PULMOZYME 2,5 MG OLDAT PORLASZTÁSRA

Farmakoterápiás csoport: expectoránsok, kivéve kombinációk köhögéscsillapítókkal, ATC kód: R05CB13

Hatásmechanizmus:

A rekombináns humán DNáz a természetesen előforduló humán enzim géntechnológiával előállított változata, mely hasítja az extracelluláris DNS-t.

A viszkózus purulens váladék pangása a légutakban csökkenti a tüdőfunkciót és súlyosbítja a fertőzést. A purulens váladék igen nagy koncentrációban tartalmaz extracelluláris DNS-t, egy viszkózus polianiont, mely azokból a széteső leukocytákból szabadul ki, melyek a fertőzésre adott válaszként halmozódnak fel. In vitro a dornáz-alfa a köpetben hidrolizálja a DNS-t és nagymértékben csökkenti a cysticus fibrosisban termelődő köpet viszkozitását.

Klinikai hatásosság és biztonságosság:

5 évesnél idősebb betegek 40% feletti becsült FVC-vel

APulmozyme biztonságosságát és hatékonyságát egy olyan kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban (Z0342/Z0343) állapították meg, amelyben a betegek egy 24-hetes periódus alatt naponta egyszer vagy kétszer 2,5 mg Pulmozyme-ot kaptak.

A Pulmozyme naponta egyszeri vagy kétszeri adagolása 27%-kal illetve 29%-kal csökkentette a légzőszervi állapotromlásának relatív kockázatát. Az adatok részanalízise arra utal, hogy a Pulmozyme hatásai a légszőszervi állapotromlására kisebb mértékű lehet az idősebb betegeknél (>21 éves) mint a fiataloknál, és az idősebb betegeknek naponta kétszeri adagolásra lehet szükségük. A Pulmozyme kezelésben részesült betegeknél a légszőszerv állapotromlásának csökkent kockázatát figyelték meg ami a vizsgálat teljes ideje alatt fennállt és nem volt összefüggésben a terápia első 2 hete alatt észlelt FEV1 javulással

A napi egyszeri, vagy napi kétszeri Pulmozyme kezelésben részesülő betegeknél.a kezelés megkezdését követő 8 napon belül az átlag FEV1 az alapértékhez képest 7,9%-kal ill. 9,0%-kal nőtt. A teljes, átlagos FEV1, amelyet a 6 hónapos kezelés során észleltek 5,8%-kal és 5,6%-kal emelkedett az alapértékhez képest a napi egyszeri vagy napi kétszeri adagolás során. A placebóval kezelt betegeken nem észleltek szignifikáns, átlagos változásokat a tüdő funkcionális vizsgálata során.

6-10 éves betegek 85% felettire becsült FVC-vel

A Z0713g/M60010 számú kettős vak placebo kontrollos vizsgálatban napi egyszeri 2,5 mg két éven át adott Pulmozyme kezelés a placebóhoz képest a FEV1 becsült értékét 3,2 ±1,2 %-kal emelte (p=0,006). A kezelés 48. hetéig a FEV1 emelkedését figyelték meg a 2. évben a Pulmozyme-mal kezelt betegek FEV1 értéke a kiindulási értéken maradt, míg a kontroll csoportban lévő betegeknél a kiinduláshoz képest egy átlagos csökkenést észleltek.

Ebben a populációban a FEF 25-75 jobban emelkedett (7,9 ± 2,3, p=0,008) a Pulmozyme kezelés hatására a placebóhoz képest a különbség az FVC értékekben (0,7 ± 1,0, P=0,51) azonban nem volt szignifikáns.

A légzőszervi állapotromlás kockázata 34%-kal csökkent a Pulmozyme-mal kezelt betegeknél (p=0,048). A szubanalízis nem fedett fel semmiféle összefüggést ezen válasz és a FEV1 érték változása között a 4. héten.

40% alattira becsült FVC értékkel rendelkező betegek

Egy kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat azt mutatta, hogy 12 hetes kezelés napi egyszeri 2,5 mg Pulmozyme-mal szignifikánsan javította az FEV1 és FVC értékeket ezen a beteg populáción. A FEV1 és FVC értékek viszonylagosan emelkedtek az alapértékhez képest, a Pulmozyme csoportban az emelkedés 9,4% ill. 12,4%, míg a placebo csoportban 2,1% ill. 7,3% volt (p<0,01). Egy második vizsgálat nem talált különbséget a kezelések között egy 14 napos, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban,,de a FEV1 és FVC értékek folyamatos javulását tapasztalták egy 6 hónaposra hosszabbított, nyílt periódus alatt, amikor minden beteg napi kétszer 2,5 mg Pulmozyme kezelést kapott.

A légzőszervi állapotromlás kockázatában nem figyeltek meg változást ezen a populáción és a 12 hetes, kettős-vak vizsgálat bizonyító ereje, bármilyen különbség kimutatására erre a paraméterre vonatkozóan, retrospektív módon számítva, csak 40%-os volt.

5 évesnél fiatalabb betegek

A farmakokinetikai adatok azt mutatják, hogy 2,5 mg Pulmozyme a Proneb (=ParíBoy) kompresszoros Pari Baby többször használatos porlasztóval alkalmazva hasonló mennyiségű DNázt juttat az 5 évesnél fiatalabb betegek tüdejébe, mint a Pari LC Plus porlasztó ugyanezzel a kompresszorral azon idősebb gyermekek tüdejébe, akik reagáltak a Pulmozyme kezelésre (lásd 5.2 Farmakokinetikai jellemzők, Speciális populációk).

Erre a populációra vonatkozó biztonságossági adatok a 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások pontban találhatók.

Klinikai hatásossági vizsgálatokat 5 évesnél fiatalabb gyermekeken nem végeztek.

Felszívódás

A patkányon és nem-emberszabású majmon végzett vizsgálatokban a dornáz-alfa szisztémás felszívódása <15% patkányon és <2% majmokon. Ezekkel az állatkísérletekkel egybehangzóan, a dornáz-alfát inhalációs aeroszolban alkalmazva emberen a szisztémás felszívódás kismértékű.

Patkányon orális beadás után a dornáz-alfa felszívódása a gyomor-bél rendszerből elhanyagolható mértékű.

A DNáz normális körülmények között jelen van a humán szérumban. A 6 napig adott 40 mg dornáz-alfa inhalációja nem váltotta ki a szérum DNáz szignifikáns emelkedését a normális endogén szint fölé. A szérum Dnáz- koncentráció emelkedése nem haladta meg a 10 ng/ml-t. Naponta kétszer 2500 U (2,5 mg) dornáz-alfát 24 hétig adva, az átlagos szérum Dnáz-koncentráció nem különbözött az átlagos kezelés előtti alapértéktől, mely 3,5 ± 0,1 ng/ml volt. Ez azt bizonyítja, hogy a szisztémás felszívódás vagy felhalmozódás kismértékű.

Eloszlás

Patkányoknál és majmokon végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy intravénás adás után a dornáz-alfa gyorsan eltűnt a szérumból. A kezdeti eloszlási térfogat hasonló volt a szérum térfogathoz ezekben a vizsgálatokban.

2,5 mg dornáz-alfa belélegzése után az átlagos koncentrációja a CF betegek köpetében kb. 3 µg/ml volt 15 percen belül. Az inhaláció után a dornáz-alfa koncentrációja a köpetben gyorsan csökken.

Biotranszformáció

A dornáz-alfa metabolizmusa várhatóan a biológiai folyadékterekben jelen lévő proteázokon keresztül történik.

Elimináció

Humán intravénás vizsgálatok szerint a szérumból történő elimináció felezési ideje 3‑4óra. Patkányon és majmon végzett vizsgálatok szintén azt mutatták, hogy intravénás adagolás után a DNáz gyorsan eltűnik a szérumból. Patkányokon végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy az aeroszol alkalmazása után a dornáz-alfa felezési ideje a tüdőből 11 óra. Emberekben a köpet DNáz szintje kevesebb, mint a felére csökkent, ahhoz a szinthez képest, amit 2 órával közvetlenül a beadás után mértek, de a köpet reológiájára gyakorolt hatás több mint 12 óra hosszat fennállt.

Farmakokinetika speciális populációkban

A Pulmozyme-ot egy nyílt, két hetes vizsgálatban (Z0644g) értékelték, 3 hónapos és 9 éves kor közötti, cysticus fibrosisban szenvedő betegeken. Naponta 2,5 mg Pulmozyme-ot adtak inhalációval 98, 3 hónapos és 10 éves kor közötti betegeknek (65 beteg volt 3 hónapos és <5 éves kor között és 33beteg 5 éves és < 10 éves kor között), bronchoalveoláris lavaget (BAL) gyűjtöttek az első adag beadása után 90 percen belül. Pari Baby többször használható porlasztót (maszkot használtak szájba vehető csutora helyett) alkalmaztak azoknál a betegeknél, akik nem voltak képesek orális be- és kilégzésre a teljes kezelési periódus alatt (54/65, 83% a fiatalabb és 2/33, 6% az idősebb korosztályban). A BAL DNáz koncentráció mérhető volt minden betegnél, de széles tartományban mozgott, 0,007-től 1,8 μg/ml-ig terjedt. Átlagosan 14 napos kezelés után a szérum DNáz koncentrációk (átlag ± s.d.) emelkedtek, a 3 hónapos és <5 éves kor közötti korcsoportban 1,1±1,6ng/ml-rel, az 5 éves és <10 éves kor közötti korcsoportban 0,8 ± 1,2 ng/ml-rel. Az összefüggés a BAL, vagy szérum DNáz koncentráció és a mellékhatások, vagy a klinikai eredmények között, nem ismert.

Nagyon fiatal és öreg állatokon nyert farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre.

Nátrium-klorid, vízmentes kalcium-klorid, injekcióhoz való víz. Tartósítószert nem tartalmaz.

A Pulmozyme nem pufferolt vizes oldat, mely nem keverhető és nem hígítható más gyógyszerekkel, vagy oldatokkal a porlasztó edényben. Az oldat összekeverése más anyagokkal a Pulmozyme, vagy a másik anyag nemkívánatos szerkezeti és / vagy funkcionális változását okozhatja.

3 év.

Hűtőszekrényben (2-8˚C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Erős hőhatástól védve tárolandó.

2,5 ml oldat színtelen, átlátszó LDPE ampullába töltve. Egy csomagolási egységben dobozonként 5 db tasakban 30 db műanyag ampulla van.

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

A Pulmozyme egyszer használatos, kis sűrűségű, polietilén plasztik ampullában van. Egy ampullában 2,6 ±0,1 ml oldat van. Az ampullából 2,5 ml Pulmozyme kerül a porlasztó kamrába. Egy 2,5 mg-os Pulmozyme ampulla inhalációs oldat tartalmát naponta egyszer kell belélegezni. A Pulmozyme porlasztására ismételten alkalmazható kompresszoros meghajtású légsugaras porlasztók pl. a Pari LL/Inhalierboy, a Pari LC/Inhalierboy, vagy a Master ajánlottak, valamint az eRapid nebulizer, amely egy általános célú elektromos porlasztó, működése a rezgő membrán technológia hasznosításán alapul. A porlasztó és a kompresszor alkalmazásával és eltartásával kapcsolatosan, a gyártó előírásai szerint kell eljárni. A Pulmozyme nem keverhető a porlasztóban más gyógyszerekkel, vagy oldatokkal (lásd 6.2 pont, Inkompatibilitások).

Az aeroszol alkalmazásakor nem szükséges a permet szétterjedését korlátozni.

A Pulmozyme ampullák egyszer használatosak.

Megjegyzés:  (egy kereszt jelzés)

Osztályozás: II/2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).