PROTOPIC 0,1% KENŐCS
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - PROTOPIC 0,1%
A Protopic 0,1% kenőcs felnőtteknél és (16 éves és annál idősebb) serdülőknél javallt. A fellobbanás kezelése
Felnőttek és serdülők (16 évesek vagy annál idősebbek)
Közepesen súlyos és súlyos atópiás dermatitis kezelése olyan felnőttek esetében, akik nem reagálnak megfelelően, vagy nem tolerálják a szokásos kezeléseket, mint például a helyileg alkalmazott kortikoszteroidokat.
Fenntartó kezelés
Közepesen súlyos és súlyos atópiás dermatitis kezelése a betegség fellobbanásának megelőzése, illetve a fellobbanásmentes időszakok megnyújtása érdekében, olyan betegeknél, akik a betegség gyakori exacerbációját tapasztalják (évente négyszer vagy többször), és akik kezdetben reagáltak a maximum 6 hétig tartó, napi kétszeri takrolimusz-kenőcs alkalmazására (az elváltozások megszűnése, jelentős javulása vagy a tünetek enyhülése).
A Protopic-kezelést csak olyan orvos indíthatja el, aki tapasztalattal rendelkezik az atópiás dermatitis diagnosztizálásában és kezelésében.
A Protopic két hatáserősségben kapható, Protopic 0,03% és Protopic 0,1% kenőcs. Adagolás
A fellobbanás kezelése
A Protopic egyaránt alkalmazható rövid tartamú és hosszabb, intermittáló kezelésre is. Hosszú távon a kezelés nem lehet folyamatos.
A Protopic-kezelést a jelek és tünetek első megjelenésekor el kell kezdeni. Minden érintett bőrterületet addig kell Protopic-kal kezelni, amíg az elváltozások megszűnnek, majdnem megszűnnek, illetve javulnak. Ezután a betegek alkalmasnak tekinthetők a fenntartó kezelésre (lásd alább). A betegség tüneteinek visszatérésére utaló első jelek megjelenésekor (fellobbanás) újra el kell kezdeni a kezelést.
Felnőttek és serdülők (16 évesek vagy annál idősebbek)
A kezelést a Protopic 0,1% kenőccsel kell kezdeni, amit az elváltozások megszűnéséig naponta kétszer kell alkalmazni. Ha a tünetek kiújulnak, vissza kell térni a Protopic 0,1% kenőcs napi kétszeri alkalmazására. Ha a beteg klinikai állapota megengedi, meg kell kísérelni a naponkénti alkalmazások számának csökkentését vagy az alacsonyabb hatáserősségű Protopic 0,03% kenőcs alkalmazására való áttérést.
Rendszerint a kezelés elkezdése után egy héten belül javulás észlelhető. Ha kéthetes kezelés után sem tapasztalható javulás, egyéb terápiás lehetőségeket kell mérlegelni.
Idősek
Idősekkel nem végeztek specifikus vizsgálatokat, azonban az ezzel a betegcsoporttal szerzett klinikai tapasztalatok alapján nincs szükség a dózis módosítására.
Gyermekek és serdülők
Gyermekeknél (2–16 éves) a kisebb hatáserősségű Protopic 0,03% kenőcsöt kell alkalmazni.
A Protopic kenőcsöt 2 éves kor alatti gyermekeknél nem szabad alkalmazni, amíg további adatok nem állnak rendelkezésre.
Fenntartó kezelés
Azok a betegek, akik reagáltak a legfeljebb hat héten keresztül, napi kétszer alkalmazott takrolimusz kenőccsel történő kezelésre (az elváltozások megszűntek, majdnem megszűntek, illetve javultak), alkalmasak a fenntartó kezelés megkezdésére.
Felnőttek és serdülők (16 évesek vagy annál idősebbek)
Felnőtt betegeknél a Protopic 0,1% kenőcsöt kell alkalmazni.
A betegség fellobbanásának megelőzésére a Protopic kenőcsöt naponta egyszer, hetente kétszer (pl. hétfőn és csütörtökön) kell alkalmazni az atópiás dermatitis által gyakran érintett területeken. Az alkalmazások között két-három Protopic-kezelés nélküli napnak kell eltelnie.
Tizenkét hónapig tartó kezelés elteltével a kezelőorvosnak felül kell vizsgálnia a beteg állapotát, és döntenie kell arról, hogy a 12 hónapon túli fenntartó kezelésre vonatkozó gyógyszerbiztonsági adatok hiányában is folytatni kell-e a fenntartó kezelést.
Ha a betegség fellángolására utaló jelek ismét megjelennek, akkor újra el kell kezdeni a napi kétszeri alkalmazást (lásd fent, A fellobbanás kezelése című részt).
Idősek
Idősekkel nem végeztek specifikus vizsgálatokat (lásd fent, A fellobbanás kezelése című részt).
Gyermekek és serdülők
Gyermekeknél (2–16 éves) a kisebb hatáserősségű Protopic 0,03% kenőcsöt kell alkalmazni.
A Protopic kenőcsöt 2 éves kor alatti gyermekeknél nem szabad alkalmazni, amíg további adatok nem állnak rendelkezésre.
Az alkalmazás módja
A Protopic kenőcsöt vékony rétegben kell felvinni az érintett vagy rendszerint érintett bőrfelületekre. A Protopic kenőcs a test bármely részén alkalmazható, beleértve az arcot, nyakat, valamint a hajlatokat is, kivéve a nyálkahártyákat. Nem szabad a Protopic kenőcsöt okkluzív kötés alatt alkalmazni, mivel ezt az alkalmazási módot nem vizsgálták a betegeknél (lásd 4.4 pont).
A készítmény hatóanyagával, általában a makrolidokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Protopic kenőcs alkalmazása során minimálisra kell csökkenteni a bőrt érő napfényt és szoláriumból eredő UV-fény használatát, továbbá kerülni kell az UVB- vagy UVA-sugárzással és psoralen-tartalmú anyagokkal végzett kombinációs kezelést (PUVA) (lásd 5.3 pont). Az orvosnak megfelelő fényvédő módszereket kell javasolnia a betegnek, úgymint a napon töltött idő minimálisra csökentése, fényvédő készítmények alkalmazása, testének megfelelő ruházattal való fedése. A Protopic kenőcs nem alkalmazható potenciálisan malignus vagy premalignus lesiók esetén. A kezelőorvosnak ellenőriznie kell, hogy a kezelt területen kialakult-e – az előző ekcémától eltérő – bármilyen új elváltozás.
A takrolimusz-kenőcs alkalmazása nem javasolt, ha a beteg bőrének védőrétege károsodott, például Netherton-szindróma, lemezes ichthyosis, generalizált erythrodermia, pyoderma gangrenosum vagy cutan graft versus host betegség esetén. Ezen betegségek esetében a takrolimusz szisztémás felszívódása megemelkedhet. Ezen betegségek esetében a forgalomba hozatal utáni megfigyelés során a vérben megemelkedett takrolimusz-szintet mértek. A Protopic nem alkalmazható olyan betegeknél, akik veleszületett vagy szerzett immunhiányban szenvednek, vagy immunszuppressziót okozó terápiában részesülnek.
A Protopic óvatosan alkalmazandó az olyan betegeknél, akiknél kiterjedt bőrterület hosszú időn keresztül érintett, különösen gyermekek esetében (lásd 4.2 pont). A Protopic-kezelés során a betegeket és különösen a pediátriai betegeket folyamatosan kell vizsgálni a kezelésre adott válasz és a kezelés folytatásának szükségessége tekintetében. Gyermekek esetében ennek a vizsgálatnak 12 hónap elteltével magában kell foglalnia a Protopic-kezelés felfüggesztését is (lásd 4.2 pont).
A Protopic hatóanyaga a takrolimusz, amely egy kalcineurin-inhibitor. Szervátültetésen átesett betegeknél a kalcineurin-inhibitor szisztémás adását követően hosszú ideig tartó, szisztémás és nagyfokú immunszuppresszió lymphomák és bőrdaganatok kialakulásának fokozott veszélyével járt együtt. Atópiás dermatitisben szenvedő, Protopic-kal kezelt betegeknél nem találtak jelentős szisztémás takrolimusz-szintet, és a helyi immunszuppresszió szerepe nem ismert.
A hosszú távú vizsgálatok eredményei és a tapasztalatok alapján a Protopic kenőcs és a malignus betegségek kialakulása közötti kapcsolat nem igazolódott, de biztos következtetéseket nem lehet levonni. A klinikai állapot orvos általi megítélése alapján a takrolimusz-kenőcsöt a lehető legalacsonyabb hatáserősségben és a lehető legritkábban javasolt használni, a szükséges legrövidebb ideig (lásd 4.2 pont).
Klinikai vizsgálatokban nem gyakran (0,8%-ban) figyeltek meg lymphadenopathiát. Ezek nagy része különböző fertőzésekhez (bőr, légúti, fog) volt kapcsolható, és megfelelő antibiotikus kezelésre megszűnt. A kezelés kezdetekor meglévő lymphadenopathiát ki kell vizsgálni és megfigyelés alatt kell tartani. Ha a lymphadenopathia állandósul, ki kell deríteni ennek okát. Ha a lymphadenopathia oka nem deríthető ki, illetve akut mononucleosis infectiosa esetén fontolóra kell venni a Protopic-kezelés befejezését. Az olyan betegeket, akiknél a kezelés alatt lymphadenopathia alakul ki, gondos megfigyelés alatt kell tartani, hogy bizonyítható legyen, hogy a lymphadenopathia visszafejlődött.
Az atópiás dermatitises betegek hajlamosak felszínes bőrfertőzésekre. A Protopic kenőcs hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták a befertőződött atópiás dermatitisben. Mielőtt a Protopic-kezelés elkezdődne, a kezelendő helyeken kialakult fertőzéseket előzőleg meg kell szüntetni. A Protopic-kezelés megemeli a folliculitis és herpes vírus fertőzések kockázatát (herpes simplex dermatitis [ekzema herpeticum], herpes simplex [herpes labialis], Kaposi féle varicelliform kiütések) (lásd
4.8 pont). Ezen fertőzések jelenlétében mérlegelni kell a Protopic-kezelés előnyeit és kockázatait.
A Protopic kenőcs alkalmazását követően ugyanazt a területet 2 órán belül nem szabad bőrlágyító termékkel kezelni. Más, helyileg alkalmazott gyógyszerek egyidejű használatát nem vizsgálták. Nem állnak rendelkezésre tapasztalatok szisztémásan alkalmazott szteroidok és immunszuppresszánsok egyidejű alkalmazására vonatkozóan.
El kell kerülni, hogy a kenőcs szembe vagy nyálkahártyára jusson. Ha véletlenül mégis odajutna, a kenőcsöt alaposan ki kell törölni és/vagy a területet vízzel le kell mosni.
Nem vizsgálták, hogy a Protopic kenőcs alkalmazható-e okkluzív kötés alatt. Okkluzív ruházat viselése nem ajánlott.
Mint egyéb helyileg alkalmazott gyógyszereknél, a kezelés után a betegeknek kezet kell mosniuk, hacsak a kéz nem kezelt bőrfelület.
A takrolimusz főként a májban metabolizálódik. Bár helyi alkalmazáskor a vérszint alacsony, a Protopic kenőcsöt óvatosan kell alkalmazni májelégtelenségben szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).
Segédanyagokra vonatkozó figyelmeztetések
A Protopic kenőcs butilhidroxitoluolt (E321) tartalmaz segédanyagként, amely helyi bőrreakciókat (pl.: kontakt dermatitis) vagy szem- és nyálkahártya-irritációt okozhat.
Formális helyi interakciós vizsgálatokat takrolimuszt tartalmazó kenőccsel nem végeztek.
A takrolimusz nem bomlik el az emberi bőrben, ami azt jelzi, hogy nem valószínűek perkután kölcsönhatások, amelyek a takrolimusz lebomlását befolyásolnák.
A szisztémásan adott takrolimuszt a máj citokróm P450 3A4 (CYP3A4) enzimje metabolizálja. A helyileg alkalmazott takrolimusz-kenőcs csak nagyon kis mértékben szívódik fel szisztémásan
(< 1,0 ng/ml), és nem valószínű, hogy ennek mértékét az ismert CYP3A4-gátlók egyidejű használata befolyásolná. Mégis, a kölcsönhatások lehetősége a szisztémásan adott CYP3A4-gátlókkal (pl. eritromicinnel, itrakonazollal, ketokonazollal és diltiazemmel) nem zárható ki teljesen olyan betegeknél, akik kiterjedt betegségben és/vagy erythrodermiában szenvednek. Ezekben az esetekben a Protopic kenőcsöt csak óvatosan szabad alkalmazni.
Gyermekek és serdülők
Gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatot végeztek a C szerocsoportú Neisseria meningitidis elleni protein-konjugált vakcinával 2–11 éves gyermekeknél. Nem figyeltek meg a vakcinára adott azonnali válaszra, az immunmemória kialakulására, vagy a humorális és sejtmediált immunitásra gyakorolt hatást (lásd 5.1 pont).
Terhesség
Terhes nőknél történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a takrolimusz-tartalmú kenőcs tekintetében. Állatkísérletek során szisztémás alkamazást követően reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Embernél potenciális veszély nem ismert.
A Protopic kenőcs alkalmazása nem javasolt terhesség alatt, csak nagyon indokolt esetben. Szoptatás
Humán vizsgálatok bizonyítják, hogy szisztémás alkalmazás után a takrolimusz kiválasztódik az anyatejbe. Bár a klinikai adatok arra utalnak, hogy a takrolimusz-kenőcsből szisztémásan csak kevés szívódik fel, a Protopic kenőcs alkalmazásának időszakában a szoptatás nem javasolt.
Termékenység
A termékenységre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre.
A Protopic kenőcs nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A klinikai vizsgálatok során a betegek mintegy felében észleltek bőrirritációt a kezelés helyén. Az égő érzés, pruritus nagyon gyakori, a tünetek többnyire enyhék vagy közepes súlyosságúak és a kezelés kezdetétől számított egy héten belül általában elmúlnak. Gyakori mellékhatás a bőr erythema, továbbá megfigyeltek az alkalmazás helyén melegségérzetet, fájdalmat, paraesthesiat és kiütést.
Alkoholintolerancia (alkohol-tartalmú italok fogyasztása után az arc kipirulása vagy bőrirritáció) szintén gyakori.
A betegekben nagyobb lehet a kockázata a folliculitis, akne és herpes vírus fertőzések kialakulásának.
Feltételezhetően a kezelés következtében fellépő mellékhatások a következőkben foglalhatók össze:
Gyakorisági mutatók: Nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10) és nem gyakori (≥1/1000 – <1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
| Szervrendszeri kategória | Nagyon gyakori≥1/10 | Gyakori≥1/100 és <1/10 | Nem gyakori≥1/1000 és<1/100 | Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapíthatómeg |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Helyi bőrfertőzések, etiológiától függetlenül, beleértve többek között az alábbiakat: ekzema herpeticum, follicilutis, herpes simplex, herpes vírus fertőzések, Kaposi-féle varicelliformkiütések* | Herpes zoster ophthalmicus* | ||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Alkoholintolerancia (az arc kipirulása vagy bőrirritáció alkoholtartalmúitalok fogyasztása után) | |||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Paraesthesia és dysaesthesia (hyperaesthesia,égő érzés) | |||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei éstünetei | Pruritus | Acne* | Rosacea*, lentigo* | |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Kezelt területen égő érzés, kezelt területen pruritus | Kezelt területen melegség érzés, kezelt területen erythema, kezelt területen fájdalom, kezelt területenirritáció, | Kezelt területen ödéma* |
| kezelt területen paraesthesia, kezelt területenkiütések | ||||
| Laboratóriumi ésegyéb vizsgálatok eredményei | Emelkedettgyógyszerszint* (lásd 4.4 pont) |
* A forgalomba hozatalt követően számoltak be erről a mellékhatásról. Fenntartó kezelés
Közepesen súlyos és súlyos atópiás dermatitisben szenvedő felnőttek és gyermekek fenntartó kezelésének vizsgálata során (heti kétszeri alkalmazás mellett) a következő mellékhatások esetében tapasztaltak nagyobb előfordulási gyakoriságot a kontrolcsoporthoz képest: impetigo az alkalmazás helyén (gyermekeknél 7,7%) és fertőzések az alkalmazás helyén (gyermekeknél 6,4%, míg felnőtteknél 6,3%).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Helyi alkalmazásnál túladagolás nem valószínű.
Ha a beteg véletlenül lenyelt volna a kenőcsből, az általános szupportiv kezelés lehet megfelelő, amely magában foglalhatja a vitális jelek monitorozását és a klinikai állapot megfigyelését. A kenőcsben lévő vivőanyagok jellege miatt a hánytatás vagy gyomormosás nem ajánlott.
Farmakológiai tulajdonságok - PROTOPIC 0,1%
Farmakoterápiás csoport: Dermatitis készítményei, kortikoszteroidok kivételével, ATC kód: D11AH01
Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások
A takrolimusz hatásmechanizmusa atópiás dermatitis kezelésében nem ismert minden részletében. Bár ismerjük az alábbi megfigyeléseket, ezek klinikai jelentősége atópiás dermatitis kezelésében nem ismert.
A takrolimusz azáltal, hogy specifikus citoplazmatikus immunofillinhez kötődik (FKBP12), gátolja a kalcium-függő jelátvivő rendszereket a T-sejtekben, amivel meggátolja az IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 és egyéb citokinek, mint pl. a GM-CSF, TNF-α, IFN-γ átírását és szintézisét.
In vitro a normál emberi bőr Langerhans sejtjeiben a takrolimusz csökkenti a T-sejteket stimuláló hatást. Kimutatták, hogy a takrolimusz gátolja a gyulladásos mediátorok felszabadulását a bőr hízósejtjeiből, basophil és eosinophil leukocitáiból.
Állatkísérletekben a takrolimusz-kenőcs csökkentette a gyulladásos reakciókat olyan kísérletes és spontán dermatitises esetekben, amelyek hasonlítanak az emberi atópiás dermatitishez. A takrolimusz-kenőcs nem csökkentette a bőr vastagságát, és nem okozott bőratrófiát állatokban.
Atópiás dermatitises betegeknél a bőrtünetek javulása a takrolimusz kenőccsel történő kezelés folyamán nagy valószínűséggel a Langerhans sejteken egyrészt az Fc receptor expressziójának gátlásával függ össze, másrészt e sejtek T-lymphocytákat hiperaktiváló hatásának csökkentésével. A takrolimusz-tartalmú kenőcs nem befolyásolja emberben a kollagénszintézist.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A Protopic hatásosságát és biztonságosságát több mint 18 500 takrolimusz kenőccsel kezelt betegeknél vizsgálták I–III. fázisú vizsgálatokban. Hat nagy vizsgálatnak az eredményei kerülnek itt összefoglalásra.
Egy hat hónapos multicentrikus, kettős vak, randomizált vizsgálatban naponta kétszer alkalmaztak 0,1% takrolimusz-kenőcsöt közepesen súlyos, illetve súlyos atópiás dermatitisben szenvedő betegeknél, és ezt hasonlították össze helyi kortikoszteroid alapú kezeléssel (0,1% hidrokortizon-butirát a törzsön és a végtagokon, 1% hidrokortizon-acetát az arcon és a nyakon). Az elsődleges végpont a 3 hónapos kezelés hatására adott válaszarány volt, amit a kiindulási vizit és a 3. havi viziten adott mEASI (módosított Ekcéma Area és Súlyossági Index) pontok összehasonlítása alapján legalább 60%-os javulást mutató betegek arányában határoztak meg. A 0,1% takrolimusz kezelési csoportban a válaszarány (71,6%) szignifikánsan nagyobb volt, mint a helyi kortikoszteroid alapú kezelésben részesülők csoportjában (50,8%; p<0,001; 1. táblázat). A 6. hónapnál észlelt válaszarányok hasonlóak voltak a 3. hónapnál mért válaszarányokhoz.
-
táblázat: Hatékonyság a 3. hónapban
Helyi kortikoszteroid kezelés§(N=485) Takrolimusz 0,1%(N=487) Az mEASI-ben (elsődlegesvégpont) ≥60% javulást mutató válaszok aránya§§ 50,8% 71,6% Az orvos általános értékelése alapján ≥90% javulást mutatók aránya 28,5% 47,7% § Helyi kortikoszteroid kezelés: 0,1% hidrokortizon-butirát a törzsön és a végtagokon, 1% hidrokortizon-acetát az arcon és a nyakon.
§§ magasabb értékek = nagyobb javulás
A legtöbb mellékhatás incidenciája és formája hasonló volt a két kezelési csoportban. A bőr égő érzése, herpes simplex, alkoholintolerancia (alkoholfogyasztás után arckipirulás és bőrérzékenység), bőrbizsergés, hyperaesthesia, akne, gombás dermatitis gyakrabban fordult elő a takrolimusz kezelési csoportban. A vizsgálat során egyik kezelési csoportban sem fordult elő a laboratóriumi értékekben és a vitális jelekben klinikailag lényeges változás.
A második vizsgálatban, 2 és 15 év közötti közepesen súlyos, illetve súlyos atópiás dermatitisben szenvedő gyermekek kaptak három hétig kezelést naponta kétszer alkalmazott 0,03% takrolimusz kenőccsel, 0,1% takrolimusz kenőccsel vagy 1% hidrokortizon-acetát kenőccsel. Az elsődleges végpont az mEASI görbe alatti területe (AUC) volt, amit a kiindulási érték hányadában számolt és a kezelés időtartamára átlagolt értékben adtak meg. Ennek a multicentrikus, kettős vak, randomizált vizsgálatnak az eredményei azt mutatták, hogy a 0,03% és 0,1% takrolimusz-kenőcs szignifikánsan hatékonyabb volt, mint az 1% hidrokortizon-acetát kenőcs (2. táblázat).
-
táblázat: Hatékonyság a 3. héten
Hidrokortizon-acetát 1%(N=185) Takrolimusz 0,03% (N=189) Takrolimusz 0,1% (N=186) Medián mEASI érték a kiindulási átlagos AUC érték százalékábankifejezve (elsődleges végpont)§ 64,0% 44,8% 39,8% Az orvos általánosértékelése alapján ≥90% javulást mutatók aránya 15,7% 38,5% 48,4% § alacsonyabb értékek = nagyobb javulás
A bőr helyi égő érzésének incidenciája nagyobb volt a takrolimusz kezelési csoportban, mint a hidrokortizon-csoportban. A pruritus a takrolimusz-csoportban idővel csökkent, de a hidrokortizon-csoportban nem. A klinikai vizsgálat során egyik kezelési csoportban sem fordult elő klinikailag lényeges változás sem a laboratóriumi eredményekben, sem a vitális jelekben.
A harmadik multicentrikus, kettős vak, randomizált vizsgálat célja a napi egyszer vagy kétszer alkalmazott 0,03% takrolimusz-kenőcs hatásosságának és biztonságosságának vizsgálata összehasonlítva napi kétszer alkalmazott 1% hidrokortizon-acetát kenőccsel közepesen súlyos és súlyos atópiás dermatitisben szenvedő gyermekekben. A kezelés időtartama legfeljebb három hét volt.
-
táblázat: Hatékonyság a 3. héten
Hidrokortizon-acetát 1%Naponta kétszer (N=207) Takrolimusz 0,03% Naponta egyszer (N=207) Takrolimusz 0,03% Naponta kétszer (N=210) Az mEASI százalékos csökkenésének mediánértéke (elsődleges végpont)§ 47,2% 70,0% 78,7% Az orvos általános értékelése szerint ≥90%javulás 13,6% 27,8% 36,7% § magasabb értékek = nagyobb javulás
Az elsődleges végpontot az mEASI érték százalékos csökkenésében adták meg a kezelés végén mért értéket a kiindulási értékhez hasonlítva. Statisztikailag szignifikánsan nagyobb javulást észleltek a naponta egyszer és a naponta kétszer alkalmazott 0,03% takrolimusz kenőcs kezelés mellett, mint a naponta kétszer alkalmazott hidrokortizon-acetát kenőcs kezelés mellett (p<0,001 mindkettőre). A naponta kétszer alkalmazott 0,03% takrolimusz kenőcs kezelés hatékonyabb volt, mint a naponta egyszer alkalmazott (3. táblázat). A bőr helyi égő érzésének incidenciája nagyobb volt a takrolimusz-csoportban, mint a hidrokortizon-csoportban. A vizsgálat során egyik csoportban sem fordult elő a laboratóriumi eredményekben vagy a vitális jelekben klinikailag lényeges változás.
A negyedik vizsgálatban, megközelítőleg 800 beteg (2 éves vagy idősebb) kapott 0,1% takrolimusz-kenőcsöt intermittálóan vagy folyamatosan egy nyílt, hosszú távú biztonságossági vizsgálatban, ami legfeljebb négy évig tartott, 300 beteg kapott legalább három évig kezelést, és 79 beteg kapott minimum 42 hónapig tartó kezelést. Az EASI pontoknak és az érintett bőrfelszínnek a kiindulásihoz viszonyított változása alapján, az életkortól függetlenül a betegek atópiás dermatitisében minden egymást követő időpontban javulást észleltek. Ezenkívül, a vizsgálat során a hatékonyság csökkenése nem volt kimutatható. A mellékhatások incidenciája a vizsgálat előrehaladtával csökkenő tendenciát mutatott a betegek életkorától függetlenül. A három legtöbbször előforduló mellékhatás az influenzaszerű tünetek (megfázás, nátha, influenza, felső légúti infekció stb.), a pruritus és a bőr égő érzése volt. Ebben a hosszú távú vizsgálatban nem fordultak elő olyan mellékhatások, amelyeket ne észleltek volna rövidebb időtartamú és/vagy korábbi klinikai vizsgálatokban.
Az enyhe–súlyos atópiás dermatitis fenntartó kezelésére alkalmazott takrolimusz kenőcs hatásosságának és biztonságosságának értékelésére 524 beteg bevonásával két hasonló szerkezetű,
III. fázisú, multicentrikus klinikai vizsgálatot végeztek, az egyiket felnőttek (16. életévüket betöltött), a másikat pedig gyermekek (2–15 éves kor között) körében. Az aktív betegségben szenvedő betegek mindkét vizsgálat esetében nyílt fázisba (open-label period, OLP) léptek be, melynek során az érintett elváltozásokat naponta kétszer kezelték takrolimusz kenőccsel, amíg a javulás el nem ért egy előre meghatározott pontszámot [az Investigator’s Global Assessment (vizsgáló globális értékelése, IGA) szerinti ≤ 2-es pontszám, vagyis az elváltozások megszűntek, majdnem megszűntek, illetve javultak], de legfeljebb 6 héten keresztül. Ezután a betegek beléptek a vizsgálat legfeljebb 12 hónapig tartó kettős vak fenntartó (DCP-Disease Control Period) szakaszába. A betegeket vagy a takrolimusz kenőccsel (felnőtteknek 0,1%-os, gyermekeknek 0,03%-os hatáserősségben), vagy a vivőanyaggal kezeltek csoportjába randomizálták. A vizsgálati készítményt hetente kétszer, hétfőn és csütörtökön
kellett alkalmazniuk. A betegség exacerbációja esetén a betegeket ismét nyílt elrendezésben kezelték takrolimusz kenőccsel naponta kétszer, legfeljebb hat hétig, amíg az IGA pontszám vissza nem tért a
≤ 2-es értékre.
Az elsődleges végpont mindkét vizsgálat esetében a betegség „érdemi terápiás beavatkozást” igénylő exacerbációinak száma volt a DCP során. Exacerbációnak minősült, ha a fellángolás első napján az IGA elérte a 3-5-ös pontszámot (azaz közepesen súlyos, súlyos és nagyon súlyos betegség), és az exacerbáció több mint 7 napos kezelést igényelt. Mindkét vizsgálat a heti kétszer alkalmazott takrolimusz kenőcs szignifikáns előnyét mutatta az elsődleges és másodlagos végpontok tekintetében, 12 hónapos időszak alatt az enyhe – súlyos atópiás dermatitisben szenvedő betegek összesített csoportjában. A közepesen súlyos – súlyos atópiás dermatitisben szenvedő betegek összesített alcsoportjában végzett elemzés eredményei alapján is statisztikailag szignifikánsnak mutatkoztak ezek a különbségek (4. táblázat). E vizsgálatok során új, eddig nem tapasztalt nemkívánatos eseményt nem jelentettek.
-
táblázat: Hatásosság (a közepesen súlyos –súlyos atópiás dermatitisben szenvedő betegek alpopulációjában)
| Felnőttek, ≥ 16 év | Gyermekek, 2–15 év | |||
| Takrolimusz 0,1%Hetente kétszer (N=80) | Vivőanyag Hetente kétszer (N=73) | Takrolimusz 0,03%Hetente kétszer (N=78) | Vivőanyag Hetente kétszer (N=75) | |
| Érdemi kezelést igénylő BE-k számának medián értéke a kockázatnak való kitettség időtartamával korrigálva (érdemi beavatkozást igénylő BE-tnem mutató betegek %-os aránya) | 1,0 (48,8%) | 5,3 (17,8%) | 1,0 (46,2%) | 2,9 (21,3%) |
| Az érdemi beavatkozást igénylő első BE-ig elteltidő medián értéke | 142 nap | 15 nap | 217 nap | 36 nap |
| BE-k számának medián értéke a kockázatnak való kitettség időtartamával korrigálva (azonbetegek %-os aránya, akik nem tapasztaltak BE-veljáró időszakot) | 1,0 (42,5%) | 6,8 (12,3%) | 1,5 (41,0%) | 3,5 (14,7%) |
| Az első BE-ig eltelt idő medián értéke | 123 nap | 14 nap | 146 nap | 17 nap |
| Az exacerbációk kezelésinapjainak átlagos (SD) százalékos aránya | 16,1 (23,6) | 39,0 (27,8) | 16,9 (22,1) | 29,9 (26,8) |
BE: Betegség exacerbációja
P<0,001 a 0,1%-os (felnőttek) és 0,03%-os (gyermekek) takrolimusz kenőcs javára az elsődleges és a fő másodlagos végpontok tekintetében
Egy hét hónapos, kettős vak, randomizált, párhuzamos csoportos vizsgálatban közepesen súlyos és súlyos atópiás dermatitisben szenvedő gyermekeket (2–11 éves) vizsgáltak. Az egyik betegcsoport (n = 121) három hétig kapott naponta kétszer, majd naponta egyszer Protopic 0,03% kenőcsöt a tünetek megszűnéséig. Az összehasonlító betegcsoportot (n = 111) két hétig kezelték naponta kétszer az arcon és a nyakon alkalmazott 1% hidrokortizon-acetát (HA) kenőccsel, valamint a törzsön és a végtagokon alkalmazott 0,1% hidrokortizon-butirát kenőccsel, majd naponta kétszer minden érintett területen HA kenőccsel. Ebben az időszakban a betegek és a kontroll személyek (n = 44)
C szerocsoportú Neisseria meningitidis elleni protein-konjugált vakcinával elsődleges immunizálásban és emlékeztető oltásban részesültek.
A vizsgálat elsődleges végpontja a vakcinációra adott válaszarány volt, amit az 5. heti kontrollvizsgálaton 8-as vagy ennél nagyobb szérum baktericid ellenanyag (SBA) titert mutató betegek arányával határoztak meg. Az 5. héten észlelt válaszarányok a kezelési csoportok (hidrokortizon: 98,3%, takrolimusz kenőcs: 95,4%; 7–11 évesek: 100% mindkét csoportban) közötti ekvivalenciára utaltak. A kontroll-csoportban kapott eredmények hasonlóak voltak.
A vakcinációra adott elsődleges válasz nem módosult.
Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy helyi alkalmazás után a takrolimusz koncentrációja a szisztémás keringésben alacsony és átmeneti, ha egyáltalán kimutatható.
Felszívódás
Egészséges embereken végzett vizsgálatokban azt találták, hogy a takrolimusz kenőcs egyszeri vagy ismételt helyi alkalmazása esetén a takrolimusz szisztémásan nem, vagy alig mutatható ki.
Transzplantált betegeknél szisztémás immunszuppresszióhoz az oralisan alkalmazott takrolimusz célkoncentrációjának mélyponti értéke 5–20 ng/ml. A legtöbb atópiás dermatitises betegnél (felnőttek és gyermekek), akiket egyszer vagy ismételten kezeltek (0,03-0,1%) takrolimusz kenőccsel, valamint legalább 5 hónapos csecsemőknél, akiket takrolimusz kenőccsel (0,03%) kezeltek, a takrolimusz koncentrációja a vérben 1,0 ng/ml alatt volt. Ha előfordult, az 1 ng/ml-nél magasabb plazmakoncentráció átmeneti volt. A szisztémás felszívódás mértéke a kezelt bőrfelület méretétől függ. A felszívódásnak mind a mértéke, mind a sebessége a bőr gyógyulásával párhuzamosan csökken. A felnőttekben és a gyermekekben is, akik testfelületének átlagban 50%-át kezelték, a takrolimusz AUC-vel kifejezett szisztémás expozíciója a Protopic kenőcsből mintegy 30-szor alacsonyabb, mint ahogy az immunszuppresszió céljából, vese-, illetve májtranszplantáción átesett betegeknél orálisan adott takrolimusz után volt mérhető. Nem ismert az a legalacsonyabb takrolimusz plazmakoncentráció, amelyiknél már szisztémás hatás észlelhető.
Nem észlelték takrolimusz szisztémás akkumulációjának jeleit olyan betegekben (sem gyermekekben, sem felnőttekben), akiket hosszú ideig (maximálisan 1 évig) kezeltek takrolimusz-tartalmú kenőccsel.
Eloszlás
A takrolimusz kenőcsből a hatóanyag-felszívódás csekély, ezért a takrolimusz erős kötődése a szérumfehérjékhez (> 98,8%) nem klinikai jelentőségű.
A takrolimusz kenőcs helyi alkalmazása esetén a takrolimusz csak a bőrbe hatol be szelektíven és minimális a felszívódás a szisztémás keringésbe.
Biotranszformáció
Nem volt kimutatható a takrolimusz metabolizmusa emberi bőrben. A szisztémás keringésbe jutó takrolimuszt a máj CYP3A4 enzimje metabolizálja.
Elimináció
Intravénás adás után a takrolimusz lassan ürül a vérből. Az átlagos teljes test clearance közelítően 2,25 l/h. A szisztémásan elérhető takrolimusz máj clearance értéke csökkenhet súlyos májkárosodásban, valamint, ha a beteget egyidejűleg CYP3A4-t erősen gátló gyógyszerekkel is kezelik.
A kenőcs ismételt helyi alkalmazását követően a takrolimusz becsült átlagos felezési ideje felnőttekben 75 óra, gyermekekben 65 óra.
Gyermekek és serdülők
A takrolimusz farmakokinetikai tulajdonságai helyi alkalmazás után a felnőtteknél jelentettekhez hasonlóak, minimális szisztémás expozíció és a felhalmozódásra utaló jelek nélkül (lásd fent).
Gyógyszerészeti jellemzők - PROTOPIC 0,1%
fehér vazelin folyékony paraffin propilén-karbonát fehér méhviasz kemény paraffin
butilhidroxitoluol (E321) all-rac-α-tokoferol
LDPE belső bevonattal ellátott, fehér, csavaros PP kupakkal lezárt tubus. Kiszerelés: 10 g, 30 g és 60 g.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható