhesség és a szülést követő időszak
Nem szükséges a darunavir/ritonavir dózis módosítása a terhesség és a szülést követő időszak alatt. Ezért a PREZISTA/ritonavir-t a terhesség ideje alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha a potenciális előnyök meghaladják a potenciális kockázatokat (lásd 4.4, 4.6 és 5.2 pont).
Az alkalmazás módja
A betegeket utasítani kell arra, hogy a PREZISTA-t az alacsony dózisú ritonavirrel együtt az étkezés befejezését követő 30 percen belül vegyék be. A táplálék típusa nem befolyásolja a
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C stádium).
PREZISTA és egyidejűleg adott, alacsony dózisú ritonavir kombinációja erős CYP3A-induktorokkal, mint például rifampicinnel (lásd 4.5 pont).
Egyidejű alkalmazás lopinavir/ritonavir kombinált készítménnyel (lásd 4.5 pont).
Egyidejű alkalmazás közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövény készítményekkel (lásd 4.5 pont).
A PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombináció együttes adása olyan hatóanyagokkal, melyeknek a clearance-e nagymértékben függ a CYP3A-tól, és amelyek emelkedett plazmakoncentrációja súlyos és/vagy életveszélyes állapotokhoz vezet. Ezek a hatóanyagok az alábbiak lehetnek pl.:
-
alfuzoszin
-
amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, kinidin, ranolazin
-
asztemizol, terfenadin
-
kolhicin, amikor vese- és/vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazzák (lásd 4.5 pont)
-
ergot alkaloid származékok (pl. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin és metilergonovin),
-
elbasvir/grazoprevir
-
ciszaprid
-
dapoxetin
-
domperidon
-
naloxegol
-
lurazidon, pimozid, kvetiapin, szertindol (lásd 4.5 pont)
-
triazolám, orálisan alkalmazott midazolám (a parenterálisan alkalmazott midazolámra vonatkozó figyelmeztetést lásd 4.5 pontban)
-
szildenafil – pulmonális artériás hypertonia kezeléseként alkalmazva, avanafil
-
szimvasztatin, lovasztatin és lomitapid (lásd 4.5 pont).
-
ticagrelor (lásd 4.5 pont).
Javasolt a virológiai válaszreakció rendszeres értékelése. Virológiai válaszreakció hiánya vagy elvesztése esetén rezisztencia vizsgálatot kell végezni.
A PREZISTA-t mindig szájon át kell adni alacsony dózisú ritonavirrel, mint farmakokinetikai hatásfokozóval és más antiretrovirális gyógyszerrel kombinálva (lásd 5.2 pont). A PREZISTA-kezelés megkezdése előtt a ritonavir Alkalmazási előírását el kell olvasni.
A ritonavir dózisának a 4.2 pontban javasolt dózisnál nagyobb emelése nem befolyásolta jelentősen a darunavir koncentrációját. A ritonavir dózisától való eltérés nem javasolt.
A darunavir elsősorban α1-glikoproteinsavhoz kötődik. Ez a fehérjekötődés koncentrációfüggő, ami a kötődés telíthetőségét jelzi. Ezért nem zárható ki, hogy az α1-glikoproteinsavhoz erősen kötődő gyógyszereket a darunavir kiszoríthatja a fehérjekötésből (lásd 4.5 pont).
Antiretrovirális kezelésben már részesült betegek – napi egyszeri adagolás
A napi egyszeri PREZISTA kobicisztáttal vagy kis dózisú ritonavirral kombinálva nem adható egy vagy több darunavir rezisztenciával összefüggő mutáció (DRV-RAM-ok) esetén vagy ha a HIV-1 RNS értéke ≥ 100 000 kópia/ml vagy ha a CD4+sejtszám < 100 × 106 sejt/l (lásd 4.2 pont). Az olyan kombinációkat, melyekben az optimalizált háttér-kezelés (Optimised Background Regimen; OBR) nem kettő vagy több nukleozid reverz transzkriptáz inhibitort (NRTI) foglalt magában, nem vizsgálták ebben a betegcsoportban. Korlátozott adat áll rendelkezésre a B-től eltérő HIV-1 törzsekkel (clades) fertőzött betegekkel kapcsolatban (lásd 5.1 pont).
Gyermekek és serdülők
A PREZISTA nem ajánlott 3 éves kor alatti vagy 15 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknek (lásd 4.2 és 5.3 pont).
Terhesség
A PREZISTA/ritonavir-t a terhesség ideje alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha a potenciális előnyök meghaladják a potenciális kockázatokat. Elővigyázatosság szükséges azoknál a terhes betegeknél, akiknél egyidejűleg olyan más gyógyszerek adására is szükség van, amelyek tovább csökkenthetik a darunavir-expozíciót (lásd 4.5 és 5.2 pont).
Idős betegek
Mivel a PREZISTA alkalmazásával kapcsolatban korlátozott információ áll rendelkezésre 65 éves vagy ennél idősebb betegek esetében, ezért a PREZISTA-t idősebb betegeken óvatosan kell alkalmazni, mivel ebben a korcsoportban számításba kell venni a csökkent májfunkció és a kísérőbetegségek gyakoribb előfordulását és az egyéb egyidejűleg alkalmazott terápiát (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Súlyos bőrreakciók
A darunavir/ritonavir klinikai fejlesztési program során (N = 3063) a betegek 0,4%-nál súlyos bőrreakciókat jelentettek, melyeket láz és/vagy a transzaminázok szintjének emelkedése kísérhet. A DRESS-t (eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta bőrkiütés) és
Stevens-Johnson-szindrómát ritkán (< 0,1%), továbbá a forgalomba hozatalt követően toxicus epidermalis necrolysist és akut, generalizált exanthemás pustulosist jelentettek. A PREZISTA adását azonnal meg kell szakítani, ha súlyos bőrreakció okozta panaszok vagy tünetek jelentkeznek. Ezek lehetnek többek között súlyos bőrkiütés vagy lázzal járó bőrkiütés, általános gyengeség, fáradtság, izom- vagy ízületi fájdalmak, hólyagok, szájnyálkahártya léziók, conjunctivitis, hepatitis és/vagy eosinophilia.
Gyakrabban fordult elő bőrkiütés a kezelésben már részesült olyan betegeknél, akik PREZISTA/ritonavir kombinációt és raltegravirt kaptak, mint olyan betegeknél, akik PREZISTA/ritonavir kombinációt raltegravir nélkül vagy raltegravirt PREZISTA nélkül kaptak (lásd 4.8 pont).
A darunavir molekula egy szulfonamid részt tartalmaz. A PREZISTA-t óvatosan kell alkalmazni ismert szulfonamid-érzékenység esetén.
Hepatotoxicitás
Gyógyszer-indukálta hepatitist (pl. akut hepatitis, cytolyticus hepatitis) jelentettek PREZISTA esetén. A darunavir/ritonavir klinikai fejlesztési program (N = 3063) során PREZISTA/ritonavir kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegek 0,5%-nál jelentettek hepatitist. Előzetesen fennálló májműködési zavarban, beleértve a krónikus, aktív hepatitis B vagy C fertőzést, szenvedő betegeknél fokozott a májműködési zavarok, köztük a súlyos vagy potenciálisan végzetes hepaticus nemkívánatos reakciók kockázata. Egyidejű hepatitis B vagy C vírusellenes antivirális kezelés esetén kérjük, olvassa el ezeknek a gyógyszereknek az alkalmazási előírását is.
Megfelelő laboratóriumi vizsgálatot kell végezni a PREZISTA/ritonavir kombinációs kezelés előtt, és a betegeket a kezelés során monitorozni kell. Az SGOT/SGPT (ASAT/ALAT)-értékek gyakoribb ellenőrzése megfontolandó az egyidejűleg krónikus hepatitisben vagy cirrhosisban is szenvedő, illetve a kezelés előtt emelkedett májenzimszinttel rendelkező betegeknél, főképpen a PREZISTA/ritonavir kombinációs kezelés első néhány hónapjában.
Ha a PREZISTA/ritonavir kombinációt alkalmazó betegeknél májműködési zavar megjelenésére, illetve fokozódására utaló tünet (beleértve a májenzimek szintjének klinikailag jelentős emelkedését és/vagy olyan tüneteket, mint a fáradtság, anorexia, hányinger, sárgaság, sötét vizelet, a máj nyomásérzékenysége, hepatomegalia) jelentkezik, akkor azonnal mérlegelni kell a kezelés megszakítását vagy abbahagyását.
Egyidejűleg fennálló kóros állapotok
Májkárosodás
A PREZISTA biztonságosságát és hatásosságát súlyos májbetegségben szenvedő betegeken nem vizsgálták, ezért a PREZISTA adása ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek. A szabad darunavir plazmakoncentrációjának emelkedése miatt a PREZISTA-t óvatosan kell alkalmazni enyhe és közepes fokú májkárosodásban (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség különös elővigyázatosságra vagy a darunavir/ritonavir dózis módosítására. Mivel a darunavir és a ritonavir nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, ezért nem valószínű, hogy hemodialízissel vagy peritoneális dialízissel jelentős mértékben eltávolíthatók lennének. Ezért nincs szükség különösebb elővigyázatossági intézkedésekre vagy dózismódosításokra ezen betegek körében (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Hemofíliás betegek
Fokozott vérzékenység előfordulását jelentették, beleértve a spontán bőr haematomákat és a haemarthrost is, A és B típusú hemofíliában szenvedő, proteáz-inhibitorral (PI) kezelt betegeken. Néhány beteg kiegészítő kezelésként VIII-as faktort is kapott. A jelentett esetek több mint felében a PI kezelést folytatták, vagy újraindították a kezelés félbeszakítását követően. Ok-okozati összefüggést feltételeznek, bár a hatásmechanizmus még nem tisztázott. Ezért a hemofíliás betegek figyelmét fel kell hívni a fokozott vérzékenység lehetőségére.
Testtömeg és anyagcsere-paraméterek
Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.
Osteonecrosis
Bár az osteonecrosis etiológiájára nézve multifaktoriálisnak tekinthető (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót, a magasabb testtömeg indexet), előfordulását különösen előrehaladott HIV-betegség és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, röviden: CART) esetén jelentették. A betegek figyelmét
fel kell hívni arra, hogy forduljanak orvoshoz, ha ízületi fájdalmakat, az ízületek merevségét vagy mozgási nehézségeket észlelnek.
Immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma
Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor gyulladásos reakció léphet fel a tünetmentes vagy reziduális opportunista kórokozókkal szemben, ami súlyos klinikai állapotok kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciókat jellemző módon a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Ide tartoznak például a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii (korábbi nevén Pneumocystis carinii) okozta pneumonia. Valamennyi gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. PREZISTA és alacsony dózisú ritonavir együttadása során klinikai vizsgálatokban herpes simplex és herpes zoster fellángolását figyelték meg.
Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.8 pont).
Gyógyszerkölcsönhatások
Számos olyan interakciós vizsgálatot végeztek, ahol a darunavirt az ajánlottnál alacsonyabb dózisokban adták. Ezért feltételezhetően alábecsülték az együtt alkalmazott gyógyszerekre kifejtett hatásokat, és szükséges lehet a biztonságosság klinikai monitorozása. A más gyógyszerekkel való kölcsönhatásokat lásd részletesen a 4.5 pontban.
Efavirenzet naponta egyszer kombinációban adva hatásfokozóval kiegészített PREZISTA-val szuboptimális darunavir Cmin-t eredményezhet. Ha az efavirenzet PREZISTA-val kombinációban alkalmazzák, a 600/100 mg PREZISTA/ritonavirt naponta kétszer kell alkalmazni (lásd 4.5 pont).
Életet veszélyeztető és fatális gyógyszerinterakciókat jelentettek kolhicinnel és a CYP3A-, illetve a P-glikoprotein erős inhibitoraival kezelt betegek esetén (P-gp; lásd 4.3 és 4.5 pont).
A PREZISTA 600 mg tabletta „sunset yellow” FCF (E110) színezőanyagot tartalmaz, ami allergiás reakciót okozhat.
A PREZISTA 75 mg, 150 mg és 600 mg tabletta kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Gyógyszerek, melyekre hatással lehet a ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavir A darunavir és a ritonavir a CYP3A, CYP2D6 és P-gp inhibitora. A darunavir/ritonavir együttadása olyan gyógyszerekkel, amelyeket elsősorban a CYP3A és/vagy a CYP2D6 metabolizál vagy a P-gp transzportál, ezen gyógyszerek emelkedett plazmakoncentrációját okozhatja, ezáltal terápiás hatásuk és mellékhatásaik fokozódhatnak vagy elhúzódhatnak.
A darunavir/ritonavir és olyan hatóanyagok együttes alkalmazása, amelyeknek az aktív metabolitja(i) a CYP3A izoenzim által keletkeznek, ezen aktív metabolit(ok) csökkent plazmakoncentrációját eredményezheti, ami ezen gyógyszerek terápiás hatásának elvesztéséhez vezethet. Ezeket a gyógyszerkölcsönhatásokat az alábbi „Interakció táblázat” írja le.
A PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombináció nem adható együtt olyan gyógyszerekkel, amelyek clearance-e nagymértékben függ a CYP3A-tól, és amelyek emelkedett plazmakoncentrációja súlyos és/vagy életveszélyes állapotokhoz vezethet (szűk terápiás index) (lásd 4.3 pont).
A ritonavir által kiváltott teljes farmakokinetikai hatásfokozódás kb. 14-szeres szisztémás darunavir expozíciót eredményezett abban az esetben, ha az egyszeri 600 mg orális darunavir dózist naponta kétszer alkalmazott 100 mg ritonavirrel kombinálták. Ezért a PREZISTA kizárólag alacsony dózisú ritonavirrel, mint farmakokinetikai hatásfokozóval, adható együtt. (lásd 4.4 és 5.2 pont).
A CYP2C9, CYP2C19 és CYP2D6 citokróm izoenzimek révén metabolizálódó gyógyszerek keverékével végzett klinikai vizsgálat a darunavir/ritonavir kombináció jelenlétében a CYP2C9 és CYP2C19 aktivitásának fokozódását és a CYP2D6 aktivitásának gátlását mutatta, mely az alacsony dózisú ritonavir jelenlétének tulajdonítható. Darunavir és ritonavir együttadása az elsődlegesen a CYP2D6 izoenzim révén metabolizálódó gyógyszerekkel (pl. flekainid, propafenon, metoprolol) ezen gyógyszerek plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezheti, mely fokozhatja vagy elnyújthatja terápiás hatásukat és mellékhatásaikat. Darunavir és ritonavir együttadása az elsődlegesen a CYP2C9 (pl. warfarin) és a CYP2C19 (pl. metadon) izoenzimek révén metabolizálódó gyógyszerekkel ezen gyógyszerek szisztémás expozíciójának csökkenését eredményezheti, mely csökkentheti vagy rövidítheti terápiás hatásukat.
Bár a CYP2C8-ra kifejtett hatást csak in vitro vizsgálták, a darunavir, a ritonavir és az elsődlegesen a CYP2C8 izoenzim révén metabolizálódó gyógyszerek (pl. paklitaxel, roziglitazon, repaglinid) együttadása ezen gyógyszerek szisztémás expozíciójának csökkenését eredményezheti, mely csökkentheti vagy rövidítheti terápiás hatásukat.
A ritonavir gátolja a P-glikoprotein, OATP1B1 és OATP1B3 transzportereket, és ezen transzporterek szubsztrátjaival történő egyidejű alkalmazása ezeknek a vegyületeknek az emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti (pl. dabigatrán-etexilát, digoxin, sztatinok és boszentán; lásd az alábbi interakciós táblázatot).
A darunavir/ritonavir-expozíciót befolyásoló gyógyszerek
A darunavir és a ritonavir a CYP3A útján metabolizálódik. A CYP3A aktivitását indukáló gyógyszerek, várhatóan emelni fogják a darunavir és a ritonavir clearance-ét, csökkent plazma darunavir és ritonavir koncentrációt eredményezve (pl. rifampicin, orbáncfű, lopinavir). A darunavir és ritonavir más CYP3A gátló gyógyszerekkel való együttadása csökkentheti a darunavir és a ritonavir clearance-ét, ami emelkedett plazma darunavir- és ritonavir-koncentrációt eredményezhet (pl. indinavir, azol-típusú gombaellenes készítmények, mint például a klotrimazol). Ezeknek az interakcióknak a leírása megtalálható az alábbi interakciós táblázatban.
Interakció táblázat
A PREZISTA/ritonavir és az antiretrovirális és nem-antiretrovirális gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat az alábbi táblázat tartalmazza. Minden egyes farmakokinetikai paraméterre vonatkozó nyíl iránya a geometriai átlagarány 90%-os megbízhatósági intervallumán alapul, és (↔), ha a 80-125%-os tartományba, (↓), ha az alá és (↑), ha a fölé esik (nincs adat ”NA”).
Számos olyan interakciós vizsgálatot végeztek (lásd az alábbi táblázatban #-tel jelölve), ahol a darunavirt az ajánlottnál alacsonyabb dózisokban vagy eltérő adagolási sémával adták (lásd 4.2 pont, Adagolás). Ezért feltételezhetően alábecsülték az együtt alkalmazott gyógyszerekre kifejtett hatásokat, és szükséges lehet a biztonságosság klinikai monitorozása.
Az alábbi, gyógyszer-interakciós példákat bemutató lista nem teljes, ezért minden, a PREZISTA-val együtt adott gyógyszer kísérőiratát el kell olvasni a metabolizmus útjával, interakciós útvonalakkal, potenciális kockázatokkal, és az együttadásra vonatkozó megfelelő intézkedésekkel kapcsolatos információkért.
| INTERACIÓK MÁS GYÓGYSZEREKKEL ÉS ADAGOLÁSI AJÁNLÁSOK | ||
| Gyógyszerkészítmény példák terápiás csoport szerint | InterakcióGeometriai átlagarány (%) | Ajánlások az együttadásra vonatkozóan |
| HIV-ANTIRETROVIRÁLIS SZEREK | ||
| Integráz lánctranszfer gátlók | ||
| Dolutegravir | dolutegravir AUC ↓ 22% dolutegravir C24h ↓ 38% dolutegravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔** Keresztezett elrendezésű vizsgálatiösszehasonlítás a meglévő farmakokinetikai adatokkal | Az alacsony dózisú ritonavirral együtt adott PREZISTA és a dolutegravir dózismódosítás nélkül alkalmazható. |
| Raltegravir | Egyes klinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy a raltegravir a darunavir plazmakoncentráció mérsékelt csökkenését okozhatja. | Jelenlegi ismereteink szerint a raltegravirnak a darunavir plazmakoncentrációragyakorolt hatása nem tűnik klinikailag jelentősnek.PREZISTA/alacsony dózisú ritonavirkombináció raltegravirral együtt dózismódosítás nélkül alkalmazható. |
| Nukleo(z/t)id reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k) | ||
| Didanozinnaponta 1 × 400 mg | didanozin AUC ↓ 9% didanozin Cmin NA didanozin Cmax ↓ 16% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ | PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombináció didanozinnal együtt dózismódosítás nélkül alkalmazható. A didanozint éhgyomorra kell alkalmazni, ezért az étellel együtt bevett PREZISTA/ritonavir kombináció adása előtt 1 órával vagyazután 2 órával kell alkalmazni. |
| Tenofovir dizoproxil naponta 1 × 245 mg | tenofovir AUC ↑ 22% tenofovir Cmin ↑ 37% tenofovir Cmax ↑ 24% #darunavir AUC ↑ 21% #darunavir Cmin ↑ 24% #darunavir Cmax ↑ 16%(↑ tenofovir az MDR-1 transzportragyakorolt hatás a vesetubulusokban) | A PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombináció és a tenofovir dizoproxil együttadásakor ajánlott lehet a veseműködés monitorozása, különösen szisztémás betegség vagy vesebetegség fennállása esetén vagy ha a beteg nephrotoxikus szereket kap. |
| Emtricitabin/tenofovir alafenamid | Tenofovir alafenamid ↔ Tenofovir ↑ | Az emtricitabin/tenofovir alafenamid javasolt dózisa 200/10 mg napontaegyszer, ha a PREZISTA-t alacsony dózisú ritonavirrel adják. |
| Abakavir Emtricitabin Lamivudin Stavudin Zidovudin | Nem vizsgálták. Tekintettel az egyéb NRTI szerek eltérő eliminációs útjára, melyek közül a zidovudin, emtricitabin, sztavudin, lamivudin elsősorban a vesén keresztül választódnak ki, az abakavir metabolizmusában pedig a CYP450 nem játszik szerepet, ezek a gyógyszerek nem valószínű, hogy kölcsönhatásba lépnek aPREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombinációval. | PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombináció ezekkel az NRTI szerekkel együtt dózismódosítás nélkül alkalmazható. |
| Nem nukleo(z/t)id reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI-k) | ||
| Efavirenznaponta 1 × 600 mg | efavirenz AUC ↑ 21% efavirenz Cmin ↑ 17% efavirenz Cmax ↑ 15% #darunavir AUC ↓ 13% #darunavir Cmin ↓ 31% #darunavir Cmax ↓ 15%(↑ efavirenz CYP3A gátlásbólszármazóan)(↓ darunavir CYP3A serkentésből származóan) | Az emelkedett efavirenz-expozícióval összefüggésbe hozható központi idegrendszeri toxicitás klinikai monitorozása javasolt PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombináció és efavirenz együttadásakor.Efavirenz kombinációban adva naponta egyszer 800 /100 mg PREZISTA/ritonavirrel szuboptimális darunavir Cmin-t eredményezhet. Ha az efavirenzet PREZISTA/ritonavir kombinációban alkalmazzák,600/100 mg a PREZISTA/ritonavirt naponta kétszer kell alkalmazni. (lásd 4.4 pont). |
| Etravirinnaponta 2 × 100 mg | etravirin AUC ↓ 37% etravirin Cmin ↓ 49% etravirin Cmax ↓ 32% darunavir AUC ↑ 15%darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ | Az alacsony dózisú ritonavirrel kombinált PREZISTA dózismódosítás nélkül adható együtt naponta kétszer adott 200 mg etravirinnel. |
| Nevirapinnaponta 2 × 200 mg | nevirapin AUC ↑ 27% nevirapin Cmin ↑ 47% nevirapin Cma × ↑ 18% #darunavir: koncentrációka korábbi adatoknak megfeleltek(↑ nevirapin CYP3A gátlásból származóan) | PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombináció és a nevirapin adható együtt dózismódosítás nélkül. |
| Rilpivirinnaponta 1 × 150 mg | rilpivirin AUC ↑ 130% rilpivirin Cmin ↑ 178% rilpivirin Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↔darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔ | A rilpivirin dózismódosítás nélkül kombinálható a PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir-kezeléssel. |
| HIV proteáz-inhibitorok PI-k) (további alacsony dózisú ritonavir együttadása nélkül) † | ||
| Atazanavirnaponta 1 × 300 mg | atazanavir AUC ↔ atazanavir Cmin ↑ 52% atazanavir Cmax ↓ 11% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔Atazanavir: naponta 1 × 300/100 mg atazanavir/ritonavir összehasonlítása naponta 1 × 300 mg atazanavir és naponta 2 × 400/100 mg darunavir/ritonavir kombinációjával. Darunavir: naponta 2 × 400/100 mg darunavir/ritonavir összehasonlítása naponta 2 × 400/100 mg darunavir/ritonavir és naponta1 × 300 mg atazanavir kombinációjával. | Az atazanavir dózismódosítás nélkül kombinálható a PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir-kezeléssel. |
| Indinavirnaponta 2 × 800 mg | indinavir AUC ↑ 23% indinavir Cmin ↑ 125% indinavir Cmax ↔ #darunavir AUC ↑ 24% #darunavir Cmin ↑ 44% #darunavir Cmax ↑ 11%Indinavir: naponta 2 × 800/100 mg indinavir/ritonavir összehasonlítása naponta 2 × 800/400/100 mg indinavir/darunavir/ritonavirrel Darunavir: naponta 2 × 400/100 mg darunavir/ritonavir összehasonlítása 400/100 mg darunavir/ritonavir ésnaponta 2 × 800 mg indinavir kombinációjával. | Indinavir és PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombináció együttadásakor intolerancia esetén indokolt lehet az indinavir dózisának napi 2 × 800 mg-ról napi2 × 600 mg-ra való csökkentése. |
| Szakinavirnaponta 2 × 1000 mg | #darunavir AUC ↓ 26% #darunavir Cmin ↓ 42% #darunavir Cmax ↑ 17% szakinavir AUC ↓ 6%szakinavir Cmin ↓ 18% szakinavir Cmax ↓ 6%Szakinavir: naponta 2 × 1000/100 mg szakinavir/ritonavir összehasonlítása naponta 2 × 1000/400/100 mg szakinavir/darunavir/ritonavirrel.Darunavir: naponta 2 × 400/100 mg darunavir/ritonavir összehasonlítása 400/100 mg darunavir/ritonavir és naponta 2 × 1000 mg szakinavirkombinációjával. | A PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombinációt nem ajánlott szakinavirral együtt alkalmazni. |
| HIV proteáz-inhibitorok (PI-k) (alacsony dózisú ritonavirrel együtt) † | ||
| Lopinavir/ritonavir naponta 2 × 400/100 mgLopinavir/ritonavir naponta2 × 533/133.3 mg | lopinavir AUC ↑ 9% lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir AUC ↓ 38%‡ darunavir Cmin ↓ 51%‡darunavir Cmax ↓ 21%‡ lopinavir AUC ↔lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑ 11% darunavir AUC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21%‡ nem dózishoz igazított értékek alapján | A 40%-kal csökkentdarunavir-expozíció (AUC) miatt a kombináció megfelelő dózisait még nem állapították meg. Ezért az alacsony dózisú ritonavirrel együttadott PREZISTA és a lopinavir/ritonavir kombinált készítmény egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). |
| CCR5 ANTAGONISTA | ||
| Maraviroknaponta 2 × 150 mg | maravirok AUC ↑ 305% maravirok Cmin NA maravirok Cmax ↑ 129%darunavir, ritonavir koncentrációk akorábbi adatoknak megfeleltek | A maravirok dózisa legyen naponta 2 × 150 mg, ha alacsony dózisúritonavirrel kombinált PREZISTA-val alkalmazzák egyidejűleg. |
| α1-ADRENORECEPTOR ANTAGONISTA | ||
| Alfuzozin | Elméleti megfontolások alapján a PREZISTA várhatóan növeli az alfuzozin plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás) | A PREZISTA egyidejű alkalmazása alacsony dózisú ritonavirrrel és alfuzozinnal ellenjavallt (lásd4.3 pont). |
| ANAESTHETICUM | ||
| Alfentanil | Nem vizsgálták. Az alfentanil metabolizmusát a CYP3A mediálja, és így gátolhatja az alacsony dózisú ritonavirral kiegészített PREZISTA. | Az alacsony dózisú ritonavirral kiegészített PREZISTA-val történő egyidejű alkalmazás az alfentanil dózisának csökkentését teheti szükségessé, és szükségessé teszi a tartós vagy késleltetett légzésdepresszió kockázatánakmonitorozását. |
| ANTIANGINÁS/ANTIARITMIÁS SZEREK | ||
| Dizopiramid FlekainidLidokain (szisztémásan adott)Mexiletin PropafenonAmiodaron Bepridil Dronedaron Ivabradin Kinidin Ranolazin | Nem vizsgálták. A PREZISTA várhatóan növeli ezeknek az antiarrhythmiás szereknek a plazmakoncentrációját.(CYP3A és/vagy CYP2D6-gátlás) | Elővigyázatosság indokolt, és ha rendelkezésre áll, ezeknél az antiarrhythmiás szereknél a terápiás koncentráció monitorozása javasolt, amikor alacsony dózisú ritonavirral kiegészített PREZISTA-val adják egyidejűleg.Az alacsony dózisú ritonavirral kiegészített PREZISTA és amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, kinidin vagy ranolazin együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). |
| Digoxin egyszeri 0,4 mg | digoxin AUC ↑ 61% digoxin Cmin NA digoxin Cmax ↑ 29%(↑ digoxin P-gp valószínű gátlásbólszármazóan) | Mivel a digoxin terápiás indexe szűk, a darunavir/ritonavir terápiában részesülő betegnél javasolt a digoxin- kezelést a lehető legalacsonyabb dózissal kezdeni. A digoxin dózisát óvatosan kell titrálni a kívánt klinikai hatás eléréséig, figyelembe véve abeteg általános állapotát. |
| ANTIBIOTIKUMOK | ||
| Klaritromicin naponta 2 × 500 mg | klaritromicin AUC ↑ 57% klaritromicin Cmin ↑ 174% klaritromicin Cmax ↑ 26% #darunavir AUC ↓ 13% #darunavir Cmin ↑ 1% #darunavir Cmax ↓ 17%14-OH-klaritromicin koncentrációjanem volt kimutatható, amikor PREZISTA-val/ritonavirrel kombinálták.(↑ klaritromicin a CYP3A gátlásból és a lehetséges P-gp-gátlásbólszármazóan) | Óvatosan kell eljárni, amikor a klaritromicint alacsony dózisú ritonavirrel együttadott PREZISTA-val kombinálják.Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a klaritromicin Alkalmazási előírását el kell olvasni a javasolt dózisért. |
| ANTIKOAGULÁNS/THROMBOCYTA-AGGREGÁCIÓ-GÁTLÓ | ||
| Apixabán Rivaroxabán | Nem vizsgálták. A hatásfokozóval kiegészített PREZISTA-nak ezekkel az antikoagulánsokkal történő egyidejű alkalmazása növelheti az antikoagulánsoknak a koncentrációját.(CYP3A- és/vagy P-gp-gátlás) | A hatásfokozóval kiegészített PREZISTA alkalmazása nem javasolt egy olyan direkt oralis antikoagulánssal (DOAC), mely a CYP3A4-en metabolizálódik és a P- gp-vel transzportálódik, mert ez fokozott vérzési kockázathozvezethet. |
| Dabigatrán-etexilát EdoxabánTicagrelorKlopidogrél | dabigatrán-etexilát (150 mg): darunavir/ritonavir 800/100 mg egyszeri dózis:dabigatrán AUC ↑ 72% dabigatrán Cmax ↑ 64%darunavir/ritonavir 800/100 mg naponta egyszer:dabigatrán AUC ↑ 18% dabigatrán Cmax ↑ 22%Elméleti megfontolások alapján a hatásfokozóval kiegészített PREZISTA ticagrelorral történő együttes alkalmazása növelheti a ticagrelor koncentrációját (CYP3A és/vagy P-glükoprotein gátlás).Nem vizsgálták. A klopidogrél együttes alkalmazása hatásfokozóval kiegészített PREZISTA-val várhatóan csökkenti a klopidogrél aktív metabolitjának plazmakoncentrációját, ami csökkentheti a klopidogrél thrombocyta-aggregáció-gátlóaktivitását. | Darunavir/ritonavir:A PREZISTA/rtv DOAC-kal történő együttes alkalmazása esetén klinikai monitorozás és/vagy a DOAC dóziscsökkentése megfontolandó, ha a P-gp-vel transzportálódó DOAC nem metabolizálódik a CYP3A4-en, ideértve a dabigatrán-etexilátot és az edoxabánt is.A hatásfokozóval kiegészített PREZISTA ticagrelorral történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).A klopidogrél együttes alkalmazása hatásfokozóval kiegészített PREZISTA-val nem javasolt. Más, olyan thrombocyta-aggregáció-gátlók alkalmazása javasolt (pl. prazugrel), amit nem befolyásol a CYP-gátlás vagy -indukció. |
| Warfarin | Nem vizsgálták. A darunavir/alacsony dózisú ritonavir kombináció egyidejű alkalmazása befolyásolhatja a warfarinkoncentrációit. | A nemzetközi normalizált hányados (INR) monitorozása szükséges, ha a warfarint PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir-kezeléssel kombinálják. |
| ANTIKONVULZÍV SZEREK | ||
| Fenobarbitál Fenitoin | Nem vizsgálták. A fenobarbitál és a fenitoin várhatóan csökkentik a darunavir és farmakológiai hatásfokozójának plazmakoncentrációját (CYP450enzimek indukciója) | A PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir-kezelés nem kombinálható ezekkel a gyógyszerekkel. |
| Karbamazepin naponta 2 × 200 mg | karbamazepin AUC ↑ 45% karbamazepin Cmin ↑ 54% karbamazepin Cmax ↑ 43% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔ | A PREZISTA/ritonavir kombináció adagolásának módosítása nem ajánlott. Ha a PREZISTA/ritonavir kombináció és a karbamazepin egyidejű adása szükséges, a betegeknél figyelni kell a karbamazepinnel összefüggő lehetséges mellékhatásokat. A karbamazepin-koncentrációt monitorozni kell, és a dózisát a megfelelő válasz eléréséig kell titrálni. A megfigyelések alapján a karbamazepin dózisának 25-50%-os csökkentésére lehet szükség aPREZISTA/ritonavir kombináció mellett. |
| Klonazepám | Nem vizsgálták. A hatásfokozóval kiegészített PREZISTA együttadása klonazepámmal növelheti a klonazepám plazmakoncentrációját. (CYP3A gátlás) | Klinikai monitorozás javasolt, ha a PREZISTA-t hatásfokozóval és klonazepámmal adják együtt. |
| ANTIDEPRESSZÁNSOK | ||
| Paroxetinnaponta egyszer 20 mgSzertralinnaponta egyszer 50 mgAmitriptilin Dezipramin Imipramin NortriptilinTrazodon | paroxetin AUC ↓ 39% paroxetin Cmin ↓ 37% paroxetin Cmax ↓ 36% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ szertralin AUC ↓ 49%szertralin Cmin ↓ 49% szertralin Cmax ↓ 44% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↓ 6% #darunavir Cmax ↔Az alacsony dózisú ritonavirral kiegészített PREZISTA-nak ezekkel az antidepresszánsokkal történő egyidejű alkalmazása növelheti ezeknek az antidepresszánsoknak a koncentrációját.(CYP2D6- és/vagy CYP3A-gátlás) | Ha antidepresszánsokat alacsony dózisú ritonavirral kiegészített PREZISTA-val adnak együtt, a javasolt módszer az antidepresszáns dózisának az antidepresszánsra adott válaszreakció klinikai értékelésén alapuló dózistitrálás. Emellett azoknál a betegeknél, akik ezeknek az antidepresszánsoknak a stabil dózisait alkalmazzák, és alacsony dózisú ritonavirral kiegészítettPREZISTA-kezelést kezdenek, az antidepresszánsra adott válaszreakció monitorozása szükséges.Az alacsony dózisú ritonavirral kiegészített PREZISTA és ezeknek az antidepresszánsoknak az egyidejű alkalmazásakor klinikai monitorozás javasolt, és az antidepresszáns dózisának módosítására lehet szükség. |
| ANTIEMETIKUMOK | ||
| Domperidon | Nem vizsgálták. | A domperidon együttadása hatásfokozóval kiegészített PREZISTA-val ellenjavallt. |
| ANTIFUNGÁLIS SZEREK | ||
| Vorikonazol | Nem vizsgálták. A ritonavir csökkentheti a vorikonazol plazmakoncentrációit.(CYP450 enzimek ritonavir általi indukálása) | A vorikonazol nem adható együtt a PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombinációval, csak abban az esetben, ha az előny/kockázat arány mérlegelése alapján a vorikonazolalkalmazása indokolt. |
| Flukonazol Izavukonazol Itrakonazol PozakonazolKlotrimazol | Nem vizsgálták. A PREZISTA növelheti a gombaellenes szerek plazmakoncentrációját, és a pozakonazol, izavukonazol, itrakonazol vagy flukonazol növelheti a darunavir koncentrációját.(CYP3A- és/vagy P-gp-gátlás)Nem vizsgálták. A klotrimazol egyidejű szisztémás alkalmazása darunavir/alacsony dózisú ritonavir kombinációval növelheti a darunavir és/vagy klotrimazol plazmakoncentrációját.darunavir AUC24h-érték ↑ 33% (populációs farmakokinetikaimodellen alapulva) | Elővigyázatosság indokolt és klinikai monitorozás javasolt. A napi itrakonazol dózis nam haladhatja meg a 200 mg-ot, ha együttes alkalmazás szükséges |
| KÖSZVÉNYELLENES KÉSZÍTMÉNYEK | ||
| Kolhicin | Nem vizsgálták. A kolhicin egyidejű szisztémás alkalmazása darunavir/alacsony dózisú ritonavir kombinációval növelheti akolhicin-expozíciót.(CYP3A- és/vagy P-gp-gátlás) | A kolhicin dózisának csökkentése, illetve a kolhicin kezelés megszakítása javasolt a normál vesefunkciójú vagy májfunkciójú betegek esetén, ha PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir együttes adása szükséges.Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek számára ellenjavallt a kolhicin és az alacsony dózisú ritonavirrel kombinált PREZISTA egyidejűleg (lásd 4.3 és 4.4 pont). |
| MALÁRIAELLENES SZEREK | ||
| Artemether/ Lumefantrin80/480 mg, 6 dózis: 0.,8., 24., 36., 48. és60. órában | artemether AUC ↓ 16% artemether Cmin ↔ artemether Cmax ↓ 18%dihidroartemizinin AUC ↓ 18%dihidroartemizinin Cmin ↔ dihidroartemizinin Cmax ↓ 18% lumefantrin AUC ↑ 175% lumefantrin Cmin ↑ 126% lumefantrin Cmax ↑ 65% darunavir AUC ↔darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔ | A PREZISTA ésartemether/lumefantrin kombináció a dózis módosítása nélkül alkalmazható, azonban a lumefantrin expozíció emelkedése miatt, a kombinációt elővigyázatossággal kell alkalmazni. |
| ANTIMYCOBACTERIALIS SZEREK | ||
| Rifampicin Rifapentin | Nem vizsgálták. A rifapentin és a rifampicin erős CYP3A4-induktorok, és kimutatták, hogy az egyébproteáz-inhibitorok koncentrációjának lényeges csökkenését okozza, amely virológiai kudarchoz és rezisztencia kialakulásához vezethet (CYP450 enzim-indukció). A csökkent expozíció ellensúlyozására tett kísérletek során az alacsony dózisú ritonavirrel együttadott egyéb proteáz-inhibitorok dózisának növelésekor májreakciók nagy gyakoriságát figyelték meg arifampicinnel. | A rifapentin és az alacsony dózisú ritonavirral kiegészített kiegészített PREZISTA kombinációja nem javasolt.PREZISTA és egyidejűleg adott, alacsony dózisú ritonavir kombinációja rifampicinnel ellenjavallt (lásd 4.3 pont). |
| Rifabutin másodnaponta 1 × 150 mg | rifabutin AUC** ↑ 55% rifabutin Cmin** ↑ NA rifabutin Cma ** ↔xdarunavir AUC ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39%**a rifabutin aktív alkotórészei (alapvegyület + 25-O-dezacetil metabolit)Az interakciós vizsgálatban a rifabutin napi szisztémás expozíciója az önmagában adott napi egyszeri 300 mg-os kezelés, illetve PREZISTA/ritonavirrel (naponta2 × 600/100 mg) kombinációban másodnaponta egyszer adott150 mg-os kezelés esetén hasonló volt, a 25-O-dezacetil-rifabutin aktív metabolit napi expozicíójának kb.10-szeres növekedése mellett. Továbbá a rifabutin aktív alkotórészei (alapvegyület + 25-O-dezacetil metabolit) összességénekAUC-értéke 1,6-szeresére növekedett, míg a Cmax hasonló maradt.A napi egyszeri 150 mg-os referencia dózissal való összehasonlítás adatai hiányoznak.(A rifabutin a CYP3A induktora és szubsztrátja.) A darunavir szisztémás expozíciójának növekedését figyelték meg, ha a PREZISTA/100 mg ritonavir-kezeléssel egyidejűleg rifabutint alkalmaztak (másodnapontaegyszer 150 mg). | A ritonavirral együtt alkalmazott PREZISTA kombinációt kapó betegeknél a 300 mg/nap szokásos rifabutin dózis 75%-os csökkentése (azaz másodnaponta egyszer 150 mg rifabutin) és a rifabutinnal összefüggő nemkívánatos hatások fokozott monitorozása indokolt. Amennyiben biztonságossági kérdések merülnek fel, a rifabutin adagolása közötti időszak további meghosszabbítását és/vagy a rifabutin szintek monitorozását meg kell fontolni.Figyelembe kell venni a HIV-fertőzött betegek tuberkulózisának megfelelő kezelésére vonatkozó hivatalos szakmai útmutatót.A PREZISTA/ritonavir biztonságossági profilja alapján a darunavir expozíciójának rifabutin jelenlétében történő növekedése nem indokolja a PREZISTA/ritonavir dózisának módosítását.Farmakokinetikai modellezés alapján ez a 75%-os adagolás csökkentés akkor is alkalmazható, ha a betegek a rifabutint 300 mg/nap dózistól eltérő dózisban kapják. |
| DAGANATELLENES SZEREK | ||
| Dazatinib Nilotinib Vinblasztin Vinkrisztin | Nem vizsgálták. A PREZISTA várhatóan növeli ezeknek a daganatellenes szereknek a plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás) | Ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációja emelkedhet, amikor alacsony dózisú ritonavirral kiegészített PREZISTA-val adják egyidejűleg, ami az ezekkel a szerekkel rendszerint járó nemkívánatos események potenciális gyakoribbá válását eredményezi.Ezen daganatellenes szerek egyikének alacsony dózisú ritonavirral kiegészített PREZISTA-val történő kombinálásakor elővigyázatosság javasolt. |
| Everolimusz Irinotekán | Az everolimusz vagy irinotekán és az alacsony dózisú ritonavirral kiegészített PREZISTA egyidejűalkalmazása nem javasolt. | |
| ANTIPSZICHOTIKUMOK/NEUROLEPTIKUMOK | ||
| Kvetiapin | Not studied. PREZISTA is expected to increase these antipsychotic plasma concentrations.(CYP3A-gátlás) | Az alacsony dózisú ritonavirral kiegészített PREZISTAegyüttadása kvetiapinnel ellenjavallt, mivel ez növelheti a kvetipinnel- összefüggő toxicitást. A kvetiapinemelkedett koncentrációi kómához vezethetnek (lásd 4.3 pont). |
| Perfenazin Riszperidon TioridazinLurazidon Pimozid Szertindol | Nem vizsgálták. A PREZISTA várhatóan növeli ezeknek az antipszichotikumoknak a plazmakoncentrációját. (CYP3A-, CYP2D6- és/vagy P-gp-gátlás) | Az alacsony dózisú ritonavirral kiegészített PREZISTA-val történő egyidejű alkalmazáskor ezen gyógyszerek dózisának a csökkentésére lehet szükség.Az alacsony dózisú ritonavirral kiegészített PREZISTA és a lurazidon, pimozid vagy szertindol egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). |
| β-BLOKKOLÓK | ||
| Karvedilol Metoprolol Timolol | Nem vizsgálták. A PREZISTA várhatóan növeli ezeknek aβ-blokkolóknak a plazmakoncentrációját. (CYP2D6-gátlás) | A PREZISTA β-blokkolókkal történő egyidejű alkalmazásakor klinikai monitorozás javasolt. A β-blokkolók alacsonyabb dózisban történőalkalmazása mérlegelendő. |
| KALCIUM-CSATORNA BLOKKOLÓK | ||
| Amlodipin Diltiazem Felodipin Nikardipin NifedipinVerapamil | Nem vizsgálták. PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombináció várhatóan emelheti a kalcium- csatorna blokkolók plazmakoncentrációit.(CYP3A- és/vagy CYP2D6-gátlás) | A terápiás hatás és a mellékhatások gondos klinikai monitorozása ajánlott, ha ezen gyógyszereket a PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombinációval egyidejűlegalkalmazzák. |
| KORTIKOSZTEROIDOK | ||
| Elsődlegesen a CYP3A útján metabolizálódó kortikoszteroidok (köztük a betametazon, budezonid, flutikazon, mometazon, prednizon, triamkinolon) | Flutikazon: egy klinikai vizsgálatban, ahol naponta 2 × 100 mg ritonavir kapszula mellett intranazálisan 50 µg flutikazon-propionátot (naponta négyszer) alkalmaztak 7 napon át egészséges önkénteseken, a flutikazon-propionát plazmakoncentrációi jelentősen emelkedtek, miközben az intrinsic kortizolszintek megközelítőleg86%-kal (90%-os konfidencia intervallum: 82-89%) csökkentek. Kifejezettebb hatás várható a flutikazon inhalációs alkalmazása során. A ritonavir és az inhalációs vagy intranazális flutikazon együttes alkalmazása során a kortikoszteroid szisztémás hatásait jelentették, így Cushing szindrómát és mellékvesekéreg szupressziót. A flutikazon magas szisztémás expozíciójának hatása a ritonavir plazmaszintjeire nem ismert.Más kortikoszteroidok: interakciót nem vizsgáltak. Ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációja megnövekedhet, amikor alacsony dózisú ritonavirrel kiegészített PREZISTA-val adják együtt, ami csökkent szérumkortizol-koncentrációt eredményez. | PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombináció együttadása olyan kortikoszeroidokkal (minden alkalmazási mód esetén), amelyek a CYP3A útján metabolizálódnak, megnövelheti a szisztémás kortikoszteroid hatások kialakulásának kockázatát, beleértve a Cushing szindrómát és mellékvesekéreg szupressziót is.CYP3A útján metabolizálódó kortikoszteroidokkal történő együttadás nem ajánlott, csak abban az esetben, ha a kezelés várhatóan nagyobb előnnyel jár a beteg számára, mint a kockázat, mely esetben a betegeknél a szisztémás kortikoszteroid hatások monitorozása szükséges.Különösen hosszútávú használat céljából megfontolandó olyan alternatív kortikoszteroidok alkalmazása, melyek metabolizmusa kevésbé függ a CYP3A-tól, pl. beklometazon. |
| Dexametazon (szisztémás) | Nem vizsgálták. A dexametazon csökkentheti a darunavir plazmakoncentrációját.(CYP3A indukció) | A szisztémás dexametazont óvatosan kell alkalmazni a PREZISTA/alacsony dózisú ritonavirkombinációval. |
| ENDOTHELIN-RECEPTOR ANTAGONISTÁK | ||
| Boszentán | Nem vizsgálták. A boszentán és alacsony dózisú ritonavirrel kombinált PREZISTA egyidejű alkalmazása növelheti a boszentán plazmakoncentrációját.A boszentán várhatóan csökkenti a darunavir és/vagy farmakológiai hatásfokozója plazmakoncentrációját. (CYP3A indukció) | A PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombinációval történő együttes adásakor a betegboszentán-tolerabilitását monitorozni kell. |
| HEPATITIS C-VIRUS (HCV) KÖZVETLENÜL HATÓ VIRUSELLENES SZEREK | ||
| NS3-4A proteázgátlók | ||
| Elbasvir/grazoprevir | A PREZISTA alacsony dózisú ritonavirrrel novelheti a a grazoprevir expozícióját. (CYP3A és OATP1Bgátlás) | A PREZISTA egyidejű alkalmazása alacsony dózisú ritonavirrrel és elbasvir/grazoprevirrel ellenjavallt(lásd 4.3 pont). |
| Glekaprevir/pibrentaszvir | Elméleti megfontolások alapján a hatásfokozóval kiegészített PREZISTA fokozhatja a glekaprevir- és a pibrentaszvir-expozíciót.(P-gp, BCRP és/vagy OATP1B1/3 gátlás) | A hatásfokozóval kiegészített PREZISTA és a glekaprevir/ pibrentaszvir együttes alkalmazása nem javasolt. |
| GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK | ||
| Közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) | Nem vizsgálták. A közönséges orbáncfű várhatóan csökkenti a darunavir és a ritonavir plazmakoncentrációit. (CYP450 indukció) | A PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir-kezeléssel egyidejűleg nem szabad közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó készítményt alkalmazni (lásd4.3 pont). Ha a beteg már szed közönséges orbáncfüvet tartalmazó készítményt, akkor annak szedését le kell állítani, és a vírusszinteket lehetőség szerint ellenőrizni kell. A darunavir (és a ritonavir) expozíció megnövekedhet a közönséges orbáncfű kezelés leállításakor. Az indukciós hatás a közönséges orbáncfű-kezelés abbahagyása utánmég legalább 2 hétig fennállhat. |
| HMG CO-A REDUKTÁZGÁTLÓK | ||
| Lovasztatin Szimvasztatin | Nem vizsgálták. A lovasztatin és a szimvasztatin plazmakoncentrációja várhatóan jelentősen megemelkedik PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombinációval való együttadáskor. (CYP3A gátlás) | A lovasztatin és a szimvasztatin megemelkedett plazmakoncentrációi myopathiát, beleértve a rhabdomyolysist is, okozhatnak. Ezért a PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombináció egyidejű alkalmazása ellenjavallt lovasztatinnalvagy szimvasztatinnal (lásd 4.3 pont). |
| Atorvasztatin naponta 1 × 10 mg | atorvasztatin AUC ↑ 3-4-szeres atorvasztatin Cmin ↑ ≈5,5-10-szeres atorvasztatin Cmax ↑ ≈2-szeres#darunavir/ritonavir | Amennyiben az atorvasztatin és PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir terápia egyidejű alkalmazása javasolt, a kezelést az atorvasztatin naponta1 × 10 mg-os dózisával ajánlott kezdeni. A klinikai választól függőenfokozatosan lehet emelni az atorvasztatin dózisát. |
| Pravasztatin egyszeri 40 mg | pravasztatin AUC ↑ 81%¶ pravastatin Cmin NA pravasztatin Cmax ↑ 63%¶ az egyének korlátozott hányadában legfeljebb 5-szörös emelkedést váltott ki | Amennyiben indokolt a pravasztatin és PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir terápia egyidejű alkalmazása, a kezelést a lehető legalacsonyabb pravasztatin dózissal kell kezdeni és a dózist titrálni kell a kívánt klinikai hatás eléréséig, abiztonságosság monitorozása mellett. |
| Rozuvasztatin naponta 1 × 10 mg | rozuvasztatin AUC ↑ 48%║rozuvasztatin Cmax ↑ 144%║║ publikált adatok alapjándarunavir/ritonavir kombinációval | Amennyiben indokolt a rozuvasztatin és PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir terápia egyidejű alkalmazása, a kezelést a lehető legalacsonyabb rozuvasztatin dózissal kell kezdeni és a dózist, a biztonságosság monitorozása mellett, a kívánt klinikai hatás eléréséigemelni kell. |
| EGYÉB LIPIDSZINTET MÓDOSÍTÓ SZEREK | ||
| Lomitapid | Elméleti megfontolások alapján a hatásfokozóval kiegészített PREZISTA várhatóan növeli a lomitapid expozícióját, ha együttesen alkalmazzák.(CYP3A-gátlás) | Az együttes alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). |
| H2-RECEPTOR ANTAGONISTÁK | ||
| Ranitidinnaponta 2 × 150 mg | #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ | A PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombináció a dózis módosítása nélkül alkalmazhatóH2-receptor antagonistákkal együtt. |
| IMMUNSZUPRESSZÍV SZEREK | ||
| Ciklosporin Szirolimusz TakrolimuszEverolimusz | Nem vizsgálták. Ezeknek az immunszuppresszánsoknak az expozíciója növekedni fog, amikor alacsony dózisú ritonavirral kiegészített PREZISTA-val adják egyidejűleg.(CYP3A-gátlás) | Az immunszupresszív szer terápiás monitorozását el kell végezni, amennyiben egyidejű alkalmazásra kerül sor.Az everolimusz és az alacsony dózisú ritonavirral kiegészített PREZISTA egyidejű alkalmazása nem javasolt. |
| INHALÁLT BÉTA AGONISTÁK | ||
| Szalmeterol | Nem vizsgálták. A szalmeterol darunavir/alacsony dózisú ritonavir kombinációval történő egyidejű alkalmazása növelheti a szalmeterol plazmakoncentrációit. | PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombináció együttes adása szalmeterollal nem ajánlott. A kombináció növelheti a szalmeterol cardiovasculáris mellékhatásainak kockázatát, beleértve a QT-távolságmenyúlását, a palpitációt, illetve a sinus tachycardiát. |
| KÁBÍTÓ FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK / OPIOID FÜGGŐSÉG KEZELÉSE | ||
| Metadonegyedi dózis, napi 1 × 55-150 mg-os tartományban | R(-) metadon AUC ↓ 16% R(-) metadon Cmin ↓ 15% R(-) metadon Cmax ↓ 24% | A metadon dózisát nem kell módosítani, ha egyidejű adását kezdeményezik PREZISTA/ritonavir kombinációval. Azonban emelt metadon dózisra lehet szükség hosszabb idejű együttadás esetén a ritonavir metabolizációt indukáló hatása miatt. Ezért klinikai monitorozás ajánlott, mivel a fenntartó terápiát néhány betegnélesetleg módosítani kell. |
| Buprenorfin/naloxon naponta 1 × 8/2 mg– 16/4 mg | buprenorfin AUC ↓ 11% buprenorfin Cmin ↔ buprenorfin Cmax ↓ 8% norbuprenorfin AUC ↑ 46% norbuprenorfin Cmin ↑ 71% norbuprenorfin Cmax ↑ 36% naloxon AUC ↔naloxon Cmin NA naloxon Cmax ↔ | A norbuprenorfin farmakokinetikai paraméterei emelkedésének klinikai jelentőségét még nem állapították meg. A buprenorfin dózisának módosítására valószínűleg nincs szükség, haPREZISTA-val/ritonavirrel adják együtt, de az opioid toxicitás jeleinek gondos klinikai monitorozása ajánlott. |
| FentanilOxikodon Tramadol | Elméleti megfontolások alapján ahatásfokozóval kiegészített PREZISTA növelheti ezeknek a fájdalomcsillapítóknak a plazmakoncentrációját(CYP2D6 és/vagy CYP3A-gátlás) | Klinikai monitorozás javasolt, hahatásfokozóval kiegészített PREZISTA-t és ezeket a fájdalomcsillapítókat együttesen alkalmazzák. |
| ÖSZTROGÉN ALAPÚ FOGAMZÁSGÁTLÓK | ||
| Droszpirenon Etinilösztradiol(3 mg/0.02 mg naponta egyszer)Etinilösztradiol Noretindronnaponta 1 × 35 µg/1 mg | Nem vizsgálták darunavir/ritonavir kombinációval.etinilösztradiol AUC ↓ 44%β etinilösztradiol Cmin ↓ 62%β etinilösztradiol Cmax ↓ 32% β noretindron AUC ↓ 14% β noretindron Cmin ↓ 30% β noretindron Cmax ↔ ββ darunavir/ritonavir kombinációval | PREZISTA és egy droszpirenon- tartalmú készítmény együttadása esetén klinikai monitorozás javasolt, a hyperkalaemia lehetősége miatt.Ösztrogén alapú fogamzásgátlók és PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombináció együttadásakor alternatív vagy kiegészítő fogamzásgátlást kell alkalmazni. Az ösztrogéneket hormonpótló terápiaként alkalmazó betegeknél az ösztrogénhiány jeleinek klinikai megfigyelése szükséges. |
| OPIÁT-ANTAGONISTÁK | ||
| Naloxegol | Nem vizsgálták. | Hatásfokozóval kiegészített PREZISTA és naloxegol együttadása ellenjavallt. |
| 5-ÖS TÍPUSÚ FOSZFODIÉSZTERÁZ-GÁTLÓK (PDE-5) | ||
| Erectilis dysfunkció kezeléseként:Avanafil Szildenafil Tadalafil Vardenafil | Egy interakciós vizsgálatban# hasonló szisztémás szildenafil expozíciót figyeltek meg, ha egyszeri 100 mg szildenafilt önmagában vagy ha egyszeri 25 mg szildenafilt PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombinációval együtt alkalmaztak. | Az avanafil és az alacsony dózisú ritonavirral kiegészített PREZISTA kombináció alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).Az erectilis dysfunkció kezeléseként alkalmazott egyéb PDE-5 gátlók PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombinációval történő egyidejű alkalmazásakor óvatosság szükséges. Ha a PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir-kezeléssel egyidejűleg szildenafil, vardenafil vagy tadalafil adása szükséges, az ajánlott dózis nem haladhatja meg szildenafilnál az egyszeri 25 mg-ot 48 óránként, a vardenafilnál az egyszeri 2,5 mg-ot 72 óránként, a tadalafilnál pedig azegyszeri 10 mg-ot 72 óránként. |
| Pulmonális artériás hypertonia kezeléseként:Szildenafil Tadalafil | Nem vizsgálták. A pulmonális artériás hypertonia kezelésként alkalmazott szildelafil vagy tadelafil egyidejű alkalmazása darunavir/alacsony dózisú ritonavir kombinációval növelheti a szildelafil és tadelafil plazmakoncentrációit. (CYP3A-gátlás) | A PREZISTA és az alacsony dózisú ritonavir kombinációval egyidejűleg, a pulmonális artériás hypertonia kezelésére alkalmazott szildelafil biztonságos és hatásos dózisát nem határozták meg.A szildenafillal összefüggő mellékhatások (beleértve: látászavar, hypotensio, elhúzódó erectio, ájulás) lehetősége emelkedett.Ezért a pulmonális artériás hypertonia kezelésként alkalmazott szildelafil egyidejű adása a PREZISTA és alacsony dózisú ritonavir kombinációval ellenjavallt.(lásd 4.3 pont).A pulmonális artériás hypertonia kezelésként alkalmazott tadalafil egyidejű adása a PREZISTA és alacsony dózisú ritonavirkombinációval nem javasolt. |
| PROTONPUMPA GÁTLÓK | ||
| Omeprazol naponta 1 × 20 mg | #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ | A PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombináció a dózis módosítása nélkül alkalmazható protonpumpa gátlókkal együtt. |
| SZEDATÍVUMOK/HYPNOTICUMOK | ||
| Buszpiron Klorazepát Diazepám Esztazolám Flurazepám Midazolám (parenterálisan adott) ZolpidemMidazolám (oralisan adott)Triazolam | Nem vizsgálták. A szedatívumok/hypnoticumok nagymértékben a CYP3A metabolizálja. A PREZISTA/ritonavir egyidejű alkalmazása nagymértékben növelheti ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját.Ha a parenterális midazolámot alacsony dózisú ritonavirral kiegészített PREZISTA-val adják egyidejűleg, az nagymértékben növelheti ennek a benzodiazepinnek a koncentrációját. A parenterális midazolám és egyéb proteáz- inhibitorok egyidejű alkalmazásából származó adatok a midazolám plazmaszintjének esetleg 3-4-szeres növekedésére utalnak. | A PREZISTA és ezeknek a szedatívumoknak/hypnoticumoknak az egyidejű alkalmazásakor klinikai monitorozás javasolt, és a szedatívumok/hypnoticumok alacsonyabb dózisban történő adagolása mérlegelendő.Ha a parenterális midazolámot alacsony dózisú ritonavirral kiegészített PREZISTA-val adják egyidejűleg, azt intenzív osztályon vagy hasonló, olyan környezetben kell végezni, ahol légzésdepresszió és/vagy tartós szedáció esetén biztosítható a szoros klinikai monitorozás és a megfelelő gyógyszeres kezelés. A midazolám dózismódosítása mérlegelendő, különösen akkor, ha több mint egyetlen dózis kerül beadásra.Az alacsony dózisú ritonavirral kiegészített PREZISTA triazolámmal vagy oralis midazolammal ellenjavallt (lásd 4.3 pont). |
| EJACULATIO PRAECOX KEZELÉSE | ||
| Dapoxetin | Nem vizsgálták. | Hatásfokozóval kiegészítettPREZISTA és dapoxetin együttadása ellenjavallt. |
| UROLÓGIAI GYÓGYSZEREK | ||
| Fezoterodin Szolifenacin | Nem vizsgálták. | Kellő körültekintéssel adható. A fezoterodin vagy szolifenacin mellékhatásainak monitorozása. A fezoterodin vagy szolifenacin dózisának csökkentésére lehet szükség. |
való együttadásának hatásosságát és biztonságosságát HIV-betegeken nem állapították meg. A jelenlegi kezelési irányelvek szerint proteáz-inhibitorokkal történő kettős kezelés általában nem ajánlott.
‡ Vizsgálatot végeztek napi egyszeri 300 mg tenofovir dizoproxil fumaráttalTerhesség
Általános szabályként, amikor antiretrovirális szerek alkalmazásáról dönt terhes nők HIV-fertőzésének kezelésére, következményesen csökkentve a HIV-fertőzés vertikális transzmissziójának kockázatát újszülöttbe, figyelembe kell venni mind az állatkísérletekből származó adatokat, mind a terhes nőkkel kapcsolatos klinikai tapasztalatokat.
Terhes nőkön nem végeztek darunavirrel a terhesség kimenetelére vonatkozó, megfelelő és jól kontrollált vizsgálatokat. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont).
A PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombináció terhesség idején csak akkor alkalmazható, ha a potenciális előny meghaladja a potenciális kockázatot.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a darunavir kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Patkányokon végzett kísérletek kimutatták a darunavir anyatejbe történő kiválasztódását, és nagy dózisok (1000 mg/kg/nap) alkalmazása az utódban toxicitást eredményezett.
A PREZISTA-kezelésben részesülő nőket fel kell világosítani arról, hogy a szoptatott csecsemőben jelentkező mellékhatások lehetősége miatt nem szabad szoptatniuk.
A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.
Termékenység
Nincsenek humán adatok a darunavir fertilitásra kifejtett hatására vonatkozóan. A darunavir-kezelés patkányokon nem hatott sem a párzásra, sem a fertilitásra (lásd 5.3 pont).
A PREZISTA ritonavirrel kombinációban nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban néhány betegen szédülést jelentettek a PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombinációt tartalmazó kezelések során, amit figyelembe kell venni a beteg gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességének megítélésekor (lásd 4.8 pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
A klinikai fejlesztési program során (N = 2613, előzőleg már kezelt beteg, akiknél a terápiát naponta kétszer 600/100 mg PREZISTA/ritonavir adásával kezdték) a betegek 51,3%-a tapasztalt legalább egy mellékhatást. A betegek teljes átlagos kezelési időtartama 95,3 hét volt. A klinikai vizsgálatok során jelentett és a spontán jelentések alapján a leggyakoribb mellékhatások a hasmenés, hányinger, bőrkiütés, fejfájás és hányinger voltak. A leggyakoribb súlyos reakciók az akut veseelégtelenség, myocardialis infarctus, immunrekonstitúciós szindróma, thrombocytopenia, osteonecrosis, hasmenés, hepatitis és láz voltak.
A 96-hetes elemzés alapján a korábban kezelésben még nem részesült betegeknél a napi egyszeri 800/100 mg PREZISTA/ritonavir biztonságossági profilja hasonló volt a naponta kétszer 600/100 mg PREZISTA/ritonavirt kapó, előzőleg már kezelt betegeknél észlelthez, kivéve a hányingert, melyet gyakrabban figyeltek meg a kezelésben még nem részesült betegeknél. A hányinger enyhe formában jelentkezett. A napi egyszeri 800/100 mg PREZISTA/ritonavir-kezelést átlagosan 162,5 hétig kapó, korábban kezelésben nem részesült betegek adatainak 192-hetes elemzésekor nem azonosítottak új biztonságossági tényezőt.
A mellékhatások táblázatos listája
A mellékhatások szervrendszerek és gyakorisági kategória szerint csoportosítva vannak felsorolva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
A darunavir/ritonavir mellett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően megfigyelt mellékhatások
| MedDRA szervrendszer Gyakorisági kategória | Mellékhatás |
| Fertőző betegségek és parazita fertőzések | |
| nem gyakori | herpes simplex |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | |
| nem gyakoriritka | thrombocytopenia, neutropenia, anémia, leukopeniaemelkedett eozinofilszám |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | |
| nem gyakori | immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma, (gyógyszer)túlérzékenység |
| Endokrin betegségek és tünetek | |
| nem gyakori | hypothyreosis, pajzsmirigy stimuláló hormon emelkedett vérszintje |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | |
| gyakorinem gyakori | diabetes mellitus, hypertriglyceridaemia, hypercholesterinaemia, hyperlipidaemiaköszvény, anorexia, étvágycsökkenés, testtömeg-csökkenés, testtömeg-növekedés, hyperglykaemia, inzulin rezisztencia, nagysűrűségű lipoprotein csökkenése, étvágyfokozódás, polydipsia, emelkedett szérum laktát dehidrogenáz |
| Pszichiátriai kórképek | |
| gyakorinem gyakoriritka | álmatlanságdepresszió, dezorientáció, szorongás, alvászavar, szokatlan álmok, rémálom, csökkent libido,zavart tudatállapot, hangulatváltozás, nyugtalanság |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| gyakorinem gyakoriritka | fejfájás, perifériás neuropathia, szédülésletargia, paraesthesia, hypaesthesia, dysgeusia, figyelemzavar, memóriazavar, aluszékonyságájulás, görcsroham, ageusia, alvási fázis ritmusának zavara |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | |
| nem gyakoriritka | conjunctiva hyperaemia, száraz szemlátászavar |
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | |
| nem gyakori | vertigo |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | |
| nem gyakoriritka | myocardialis infarctus, angina pectoris,QT-távolság megnyúlás az EKG-n, tachycardiaakut myocardialis infarctus, sinus bradycardia, palpitáció |
| Érbetegségek és tünetek | |
| nem gyakori | hypertensio, kipirulás |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | |
| nem gyakoriritka | dyspnoe, köhögés, orrvérzés, torok irritációrhinorrhoea |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| nagyon gyakori gyakorinem gyakoriritka | hasmenéshányás, hányinger, hasi fájdalom, emelkedett szérum amiláz, dyspepsia, haspuffadás, flatulenciapancreatitis, gastritis, gastrooesophagilis reflux betegség, stomatitis aphtosa, émelygés, szájszárazság, hasi diszkomfortérzés, székrekedés, emelkedett szérum lipáz, böfögés, oralis dysaesthesiastomatitis, vérhányás, ajakgyulladás, ajakszárazság, lepedékes nyelv |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | |
| gyakorinem gyakori | emelkedett alanin aminotranszferázhepatitis, cytolyticus hepatitis, steatosis hepatis, hepatomegalia, emelkedett transzamináz, emelkedett aszpartát aminotranszferáz, emelkedett szérum bilirubin, emelkedett alkalikus foszfatáz,emelkedett gamma-glutamiltranszferáz |
| A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei | |
| gyakorinem gyakoriritkanem ismert | bőrkiütés (beleértve a maculosus, maculopapularis, papularis, erythematosus és viszkető bőrkiütést is), pruritusangioödéma, generalizált bőrkiütés, allergiás dermatitis, urticaria, ekcéma, erythema, hyperhydrosis, éjszakai izzadás, alopecia, akne, száraz bőr, köröm elszíneződésDRESS, Stevens-Johnson-szindróma, erythema multiforme, dermatitis, seborrhoeás dermatitis, bőrlézió, xerodermatoxicus epidermalis necrolysis, akut, generalizált exanthemás pustulosis |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | |
| nem gyakoriritka | myalgia, osteonecrosis, izomgörcsök, izomgyengeség, arthralgia, végtagfájdalom, osteoporosis, emelkedett szérum kreatinin foszfokinázmusculoskeletalis merevség, arthritis, ízületi merevség |
| Vese és húgyúti betegségek és tünetek | |
| nem gyakori | akut veseelégtelenség, veseelégtelenség, nephrolithiasis, emelkedett szérum kreatinin, proteinuria, bilirubinuria, dysuria, nocturia, pollakisuria |
| ritkaritka | csökkent kreatinin clearancekristály nephropathia§ |
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | |
| nem gyakori | erectilis dysfunctio, gynaecomastia |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |
| gyakorinem gyakoriritka | asthenia, fáradtságpyrexia, mellkasi fájdalom, perifériás ödéma, rossz közérzet, forróságérzet, irritabilitás, fájdalomhidegrázás, különös érzés, xerosis |
§ a forgalombahozatalt követően azonosított mellékhatás. Az alkalmazási előírásra vonatkozó irányelv szerint (2. revízió, 2009. szeptember) ennek a mellékhatásnak a forgalombahozatalt követő gyakoriságát a „3-as szabály” alapján határozták meg.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Bőrkiütés
A klinikai vizsgálatok során a bőrkiütés leginkább enyhe-közepes formában jelentkezett, gyakran a kezelés első négy hetében, és az adagolást folytatva elmúlt. Súlyos bőrreakció esetén lásd a figyelmeztetést a 4.4 pontban.
A korábban kezelésben részesült betegeknél alkalmazott raltegravir klinikai fejlesztési programja alatt a bőrkiütést, függetlenül a kiváltó októl, a PREZISTA/ritonavir + raltegravir kezelésekkel összefüggésben gyakrabban figyelték meg mint azokkal a kezelésekkel, amelyek PREZISTA/ritonavir kombinációt raltegravir nélkül vagy raltegravirt PREZISTA/ritonavir nélkül tartalmaztak. A vizsgáló által gyógyszerrel összefüggőnek minősített bőrkiütés azonos arányban fordult elő. A bőrkiütés expozíció arányos előfordulása (minden kiváltó ok) 100-betegévenként (patient-years; PYR) 10,9, 4,2 és 3,8 volt, a gyógyszerrel összefüggő előfordulás 100-betegévenként 2,4, 1,1 és 2,3 volt. A klinikai vizsgálatokban megfigyelt bőrkiütések súlyossága enyhétől a közepes súlyossági fokig terjedt és nem eredményezte a kezelés megszakítását (lásd 4.4 pont).
Anyagcsere-paraméterek
Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont).
Vázizomrendszeri rendellenességek
Emelkedett CPK aktivitást, myalgiát, myositist és ritkán rhabdomyolysist jelentettek proteáz-inhibitorok alkalmazásakor, különösen NRTI-kel való kombináció esetén.
Osteonecrosis eseteit jelentették, főként az általánosan elfogadott kockázati tényezőkkel rendelkező betegeken, előrehaladott HIV-betegség vagy tartós kombinációs antiretrovirális terápia (CART) esetén. Gyakorisága ismeretlen (lásd 4.4 pont).
Immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma
Súlyos immunhiányos HIV-fertőzött betegeken az antiretrovirális kombinációs terápia (CART) megkezdésekor gyulladásos reakció léphet fel a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).
Vérzés hemofíliás betegeknél
Antiretrovirális proteáz-inhibitorokkal kezelt hemofíliás betegeknél fokozott spontán vérzésekről számoltak be (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
A biztonságosság értékelése gyermekeken három II. fázisú vizsgálatból származó biztonságossági adatok 48-hetes elemzésén alapul. Az alábbi betegpopulációkat értékelték (lásd 5.1 pont):
-
80, antiretrovirális kezelésben már részesült, 6 év és betöltött 18. életév közötti és legalább 20 kg testtömegű, HIV-1 fertőzött gyermekbeteget, aki naponta kétszer PREZISTA tablettát kapott alacsony dózisú ritonavirrel és egyéb antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban.
-
21 antiretrovirális kezelésben már részesült, 3 –< 6 éves és 10 kg-tól < 20 kg-ig (16 részvevő 15 kg-tól < 20 kg-ig) testtömegű, HIV-1 fertőzött gyermekbeteget, aki naponta kétszer PREZISTA belsőleges szuszpenziót kapott alacsony dózisú ritonavirrel és egyéb antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban.
-
12, antiretrovirális kezelésben még nem részesült, 12 év és betöltött 18. életév közötti éves és legalább 40 kg testtömegű, HIV-1 fertőzött gyermekbeteget, aki naponta egyszer PREZISTA tablettát kapott alacsony dózisú ritonavirrel és egyéb antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban (lásd 5.1 pont).
Ezeknél a gyermekeknél a biztonságossági profil összességében hasonló volt a felnőtt populációban megfigyelthez.
Egyéb különleges betegcsoportok
Hepatitis B és/vagy C vírus okozta társfertőzésben szenvedő betegek
Naponta 2 × 600 mg PREZISTA és 100 mg ritonavir kombinációs kezelésben részesülő 1968, előzőleg már kezelt beteg közül 236 beteg szenvedett hepatitis B vagy C vírus okozta társfertőzésben. A társfertőzésben szenvedő betegeknél nagyobb valószínűséggel észleltek magasabb kiindulási és a kezelés által kiváltott hepatikus transzamináz emelkedést, mint azoknál, akiknek nem volt krónikus vírushepatitisük (lásd 4.4 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombináció akut túladagolására vonatkozóan kevés a humán tapasztalat. Egészséges önkénteseknek önmagában egyszeri maximálisan 3200 mg darunavirt tartalmazó belsőleges oldatot, illetve ritonavirrel kombinálva, maximálisan 1600 mg darunavirt tartalmazó tablettát adagolva nem tapasztaltak mellékhatásra utaló tüneteket.
A PREZISTA túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. A PREZISTA túladagolás kezelése az általános szupportív terápiát jelenti, beleértve a vitális jelek monitorozását és a beteg klinikai állapotának megfigyelését. Mivel a darunavir nagymértékben kötődik a fehérjéhez, ezért nem valószínű, hogy a dialízis hasznos lehet a hatóanyag jelentős mértékű eltávolítására.
Farmakológiai tulajdonságok - PREZISTA 150 MG
Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, proteáz-inhibitorok, ATC-kód: J05AE10 Hatásmechanizmus
A darunavir a HIV-1 proteáz enzim dimerizációjának és katalitikus aktivitásának inhibitora
(4,5 × 10-12M KD-érték). Szelektíven gátolja a HIV által kódolt Gag-Pol poliproteinek hasadását a vírus által fertőzött sejtekben, ezáltal kivédi az érett, fertőzőképes vírus partikulumok képződését.
In vitro antivirális aktivitás
A darunavir a laboratóriumi HIV-1 törzsek és a klinikai izolátumok, valamint a laboratóriumi HIV-2 törzsek ellen fejti ki hatását az akutan fertőzött T-sejt vonalakban, az emberi perifériás vér mononukleáris sejtjeiben és az emberi monocitákban/makrofágokban a medián EC50-érték 1,2-8,5 nM (0,7-5,0 ng/ml) közötti tartományban. A darunavir in vitro antivirális aktivitást mutat a HIV-1
M-csoport széles sávjában (A, B, C, D, E, F, G) és az O-csoport elsődleges izolátumaival szemben 0,1-4,3 nM érték között változó EC50-értékkel.
Ezek az EC50 koncentrációértékek jóval az 50%-os celluláris toxicitási koncentráció értéke, a 87-100 μM tartomány alatt vannak.
Rezisztencia
A vad típusú HIV-1 törzs darunavir-rezisztens vírusainak in vitro szelekciója hosszú időt (>3 évet) vett igénybe. A kiszelektálódott vírusok a darunavir 400 nM-t meghaladó koncentrációja mellett növekedésre képtelenek voltak. Az ilyen körülmények között kiszelektálódott és darunavirral szemben csökkent érzékenységet (23-50-szeres) mutató vírusok a proteáz génben 2-4 aminosav szubsztitúciót tartalmaztak. A kiválasztott kísérletben az újonnan felbukkanó vírusok darunavirral szembeni csökkent érzékenységét nem magyarázhatja ezeknek a proteáz mutációknak a megjelenése.
Antiretrovirális kezelésben már részesült betegek klinikai vizsgálati adatai (TITAN-vizsgálat és POWER 1-, 2- és 3-, valamint a DUET 1- és 2-vizsgálatok összesített analízise) azt mutatták, hogy a PREZISTA és az alacsony dózisú ritonavir együttadására adott virológiai válasz csökkent, ha a kiinduláskor 3 vagy több darunavir rezisztenciával összefüggő mutáció (Resistance-Associated Mutation - RAM) (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L vagy M, T74P, L76V, I84V és L89V) volt
jelen, vagy ha ezek a mutációk a kezelés alatt alakultak ki.
A kiindulási darunavir EC50-értékben bekövetkező növekedés (FC) a virológiai válasz csökkenésével társult. Egy alacsonyabb, 10-szeres és egy magasabb, 40-szeres klinikai határértéket azonosítottak. Az FC ≤ 10 kiindulási értékű izolátumok érzékenyek, a > 10-40 értékűek csökkent érzékenységűek,
míg > 40 értékűek rezisztensek (lásd Klinikai eredmények).
Naponta kétszer 600/100 mg PREZISTA/ritonavirt kapó, a rebound miatt virológiai elégtelenséggel reagáló betegekből izolált vírusok közül azok, amelyek a kezelés elkezdésekor érzékenyek voltak a tipranavirra, az esetek túlnyomó többségében a kezelés után is érzékenyek maradtak a tipranavirral szemben.
Rezisztens HIV-vírus kifejlődésének legalacsonyabb arányát a kezelésben még nem részesült olyan betegeknél figyelték meg, akiket más antiretrovirális szerekkel kombinációban először kezeltek darunavirral.
Az alábbi táblázat az ARTEMIS, ODIN és TITAN vizsgálatokban a virológiai kudarc végpontban mutatja be a HIV-1 proteáz mutációk kifejlődését és a proteáz-inhibitorokkal szembeni érzékenység elvesztését.
| ARTEMIS192. hét | ODIN48. hét | TITAN48. hét | ||
| PREZISTA/ritonavir naponta1 × 800/100 mg N = 343 | PREZISTA/ritonavir naponta1 × 800/100 mg N = 294 | PREZISTA/ritonavir naponta2 × 600/100 mg N = 296 | PREZISTA/ritonavir naponta2 × 600/100 mg N = 298 | |
| Elégtelen virológiai válaszreakció össz- számaa, n (%)rezisztensek(rebounders) | 55 (16,0%)39 (11,4%) | 65 (22,1%)11 (3,7%) | 54 (18,2%)11 (3,7%) | 31 (10,4%)16 (5,4%) |
| szuppressziót soha el nem érő betegek | 16 (4,7%) | 54 (18,4%) | 43 (14,5%) | 15 (5,0%) |
| A betegek száma: virológiai kudarc, párosított kiindulási és végpont genotípusok, kifejlődő mutációkb a végponton, n/N | ||||
| elsődleges (fő) PI mutációk PIrezisztenciáhozkapcsolódó mutációk | 0/434/43 | 1/607/60 | 0/424/42 | 6/2810/28 |
| A betegek száma: virológiai kudarc, párosított kiindulási és végpont fenotípusok, PI érzékenység elvesztése a végponton összehasonlítva a kiindulási értékkel, n/N | ||||
| PI (proteáz- inhibitor)darunavir amprenavir atazanavir indinavir lopinavir szakinavirtipranavir | 0/390/390/390/390/390/390/39 | 1/581/582/562/571/580/560/58 | 0/410/400/400/400/400/400/41 | 3/260/220/221/240/230/221/25 |
-
TLOVR (time to loss of virologic response: a virológiai válasz elvesztéséhez eltelt idő) non-VF (non-virologic failure: nem virológiai kudarc) ellenőrzött algoritmus, a HIV-1 RNS kevesebb mint 50 kópia/ml alapján, kivéve TITAN (HIV-1 RNS kevesebb mint 400 kópia/ml)
-
IAS-USA (International AIDS Society-USA: Nemzetközi AIDS Társaság Amerikai Egyesült Államok) listák
Kereszt-rezisztencia
A darunavir FC 10-nél kevesebb volt a 3309 amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, szakinavir és/vagy tipranavir iránt rezisztens klinikai izolátumok 90%-ában, arra utalva, hogy a legtöbb PI iránt rezisztens vírus érzékeny maradt darunavirral szemben.
Az ARTEMIS-vizsgálat elégtelen virológiai válaszreakciói esetén más PI-kel szembeni kereszt-rezisztenciát nem figyeltek meg.
Klinikai eredmények
Felnőtt betegek
Az antiretrovirális kezelésben még nem részesült felnőtt betegekre vonatkozó klinikai vizsgálati eredményeket lásd a PREZISTA 400 mg és 800 mg tabletta vagy a 100 mg/ml belsőleges szuszpenzió alkalmazási előírásában.
Naponta kétszer adott 600 mg PREZISTA és 100 mg ritonavir kombináció hatásossága antiretrovirális kezelésben már részesült betegeken
A PREZISTA/ritonavir (naponta 2 × 600/100 mg) kombináció hatásosságának bizonyítéka az antiretrovirális kezelésben már részesült betegeken a III. fázisú TITAN-vizsgálatban résztvevő, antiretrovirális kezelésben már részesült, de lopinavirt még nem kapott betegek 96. heti analízisén, a III fázisú ODIN-vizsgálatban résztvevő, antiretrovirális kezelésben már részesült, darunavir rezisztenciával összefüggő mutációk nélküli, 48. heti analízisén és a IIb fázisú POWER 1- és
2-vizsgálatokban résztvevő magas PI rezisztenciájú, antiretrovirális kezelésben már részesült betegek
96. heti adatainak analízisein alapul.
A TITAN egy randomizált, kontrollos, nyílt, III. fázisú vizsgálat, melyben antiretrovirális kezelésben már részesült, lopinavirt még nem kapott HIV-1 fertőzött felnőtt betegeken a PREZISTA/ritonavir kombinációt (naponta 2 × 600/100 mg) hasonlítják össze lopinavir/ritonavir kombinációval (naponta 2 × 400/100 mg). Mindkét karon legalább 2 antiretrovirális szert (NRTI-k NNRTI-kel vagy anélkül) tartalmazó optimalizált háttér-kezelést (Optimised Background Regimen: OBR) alkalmaztak.
Az alábbi táblázat a TITAN-vizsgálat 48. heti analízisének a hatásossági adatait mutatja.
| TITAN | |||
| Eredmények | PREZISTA/ritonavir naponta 2 × 600/100 mg+ OBR N = 298 | lopinavir/ritonavir naponta 2 × 400/100 mg+ OBR N = 297 | Kezelési differencia (az eltérés 95%-os CI-je) |
| HIV-1 RNS<50 kópia/mla | 70,8% (211) | 60,3% (179) | 10,5% (2,9; 18,1)b |
| CD4+ sejtszám medián változása a kiindulásiértékhez képest (× 106/l)c | 88 | 81 | |
-
inputálás a TLOVR algoritmusnak megfelelően
-
A %-ban kifejezett válasz különbségének normál approximációja alapján
-
NC = F
A 48. héten a PREZISTA/ritonavir-kezelésre adott virológiai válasz nem rosszabb voltát (non- inferiority) – melyet <400 és 50 kópia/ml HIV-1 RNS plazmaszintű betegek arányaként definiáltak - mind a kezelni szándékozott (intent-to-treat), mind a protokoll szerinti (on protocol) csoportokban igazolták (előre meghatározott 12%-os, non-inferioritási határértéken). Ezeket az eredményeket megerősítették a TITAN-vizsgálat 96 hetes kezelési adatainak analízisei, a 96. héten a PREZISTA/ritonavir karon a betegek 60,4%-ának, míg a lopinavir/ritonavir karon a betegek
55,2%-ának volt < 50 kópia/ml-es HIV-1 RNS plazmaszintje [különbség: 5,2%, 95%-os CI (-2,8; 13,1)].
Az ODIN egy III. fázisú, randomizált, nyílt vizsgálat, melyben a napi egyszeri adagolású 800/100 mg PREZISTA/ritonavirt hasonlítják össze a napi kétszeri adagolású 600/100 mg PREZISTA/ritonavirrel antiretrovirális kezelésben már részesült, HIV-1 vírussal fertőzött betegeken, akiket genotípus rezisztencia vizsgálattal szűrtek, és nem mutattak darunavir rezisztenciával összefüggő mutációkat (pl. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) és HIV-1
RNS > 1000 kópia/ml-t szűrtek. A hatásossági elemzés a 48-hetes kezelés alapján történt (lásd alábbi táblázat). Mindkét karon optimalizált háttér-kezelést alkalmaztak, ami kettő vagy több nukleozid reverz transzkriptáz inhibitort (NRTI) tartalmazott.
| ODIN | |||
| Eredmények | PREZISTA/ritonavir naponta 1 × 800/100 mg+ OBR N = 294 | PREZISTA/ritonavir naponta 2 × 600/100 mg+ OBR N = 296 | Kezelési differencia (az eltérés 95%-os CI-je) |
| HIV-1 RNS | 72,1% (212) | 70,9% (210) | 1,2% (-6,1; 8,5)b |
| < 50 kópia/mla | |||
| HIV-1 RNS (kópia/ml) | |||
| kiindulási érték | |||
| < 100 000 | |||
| ≥ 100 000 | 77,6% (198/255) | 73,2% (194/265) | 4,4% (-3.0; 11.9) |
| 35,9% (14/39) | 51,6% (16/31) | -15,7% (-39,2; 7,7) | |
| CD4+sejtszám | |||
| kiindulási értéke | |||
| (× 106/l) | |||
| ≥ 100 | 75,1% (184/245) | 72,5% (187/258) | 2,6% (-5,1; 10,3) |
| < 100 | 57,1% (28/49) | 60,5% (23/38) | -3,4% (-24,5; 17,8) |
| HIV-1 törzssel | |||
| Típus B | 70,4% (126/179) | 64,3% (128/199) | 6,1% (-3,4; 15,6) |
| Típus AE | 90,5% (38/42) | 91,2% (31/34) | -0,7% (-14,0, 12,6) |
| Típus C | 72,7% (32/44) | 78,8% (26/33) | -6,1% (-2,6, 13,7) |
| Egyébc | 55,2% (16/29) | 83,3% (25/30) | -28,2% (-51,0, -5,3) |
| átlagos CD4+sejtszám változása a kiindulási értékhez képest(× 106/l)e | 108 | 112 | -5d (-25; 16) |
-
inputálás a TLOVR algoritmusnak megfelelően
-
a %-ban kifejezett válasz különbségének normál approximációja alapján
-
törzsek A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF és CRF06_CPX
-
az átlagok különbsége
-
LOCF input (Last Observation Carried Forward imputation) (az utolsó megfigyelési adat további bevitele)
A napi egyszeri 800/100 mg PREZISTA/ritonavir-kezelésre adott virológiai választ, amit az
50 kópia/ml alatti HIV-1 RNS-szintet elérő betegek százalékában határoztak meg, a 48. héten sem az ITT, sem az OP betegcsoportokban nem találták rosszabbnak (az előre meghatározott 12%-os
non-inferioritási határértéken) a napi kétszeri 600/100 mg PREZISTA/ritonavir-kezeléshez képest.
A napi egyszeri 800/100 mg PREZISTA/ritonavirt nem szabad az antiretrovirális kezelésben már részesült, egy vagy több darunavir rezisztenciával összefüggő mutációval rendelkező vagy HIV-1 RNS ≥ 100 000 kópia/ml HIV-1 RNS plazmaszintű vagy CD4+sejtszám < 100 × 106 sejt/l betegeknél alkalmazni (lásd 4.2 és 4.4 pont). Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a B-től eltérő HIV-1 törzsekkel (clades) fertőzött betegekkel kapcsolatban.
A POWER 1 és POWER 2 randomizált, kontrollos vizsgálat, melyben a ritonavirrel (naponta
2 × 600/100 mg) együtt adott PREZISTA-t hasonlítják össze egy olyan kontrollcsoporttal, ahol a vizsgáló által kiválasztott PI-(ke)t kapják az olyan HIV-1 fertőzött betegek, akik korábban nem reagáltak megfelelően több mint egy PI-tartalmú terápiára. Mindkét vizsgálatban optimalizált háttér- kezelésként (Optimised Background Regimen: OBR) legalább két NRTI szert enfuvirtiddel (ENF) vagy anélkül alkalmaztak.
Az alábbi táblázat a hatásosságra vonatkozó adatokat tartalmazza az összevont POWER 1 és
POWER 2 vizsgálatok 48-hetes és 96-hetes elemzése alapján.
| A POWER 1 és POWER 2 vizsgálat összesített adatai | ||||||
| 48. hét | 96. hét | |||||
| Kimenetel | PREZISTA/ritonavir naponta2 × 600/100mg n = 131 | Kontroll n = 124 | Kezelési differencia | PREZISTA/ritonavir naponta2 × 600/100 mgn = 131 | Kontroll n = 124 | Kezelési differencia |
| HIV RNS | 45,0% (59) | 11,3% | 33,7% | 38,9% (51) | 8,9% | 30,1% |
| <50 kópia/mla | (14) | (23,4%; | (11) | (20,1; 40,0)c | ||
| 44,1%)c | ||||||
| CD4+ sejtszám | 103 | 17 | 86 | 133 | 15 | 118 |
| átlagos változása akiindulási értékhez | (57; 114)c | 83,9; 153,4)c | ||||
| képest | ||||||
| ( × 106/l)b | ||||||
-
Input a TLOVR algoritmusnak megfelelően.
-
az utolsó megfigyelési adat további bevitele.
-
95%-os konfidencia intervallumok.
A POWER vizsgálatokban a kezelés 96 hetén át nyert adatok analízise bizonyította a fenntartott antiretrovirális hatásosságot és immunológiai előnyt.
A 48. héten teljes virális szuppresszióval (<50 kópia/ml) reagáló 59 betegből 47 beteg (a 48. héten reagáló betegek 80%-a) maradt reagáló a 96. héten.
A kindulási genotípus vagy fenotípus és a virológiai kimenetel
A kiindulási genotípusról és a darunavir FC-ről (az érzékenység eltolódása a referenciához viszonyítva) kimutatták, hogy az a virológiai kimenetel prediktív faktora.
A PREZISTA/ritonavir (naponta 2 × 600/100 mg) kombinációra reagáló (HIV-1 RNS<50 kópia/ml a 24. héten) betegek aránya (%) a kiindulási genotípusaés a kiindulási darunavir FC, valamint az enfuvirtid (ENF) alkalmazása szerint: A POWER- és DUET-vizsgálatok analízise alapján
| A mutációk száma kiinduláskora | Kiindulási DRV FCb | |||||||
| Válasz (HIV-1 RNS < 50 kópia/ml a 24. héten)%, n/N | Összes tartomány | 0-2 | 3 | ≥ 4 | Összes tartomány | ≤ 10 | 10-40 | > 40 |
| Összes beteg | 45%455/1,014 | 54%359/660 | 39%67/172 | 12%20/171 | 45%455/1,014 | 55%364/659 | 29%59/203 | 8%9/118 |
| ENF-et nem használó/márhasznált betegekc | 39%290/741 | 50%238/477 | 29%35/120 | 7%10/135 | 39%290/741 | 51%244/477 | 17%25/147 | 5%5/94 |
| ENF-et előszörhasználó betegekd | 60%165/273 | 66%121/183 | 62%32/52 | 28%10/36 | 60%165/273 | 66%120/182 | 61%34/56 | 17%4/24 |
-
A mutációk száma a PREZISTA/ritonavir iránti csökkent válasszal összefüggésbe hozható mutációkat tartalmazó listáról (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L vagy M, T74P, L76V, I84V vagy L89V)
-
az EC50-értékben bekövetkező változás
-
„ENF-et nem használó/már használt betegek” azok a betegek, akik nem használtak ENF-et vagy akik használtak ENF-et, de nem először
-
„ENF-naiv betegek” azok a betegek, akik először használtak ENF-et
Gyermekek és serdülők
Az antiretrovirális kezelésben még nem részesült 12 év és betöltött 18. életév közötti gyermek és serdülő betegekre vonatkozó klinikai vizsgálati eredményeket lásd a PREZISTA 400 mg és 800 mg tabletta vagy a 100 mg/ml belsőleges szuszpenzió alkalmazási előírásában.
Antiretrovirális kezelésben már részesült, 6-<18 éves és legalább 20 kg testtömegű gyermekgyógyászati betegek
A DELPHI egy nyílt, II. fázisú vizsgálat, melyben a PREZISTA és az alacsony dózisú ritonavir kombináció farmakokinetikáját, biztonságosságát, tolerabilitását és hatásosságát értékelték
80, antiretrovirális kezelésben már részesült, HIV-1 fertőzött, 6 év és betöltött 18. életév közötti éves és legalább 20 kg testtömegű gyermeken és serdülőn. Ezek a betegek naponta kétszer PREZISTA/ritonavir kombinációt kaptak egyéb antiretrovirális szerekkel (lásd 4.2 pont, testtömeg szerinti adagolási ajánlások). A virológiai választ a kiindulási értékhez képest legalább 1 log10 HIV RNS plazma vírusterhelés-csökkenésként definiálták.
A vizsgálatban azoknak a betegeknek, akiknél a ritonavir belsőleges oldattal szembeni intolerancia miatt (pl. íz-averzió) fennállt a kezelés abbahagyásának kockázata, megengedték a kapszula formára váltást. Negyvennégy, ritonavir belsőleges oldatot használó beteg közül 27 váltott át 100 mg-os kapszula formára, és lépte túl a testtömegalapú ritonavir dózist anélkül, hogy a biztonságosságban változásokat figyeltek volna meg.
| DELPHI | |
| 48. heti eredmények | PREZISTA/ritonavir N = 80 |
| HIV-1 RNS < 50 kópia/mla | 47,5 % (38) |
| CD4+ sejtszám átlagos változása a kiindulási értékhez képestb | 147 |
-
Input a TLOVR algoritmusnak megfelelően.
-
A kezelést be nem fejező beteg sikertelenségnek számít: azokat a betegeket, akik korábban abbahagyták a kezelést, 0 változással számították be.
A nem virológiai eredetű kudarc adatainak törlése után a TLOVR-algoritmus szerint 24 betegnél (30,0%) észleltek elégtelen virológiai választ, közülük 17 beteg (21,3%) vált rezisztenssé, és 7 (8,8%) nem reagált a kezelésre.
Antiretrovirális kezelésben már részesült 3 -<6 éves gyermek betegek
A naponta kétszeri PREZISTA/ritonavir farmakokinetikáját, biztonságosságát, tolerálhatóságát és hatásosságát egyéb antiretrovirális szerrel kombinációban, 21 antiretrovirális kezelésben már részesült, HIV-1 fertőzött, 3 –< 6 éves és 10 kg-tól < 20 kg-ig testtömegű gyermekbeteg nyílt, II. fázisú, ARIEL vizsgálatában értékelték. A betegek testtömeg-alapú, napi kétszeri kezelést kaptak, a 10 kg-tól
<15 kg-ig testtömegű betegek 25/3 mg/kg darunavir/ritonavir-t naponta kétszer, a 15 kg-tól <20 kg-ig testtömegű betegek 375/50 mg darunavir/ritonavir-t naponta kétszer. A 48. héten értékelték a virológiai választ, amelyet a HIV-1 RNS <50 kópia/ml bizonyított értékű betegek százalékaként határoztak meg tizenhat, PREZISTA/ritonavir és más antiretrovirális kezelést kapó 15 kg – <20 kg testtömegű, illetve öt, 10 kg – <15 kg-ig testtömegű betegnél (a testtömeg alapú adagolási ajánlásokért lásd 4.2 pont).
| ARIEL | ||
| 48. heti eredmények | PREZISTA/ritonavir | |
| 10 kg-tól < 15 kg-igN = 5 | 15 kg-tól < 20 kg-igN = 16 | |
| HIV-1 RNS < 50 kópia/mla | 80,0% (4) | 81,3% (13) |
| CD4+ sejtszám százalékos változása a kiindulási értékhezképestb | 4 | 4 |
| CD4+ sejtszám átlagosváltozása a kiindulási értékhez képestb | 16 | 241 |
-
Input a TLOVR algoritmusnak megfelelően.
-
NC = F
A hatásosságra vonatkozóan 15 kg alatti gyermekek esetén korlátozottan állnak rendelkezésre adatok, az adagolásra vonatkozó ajánlás nem tehető.
Terhesség és a szülést követő időszak
Egy háttérkezeléssel kombinált darunavir/ritonavir (naponta kétszer 600/100 mg vagy naponta egyszer 800/100 mg) kezelést egy, a terhességük második és harmadik trimeszterében, valamint a szülést követő időszakban lévő, 36 terhes nővel végzett klinikai vizsgálatban értékelték (18 fő mindegyik karon). A virológiai válasz a vizsgálat teljes időtartama alatt mindkét karon megmaradt. Nem fordult elő anyáról gyermekre történő transzmisszió a szülésig retrovírus-ellenes kezelésen maradó
31 vizsgálati alanytól származó csecsemők esetében. A darunavir/ritonavir HIV-1 fertőzött felnőtteknél ismert biztonságossági profiljához képest nem volt új, klinikailag jelentős gyógyszerbiztonságossági eredmény (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont).
A darunavir farmakokinetikai tulajdonságait ritonavirrel együttadva egészséges, felnőtt önkénteseken, valamint HIV-1 fertőzött betegeken vizsgálták. A darunavir expozíciója magasabb volt a HIV-1 fertőzött betegeken, mint az egészséges személyeken. A HIV-1 fertőzött betegeken az egészséges személyekhez viszonyított magasabb darunavir-expozíció a HIV-1 fertőzött betegekben magasabb
α1-glikoproteinsav (AAG) szintekkel magyarázható, amely a darunavir magasabb plazma AAG kötődéséhez, és ezáltal magasabb plazmakoncentrációkhoz vezet.
A darunavirt döntően a CYP3A enzim metabolizálja. A ritonavir gátolja a CYP3A enzimet, ezáltal jelentősen emeli a darunavir plazmakoncentrációját.
Felszívódás
A darunavir orális alkalmazást követően gyorsan felszívódik. A darunavir maximális plazmakoncentrációját kis dózisú ritonavir jelenlétében általában 2,5 - 4,0 órán belül éri el.
Önmagában adott egyszeri 600 mg darunavir abszolút biohasznosulása kb. 37% volt, és kb. 82%-ra emelkedett napi 2 × 100 mg ritonavir egyidejű alkalmazásakor. A ritonavir által elért teljes farmakokinetikai hatásfokozódás a darunavir kb. 14-szeres szisztémás expozícióját eredményezte abban az esetben, ha a napi egyszeri 600 mg orális darunavir dózist napi 2 × 100 mg ritonavirrel kombinálták (lásd 4.4 pont).
Táplálék nélkül bevéve, a darunavir relatív biohasznosulása kis dózisú ritonavir jelenlétében 30%-kal alacsonyabb volt, mint táplálékkal együtt alkalmazva. Ezért a PREZISTA tablettát ritonavirrel és táplálékkal együtt kell bevenni. A táplálék típusa nem befolyásolja a darunavir expozíciót.
Eloszlás
A darunavir kb. 95%-ban kötődik plazmafehérjékhez. A darunavir elsősorban a plazma
α1-glikoproteinsavhoz kötődik.
Intravénás alkalmazást követően az önmagában alkalmazott darunavir megoszlási térfogata 88,1 ± 59,0 l (átlag ± SD) volt, míg naponta 2-szer 100 mg ritonavir jelenlétében 131 ± 49,9 l (átlag ± SD) értékre emelkedett.
Biotranszformáció
Humán máj mikroszómákon végzett in vitro vizsgálatok alapján a darunavir elsődlegesen oxidatív metabolizmuson megy keresztül. A darunavirt nagymértékben metabolizálja a máj CYP enzimrendszere, és csaknem kizárólag a CYP3A4 izoenzim. A 14C-gyel jelzett darunavirrel egészséges önkénteseken végzett vizsgálatokban egyszeri 400/100 mg darunavir/ritonavir dózis beadását követően a plazmában mért radioaktivitás döntő része az alapvegyületből származott. A darunavirnek legalább 3 oxidatív metabolitját azonosították emberben. Valamennyi a tizedénél kevesebb aktivitással rendelkezett, mint a darunavír a vad típusú HIV ellen.
Elimináció
400/100 mg 14C-darunavir/ritonavir dózis beadása után, a bevitt 14C -darunavir dózisnak kb. 79,5%-a a székletből és 13,9%-a a vizeletből volt visszanyerhető. A változatlan darunavir a bejuttatott dózis sorrendben kb. 41,2%-át illetve 7,7%-át tette ki a székletben, illetve a vizeletben. A darunavir terminális eliminációs felezési ideje ritonavirrel történő együttadás esetén kb. 15 óra.
Az önmagában adott darunavir (150 mg) intravénás clearance-értéke 32,8 l/h, míg alacsony ritonavir dózis jelenlétében 5,9 l/h.
Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők
A ritonavirrel kombinált darunavir farmakokinetikája 74, már kezelésben részesült 6 év és betöltött
18. életév közötti és legalább 20 kg testtömegű gyermeken és serdülőkön azt mutatta, hogy a naponta kétszer alkalmazott PREZISTA/ritonavir testtömegalapú dózisok a naponta kétszer 600/100 mg PREZISTA/ritonavir kombinációt kapó felnőttekéhez hasonló darunavir-expozíciót eredményeztek (lásd 4.2 pont).
A naponta kétszer alkalmazott ritonavirrel kombinált darunavir farmakokinetikája 14, már kezelésben részesült 3 –<6 éves és legalább 15 kg-tól < 20 kg-ig testtömegű gyermeken azt mutatta, hogy az alkalmazott testtömegalapú dózisok a naponta kétszer 600/100 mg PREZISTA/ritonavir kombinációt kapó felnőttekéhez hasonló darunavir-expozíciót eredményeztek (lásd 4.2 pont).
A 12 antiretrovirális kezelésben nem részesült, 12–<18 éves és legalább 40 kg testtömegű gyermeknek ritonavirral kombináltan naponta egyszer adott darunavir farmakokinetikája azt mutatja, hogy a PREZISTA/rtv 800/100 mg naponta egyszeri dózisa olyan darunavir expozíciót eredményez, ami összevethető a naponta egyszeri PREZISTA/rtv 800/100 mg dózist kapó felnőttekével. Ezért ugyanaz
a napi dózis alkalmazható a kezelésben már részesült, 12–<18 éves, legalább 40 kg testtömegű, darunavir rezisztenciához kapcsolódó mutációk (DRV-RAM-ok)* nélküli serdülőknek, akiknél a plazma HIV-1 RNS < 100 000 kópia/ml és a CD4+ sejtszám ≥ 100 × 106 sejt/l volt (lásd 4.2 pont).
* DRV-RAM-ok: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V és L89V
A naponta egyszer, ritonavirral kombinált darunavir farmakokinetikai tulajdonságait 10, korábban már kezelt, 3 - <6 éves, legalább 14 - <20 kg-os gyermekgyógyászati betegnél értékelő vizsgálat azt mutatta, hogy a testtömeg alapján történő adagolás a naponta egyszer 800/100 mg PREZISTA/ritonavir dózist kapó felnőtteknél elért darunavir-expozícióhoz hasonló expozíciót eredményezett (lásd 4.2 pont). Emellett a darunavir-expozíció 3 - <18 éves gyermekgyógyászati betegeknél végzett farmakokinetikai modellezése és szimulációja megerősítette a klinikai vizsgálatokban megfigyelt darunavir-expozíciókat, és lehetővé tette a napi egyszeri PREZISTA/ritonavir adagolási rend legalább 15 kg-os testtömegű, olyan gyermekgyógyászati betegeknél történő, testtömegen alapuló meghatározását, akik akár korábban retrovírus-ellenes kezelést nem kapó, akár korábban retrovírus-ellenes kezelést kapó gyermekgyógyászati betegek, és akiknek nincsenek darunavir-rezisztenciával összefüggő mutációik*, valamint akiknél a HIV-1
RNS < 100 000 kópia/ml, és a CD4+ sejtszám ≥ 100 × 106 sejt/l (lásd 4.2 pont).
* DRV-RAM-ok: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V és L89V
Idősek
HIV-fertőzött betegek populációs farmakokinetikai analízise során bebizonyosodott, hogy a darunavir farmakokinetikája nem különbözik számottevően a 18-75 éves betegek és a HIV-fertőzött 65 éves vagy idősebb (n = 12) betegek esetében (lásd 4.4 pont). 65 év feletti betegekre vonatkozóan csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre.
Nem
A populációs farmakokinetikai analízis valamivel magasabb (16,8%-kal) darunavir expozíciót mutatott a HIV-fertőzött nőkön, mint férfiakon. A különbség klinikailag nem jelentős.
Vesekárosodás
14C-darunavir/ritonavir-kezeléssel végzett tömeg egyensúly vizsgálatok szerint a beadott darunavir dózis kb. 7,7%-a változatlan formában ürül a vizelettel.
Bár a darunavirt nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő betegeken, a populációs farmakokinetikai analízis szerint a darunavir farmakokinetikája nem változott számottevően közepes fokú vesekárosodásban szenvedő HIV-fertőzött betegekben (kreatinin-clearance 30-60 ml/min, n = 20) (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Májkárosodás
A darunavir elsősorban a máj útján metabolizálódik és választódik ki. Egy PREZISTA/ritonavir (600/100 mg naponta kétszer) kombináció többszöri adagolásával végzett vizsgálatban bebizonyosodott, hogy a darunavir teljes plazmakoncentrációja enyhe (Child-Pugh A stádium, n = 8) és közepes (Child-Pugh B stádium, n = 8) májkárosodásban szenvedő betegekben hasonló volt, mint egészséges önkéntesekben. A szabad darunavir koncentrációk azonban kb. 55%-kal (Child-Pugh A stádium), illetve 100%-kal (Child-Pugh B stádium) voltak magasabbak. Ennek az emelkedésnek a klinikai jelentősége nem ismert, ezért a PREZISTA-t óvatosan kell alkalmazni. A súlyos májkárosodás hatását a darunavir farmakokinetikájára eddig nem vizsgálták (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont).
Terhesség és a szülést követő időszak
A retrovírus ellenes kezelési rend részeként szedett, naponta kétszer 600/100 mg darunavir/ritonavir és naponta egyszer 800/100 mg darunavir/ritonavir bevétele utáni össz darunavir- és össz
ritonavir-expozíció általánosságban alacsonyabb volt a terhesség alatt, mint a szülést követő időszakban. Ugyanakkor a nem kötött (azaz aktív) darunavir esetén, a nem kötött darunavir frakció szülést követő időszakhoz viszonyított, terhesség alatti növekedése miatt a farmakokinetikai paraméterek kevésbé csökkentek a terhesség alatt, mint a szülést követő időszakban.
| Az összes darunavir farmakokinetikai eredményei a retrovírus ellenes kezelési rend részeként, naponta kétszer 600/100 mg darunavir/ritonavir alkalmazása után, a terhesség második trimesztere, a terhesség harmadik trimesztere, valamint a szülést követő időszak alatt. | |||
| Az összes darunavir farmakokinetikai tulajdonságai(átlag ± SD) | A terhesség második trimesztere(n = 12)a | A terhesség harmadik trimesztere(n = 12) | Postpartum (6-12. hét)(n = 12) |
| Cmax, ng/ml | 4668 ± 1097 | 5328 ± 1631 | 6659 ± 2364 |
| AUC12h, ng.h/ml | 39 370 ± 9597 | 45 880 ± 17 360 | 56 890 ± 26 340 |
| Cmin, ng/mlb | 1922 ± 825 | 2661 ± 1269 | 2851 ± 2216 |
a n = 11 az AUC12h esetén
| Az összes darunavir farmakokinetikai eredményei a retrovírus ellenes kezelési rend részeként, naponta egyszer 800/100 mg darunavir/ritonavir alkalmazása után, a terhesség második trimesztere, a terhesség harmadik trimesztere, valamint a szülést követő időszak alatt. | |||
| Az összes darunavir farmakokinetikai tulajdonságai(átlag ± SD) | A terhesség második trimesztere(n = 17) | A terhesség harmadik trimesztere(n = 15) | Postpartum (6-12. hét)(n = 16) |
| Cmax, ng/ml | 4964 ± 1505 | 5132 ± 1198 | 7310 ± 1704 |
| AUC24h, ng.h/ml | 62 289 ± 16 234 | 61 112 ± 13 790 | 92 116 ±29 241 |
| Cmin, ng/mla | 1248 ±542 | 1075 ± 594 | 1473 ± 1141 |
A terhesség második trimesztere alatt naponta kétszer 600/100 mg darunavir/ritonavir-t kapó nőknél az összes darunavir esetén az átlagos, egyénen belüli Cmax, AUC12h és Cmin-értékek sorrendben
28%-kal, 26%-kal és 26%-kal alacsonyabbak voltak, mint a szülést követő időszakban. A terhesség harmadik trimesztere alatt az összes, darunavir Cmax, AUC12h és Cmin-értékek sorrendben 18%-kal és 16%-kal alacsonyabbak, illetve 2%-kal magasabbak voltak, mint a szülést követő időszakban.
A terhesség második trimesztere alatt naponta egyszer 800/100 mg darunavir/ritonavir-t kapó nőknél az összes darunavir esetén az átlagos, egyénen belüli Cmax, AUC24h és Cmin-értékek sorrendben 33%-kal, 31%-kal és 30%-kal alacsonyabbak voltak, mint a szülést követő időszakban. A terhesség harmadik trimesztere alatt az összes, darunavir Cmax, AUC24h és Cmin-értékek sorrendben 29%-kal, 32%-kal és 50%-kal alacsonyabbak voltak, mint a szülést követő időszakban.
Gyógyszerészeti jellemzők - PREZISTA 150 MG
PREZISTA 75 mg filmtabletta Tabletta mag
Mikrokristályos cellulóz Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Kroszpovidon
Magnézium-sztearát
Tabletta filmbevonat
Poli(vinil alkohol) – részben hidrolizált
Makrogol 3350 Titán-dioxid (E171) Talkum
PREZISTA 150 mg filmtabletta Tabletta mag
Mikrokristályos cellulóz Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Kroszpovidon
Magnézium-sztearát
Tabletta filmbevonat
Poli(vinil alkohol) – részben hidrolizált Makrogol 3350
Titán-dioxid (E171) Talkum
PREZISTA 600 mg filmtabletta Tabletta mag
Mikrokristályos cellulóz Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Kroszpovidon
Magnézium-sztearát
Tabletta filmbevonat
Poli(vinil alkohol) – részben hidrolizált Makrogol 3350
Titán-dioxid (E171) Talkum
Sunset Yellow FCF színezőanyag (E110)
PREZISTA 75 mg filmtabletta
Átlátszatlan, fehér, nagy sűrűségű polietilénből (HDPE) készült, polipropilén (PP) gyermekbiztonsági zárókupakkal ellátott, 480 db tablettát tartalmazó 160 ml-es műanyag tartály.
Egy tartályos kiszerelés.
PREZISTA 150 mg filmtabletta
Átlátszatlan, fehér, nagy sűrűségű polietilénből (HDPE) készült, polipropilén (PP) gyermekbiztonsági zárókupakkal ellátott, 240 db tablettát tartalmazó 160 ml-es műanyag tartály.
Egy tartályos kiszerelés.
PREZISTA 600 mg filmtabletta
Átlátszatlan, fehér, nagy sűrűségű polietilénből (HDPE) készült, polipropilén (PP) gyermekbiztonsági zárókupakkal ellátott, 60 db tablettát tartalmazó 160 ml-es műanyag tartály.
Egy tartályos kiszerelés.