PROCYSBI 75 MG GYOMORNEDV-ELLENÁLLÓ GRANULÁTUM

A PROCYSBI az igazolt nephropathiás cystinosis kezelésére javallott. A ciszteamin csökkenti a cisztin felhalmozódását a nephropathiás cystinosisban szenvedő betegek egyes sejtjeiben (például a fehérvérsejtekben, az izom- és a májsejtekben), és a kezelés korai megkezdése esetén késlelteti a veseelégtelenség kialakulását.

A PROCYSBI-kezelést a cystinosis kezelésében jártas orvos felügyelete mellett kell megkezdeni. A maximális kedvező hatás eléréséhez a ciszteamin terápiát a diagnózis megerősítése (azaz a FVS cisztinszint emelkedése) után azonnal meg kell kezdeni.

Adagolás

A fehérvérsejtek (FVS) cisztinkoncentrációja például számos különböző eljárással mérhető, így például specifikus FVS alcsoportokban (pl. granulocyta vizsgálatok) vagy a kevert leukocyta vizsgálattal, melyek mindegyikének különböző a célértéke. Az egészségügyi szakembereknek az egyedi vizsgálólaboratóriumok által megadott vizsgálatspecifikus terápiás célokat kell figyelembe

venniük, amikor a diagnózisra és a PROCYSBI-nek a cystinosisban szenvedő betegeknél történő adagolására vonatkozóan döntést hoznak. Például a terápiás cél az 1 nmol hemicisztin/mg fehérje alatti FVS cisztinszint fenntartása (kevert leukocyta vizsgálattal mérve), 30 perccel az adagolás után. A stabil PROCYSBI dózist betartó betegeknél, akik nem férnek hozzá könnyen a fehérvérsejtek cisztinszintjének méréséhez szükséges szolgáltatásokhoz, a terápiás cél a > 0,1 mg/l plazma

ciszteamin-koncentráció fenntartása 30 perccel az adagolás után.

A mérés időzítése: A PROCYSBI-t 12 óránként kell alkalmazni. Az FVS cisztinszint és/vagy a plazma ciszteaminszint meghatározását az előző esti adag bevétele után 12,5 órával, azaz a következő reggeli adag bevétele után 30 perccel kell megmérni.

A betegek átállítása azonnali hatóanyagleadású ciszteamin-bitartarát kemény kapszuláról

Az azonnali hatóanyag-leadású ciszteamin-bitartarátot szedő cystinosisos betegek átállíthatók az előző napi azonnali hatóanyag-leadású ciszteamin-bitartarát teljes napi adagjával egyenlő teljes napi adag PROCYSBI-ra. A teljes napi adagot kettővel el kell osztani, és 12 óránként alkalmazni. A ciszteamin maximális javasolt adagja 1,95 g/m²/nap. 1,95 g/m²/nap-nál nagyobb adagok alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Az azonnali hatóanyag-leadású ciszteamin-bitartarátról PROCYSBI-ra átállított betegek FVS cisztinszintjét a fentiek szerinti optimális adag értékelése érdekében 2 hét után, majd azt követően 3 havonta meg kell mérni.

Újonnan diagnosztizált felnőtt betegek

Az újonnan diagnosztizált felnőtt betegeknél a PROCYSBI megcélzott fenntartó adagjának

1/6-1/4-ével kell kezdeni a kezelést. A megcélzott fenntartó adag 1,3 g/m²/nap, két adagra osztva, 12 óránként alkalmazva (lásd alább az 1. táblázatot). A dózist emelni kell, ha a tolerancia megfelelő, és a fehérvérsejtek cisztinszintje 1 nmol hemicisztin/mg fehérje felett marad (kevert leukocyta

vizsgálattal mérve). A ciszteamin maximális javasolt adagja 1,95 g/m²/nap. 1,95 g/m²/nap-nál nagyobb adagok alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Az alkalmazási előírásban megadott célértékek kevert leukocyta vizsgálattal végzett mérésekből származnak. Megjegyzendő, hogy a cisztinszint csökkenésére vonatkozó terápiás célok vizsgálatspecifikusak, és a különböző vizsgálatoknak specifikus célértéke van. Az egészségügyi szakembereknek ezért az egyedi vizsgálólaboratóriumok által megadott vizsgálatspecifikus terápiás célokat kell figyelembe venniük.

Újonnan diagnosztizált gyermekek és serdülők

A megcélzott fenntartó adag 1,3 g/m²/nap, amely a következő táblázat szerint becsülhető meg. A táblázat figyelembe veszi a testfelszínt és a testsúlyt is.

1. táblázat. Javasolt adag

   Testtömeg, kilogramm	Javasolt adag, mg12 óránként*
   0–5	200
   5–10	300
   11–15	400
   16–20	500
   21–25	600
   26–30	700
   31–40	800
   41–50	900
   > 50	1000

   *Magasabb dózis lehet szükséges az FVC cél-cisztinkoncentráció eléréséhez. 1,95 g/m²/nap-nál nagyobb adagok alkalmazása nem javasolt.

   Kihagyott adagok

   Ha a beteg elfelejti bevenni a gyógyszer egy adagját, azt a lehető leghamarabb pótolni kell. Ha ezt a következő adag bevétele előtt kevesebb mint négy órával veszi észre, nem szabad bevenni az

   elmulasztott adagot, hanem a szokásos adagolási tervnek megfelelően kell beszedni a gyógyszert. Nem szabad kétszeres adagot alkalmazni.

   Különleges betegcsoportok

   A készítményt rosszul toleráló betegek

   A kezelés a készítményt kevésbé jól toleráló betegek esetében is jelentős előnnyel járhat, ha a fehérvérsejtek cisztinszintje 2 nmol hemicisztin/mg fehérje alatt van (kevert leukocyta vizsgálattal mérve). Ennek a szintnek az eléréséhez a ciszteamin adagja maximum 1,95 g/m²/nap-ra emelhető. Az 1,95 g/m²/nap adagban alkalmazott azonnali hatóanyag-leadású ciszteamin-tartarát esetében az intolerancia és a mellékhatások előfordulási gyakoriságának növekedése következtében megnőtt a kezelés abbahagyásának aránya. Ha a beteg a ciszteamint rosszul tolerálja, és emésztőrendszeri tünetek vagy átmeneti bőrkiütések jelennek meg, a terápiát átmenetileg le kell állítani, majd alacsonyabb adaggal újra kell indítani, és az adagot fokozatosan kell a megfelelő szintre növelni (lásd 4.4 pont).

   Dializált vagy transzplantált betegek

   Esetenként megfigyelték, hogy a ciszteamin egyes formáit a dialízis-kezelésben részesülő betegek kevésbé jól tűrik (azaz a gyógyszer több mellékhatással jár). Az ilyen betegek esetében a fehérvérsejtek cisztinszintjének szorosabb ellenőrzése ajánlott.

   Vesekárosodásban szenvedő betegek

   A dózis módosítására általában nincs szükség, a fehérvérsejtek cisztinszintjét azonban ellenőrizni kell.

   Májkárosodásban szenvedő betegek

   A dózis módosítására általában nincs szükség, a fehérvérsejtek cisztinszintjét azonban ellenőrizni kell.

   Az alkalmazás módja

   Orális alkalmazás.

   A gyógyszer alkalmazása történhet az ép kapszulák lenyelésével, valamint a kapszulák tartalmának (bélben oldódó bevonatú gyöngyök) ételre történő rászórásával vagy gyomorszondán keresztüli bevitellel.

   A kapszulákat és a kapszulák tartalmát nem szabad összetörni vagy összerágni.

   Alkalmazás ételekkel

   A ciszteamin-bitartarát alkalmazható savas gyümölcslével vagy vízzel.

   A ciszteamin-bitartarát nem adható együtt zsírban vagy fehérjében gazdag, illetve fagyasztott élelmiszerekkel, például jégkrémmel. A betegeknek meg kell próbálniuk következetesen elkerülni az ételek és tejtermékek fogyasztását a PROCYSBI bevétele előtt legalább 1 órával és utána 1 órán át. Ha nem lehetséges, hogy a beteg ebben az időszakban ne egyen semmit, akkor kis mennyiségű étel (~

   100 gramm) étel (lehetőleg szénhidrátok) fogyasztása elfogadható a PROCYSBI alkalmazása előtti és utáni órában. Fontos, hogy a PROCYSBI bevétele és az étel elfogyasztása tekintetében mindig következetesen és megismételhető módon kell eljárni (lásd 5.2 pont).

   Körülbelül 6 éves vagy annál fiatalabb gyermekgyógyászati betegek esetében, akiknél fennáll az aspiráció veszélye, a kemény kapszulákat fel kell nyitni, és tartalmukat a 6.6 pontban felsorolt ételre vagy italba kell szórni.

   A gyógyszer alkalmazás előtti kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

• A készítmény hatóanyagával, a ciszteamin (merkaptamin) bármelyik formájával vagy a

  6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység.

• A penicillaminnal szembeni túlérzékenység.

• Szoptatás.

1,95 g/m²/nap-nál nagyobb adagok alkalmazása nem javasolt (lásd 4.2 pont).

A szájon át adott ciszteaminról nem mutatták ki, hogy meggátolná a cisztin-kristályok lerakódását a szemben. Ezért abban az esetben, ha a fenti célból ciszteamin szemcseppet használnak, annak alkalmazását folytatni kell.

Terhesség megállapítása vagy tervezése esetén a kezelést gondosan újra kell mérlegelni, és a beteget tájékoztatni kell a ciszteamin lehetséges teratogén hatásának kockázatáról (lásd 4.6 pont).

Az intakt PROCYSBI kapszulák körülbelül 6 éves vagy annál fiatalabb gyermekeknek az aspiráció veszélye miatt nem adhatók (lásd 4.2 pont).

Bőrreakciók

Súlyos bőrreakciókról érkeztek bejelentések nagy dózisú, azonnali hatóanyag-leadású

ciszteamin-bitartaráttal vagy más ciszteaminsóval kezelt betegeknél, amely reakciók a ciszteamin adag csökkentésére reagáltak. Az orvosoknak rutinszerűen monitorozniuk kell a ciszteamint kapó betegek bőrét és csontjait.

Ha bőr- vagy csontrendellenességek jelentkeznek, a ciszteamin dózisát csökkenteni kell, vagy le kell állítani az adagolást. A kezelés alacsonyabb dózissal és szorosabb felügyelet mellett újra elindítható, majd a dózis lassan emelhető a megfelelő terápiás szintre (lásd 4.2 pont). Ha súlyos bőrkiütés, például bullosus erythema multiforme vagy toxikus epidermális necrolysis alakul ki, a ciszteamin nem alkalmazható újra (lásd 4.8 pont).

Emésztőrendszeri hatások

Azonnali hatóanyag-leadású ciszteamin-bitartarátot kapó betegeknél emésztőrendszeri fekélyről és vérzésről számoltak be. Az orvosoknak fokozottan kell figyelniük a fekély és vérzés jeleit, és tájékoztatniuk kell a betegeket és/vagy gondviselőiket a súlyos emésztőrendszeri toxicitás okozta panaszokról és tünetekről, valamint arról, hogy mit kell tenniük, ha ezek előfordulnak.

A ciszteamin alkalmazása emésztőrendszeri tünetekkel, így hányingerrel, hányással, étvágytalansággal és hasi fájdalommal járt együtt.

Az ileo-coecalis átmenet és a vastagbél szűkületeit (fibrotizáló colonopathia) először azoknál a cysticus fibrosisban szenvedő betegeknél írták le, akik nagy adagban szedtek hasnyálmirigy enzimeket, olyan tablettákban, amelyeknek bevonata metakrilsav-etil-akrilát kopolimer (1:1), ami a PROCYSBI kapszula egyik segédanyaga. Óvintézkedésként a szokatlan hasi tüneteket vagy a hasi tünetek változásait ki kell vizsgálni, és ki kell zárni a fibrotizáló colonopathia lehetőségét.

Központi idegrendszer

Központi idegrendszeri tünetek, például görcsroham, letargia, aluszékonyság, depresszió és encephalopathia lépett fel a ciszteaminnal összefüggésben. Központi idegrendszeri tünetek jelentkezése esetén a beteget alaposan ki kell vizsgálni, és szükség szerint módosítani kell az adagot. A betegek nem kezdhetnek potenciálisan veszélyes tevékenységekbe mindaddig, amíg a ciszteamin pszichés teljesítményre gyakorolt hatásai ismertté nem válnak (lásd 4.7 pont).

Leukopenia és kóros májműködés

Az ciszteamin alkalmanként reverzibilis leukopeniával és kóros májfunkcióval járt együtt. Ezért a

vérképet és a májműködést monitorozni kell.

Jóindulatú koponyaűri nyomásfokozódás

Jóindulatú koponyaűri nyomásfokozódásról (vagy pseudotumor cerebri (PTC)) és/vagy papilla oedema előfordulásáról számoltak be a ciszteamin-bitartarát kezeléssel összefüggésben, ami vízhajtó terápia hatására megszűnt (az azonnali hatóanyag-leadású ciszteamin-bitartarát forgalomba hozatalát követő tapasztalatok alapján). Az orvosoknak fel kell hívni betegeik figyelmét, hogy jelezzék, ha a következő tüneteket észlelik: fejfájás, fülcsengés, szédülés, hányinger, kettős látás, homályos látás, látásvesztés, a szem mögött jelentkező fájdalom vagy a szem mozgatására jelentkező fájdalom. Ennek az állapotnak a korai felismeréséhez rendszeres szemvizsgálat szükséges, és jelentkezése esetén, a látásvesztés megelőzése érdekében, időben el kell kezdeni a kezelést.

A PROCYSBI nátriumot tartalmaz

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 1,3 g/m²/nap adagonként, azaz

gyakorlatilag „nátriummentes”.

Nem zárható ki, hogy a ciszteamin a bélben a CYP enzimek klinikailag releváns induktora, P-gp és

BCRP inhibitor és a máj felvevő transzporter fehérjéinek (OATP1B1, OATP1B3 és OCT1) inhibitora. Egyidejű alkalmazás elektrolit és ásványianyag-pótló kezeléssel

A ciszteamin együtt adható a Fanconi-szindróma kezeléséhez szükséges elektrolit- és ásványianyag-pótló anyagokkal (a bikarbonátot kivéve), valamint D-vitaminnal és pajzsmirigyhormonokkal. A bikarbonátot a ciszteamin esetleges korai felszabadulásának elkerülése érdekében legalább egy órával a PROCYSBI alkalmazása előtt vagy egy órával utána kell beadni.

Egyes betegeknél az indometacint és a ciszteamint egyidejűleg alkalmazták. Veseátültetésen átesett betegek esetében a kilökődés elleni kezeléssel együtt alkalmaztak ciszteamint.

A protonpumpa-gátló omeprazol és a PROCYSBI egyidejű alkalmazása in vivo nem befolyásolta a ciszteamin-bitartarát expozíciót.

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőket tájékoztatni kell a teratogén kockázatról, és megfelelő fogamzásgátló módszert

javasolni a kezelés alatt. A kezelés megkezdése negatív terhességi tesztet kell a betegnek bemutatnia. Terhesség

A ciszteamin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást, így többek között teratogenitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Emberre potenciális veszély nem ismert. A kezeletlen cystinosis terhességre gyakorolt hatása ugyancsak ismeretlen. Ezért a ciszteamin-bitartarát alkalmazása nem javallt terhesség alatt — különösen terhesség első trimesztere alatt — csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van (lásd

4.4 pont).

Terhesség megállapítása vagy tervezése esetén a kezelést gondosan újra kell mérlegelni.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a ciszteamin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Szoptató anyaállatok és kölykeik bevonásával végzett állatkísérletek eredményei (lásd 5.3 pont) alapján azonban a PROCYSBI-t szedő nők esetében a szoptatás ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Állatkísérletes vizsgálatokban termékenységre gyakorolt hatásokat figyeltek meg (lásd 5.3 pont). A

cystinosisban szenvedő férfibetegeknél azoospermiáról érkeztek bejelentések.

A ciszteamin kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek

kezeléséhez szükséges képességeket.

A ciszteamin álmosságot okozhat. A terápia megkezdésekor a betegek nem végezhetnek potenciálisan veszélyes tevékenységeket, amíg a gyógyszernek az adott betegre gyakorolt hatásai ismertté nem válnak.

A biztonságossági profil összefoglalása

Az azonnali hatóanyag-leadású ciszteamin-bitartarát esetében a betegek mintegy 35%-ánál várható mellékhatások jelentkezése. Ezek főként a gyomor-bélcsatornát és a központi idegrendszert érintik. Ha a ciszteamin-terápia megkezdésekor ilyen hatások jelentkeznek, a kezelés ideiglenes felfüggesztése, majd fokozatos újrakezdése hatásosan javíthatja a toleranciát.

Az egészséges önkéntesek részvételével végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakoribb mellékhatások a nagyon gyakran előforduló emésztőrendszeri tünetek voltak (16%); ezek elsősorban egyszeri epizódként, enyhe vagy közepesen súlyos formában jelentkeztek. Az emésztőrendszeri betegségek és tünetek (hasmenés és hasi fájdalom) tekintetében az egészséges alanyoknál megfigyelt

mellékhatás-profil hasonló volt a betegeknél megfigyelt mellékhatás-profilhoz. A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások gyakoriságának osztályozása a következő megállapodás szerint történt: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 –

<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható

meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra:

1. táblázat. Mellékhatások

   MedDRA szervrendszeri kategória	Gyakoriság: mellékhatás
   Vérképzőszervi és nyirokrendszeribetegségek és tünetek	Nem gyakori: leukopenia
   Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori: anafilaxiás reakció
   Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nagyon gyakori: étvágytalanság
   Pszichiátriai kórképek	Nem gyakori: idegesség, hallucináció
   Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori: fejfájás, encephalopathia
   	Nem gyakori: aluszékonyság, convulsiók
   Emésztőrendszeri betegségek éstünetek	Nagyon gyakori: hányás, hányinger, hasmenés
   	Gyakori: hasi fájdalom, kellemetlen szájszag, emésztési zavar, gastroenteritis
   	Nem gyakori: gastrointestinalis fekély

   MedDRA szervrendszeri kategória	Gyakoriság: mellékhatás
   A bőr és a bőr alatti szövetekbetegségei és tünetei	Gyakori: a bőr szokatlan szaga, kiütés
   	Nem gyakori: a hajszín megváltozása, bőrstriák, a bőr sérülékenysége (molluscoid pseudotumor a könyökökön)
   A csont- és izomrendszer, valaminta kötőszövet betegségei és tünetei	Nem gyakori: az ízületek hyperextensiója,lábfájdalom, genu valgum, osteopenia, kompressziós törés, gerincferdülés.
   Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nem gyakori: nephrosis szindróma
   Általános tünetek, a beadást követőhelyi reakciók	Nagyon gyakori: levertség, láz
   	Gyakori: asthenia
   Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Gyakori: májfunkciós vizsgálatok kóros eredményei

   Egyéb mellékhatások leírása

   A PROCYSBI-vel kapcsolatos klinikai vizsgálati tapasztalatok

   A PROCYSBI-t és az azonnali hatóanyag-leadású ciszteamin-bitartarátot összehasonlító klinikai vizsgálatokban a betegek egyharmadánál jelentkeztek nagyon gyakori emésztőrendszeri betegségek és tünetek (hányinger, hányás, hasi fájdalom). Gyakori központi idegrendszeri betegségeket és tüneteket (fejfájás, aluszékonyság és levertség), valamint gyakori általános tüneteket (gyengeség) is megfigyeltek.

   Az azonnali hatóanyag-leadású ciszteamin-bitartaráttal kapcsolatos forgalomba hozatalt követő

   tapasztalatok

   Jóindulatú koponyaűri nyomásfokozódás (vagy pseudotumor cerebri (PTC)) és papilla oedema, bőrelváltozások, molluscoid pseudotumorok, bőrstriák, bőr sérülékenység, ízületi hyperextensio, lábfájás, osteopenia, kompressziós törés és gerincferdülés előfordulásáról számoltak be az azonnali hatóanyag-felszabadulású ciszteamin-bitartaráttal összefüggésben (lásd 4.4 pont).

   Két esetben jelentettek a kezelés megkezdése után 6 hónapon belül nephrosis szindrómát, ami fokozatosan javult a kezelés megszakítását követően. A szövettani vizsgálat az egyik esetben a vese-allograft hártyás glomerulonephritisét, a másik esetben pedig túlérzékenység okozta interstitialis nephritist mutatott ki.

   Néhány esetben magas dózisú, többnyire a maximális 1,95 g/m²/nap maximális dózist meghaladó

   különböző ciszteamin-készítményekkel (ciszteamin-klórhidráttal, cisztaminnal vagy ciszteamin-bitartaráttal) tartósan kezelt gyermekeknél Ehlers–Danlos-szindrómára emlékeztető tüneteket jelentettek a könyökön. Egyes esetekben ezek a bőrelváltozások olyan striákkal és

   csontelváltozásokkal voltak összefüggésben, amelyeket elsőként röntgen vizsgálat során észleltek. A jelentett csontelváltozások a következők voltak: genu valgum, lábfájdalom és hyperextendálható ízületek, osteopenia, kompressziós törések és gerincferdülés Néhány olyan esetben, amikor hisztopatológiai vizsgálatokat végeztek a bőrön, az eredmények angioendotheliomatosisra utaltak. Egy beteg később meghalt kifejezett vasculopathiával együttjáró akut cerebralis ischaemia miatt. Egyes betegeknél a könyökökön kialakult bőrelváltozások az azonnali hatóanyag-leadású ciszteamin adagjának csökkentése után megszűntek (lásd 4.4 pont).

   Feltételezett mellékhatások bejelentése

   A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

   Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A ciszteamin túladagolása súlyosbodó levertséget (letargiát) okozhat.

Túladagolás esetén a légzőszervek és a szív- és érrendszer működését megfelelő módon támogatni kell. Specifikus antidotum nem ismert. Nem ismert, hogy a ciszteamin hemodialízissel eltávolítható-e.